Dopaminas moduliuoja rizikos prisiėmimą kaip pradinio jutimo ir ieškojimo požymio funkciją (2013)

J Neurosci. 2013 rugpjūčio 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstraktus

Bruožų pojūčio siekimas, apibrėžtas kaip poreikis įvairiems, sudėtiniams ir intensyviems pojūčiams, atspindi santykinai nepakankamai hedoninį potraukį žmogaus elgesio neuromokslų tyrimuose. Tai yra susijusi su padidėjusia įvairaus elgesio rizika, įskaitant narkotikų vartojimą, azartinius lošimus ir rizikingą seksualinę praktiką. Individualūs savarankiško ieškojimo pojūčių skirtumai buvo susieti su smegenų dopamino funkcija, ypač esant panašiems į D2 receptorius, tačiau kol kas nėra priežastinių įrodymų, kad dopaminas vaidina žmogaus pojūčius, susijusius su sensacija.. Čia mes ištyrėme selektyvaus D2 / D3 agonisto kabergolino poveikį sveikų žmonių tikimybiškai rizikingo pasirinkimo užduoties atlikimui, naudojant jautrų subjekto, placebo kontroliuojamą dizainą.

Kabergolinas padarė didelę įtaką tam, kaip dalyviai derino skirtingus aiškius signalus apie tikimybę ir nuostolius, rinkdamiesi tarp atsakymo variantų, susijusių su neaiškiais rezultatais. Svarbu tai, kad šis poveikis stipriai priklausė nuo pradinio jutimo siekimo balo. Apskritai, kabergolinas padidino pasirinkimo jautrumą informacijai apie laimėjimo tikimybę; mažinant diskriminaciją pagal galimus nuostolius, susijusius su skirtingomis galimybėmis. Tdidžiausias vaisto poveikis pastebėtas dalyviams, kurių balai pagal sensaciją buvo mažesni. Šios išvados pateikia įrodymų, kad dopaminerginiu vaistu galima tiesiogiai manipuliuoti rizikingu žmonių elgesiu, tačiau tokios manipuliacijos veiksmingumas priklauso nuo pradinių skirtumų, susijusių su jutimų ieškančiais traisiais.t. Tai pabrėžia, kad svarbu atsižvelgti į individualius skirtumus tiriant manipuliavimą rizikingu sprendimų priėmimu, ir tai gali būti svarbu kuriant farmakoterapiją esant sutrikimams, susijusiems su per didele rizika žmonėms, pavyzdžiui, patologiniams lošimams.

Įvadas

Tarp norminių sprendimų priėmimo ir kasdienio žmonių elgesio yra įdomių spragų (Kahnemanas ir Tverskis, „1984“). Pvz., Kas motyvuoja žmones nardyti danguje, valgyti aštrų maistą ar kelias valandas sėsti į kelias minutes trunkančią kelionę riedučiais, kurie trunka kelias minutes? Pagrindinė asmenybės tyrimo koncepcija buvo bruožas, susijęs su hedoniniu potraukiu ieškoti intensyvių „pojūčių“ ir toleruoti neigiamų padarinių (rizikos) galimybę dėl tokių jutiminių išgyvenimų (Zuckerman, 1974).

Stebint cigarečių, alkoholio ir kofeino suvartojimo kovarianciją stebima vieno bruožo, susijusio su jutimo būdais, intensyvumas, pagrįstas idėja. narkotikų vartojimas; ir rizikingas seksualinis elgesys tiek suaugusiems, tiek paaugliams (Carmody ir kt., 1985; Gillespie ir kt., 2012; King et al., 2012). Tai, kad tuo pačiu metu keičiamasi tolerancija rizikai, rodo ryšys tarp didelio savęs pranešimo apie juslę (SS) ir padidėjusio galimai kenksmingų medžiagų vartojimo, per daug azartinių lošimų ir kitokio netinkamo elgesio elgesio („Coventry and Brown“, 1993; Roberti, 2004; Ersche ir kt., 2010).

Individualūs jutimo siekimo skirtumai buvo susieti su smegenų dopamino (DA) funkcija, ypač esant panašiems į D2 (D2 / D3 / D4) receptoriams. Žmonėms SS bruožas yra susijęs su genetine variacija D2 ir D4 receptorių lokusuose (Ratsma ir kt., 2001; Hamidovičius ir kt., 2009; Derringer ir kt., 2010) ir strijaus D2 / 3 receptorių „prieinamumas“, įvertintas naudojant 11C-racloprido PET (Gjedde ir kt., 2010). Įrodyta, kad graužikams atsparus operatyvus veikėjas, reaguojantis į besąlyginį jutiminį naudą, yra jautrus tiek antipsichoziniam flupentiksolio (D1 – D5 receptorių antagonistas), tiek amfetamino (Olsen ir Winder, 2009; Shin ir kt., 2010). Tačiau šiuo metu žmonėms nėra priežastinių įrodymų, kad DA gali modifikuoti elgesį kaip SS bruožo funkciją.

Šiame tyrime mes naudojome kabergoliną - vaistą, kuriam būdingas didesnis afinitetas ir didesnis santykinis specifiškumas D2 tipo receptoriams, nei agentams, kurie buvo naudojami ankstesniuose tyrimuose (Kvernmo ir kt., 2006) - išplėsti anksčiau neįtikinamus rezultatus, susijusius su D2 agonistų farmakologiniu manipuliavimu rizikuojančiu elgesiu (Hamidovičius ir kt., 2008; Riba ir kt., 2008). Svarbu ir tai, kad atsižvelgdami į SS nurodytą savybę, atsižvelgėme ir į narkotikų poveikio kitimo galimybę.

Remiantis pacientų, kuriems taikomas lėtinis dopamino agonistas, funkcinių vaizdų nustatymo duomenimis (Abler ir kt., 2009), mes prognozavome, kad kabergolinas padidins informacijos apie atpildo tikimybę įtaką ir kartu sumažins galimų neigiamų padarinių poveikį rizikingo ar neaiškaus pasirinkimo metu. Nors ankstesniuose tyrimuose buvo pranešta apie didesnį atsaką į DAergic stimuliuojančius vaistus didelę SS (HSS) turintiems savanoriams, taip pat buvo pasiūlyta, kad ieškantieji mažesnio jautrumo gali turėti palyginti didesnę striatos DA sistemą (Gjedde ir kt., 2010; taip pat žr. diskusiją), kuris numatytų didesnį atsaką į specifinius agonistus mažos SS (LSS) tiriamiesiems. Mes nustatėme, kad kabergolinas reikšmingai paveikė pasirinkimo jautrumą informacijai apie tikimybę ir galimą praradimą, ir kad, kritiškai vertinant, šių padarinių mastas labai priklausė nuo pradinių skirtumų tarp pačių praneštų SS.

Medžiagos ir metodai

Dalyviai.

Dalyvavo sveiki 20 vyrai (vidutinis amžius, 26.7 metai; SD, 5.67 metai). Išskyrimo kriterijus sudarė bet kokia sunki liga, esamas ar istorinis psichinių ligų atvejis ir (arba) rekreacinis narkotikų vartojimas daugiau nei vieną kartą per pastaruosius 6 mėnesius. Visi tiriamieji davė informuotą rašytinį sutikimą ir tyrimui pritarė Londono universiteto koledžo etikos komitetas.

Dizainas.

Tyrimas buvo atliktas remiantis dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu pacientų modeliu. Pirmojo užsiėmimo metu dalyviai buvo tikrinami dėl narkotikų kontraindikacijų, davė informuotą sutikimą ir buvo supažindinti su rizikinga sprendimų priėmimo paradigma. Tiriamieji taip pat užpildė Barratt impulsyvumo skalę (BIS-11) ir UPPS (skubumas; (nepakankamas) pasirengimas; (trūksta) atkaklumo; pojūčių siekimas) savęs pranešimo priemonės (Patton ir kt., 1995; Whiteside ir Lynam, 2001), darbinės atminties talpos matas (skaitmenų į priekį skaičius pagal Wechslerio suaugusiųjų intelekto skalę-III; The Psychological Corporation, 1997) ir standartizuotas neverbalinis protinių gebėjimų matas (Raveno 12 straipsnių pažangiosios progresyviosios matricos; Pearson Education, 2010 ). Antroje ir trečioje (bandomosiose) sesijose dalyviai atvyko ryte ir jiems buvo sušvirkšta tabletė, kurioje buvo 20 mg domperidono (antiemetikas), po 20 minučių - 1.5 mg kabergolino arba placebo (vaisto ir placebo tabletės nebuvo atskiriamos). ). Ši dozė buvo pasirinkta didesnė už tą, kuri buvo pateikta ankstesniame tyrime, kur pastebėtas nenuoseklus poveikis elgesiui (1.25 mg; Frankas ir O'Reilly, „2006“), pridedant domperidono maskavimo, siekiant sumažinti galimą fizinį šalutinį poveikį.

Kad vaisto koncentracija plazmoje pasiektų maksimalią koncentraciją, 2 h tyrimas buvo pradėtas išgėrus antrąją tabletę (Andreotti ir kt., 1995). Kiekvienos testo sesijos metu dalyviai užpildė vaizdinius analoginio masto nuotaikos, įtakos, fizinio šalutinio poveikio ir narkotikų / placebo manipuliavimo matavimus. Vaistų / placebo tvarka buvo atsveriama tarp tiriamųjų, tarp dviejų bandymų sesijų skiriant ne mažiau kaip 2 savaites.

Rizikinga sprendimų priėmimo paradigma.

Rizikingas sprendimų priėmimas buvo patikrintas naudojant tikimybinę pasirinkimo užduotį, kurią anksčiau aprašė Rogersas ir jo kolegos (Rogers ir kt., 2003; Murphy ir kt., 2008). Trumpai tariant, kiekviename tyrime tiriamieji turėjo pasirinkti iš dviejų tuo pačiu metu pateiktų lošimų. Kiekvienas lošimas buvo vizualiai pavaizduotas histograma, kurios aukštis rodė santykinę tikimybę laimėti tam tikrą taškų skaičių. Galimo padidėjimo dydis buvo nurodytas žalia spalva virš kiekvienos histogramos, o galimų nuostolių dydis apačioje buvo nurodytas raudonai.

Kiekviename bandyme vieną lošimą visada sudarė 50: 50 galimybė laimėti arba prarasti 10 taškus („kontrolinis“ lošimas, laukiama vertė 0). Alternatyvus („eksperimentinis“) lošimas skyrėsi (1) pergalės tikimybe (0.6 arba 0.4), (2) galimo pelno dydžiu (30 arba 70 taškai) ir (3) galimų nuostolių dydžiu (30 arba 70 taškai). .

Šios lošimo savybės buvo visiškai sukryžiuotos, gaunant aštuonis bandymo tipus. Vaizdinis grįžtamasis ryšys (laimėk / pralaimėk) buvo pateiktas po kiekvieno pasirinkimo, o peržiūrėta taškų suma buvo pateikta prieš kitą bandymą.

Tiriamieji baigė keturis 20 tyrimų blokus ir jiems buvo pavesta, kad didžiausias bendras jų rezultatas, kurį jiems pavyko pasiekti, bus perskaičiuotas į pensus ir užduoties pabaigoje bus sumokėtas kaip piniginė premija. Taip pat buvo užfiksuotas diskusijų (atsakymų) laikas.

Pasirinkimo duomenų analizė.

Duomenys buvo analizuojami kaip proporcingas „eksperimentinio“ lošimo pasirinkimas atsižvelgiant į laimėjimo tikimybę, galimo pelno dydį ir galimų nuostolių dydį. Tiksliau, į pakartotinių priemonių ANOVA buvo įvesti proporcingi pasirinkimo duomenys, atsižvelgiant į tiriamųjų vaisto veiksnius, laimėjimo tikimybę, tikėtino pelno dydį ir tikėtinų nuostolių dydį. Gydymo tvarka buvo įtraukta į modelį kaip tarp subjektų. Panaši analizė buvo atlikta reaguojant laiko duomenims. Pasirinkimai taip pat buvo vertinami atsižvelgiant į numatomą pasirinktų lošimų vertę ir „rizikingumą“, o pastarieji buvo apibrėžti kaip kiekvieno pasirinkto lošimo galimų rezultatų SD. Visi pranešti paprasti efektai buvo analizuojami poromis, naudojant Bonferroni koregavimą keliems palyginimams. Vieno tiriamojo asmens duomenys buvo sugadinti, todėl jie nebuvo įtraukti į analizę.

rezultatai

Proporcingo pasirinkimo duomenys

Nebuvo rastas reikšmingas pagrindinis narkotikų tvarkos poveikis ar sąveika tarp narkotikų ir narkotikų tvarkos veiksnių (abu) p > 0.09). Siekiant maksimaliai padidinti galią, tolesnėms analizėms iš modelio buvo atsisakyta vaistų užsakymo. Apskritai dalyviai „eksperimentinį“ lošimą rinkosi žymiai dažniau, kai jo laimėjimo tikimybė buvo didelė, palyginti su maža (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Šis sprendimų priėmimo būdas buvo žymiai išaukštintas vartojant kabergoliną, palyginti su placebu (vaistas * laimėjimo tikimybė; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Tiriamieji taip pat žymiai dažniau pasirinko „eksperimentinį“ lošimą, kai laukiamas pelnas buvo didelis nei tada, kai laukiamas pelnas buvo mažas (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Tačiau nebuvo jokių rimtų įrodymų, kad šis kabergolino pasirinkimas buvo skirtingas (vaistas * galimo padidėjimo dydis, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Galiausiai savanoriai „eksperimentinį“ lošimą pasirinko žymiai rečiau, kai numatomi nuostoliai buvo dideli, nei tada, kai laukiami nuostoliai buvo maži (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Šis sprendimų priėmimo būdas buvo ženkliai susilpnintas dėl kabergolino (vaistas * galimų nuostolių dydis, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Šių padarinių santrauką žr 1 pav.

1 pav.  

Proporcingas „eksperimentinio“ lošimo pasirinkimas atsižvelgiant į lošimo savybes, vartojant placebą ir kabergoliną. **p <0.001, *p <0.05.

Kabergolinas neturėjo įtakos bendrai „eksperimentinio“ azarto pasirinkimo daliai (p = 0.480) ir jokios reikšmingos aukštesnės eilės sąveikos, susijusios su vaisto veiksniu (visos p > 0.2).

Sąveika su individualiais skirtumais

Nustatyta, kad UPPS SS įvertis reikšmingai sąveikauja su abiejų vaistų poveikiu pasirinkimo elgesiui [vaistas * laimėjimo tikimybė (pwin) * SS balas, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; vaistas * nuostoliai * SS balas, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; Palyginimui, tai buvo amžius, apskaičiuotas AK, darbinės atminties talpa ir bendras savęs nurodytas impulsyvumas p > 0.3].

Iš tikrųjų narkotikų sąveiką su veiksniais pwin ir numatomų nuostolių dydžiu daugiausia lemia asmenys, kurių SS rodikliai yra žemesni (Pav 2A). Paprasta efektų analizė parodė, kad apibrėždami LSS ir HSS grupes pagal vidutinį SS balų padalijimą, LSS pasirinko labiau „eksperimentinius“ lošimus, kai pwin buvo aukštas (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) ir mažiau, kai pwin buvo žemas (F(1,17) = 7.808, p = 0.012), palyginti su placebu. Priešingai, HSS grupė nesiskyrė pasirinkdama mažą ar didelį pww variantą tarp vaistų ir placebo (p > 0.2).

2 pav.  

AKabergolino poveikis tiriamųjų elgesiui, suskirstytas į HSS ir LSS grupes pagal UPPS SS subskalės balų vidurkį. Tik LSS subjektams pasirinkimo elgesio moduliavimas buvo gerokai perdėtas atsižvelgiant į informaciją apie ...

LSS taip pat parodė nesvarbias tendencijas pasirinkti mažiau lošimų, kai galimi nuostoliai buvo maži (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) ir daugiau lošimų, kai galimi nuostoliai buvo dideli (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Pav 2A), vartojant kabergolino, palyginti su placebu. Nė vienas iš šių reiškinių neturėjo reikšmingumo HSS grupėje (p > 0.2). HSS ir LSS grupės reikšmingai nesiskyrė pagal kitus impulsyvumo subskalės balus, amžių, amžių, skaitmenų intervalą ar apskaičiuotą intelekto koeficientą p > 0.3).

Norint kiekybiškai įvertinti šį poveikį individualiu lygmeniu, kiekvienam tiriamajam buvo apskaičiuoti du vaisto poveikio pasirinkimo masto indeksai (laimėjimo tikimybės pokyčio ar galimo praradimo pokyčio poveikio proporcingo eksperimento pasirinkimo dydžiui skirtumas) lošti tarp narkotikų ir placebo sąlygų). Buvo nustatyta, kad SS balas yra reikšmingas abiejų šių indeksų numatytojas (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; tiesinės regresijos analizė), bet neįvertintas AK, skaitmenų intervalas ar kitas impulsyvumo rodiklis, apie kurį pranešta savarankiškai (visi p > 0.1). Abiem atvejais dalyviams, turintiems mažesnius pojūčių ieškojimo balus, jų elgesiui daugiau įtakos turėjo kabergolinas (Pav 2B). Du indeksai nebuvo reikšmingai susiję (p = 0.117).

Derybų laikai

Dalyvių svarstymo laikams nebuvo reikšmingo laimėjimo tikimybės, galimo pelno dydžio ar galimų nuostolių dydžio poveikio (visi F <1) ir jokio reikšmingo kabergolino poveikio atsako laikui (p = 0.204). Didelio narkotikų, lošimo savybių ir SS balų poveikio sąveikai svarstymo metu nebuvo (visi p > 0.3).

Laukiama vertė ir rizika

Tikėtina lošimų vertė buvo tiesiškai susijusi su proporcingu pasirinkimu tiek placebo, tiek kabergolino (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regresijos koeficientai reikšmingai nesiskiria, p = 0.924). Lošimų rizika (SD) nebuvo reikšmingai susijusi su proporcingu pasirinkimu bet kuria vaisto būkle (p > 0.5). Reikšmingo vaisto poveikio vidutinei numatomai vertei nebuvo (p = 0.582) arba vidutinis pasirinktų lošimų rizikumas (p = 0.376). Šios priemonės taip pat neparodė reikšmingos vaistų ir SS balų sąveikos (p > 0.2).

Individualūs skirtumai pradiniame lygmenyje

Svarstant vien tik placebo seanso duomenis, reikšmingos sąveikos tarp SS rodiklio ir lošimo savybių (pwin, tikėtino pelno ir nuostolių dydžio) įtakos pasirinkimui (visos) nebuvo p > 0.1). Taip pat nebuvo jokio reikšmingo ryšio tarp vieno pasirinkimo parametrų (ty vidutinio pasirinkto lošimo rizikingumo, vidutinės pasirinktos lošimo tikėtinos vertės ir visų laimėtų taškų) ir SS balo (visi p > 0.1). Vis dėlto buvo reikšminga neigiama koreliacija tarp SS balo ir vidutinio svarstymo laiko placebu (r = −0.479, p = 0.038; Pav 3A), kuris nebuvo akivaizdus naudojant kabergoliną (p > 0.5). Pakartotinai įvertinus vidutinio svarstymo laiko ANOVA su SS grupės tarp tiriamųjų faktoriumi, paaiškėjo, kad mažai SS tiriamieji pastebėjo tendenciją žymiai lėčiau reaguoti tik per placebo sesiją (vaisto * SS F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Pav 3B).

3 pav.  

A, Vidutinis pasirinkimo svarstymo laikas placebu yra neigiamai koreliuojamas su UPPS SS balais (r = −0.479, p = 0.038). B, LSS tiriamiesiems parodytas lėtesnis pasirinkimo svarstymo laikas nei HSS tiriamiesiems tik placebo sesijose. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subjektyvus poveikis

Prie neištaisytos ribos dalyviai buvo žymiai ramesni (p = 0.033) ir mieguistas (p = 0.017), taip pat pranešė apie šiek tiek daugiau galvos skausmo (p = 0.020), kabergolino, palyginti su placebu. Tačiau bet kurios iš šių priemonių pokytis nebuvo reikšmingai susijęs nei su vaisto poveikio rodikliais, nei su savimi pateiktu SS rodikliu (visi p > 0.4), tai rodo, kad tai neturėjo įtakos nei pagrindiniam kabergolino poveikiui, nei individualiems kabergolino poveikio skirtumams. Jokio kito galimo fizinio šalutinio poveikio reikšmingo vaisto poveikio nenustatyta (p > 0.25), nuotaikos ar įtakos skalėms (p > 0.16; Nustatyta, kad iš viso 26 priemonės) ir žinios apie manipuliavimą vaistu ir placebu reikšmingai nesiskyrė tarp bandymų sesijųt1,18 = 1.681, p = 0.110).

Diskusija

In Šiame tyrime mes nustatėme reikšmingą vienos D2 / D3 agonisto kabergolino dozės poveikį sprendimų priėmimui netikrumo ar rizikos sąlygomis, kurios, be abejo, priklausė nuo pradinių skirtumų tarp pačių praneštų SS bruožų.. Apskritai, kabergolino poveikis buvo perdėtas pasirinkimo elgsenos moduliavimas atsižvelgiant į aiškius signalus apie laimėjimo tikimybę ir kartu sušvelnintas pasirinkimo moduliavimas atsižvelgiant į informaciją apie galimų nuostolių dydį (Pav 1). Svarbu tai, kad vaisto poveikio stiprumą žymiai sumažino pradinis UPPS SS balas (Pav 2) - kuris padarė didelę abiejų kabergolino poveikio rizikingo sprendimų priėmimo varianto variacijų dalį (∼23 – 34%). Abiem atvejais asmenys, pranešę apie mažesnį SS požymį, parodė stipresnę kabergolino įtaką jų pasirinkimo elgesiui.

Įvairių tyrimų, atliktų tyrimais su žmonėmis ir gyvūnais, duomenys rodo, kad D2R tarpininkaujantis neurotransmisija skiriasi pagal individualius SS elgesio skirtumus (Ratsma ir kt., 2001; Blanchard ir kt., 2009; Hamidovičius ir kt., 2009; Gjedde ir kt., 2010). Tačiau ankstesni bandymai tiesiogiai su gyvūnais ir žmonėmis manipuliuoti rizikingu pasirinkimu, naudojant D2ergic vaistus, davė nenuoseklų rezultatą (Hamidovičius ir kt., 2008; Riba ir kt., 2008; Sent Onge ir Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Iš dalies tai gali būti lemia rizikos apibrėžimų skirtumai (pvz., Galimo atlygio dydžio kintamumas priešinantis rezultatui) arba dėl nuo narkotikų priklausomo poveikio nuo dozės.

Presinapsinių ir postsinapsinių D2 receptorių buvimas reiškia, kad papildomas vaistas gali turėti priešingą poveikį dopaminerginiam perdavimui (Usiello ir kt., 2000). Presinapsiniai D2 autoreceptoriai neigiamai reguliuoja fazinius DA atsakus, postsinapsiniai D2R reguliuoja toninį DA signalą, susijusį su rizikos vaizdavimu. (Grace, 1991; Fiorillo ir kt., 2003; Schmitz ir kt., 2003; Schultz, 2010). Tai sukelia sunkumų aiškinant vaistų poveikį, ypač mažomis dozėmis, kai gali būti stimuliuojami tik didesnį afinitetą slopinantys autoreceptoriai. Bandėme užtikrinti postsinapsinių D2R stimuliaciją naudodami didelio afiniteto D2 / D3 agonistą kabergoliną. (Kvernmo ir kt., 2006), didesne doze nei ankstesniame tyrime, kur pastebėtas nenuoseklus vaisto poveikis (Frankas ir O'Reilly, „2006“). Domperidono maskavimas buvo naudojamas siekiant sumažinti galimą nereikšmingą šalutinį poveikį, pvz., Pykinimą, ir visi tiriamieji nežinojo apie manipuliavimą vaistu / placebu. Taip pat neradome įrodymų apie padidėjusį neigiamą poveikį šiam vaistui, kuris anksčiau buvo laikomas daugiausia presinapsinio vaisto veikimo rodikliu (pvz. Hamidovičius ir kt., 2008).

Mūsų išvados apie didesnį kabergolino poveikį LSS gali atrodyti šiek tiek nustebinančios, atsižvelgiant į ankstesnius pranešimus, kad HSS pasireiškia padidėjęs fiziologinis ir subjektyvus atsakas į dopaminerginius stimuliatorius, tokius kaip amfetaminas (Kelly ir kt., 2006; Stoops ir kt., 2007), o tas SS balas teigiamai koreliuoja su amfetamino sukeltu DA išsiskyrimu striatumoje (Riccardi et al., 2006). Tačiau Gjedde ir kolegos neseniai, remdamiesi PET įrodymais, teigė, kad LSS turi mažesnį D2 / D3 receptorių tankį ir mažesnį endogeninio DA lygį nei jų HSS kolegos, taigi DA sistemos „padidėjimas“ (reaktyvumas dopaminui) striatum yra atvirkščiai susijęs su SS balais (Gjedde ir kt., 2010). Taigi LSS dalyviai gali turėti didelę DA prieaugį. Todėl tikimasi, kad tiesioginiai D2 agonistai, naudojami mūsų tyrime, turės didesnį poveikį šiems asmenims.

Šiai hipotezei pagrįsti yra keletas įrodymų, kad LSS endogeninis DA lygis gali būti mažesnis nei HSS. LSS rodo aukštesnį trombocitų kiekį monoaminooksidazės (DA katabolistas; Zuckerman, 1985; Carrasco ir kt., 1999), o LSS būklė buvo susijusi su santykinai mažesnio aktyvumo dopa dekarboksilaze (DDC; DA sintezę ribojančiu fermentu DA sintezei) striatumoje; per abi variacijas DDC pats genas (Derringer ir kt., 2010) ir „Taq1a“ polimorfizmas (Ratsma ir kt., 2001; Laakso ir kt., 2005; Eisenberg ir kt., 2007). Tačiau šiuo metu nėra įrodymų, kad LSS sergantiems asmenims padidėja DA padidėjimas (pvz., Padidėjęs jautrumas receptoriams) dėl DA neurotransmisijos.

Mūsų tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Pirma, kabergolinas nėra absoliučiai specifinis dėl savo giminingumo D2R. Jis taip pat turi ribotą agonisto aktyvumą 5-HT2A, 5-HT2Bir D1 receptoriai (Kvernmo ir kt., 2006). Todėl neįmanoma būti visiškai tikram dėl jo elgesio poveikio mechanizmo. Antra, nors mes neradome įrodymų, patvirtinančių pradinių individualių skirtumų ar padidėjusio D2 agonizmo poveikį pasirinkimo „rizikingumui“, atsižvelgiant į galimų rezultatų variaciją, keturiais lygiais šis palyginimas greičiausiai buvo nepakankamas, todėl šis rezultatas neturėtų būti laikomas įtikinamu. . Ateities eksperimentai, naudojantys didesnį azartinių lošimų spektrą, galėtų tai ištirti toliau. Be to, atsižvelgiant į mūsų 20 tiriamųjų imtį, tyrimas gali būti nepakankamai optimalus ir jo išvadoms būtų naudinga ateityje pakartoti.

Nepaisant aiškios klinikinės svarbos, farmakologinis manipuliavimas rizikingais sprendimų priėmimo procesais tiek žmonėms, tiek gyvūnams šiuo metu yra palyginti mažai ištirtas (Winstanley, 2011). Šiame tyrime mes pirmą kartą pateikiame savo žinių įrodymų, kad pradiniai SS požymių skirtumai turi įtakos tam, kaip farmakologinės manipuliacijos keičia rizikuojantį elgesį. Šie duomenys pabrėžia, kad svarbu atsižvelgti į individualius skirtumus, tokius kaip SS, tiriant rizikingą sprendimų priėmimą, ir jie gali būti svarbūs kuriant farmakoterapiją esant sutrikimams, susijusiems su per didele rizika, pavyzdžiui, patologiniams lošimams.

Išnašos

Šį darbą rėmė „Wellcome Trust“ ir Jungtinės Karalystės medicinos tyrimų taryba.

Autoriai skelbia konkuruojančius finansinius interesus.

Nuorodos

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Patologinio azartinio lošimo rizika: neuronų atlygio apdorojimas naudojant lėtinius dopamino agonistus. Smegenys. 2009; 132: 2396 – 2402. doi: 10.1093 / smegenys / awp170. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Kabergolino, prolaktiną mažinančio vaisto, farmakokinetika, farmakodinamika ir toleravimas sveikiems savanoriams vyrams sušvirkštus didesnes dozes (0.5, 1.0 ir 1.5 miligramus). J Clin endokrinolio apykaita. 1995; 80: 841 – 845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Blanchardo MM, Mendelsohn D, antspaudas JA. HR / LR modelis: papildomi įrodymai, kaip gyvūnijos pojūčių siekimo modelis. „Neurosci Biobehav“ red. 2009; 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Kartu cigarečių, alkoholio ir kavos vartojimas sveikiems, bendruomenėje gyvenantiems vyrams ir moterims. Sveikatos psichologas. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Mažas trombocitų monoamino oksidazės aktyvumas jautrusis bulių kovotojams. CNS spektr. 1999; 4: 21 – 24. [PubMed]
  • Koventrio KR, Brown RI. Sensacijų ieškojimas, azartiniai lošimai ir priklausomybės nuo azartinių lošimų. Priklausomybė. 1993; 88: 541 – 554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierutas LJ, Bierutas LJ. Prognozuojamas pojūtis ieškant dopamino genų. Kandidatų sistemos požiūris. Psicho mokslas. 2010; 21: 1282 – 1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Eisenberg DT“, „Campbell B“, „Mackillop J“, „Lum JK“, „Wilson DS“. Gimimo sezonas ir dopamino receptorių genų asociacijos su impulsyvumu, pojūčių siekimu ir reprodukciniu elgesiu. „PLoS One“. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / žurnalas.pone.0001216. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Ersche KD“, „Turton AJ“, „Pradhan S“, „Bullmore ET“, „Robbins TW“. Narkomanijos endofenotipai: impulsyvios ir jutimo ieškančios asmenybės savybės. Biolo psichiatrija. 2010; 68: 770 – 773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Dopamino neuronų atlygio tikimybės ir neapibrėžtumo diskretinis kodavimas. Mokslas. 2003; 299: 1898 – 1902. doi: 10.1126 / mokslas.1077349. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Frankas MJ, O'Reilly RC. Mechaninis striato dopamino funkcijos aprašymas žmogaus pažintyje: psichofarmakologiniai tyrimai su kabergolinu ir haloperidoliu. „Neurosci“ elgesys. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Gillespie NA“, „Lubke GH“, „Gardner CO“, „Neale MC“, „Kendler KS“. Dviejų dalių atsitiktinio poveikio augimo modeliavimas siekiant nustatyti riziką, susijusią su alkoholio ir kanapių vartojimo pradžia, pradiniu vidutiniu vartojimu ir narkotikų vartojimo pokyčiais suaugusių vyrų dvynių imtyje. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. 2012; 123: 220 – 228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Apversta U formos koreliacija tarp dopamino receptorių prieinamumo striatumoje ir jutimo siekimo. „Proc Natl Acad Sci“, JAV A. 2010; 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Malonė AA. Fazinis ir toninis dopamino išsiskyrimas ir dopamino sistemos reagavimo moduliavimas: šizofrenijos etiologijos hipotezė. Neuromokslas. 1991; 41: 1 – 24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Mažų ar vidutinių ūmių pramipeksolio dozių poveikis sveikų savanorių impulsyvumui ir pažinimui. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Dopamino receptorių D2 genetinio kintamumo vertinimas atsižvelgiant į elgesio slopinimą ir impulsyvumą / jutimą siekiant: sveikų dalyvių tiriamasis tyrimas su d-amfetaminu. „Exp Clin Psychopharmacol“. 2009; 17: 374 – 383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kahneman D, Tversky A. Pasirinkimai, vertybės ir rėmai. Aš esu psichologas. 1984; 39: 341 – 350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Kryžiaus nuoroda]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individualūs piktnaudžiavimo narkotikais pažeidžiamumo skirtumai: d-amfetamino ir sensacijų ieškančiojo statusas. Psichofarmakologija (Berl) 2006; 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Karalius KM, „Nguyen HV“, „Kosterman R“, „Bailey JA“, „Hawkins JD“. Bendras seksualinio elgesio su narkotikais elgesys ir narkotikų vartojimas per visą suaugusįjį: įrodymai apie asociacijas valstybiniu ir bruožo lygiu. Priklausomybė. 2012; 107: 1288 – 1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Dopamino agonistų receptorių jungimosi ir farmakokinetinių savybių apžvalga. Klin. 2006; 28: 1065 – 1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Žmogaus D1 dopamino receptoriaus geno A2 aleliai yra susiję su padidėjusiu striatos L-aminorūgšties dekarboksilazės aktyvumu sveikiems asmenims. Farmakogenetų genomika. 2005; 15: 387 – 391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Serotonino vaidmuo neaktyviam rizikingam pasirinkimui: triptofano papildų poveikis sveikų suaugusių savanorių atspindžio efektui. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709 – 1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder GD. Operatyvaus pojūčio ieškojimas įtraukia panašius nervinius substratus, kaip ir veikiančių vaistų, ieškančių C57 pelių. Neuropsichofarmakologija. 2009; 34: 1685 – 1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Patton JH, Stanfordo valstija, Barratt ES. Barratto impulsyvumo skalės faktoriaus struktūra. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Ratsma JE“, „van der Stelt O“, „Schoffelmeer AN“, „Westerveld And A“, su Boudewijn Gunning W. P3 susijusiu potencialu, dopamino D2 receptoriaus A1 aleliu ir sensacijų siekimu suaugusiems alkoholikų vaikams. Alkoholizmas. 2001; 25: 960 – 967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopamino agonistas padidina rizikos prisiėmimą, tačiau užmaršina su atlygiu susijusią smegenų veiklą. „PLoS One“. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / žurnalas.pone.0002479. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamino sukelto [18F] fallypride poslinkio skirtumai striatiniuose ir ekstremialiuose regionuose. : PET tyrimas. Am J psichiatrija. 2006; 163: 1639 – 1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Roberti JW. Pojūčių siekimo elgesio ir biologinių koreliacijų apžvalga. J Res Pers. 2004; 38: 256 – 279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Kryžiaus nuoroda]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Dėl triptofano išeikvojimo pasikeičia sveikų savanorių sprendimų priėmimas, pakeitus atlygio ženklų apdorojimą. Neuropsichofarmakologija. 2003; 28: 153 – 162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Presopinatinis dopaminerginio neurotransmisijos reguliavimas. J Neurochem. 2003; 87: 273 – 289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schultz W. Dopamino signalai apie atlygio vertę ir riziką: pagrindiniai ir naujausi duomenys. „Behav Brain Funct“. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamino įvedimas į ventralinę striatumą palengvina elgesio sąveiką su besąlyginėmis regėjimo signalomis žiurkėms. „PLoS One“. 2010: 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminerginė rizikingo sprendimų priėmimo moduliacija. J Neurosci. 2011; 31: 17460 – 17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Šv. Onge JR, „Floresco SB“. Dopaminerginis rizika pagrįsto sprendimų priėmimo moduliavimas. Neuropsichofarmakologija. 2009; 34: 681 – 697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Stoops WW“, „Lile JA“, „Robbins CG“, „Martin CA“, „Rush CR“, „Kelly TH“. D-amfetamino sustiprinamasis, įvertintas tiriamųjų veikimas ir širdies bei kraujagyslių sistemos poveikis: jutimo ieškančios būklės įtaka. Narkomanas elgesys. 2007; 32: 1177 – 1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Skirtingos dopamino D2 receptorių izoformų funkcijos. Gamta. 2000; 408: 199 – 203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • „Whiteside SP“, „Lynam DR“. Penkių faktorių modelis ir impulsyvumas: impulsyvumui suprasti naudojamas struktūrinis asmenybės modelis. Pers Indiv skiriasi. 2001; 30: 669 – 689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Kryžiaus nuoroda]
  • Winstanley CA. Žiurkių impulsyvumo modelių naudingumas kuriant farmakoterapiją impulsų valdymo sutrikimams gydyti. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301 – 1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zuckermanas M. Sensacijos siekiantis motyvas. Prog Exp Pers. 1974; 7: 79 – 148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensacijos ieškojimas, manija ir monoaminai. Neuropsichobiologija. 1985; 13: 121 – 128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]