Dopaminas moduliuoja rizikos prisiėmimą kaip pradinio jutimo ir ieškojimo požymio funkciją (2013)

J Neurosci. 2013 rugpjūčio 7 d.; 33(32): 12982–12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstraktus

Pojūčių siekimas, apibrėžiamas kaip įvairių, sudėtingų ir intensyvių pojūčių poreikis, yra santykinai nepakankamai ištirtas hedoninis potraukis žmogaus elgsenos neurologijos tyrimuose. Tai yra susijusi su padidėjusia įvairių elgesio rūšių, įskaitant narkotikų vartojimą, lošimą ir rizikingą seksualinę praktiką, rizika. Individualūs pojūčių siekimo skirtumai buvo susiję su smegenų dopamino funkcija, ypač D2 tipo receptoriuose, tačiau iki šiol nėra jokių priežastinių įrodymų, kad dopamino vaidmuo žmonių elgesyje, siekiant pojūčių.. Čia mes ištyrėme selektyvaus D2 / D3 agonisto kabergolino poveikį tikimybinio rizikingo pasirinkimo užduočiai sveikiems žmonėms, naudojant jautrų subjekto, placebu kontroliuojamą dizainą.

Kabergolinas reikšmingai paveikė tai, kaip dalyviai derino skirtingus aiškius signalus apie tikimybę ir praradimą, kai pasirenka atsakymo variantus, susijusius su neaiškiais rezultatais. Svarbu tai, kad šie poveikiai labai priklausė nuo pradinio pojūčių siekimo balo. Apskritai kabergolinas padidino pasirinkimo jautrumą informacijai apie laimėjimo tikimybę; tuo pačiu mažinant diskriminaciją pagal galimų nuostolių, susijusių su įvairiomis galimybėmis, dydį. TDidžiausias vaisto poveikis buvo pastebėtas dalyviams, kurių pojūčių siekimo balai buvo mažesni. Šios išvados rodo, kad dopaminerginis vaistas gali tiesiogiai manipuliuoti rizikingu žmonių elgesiu, tačiau tokio manipuliavimo veiksmingumas priklauso nuo pradinių pojūčių siekimo bruožų skirtumų.t. Tai pabrėžia, kad svarbu atsižvelgti į individualius skirtumus tiriant manipuliavimą rizikingų sprendimų priėmimu, ir tai gali turėti reikšmės kuriant farmakoterapiją, skirtą sutrikimams, susijusiems su pernelyg dideliu žmonių rizikavimu, pvz., patologiniu lošimu.

Įvadas

Įdomios spragos egzistuoja tarp normatyvinių sprendimų priėmimo ir kasdienio žmogaus elgesio (Kahnemanas ir Tverskis, „1984“). Pavyzdžiui, kas skatina žmones nardyti dangumi, valgyti aštrų maistą ar valandų valandas stovėti eilėje, norint pasivažinėti kalneliais, kurie trunka kelias minutes? Pagrindinė asmenybės tyrimo koncepcija buvo bruožas, susijęs su hedoniniu potraukiu siekti intensyvių „sensacijų“ ir toleruoti aversyvių pasekmių (rizikos) galimybę dėl tokių jutiminių išgyvenimų.Zuckerman, 1974).

Palaikymas idėjai apie vieną požymį, susijusį su patirties intensyvumo motyvacija įvairiais jutimo būdais, kyla iš cigarečių, alkoholio ir kofeino vartojimo kovariacijos stebėjimo; narkotikų vartojimas; ir rizikingas seksualinis elgesys tiek suaugusiems, tiek paaugliams (Carmody ir kt., 1985; Gillespie ir kt., 2012; King et al., 2012). Įrodymus, kad kartu keičiasi tolerancija rizikai, įrodo ryšys tarp didelio savęs žinomo pojūčių siekimo (SS) ir padidėjusio potencialiai kenksmingų medžiagų vartojimo, besaikio lošimo ir kito netinkamo elgesio („Coventry and Brown“, 1993; Roberti, 2004; Ersche ir kt., 2010).

Individualūs pojūčių ieškojimo skirtumai buvo susiję su smegenų dopamino (DA) funkcija, ypač D2 tipo (D2/D3/D4) receptoriuose. Žmonėms SS bruožas yra susijęs su genetine variacija D2 ir D4 receptorių lokusuose.Ratsma ir kt., 2001 m; Hamidovičius ir kt., 2009; Derringer ir kt., 2010 m), ir striatalinio D2/3 receptorių „prieinamumą“, kaip apskaičiuota per 11C-raklopridas PET (Gjedde ir kt., 2010). Įrodyta, kad graužikams tvirtas operantas, reaguojantis į besąlyginį jutimo atlygį, yra jautrus ir antipsichoziniam flupentiksoliui (D1–D5 receptorių antagonistui), ir amfetaminui.Olsen ir Winder, 2009; Shin ir kt., 2010). Tačiau šiuo metu nėra jokių priežastinių įrodymų apie DA vaidmenį keičiant elgesį kaip SS bruožą.

Šiame tyrime naudojome kabergoliną – vaistą, kuris turi didesnį afinitetą ir didesnį santykinį specifiškumą D2 tipo receptoriams nei ankstesniuose tyrimuose naudotos medžiagos.Kvernmo ir kt., 2006 m) – išplėsti anksčiau neaiškius rezultatus dėl farmakologinio manipuliavimo rizikingo elgesio D2 agonistais (Hamidovičius ir kt., 2008; Riba ir kt., 2008). Svarbu tai, kad mes taip pat atsižvelgėme į vaistų poveikio svyravimo galimybę, kai buvo pranešta apie SS požymį.

Remiantis funkciniais vaizdiniais duomenimis iš pacientų, kuriems taikomas lėtinis dopamino agonistų gydymas (Abler ir kt., 2009), prognozavome, kad rizikingo ar neapibrėžto pasirinkimo metu kabergolinas padidins informacijos apie atlygio tikimybę įtaką ir galbūt sumažins galimų neigiamų pasekmių poveikį. Nors ankstesniuose tyrimuose buvo pranešta apie didesnį atsaką į DAerginius stimuliuojančius vaistus savanoriams, turintiems aukštą SS (HSS), taip pat buvo pasiūlyta, kad mažesnio pojūčio siekiantys asmenys gali turėti santykinai didesnį striatalinės DA sistemos padidėjimą.Gjedde ir kt., 2010; taip pat žr. Diskusiją), kuri numatytų didesnį atsaką į specifinius agonistus pacientams, kuriems yra mažas SS (LSS). Mes nustatėme, kad kabergolinas reikšmingai paveikė pasirinkimo jautrumą informacijai apie tikimybę ir galimą praradimą, ir kad kritiškai šio poveikio mastas labai priklausė nuo pradinių skirtumų savarankiškai praneštuose SS.

Medžiagos ir metodai

Dalyviai.

Dalyviai buvo 20 sveikų vyrų (amžiaus vidurkis – 26.7 metų; SD – 5.67 metų). Išskyrimo kriterijus sudarė bet kokia dabartinė rimta liga, dabartinis ar istorinis psichikos ligos įvykis ir (arba) narkotikų vartojimas pramoginiais tikslais daugiau nei vieną kartą per pastaruosius 6 mėnesius. Visi tiriamieji davė informuotą raštišką sutikimą, o tyrimą patvirtino Londono universiteto koledžo etikos komitetas.

Dizainas.

Tyrimas buvo atliktas pagal dvigubai aklą placebu kontroliuojamą projektą. Pirmoje sesijoje dalyviai buvo tikrinami dėl narkotikų kontraindikacijų, davė informuotą sutikimą ir buvo supažindinti su rizikingų sprendimų priėmimo paradigma. Tiriamieji taip pat baigė Barratto impulsyvumo skalę (BIS-11) ir UPPS (skubumą; išankstinio nusiteikimo (nebuvimo); atkaklumo (trūkumo); pojūčių siekimo) savarankiško pranešimo priemones (Patton ir kt., 1995; Whiteside ir Lynam, 2001), darbinės atminties talpos matas (skaitmenų ilgis pagal Wechslerio suaugusiųjų intelekto III skalę; Psichologinė korporacija, 1997) ir standartizuotas neverbalinis protinių gebėjimų matas (Raven's 12 elementų Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010 m. ). Antrosios ir trečiosios (bandomosios) sesijos metu dalyviai atvyko ryte ir jiems buvo sušvirkšta tabletė, kurioje yra 20 mg domperidono (vaisto nuo vėmimo), o po 20 minučių - arba 1.5 mg kabergolino, arba placebo (vaistų ir placebo tabletės buvo neatskiriamos ). Ši dozė buvo parinkta taip, kad būtų didesnė už tą, kuri buvo skirta ankstesniame tyrime, kurio metu buvo pastebėtas nenuoseklus poveikis elgesiui (1.25 mg; Frankas ir O'Reilly, „2006“), pridedant domperidono kaukę, siekiant sumažinti galimą fizinį šalutinį poveikį.

Norint, kad vaisto koncentracija plazmoje pasiektų maksimalią koncentraciją, tyrimai buvo pradėti praėjus 2 valandoms po antrosios tabletės išgėrimo (Andreotti ir kt., 1995 m). Kiekvienos bandymo sesijos metu dalyviai atliko vaizdinės analoginės nuotaikos, poveikio, fizinio šalutinio poveikio ir žinių apie manipuliavimą vaistais / placebu matavimus. Vaistų / placebo užsakymas buvo atsvertas tarp tiriamųjų, o mažiausiai 2 savaičių išplovimo laikotarpis tarp dviejų bandymų seansų.

Rizikingų sprendimų priėmimo paradigma.

Rizikingas sprendimų priėmimas buvo tiriamas naudojant tikimybinio pasirinkimo užduotį, kurią anksčiau aprašė Rogersas ir kolegos (Rogers ir kt., 2003; Murphy ir kt., 2008). Trumpai tariant, kiekvieno bandymo metu tiriamieji turėjo pasirinkti vieną iš dviejų tuo pačiu metu pateikiamų lošimų. Kiekvienas lošimas buvo vizualiai pavaizduotas histograma, kurios aukštis rodė santykinę tikimybę laimėti tam tikrą taškų skaičių. Galimo padidėjimo dydis buvo nurodytas žalia spalva virš kiekvienos histogramos, o galimų nuostolių dydis nurodytas apačioje raudonai.

Kiekvieno bandymo metu vienas lošimas visada buvo sudarytas iš 50:50 tikimybės laimėti arba prarasti 10 taškų („kontrolinis“ lošimas, numatoma vertė 0). Alternatyvus („eksperimentinis“) lošimas skyrėsi: (1) tikimybe laimėti (0.6 arba 0.4), (2) galimo pelno dydžiu (30 arba 70 taškų) ir (3) galimų nuostolių dydžiu (30 arba 70 taškų). .

Šios azartinių lošimų savybės buvo visiškai sukryžiuotos, todėl buvo gauti aštuoni bandymų tipai. Po kiekvieno pasirinkimo buvo pateiktas vaizdinis grįžtamasis ryšys (laimės / pralaimėjimas), o peržiūrėta einamoji taškų suma buvo pateikta prieš kitą bandymą.

Tiriamieji baigė keturis 20 bandymų blokus ir jiems buvo nurodyta, kad aukščiausias bendras balas, kurį jiems pavyko pasiekti, būtų paverstas pensais ir sumokėtas užduoties pabaigoje kaip piniginė premija. Taip pat buvo užfiksuotas svarstymo (atsakymo) laikas.

Pasirinkimo duomenų analizė.

Duomenys buvo analizuojami kaip proporcingas „eksperimentinio“ lošimo pasirinkimas, atsižvelgiant į laimėjimo tikimybę, galimo pelno dydį ir galimų nuostolių dydį. Tiksliau, proporcingo pasirinkimo duomenys buvo įvesti į pakartotinių matavimų ANOVA su tiriamųjų narkotikų faktoriais, laimėjimo tikimybe, tikėtino pelno dydžiu ir laukiamų nuostolių dydžiu. Gydymo tvarka buvo įtraukta į modelį kaip veiksnys tarp tiriamųjų. Panaši analizė buvo atlikta ir atsako laiko duomenims. Pasirinkimai taip pat buvo vertinami atsižvelgiant į laukiamą pasirinktų lošimų vertę ir „rizikingumą“, o pastarasis buvo apibrėžtas kaip kiekvieno pasirinkto lošimo galimų rezultatų SD. Visos praneštos paprastų efektų analizės buvo atliktos palyginus poromis, naudojant Bonferroni koregavimą keliems palyginimams. Vieno tiriamojo duomenys buvo sugadinti, todėl neįtraukti į analizę.

rezultatai

Proporcingo pasirinkimo duomenys

Nebuvo nustatyta jokio reikšmingo pagrindinio vaistų eilės poveikio arba sąveikos tarp vaistų ir vaistų eilės veiksnių (abu p > 0.09). Siekiant padidinti galią, vaistų tvarka buvo išbraukta iš modelio, kad būtų galima atlikti tolesnę analizę. Apskritai dalyviai daug dažniau rinkosi „eksperimentinį“ lošimą, kai tikimybė laimėti buvo didelė, palyginti su tada, kai ji buvo maža (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Šis sprendimų priėmimo modelis buvo gerokai perdėtas vartojant kabergoliną, palyginti su placebu (vaistas*tikimybė laimėti; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Tiriamieji taip pat daug dažniau pasirinko „eksperimentinį“ lošimą, kai tikėtinas pelnas buvo didelis, nei tada, kai tikimasi pelno buvo nedideli (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Tačiau nebuvo jokių tvirtų įrodymų, kad šis pasirinkimas skiriasi kabergolinu (vaisto* galimo pelno dydis, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Galiausiai savanoriai pasirinko „eksperimentinį“ lošimą žymiai rečiau, kai tikėtini nuostoliai buvo dideli, nei tada, kai tikėtini nuostoliai buvo maži (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Šis sprendimų priėmimo modelis buvo žymiai susilpnintas vartojant kabergoliną (vaistų* galimų nuostolių dydis, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Šių poveikių santrauką žr 1 pav.

1 pav.  

Proporcingas „eksperimentinio“ lošimo pasirinkimas pagal azartinių lošimų savybes, naudojant placebą ir kabergoliną. **p < 0.001, *p <0.05.

Kabergolinas neturėjo jokios įtakos bendrai „eksperimentinio“ lošimo pasirinkimų daliai (p = 0.480), o reikšmingos aukštesnio laipsnio sąveikos, susijusios su vaisto faktoriumi (visi p > 0.2).

Sąveika su individualiais skirtumais

Nustatyta, kad UPPS SS subbalas reikšmingai sąveikauja su abiem vaisto poveikiu pasirinkimo elgesiui [vaistas*laimėjimo tikimybė (pwin)*SS balas, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; narkotikų * nuostoliai * SS balas, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; Palyginimui, amžius, apskaičiuotas intelekto koeficientas, darbinės atminties talpa ir bendras impulsyvumas, apie kurį buvo pranešta, buvo visi p > 0.3].

Iš tiesų, atrodo, kad vaistų sąveiką su veiksniais pwin ir numatomų nuostolių dydį daugiausia lemia asmenys, kurių SS balai mažesni (Pav 2A). Paprasta efektų analizė atskleidė, kad apibrėžiant LSS ir HSS grupes pagal vidutinį SS balų padalijimą, LSS pasirinko daugiau „eksperimentinių“ lošimų, kai pwin buvo didelis (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) ir mažiau, kai pwin buvo mažas (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) vartojant vaistą, palyginti su placebu. Priešingai, HSS grupė nesiskyrė, pasirinkdama mažą ar aukštą pwin pasirinkimą tarp vaisto ir placebo.p > 0.2).

2 pav.  

A, Kabergolino poveikis tiriamųjų pasirinkimo elgesiui, suskirstytas į HSS ir LSS grupes pagal UPPS SS subskalės balų medianą. Tik LSS tiriamiesiems pasirinkimo elgesio moduliavimas buvo gerokai perdėtas pagal informaciją apie ...

LSS taip pat parodė nereikšmingas tendencijas rinktis mažiau lošimų, kai galimi nuostoliai buvo nedideli (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), ir daugiau lošimų, kai galimi nuostoliai buvo dideli (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Pav 2A), kabergoliną, palyginti su placebu. Nė vienas iš šių poveikių nepriartėjo prie reikšmingo HSS grupėje (p > 0.2). HSS ir LSS grupės reikšmingai nesiskyrė pagal jokius kitus savarankiškai praneštus impulsyvumo poskalės balus, amžių, skaitmenų tarpą ar apskaičiuotą intelekto koeficientą (visi p > 0.3).

Norint kiekybiškai įvertinti šį poveikį individualiu lygmeniu, kiekvienam tiriamajam buvo apskaičiuoti du vaisto poveikio pasirinkimui dydžio indeksai (laimėjimo tikimybės pokyčio poveikio dydžio skirtumas arba galimo praradimo dydis proporcingai pasirenkant eksperimentinį vaistą. lošimas tarp narkotikų ir placebo sąlygų). Nustatyta, kad SS balas yra reikšmingas abiejų šių indeksų prognozuotojas (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; tiesinės regresijos analizė), bet ne apskaičiuotas intelekto koeficientas, skaitmenų intervalas ar kitas savarankiškai nurodytas impulsyvumo balas (visi p > 0.1). Abiem atvejais kabergolinas labiau paveikė dalyvių, kurių pojūčių siekimo balai buvo mažesni.Pav 2B). Patys du indeksai nebuvo reikšmingai susiję (p = 0.117).

Svarstymų laikai

Nebuvo jokio reikšmingo laimėjimo tikimybės, galimo pelno dydžio ar galimų nuostolių dydžio poveikio dalyvių svarstymo laikui (visi F < 1), ir jokio reikšmingo kabergolino poveikio atsako laikui (p = 0.204). Nebuvo reikšmingo vaisto sąveikos, azartinių lošimų savybių ir SS balo poveikio svarstymo laikui (visi p > 0.3).

Numatoma vertė ir rizika

Numatoma lošimų vertė buvo reikšmingai tiesiškai susijusi su proporcingu pasirinkimu tiek vartojant placebą, tiek vartojant kabergoliną (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regresijos koeficientai reikšmingai nesiskiria, p = 0.924). Azartinių lošimų rizikingumas (SD) nebuvo reikšmingai susijęs su proporcingu pasirinkimu bet kokiomis vaisto sąlygomis (p > 0.5). Nebuvo reikšmingo vaisto poveikio vidutinei numatomai vertei (p = 0.582) arba vidutinis pasirinktų lošimų rizikingumas (p = 0.376). Taikant šias priemones taip pat nebuvo reikšmingos vaistų ir SS balo sąveikos (p > 0.2).

Individualūs skirtumai pradiniame etape

Vertinant vien placebo seanso duomenis, reikšmingos sąveikos tarp SS balo ir azartinių lošimų savybių (pwin, tikėtino pelno ir nuostolių dydžio) pasirinkimui (visi p > 0.1). Taip pat nebuvo jokių reikšmingų ryšių tarp vieno pasirinkimo parametrų (ty pasirinkto lošimo rizikingumo vidurkio, vidutinės pasirinktos lošimo tikėtinos vertės ir bendro laimėtų taškų) ir SS balo (visi p > 0.1). Tačiau buvo reikšminga neigiama koreliacija tarp SS balo ir vidutinio svarstymo laiko vartojant placebą (r = −0.479, p = 0.038; Pav 3A), kuris nebuvo akivaizdus po kabergolinu (p > 0.5). Pakartotinai išmatuota vidutinio svarstymo laiko ANOVA su SS grupės tiriamųjų faktoriumi atskleidė, kad mažo SS tiriamieji rodė žymiai lėtesnį atsaką tik į placebą (vaistų*SS grupės sąveika, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Pav 3B).

3 pav.  

A, Vidutinis pasirinkimo svarstymo laikas vartojant placebą neigiamai koreliuoja su UPPS SS balu (r = −0.479, p = 0.038). B, LSS tiriamųjų pasirinkimo svarstymo laikas buvo lėtesnis nei HSS tiriamųjų tik placebo sesijų metu. **p < 0.001, *p = 0.023. ...

Subjektyvus poveikis

Esant nekoreguotam slenksčiui, dalyviai buvo žymiai ramesni (p = 0.033) ir mieguistas (p = 0.017), taip pat pranešė šiek tiek daugiau galvos skausmo (p = 0.020), vartojant kabergoliną, palyginti su placebu. Tačiau bet kurios iš šių priemonių pokytis nebuvo reikšmingai susijęs nei su vaisto poveikio indeksais, nei su paties praneštu SS balu (visi p > 0.4), o tai rodo, kad tai neprisidėjo nei prie pagrindinio kabergolino poveikio, nei prie individualių kabergolino poveikio skirtumų. Nebuvo nustatyta jokio reikšmingo vaisto poveikio jokiam kitam galimam fiziniam šalutiniam poveikiui (p > 0.25), nuotaikos ar afekto skalės (p > 0.16; Iš viso 26 priemonės), o žinios apie manipuliavimą vaistu / placebu reikšmingai nesiskyrė tarp bandymų seansų (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Diskusija

In Šiame tyrime mes nustatėme reikšmingą vienos D2/D3 agonisto kabergolino dozės poveikį sprendimų priėmimui neapibrėžtumo ar rizikos sąlygomis, o tai, svarbiausia, priklausė nuo pradinių skirtumų tarp pačių pateiktų SS bruožų.. Apskritai, kabergolino poveikis buvo perdėtas pasirinkimo elgsenos moduliavimas pagal aiškius signalus apie laimėjimo tikimybę ir kartu susilpninti pasirinkimo moduliavimą pagal informaciją apie galimų nuostolių dydį (Pav 1). Svarbu tai, kad vaisto poveikio mastą reikšmingai sumažino pradinis UPPS SS balas (Pav 2). Abiem atvejais asmenys, kurie pranešė apie žemesnį SS bruožo lygį, parodė stipresnę kabergolino įtaką jų pasirinkimo elgesiui.

Daugybė tyrimų su žmonėmis ir gyvūnais įrodymų rodo, kad D2R sukeltos neurotransmisijos skiriasi individualiais SS elgesio skirtumais.Ratsma ir kt., 2001 m; Blanchard ir kt., 2009; Hamidovičius ir kt., 2009; Gjedde ir kt., 2010). Tačiau ankstesni bandymai tiesiogiai manipuliuoti rizikingu pasirinkimu tiek gyvūnams, tiek žmonėms naudojant D2ergic vaistus davė nenuoseklių rezultatų (Hamidovičius ir kt., 2008; Riba ir kt., 2008; Sent Onge ir Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Tai iš dalies gali būti siejama su rizikos apibrėžimų skirtumais (pvz., galimo atlygio dydžio kintamumas ir neigiamo rezultato tikimybė) arba dėl nuo dozės priklausomo poveikio vaistų veikimui.

Presinapsinių ir postsinapsinių D2 receptorių buvimas reiškia, kad vaisto pridėjimas gali turėti priešingą poveikį dopaminerginiam perdavimui.Usiello ir kt., 2000). Nors presinapsiniai D2 autoreceptoriai neigiamai reguliuoja fazinius DA atsakus, postsinapsiniai D2R reguliuoja toninį DA signalą, susijusį su rizikos vaizdavimu. (Grace, 1991; Fiorillo ir kt., 2003; Schmitz ir kt., 2003; Schultz, 2010). Dėl to kyla sunkumų aiškinant vaistų poveikį, ypač vartojant mažas dozes, kai gali būti stimuliuojami tik didesnio afiniteto slopinantys autoreceptoriai. Mes bandėme užtikrinti postsinapsinių D2R stimuliavimą naudodami didelio afiniteto D2/D3 agonistą kabergoliną. (Kvernmo ir kt., 2006 m), didesnę dozę nei ankstesniame tyrime, kurio metu buvo pastebėtas nenuoseklus vaisto poveikis (Frankas ir O'Reilly, „2006“). Domperidono maskavimas buvo naudojamas siekiant sumažinti potencialiai apakinantį šalutinį poveikį, pvz., pykinimą, ir apskritai tiriamieji nežinojo apie manipuliavimą vaistu / placebu. Taip pat neradome jokių padidėjusio neigiamo poveikio vaistui įrodymų, kurie anksčiau buvo laikomi daugiausia presinapsinio vaisto veikimo rodikliu (pvz., Hamidovičius ir kt., 2008).

Mūsų atradimas apie didesnį kabergolino poveikį LSS gali atrodyti šiek tiek stebinantis, atsižvelgiant į ankstesnius pranešimus, kad HSS rodo didesnį fiziologinį ir subjektyvų atsaką į dopaminerginius stimuliatorius, tokius kaip amfetaminas.Kelly ir kt., 2006; Stoops ir kt., 2007), ir kad SS balas teigiamai koreliuoja su amfetamino sukeltu DA išsiskyrimu striatumoje (Riccardi et al., 2006). Tačiau Gjedde ir jo kolegos, remdamiesi PET įrodymais, neseniai teigė, kad LSS turi mažesnį D2/D3 receptorių tankį ir žemesnį endogeninio DA lygį nei jų HSS analogai, todėl DA sistemos „padidėjimas“ (reaktyvumas dopaminui) striatum yra atvirkščiai susijęs su SS balu (Gjedde ir kt., 2010). Taigi LSS dalyviai gali turėti didelį DA padidėjimą. Todėl manoma, kad tiesioginiai D2 agonistai, kaip naudojami mūsų tyrime, šiems asmenims turės didesnį poveikį.

Šiai hipotezei pagrįsti yra keletas įrodymų, kad LSS gali turėti mažesnį endogeninį DA lygį nei HSS. LSS pasižymi didesniu trombocitų kiekiu monoaminooksidazės (DA katabolisto; Zuckerman, 1985; Carrasco ir kt., 1999), o LSS būklė buvo susijusi su santykinai mažesniu dopa dekarboksilazės (DDC; greitį ribojančiu DA sintezės fermentu) aktyvumu striatumoje; per abu variantus DDC pats genas (Derringer ir kt., 2010 m) ir Taq1a polimorfizmą (Ratsma ir kt., 2001 m; Laakso ir kt., 2005 m; Eisenberg ir kt., 2007 m). Tačiau šiuo metu nėra įrodymų, kad dėl to padidės DA neurotransmisija (pavyzdžiui, dėl padidėjusio receptorių jautrumo) LSS asmenims.

Mūsų tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Pirma, kabergolinas nėra visiškai specifinis savo D2R afinitetu. Jis taip pat turi ribotą agonistinį aktyvumą esant 5-HT2A, 5-HT2Bir D1 receptoriai (Kvernmo ir kt., 2006 m). Todėl neįmanoma būti visiškai tikri dėl mechanizmo, kuriuo grindžiamas jo elgesio poveikis. Antra, nors neradome jokių įrodymų, patvirtinančių pradinių individualių skirtumų ar padidėjusio D2 agonizmo poveikį pasirinkimo „rizikingumui“, atsižvelgiant į galimų rezultatų dispersiją, keturiais lygmenimis šis palyginimas greičiausiai buvo nepakankamas, todėl šis rezultatas neturėtų būti laikomas galutiniu. . Būsimi eksperimentai, naudojantys didesnę lošimo riziką, gali tai ištirti toliau. Be to, atsižvelgiant į mūsų 20 tiriamųjų pavyzdį, tyrimas gali būti neoptimalus, o jo išvados būtų naudingos ateityje.

Nepaisant aiškios klinikinės svarbos, farmakologinis manipuliavimas priimant sprendimus, kuriems kyla pavojus, šiuo metu yra palyginti nepakankamai ištirtas tiek žmonėms, tiek gyvūnams.Winstanley, 2011). Šiame tyrime pirmą kartą savo žiniomis pateikiame įrodymų, kad SS bruožų skirtumai turi įtakos būdui, kuriuo farmakologinė manipuliacija pakeičia rizikingą elgesį. Šiose išvadose pabrėžiama, kad svarbu atsižvelgti į individualius skirtumus, pvz., SS, tiriant rizikingų sprendimų priėmimą, ir gali turėti reikšmės kuriant farmakoterapiją, skirtą sutrikimams, susijusiems su pernelyg dideliu rizikavimu, pavyzdžiui, patologiniu lošimu.

Išnašos

Šį darbą palaikė Wellcome Trust ir Jungtinės Karalystės medicinos tyrimų taryba.

Autoriai skelbia konkuruojančius finansinius interesus.

Nuorodos

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Patologinio lošimo rizika: vaizdo nervinio atlygio apdorojimas naudojant lėtinius dopamino agonistus. Smegenys. 2009;132:2396–2402. doi: 10.1093/brain/awp170. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Kabergolino, prolaktino kiekį mažinančio vaisto, farmakokinetika, farmakodinamika ir toleravimas sveikiems savanoriams vyrams išgėrus didesnes dozes (0.5, 1.0 ir 1.5 miligramo). J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:841–845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, antspaudas JA. HR/LR modelis: papildomi įrodymai, kaip sensacijų ieškojimo gyvūno modelis. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33:1145–1154. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Bendras cigarečių, alkoholio ir kavos vartojimas sveikiems, bendruomenėje gyvenantiems vyrams ir moterims. Sveikatos psichologija. 1985;4:323–335. doi: 10.1037/0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Mažas trombocitų monoaminooksidazės aktyvumas pojūčių trokštančiose koriodėse. CNS spektras. 1999;4:21–24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Sensacijų ieškojimas, lošimas ir priklausomybė nuo azartinių lošimų. Priklausomybė. 1993;88:541–554. doi: 10.1111/j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Pojūčių ieškojimas pagal dopamino genus. Kandidato-sisteminis požiūris. Psychol Sci. 2010;21:1282–1290. doi: 10.1177/0956797610380699. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Eisenbergas D.T., Campbellas B, Mackillopas J., Lumas JK., Wilsonas DS. Gimimo sezonas ir dopamino receptorių genų asociacijos su impulsyvumu, pojūčių siekimu ir reprodukciniu elgesiu. PLoS One. 2007;2:e1216. doi: 10.1371/journal.pone.0001216. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Narkotikų priklausomybės endofenotipai: impulsyvūs ir pojūčių siekiantys asmenybės bruožai. Biol Psichiatrija. 2010;68:770–773. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.06.015. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Diskretus atlygio tikimybės ir neapibrėžtumo kodavimas dopamino neuronais. Mokslas. 2003;299:1898–1902. doi: 10.1126/mokslas.1077349. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Frankas MJ, O'Reilly RC. Mechanistinė striatalinio dopamino funkcijos aprašymas žmogaus pažinime: psichofarmakologiniai tyrimai su kabergolinu ir haloperidoliu. Neurosci elgesys. 2006;120:497–517. doi: 10.1037/0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Dviejų dalių atsitiktinio poveikio augimo modeliavimas, siekiant nustatyti riziką, susijusią su alkoholio ir kanapių vartojimo pradžia, pradiniu vidutiniu vartojimu ir narkotikų vartojimo pokyčiais suaugusių vyrų dvynių imtyje. Priklauso nuo narkotikų alkoholio. 2012;123:220–228. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Apverstos U formos koreliacija tarp dopamino receptorių prieinamumo striatum ir pojūčių ieškojimo. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:3870–3875. doi: 10.1073/pnas.0912319107. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Grace AA. Fazinis ir toninis dopamino išsiskyrimas ir dopamino sistemos jautrumo moduliavimas: šizofrenijos etiologijos hipotezė. Neurologijos. 1991;41:1–24. doi: 10.1016/0306-4522(91)90196-U. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Mažų ir vidutinių ūmių pramipeksolio dozių poveikis sveikų savanorių impulsyvumui ir pažinimui. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:45–51. doi: 10.1097/jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Dopamino receptorių D2 genetinio kintamumo įvertinimas, susijęs su elgesio slopinimu ir impulsyvumo / pojūčių ieškojimu: tiriamasis tyrimas su d-amfetaminu sveikiems dalyviams. Exp Clin Psychopharmacol. 2009;17:374–383. doi: 10.1037/a0017840. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kahneman D, Tversky A. Pasirinkimai, vertybės ir rėmai. Esu psichologas. 1984;39:341–350. doi: 10.1037/0003-066X.39.4.341. [Kryžiaus nuoroda]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individualūs piktnaudžiavimo narkotikais pažeidžiamumo skirtumai: d-amfetaminas ir pojūčių ieškojimo būsena. Psichofarmakologija (Berlis) 2006;189:17–25. doi: 10.1007/s00213-006-0487-z. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Seksualinio rizikingo elgesio ir medžiagų vartojimo kartu pasireiškimas besiformuojančioje pilnametystėje: būsenos ir savybių lygmens asociacijų įrodymai. Priklausomybė. 2012;107:1288–1296. doi: 10.1111/j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Dopamino agonistų receptorių surišimo ir farmakokinetinių savybių apžvalga. Clin Ther. 2006;28:1065–1078. doi: 10.1016/j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Žmogaus D1 dopamino receptorių geno A2 alelis yra susijęs su padidėjusiu striatalinės L-aminorūgšties dekarboksilazės aktyvumu sveikiems asmenims. Farmakogenetinė genomika. 2005;15:387–391. doi: 10.1097/01213011-200506000-00003. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Serotonino vaidmuo nenormaliame rizikingame pasirinkime: triptofano papildų poveikis sveikų suaugusių savanorių „atspindėjimo efektui“. J Cogn Neurosci. 2008;21:1709–1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Operantinio pojūčio ieškojimas apima panašius nervinius substratus kaip operantinių vaistų paieška C57 pelėse. Neuropsichofarmakologija. 2009;34:1685–1694. doi: 10.1038/npp.2008.226. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Barratto impulsyvumo skalės faktorių struktūra. J Clin Psychol. 1995;51:768–774. doi: 10.1002/1097-4679(199511)51:6<768::AID-JCLP2270510607>3.0.CO%3B2-1. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld And A, Boudewijn Gunning W. P3 su įvykiais susijęs potencialas, dopamino D2 receptorių A1 alelis ir pojūčių ieškojimas suaugusiems alkoholikų vaikams. Alkoholizmas. 2001;25:960–967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopamino agonistas padidina riziką, bet slopina su atlygiu susijusią smegenų veiklą. PLoS One. 2008;3:e2479. doi: 10.1371/journal.pone.0002479. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Lyties skirtumai amfetamino sukeltuose [18F]fallypride poslinkiuose striataliniuose ir ekstrastriataliniuose regionuose : PET tyrimas. Esu J Psichiatrija. 2006;163:1639–1641. doi: 10.1176/appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Roberti JW. Elgsenos ir biologinių pojūčių paieškos koreliacijų apžvalga. J Res Pers. 2004;38:256–279. doi: 10.1016/S0092-6566(03)00067-9. [Kryžiaus nuoroda]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Triptofano išeikvojimas keičia sveikų savanorių sprendimų priėmimą, nes keičiasi atlygio užuominų apdorojimas. Neuropsichofarmakologija. 2003;28:153–162. doi: 10.1038/sj.npp.1300001. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Presinaptinis dopaminerginės neurotransmisijos reguliavimas. J Neurochem. 2003;87:273–289. doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schultz W. Dopamino signalai dėl atlygio vertės ir rizikos: pagrindiniai ir naujausi duomenys. Elgesio smegenų funkcija. 2010; 6:24. doi: 10.1186/1744-9081-6-24. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamino įvedimas į ventralinį striatumą palengvina elgsenos sąveiką su besąlyginiais vizualiniais signalais žiurkėms. PLoS One. 2010;5:e8741. doi: 10.1371/journal.pone.0008741. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Rizikingų sprendimų priėmimo dopaminerginis moduliavimas. J Neurosci. 2011;31:17460–17470. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3772-11.2011 XNUMX. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • St. Onge JR, Floresco SB. Rizika pagrįstų sprendimų priėmimo dopaminerginis moduliavimas. Neuropsichofarmakologija. 2009;34:681–697. doi: 10.1038/npp.2008.121. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. D-amfetamino stiprinantis, vertinamas, veikimas ir poveikis širdžiai: pojūčių siekimo būsenos įtaka. Addict Behav. 2007;32:1177–1188. doi: 10.1016/j.addbeh.2006.08.006. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Skirtingos dviejų dopamino D2 receptorių izoformų funkcijos. Gamta. 2000;408:199–203. doi: 10.1038/35041572. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Penkių faktorių modelis ir impulsyvumas: struktūrinio asmenybės modelio naudojimas impulsyvumui suprasti. Asmenų individualus skirtumas. 2001;30:669–689. doi: 10.1016/S0191-8869(00)00064-7. [Kryžiaus nuoroda]
  • Winstanley CA. Žiurkių impulsyvumo modelių naudingumas kuriant impulsų kontrolės sutrikimų farmakoterapiją. Br J Pharmacol. 2011;164:1301–1321. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zuckerman M. Sensacijos ieškantis motyvas. Prog Exp Pers Res. 1974;7:79–148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensacijų ieškojimas, manija ir monoaminai. Neuropsichobiologija. 1985;13:121–128. doi: 10.1159/000118174. [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]