Glutamaterginės sistemos taikymas patologiniam lošimui gydyti: dabartiniai įrodymai ir ateities perspektyvos (2014)

PMCID: PMC4075088

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Eiti į:

Abstraktus

Patologinis lošimas ar lošimų sutrikimas DSM-5 apibrėžė kaip elgesio priklausomybę. Iki šiol jos patofiziologija nėra visiškai suprantama ir nėra FDA patvirtinto gydymo nuo azartinių lošimų sutrikimų. Glutamatas yra pagrindinis nervų sistemos sužadinimo neuromediatorius, jis neseniai dalyvavo atliekant priklausomybės elgesio patofiziologiją. Šiame darbe apžvelgiame dabartinę literatūrą apie vaistų, veikiančių PG glutamato sistemą, klasę. Iš viso įtraukti 19 tyrimai pagal įtraukimo ir išskyrimo kriterijus. Norint išsiaiškinti azartinių lošimų elgsenos veiksmingumą ir susijusias klinikines dimensijas (potraukį, atsitraukimą), bus pristatomi klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos, kuriuose naudojami gliutamaterginiai vaistai (N-acetilcisteinas, memantinas, amantadinas, topiramatas, acamprosatas, baklofenas, gabapentinas, pregabalinas ir modafinilis). ir kognityviniai simptomai) PG sergantiems pacientams. Rezultatai buvo aptarti siekiant gauti daugiau žinių apie PG patofiziologiją ir gydymą. Apibendrinant, atrodo, kad kuriant patobulintus terapinius agentus, skirtus azartinių lošimų sutrikimams, manipuliuoti glutamaterginiu neurotransmisija yra perspektyvu. Reikia atlikti papildomus tyrimus. Galiausiai mes siūlome būsimas kryptis ir iššūkius šioje tyrimų srityje.

1. Fonas

Patologinis azartinis lošimas (PG) pasižymi nuolatiniu ir netinkamu azartinių lošimų elgesiu, kai asmenys, nepaisydami rimtų neigiamų padarinių, dažnai ir kartoja lošimus.1]. Azartinių lošimų sutrikimai pasireiškia 0.2 – 5.3% suaugusiųjų visame pasaulyje; pražūtingi šio elgesio sutrikimo padariniai dažnai daro didelę žalą pacientų ir jų šeimų gyvenimams. Nepaisant beveik dešimtmetį trukusių intensyvių tyrimų, FDA nėra patvirtinusi FG gydymo būdų, o veiksmingos gydymo strategijos išlieka labai sunkios. Neseniai PG buvo įtraukta į narkotinių medžiagų vartojimo ir priklausomybės ligų diagnostinę kategoriją Psichinių sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo (DSM-V) 5-ajame leidime.

Glutamatas (Glu) yra pagrindinis nervų sistemos sužadinimo neuromediatorius. Neseniai buvo pasiūlyta, kad priklausomybė gali būti vertinama kaip susilpnėjęs gebėjimas slopinti narkotikų paieškas reaguojant į aplinkybes dėl Glu homeostazės pokyčių kartu su jautrinamojo dopamino (DA) ir N-metil-d- aspartato (NMDA) glutamaterginiai receptoriai [2]. Užblokavus Glu išsiskyrimą buvo užkirstas kelias ieškoti narkotikų gyvūnų ir pacientų, turinčių medžiagų vartojimo sutrikimų, elgesiui [3, 4]. Klinikiniai ir biologiniai PG ir priklausomybės nuo narkotikų panašumai [5] rodo, kad PG sergantiems pacientams gali būti naudingi vaistai, vartojami priklausomybei nuo narkotikų gydyti, o patofiziologiniai priklausomybės nuo narkotikų modeliai gali būti svarbūs ir PG.

Šiame darbe apžvelgiame dabartinę literatūrą apie vaistus, kurie moduliuoja PG glutamaterginį neurotransmisiją. Mes taip pat išaiškiname dabartines PG neurobiologijos hipotezes, daugiausia dėmesio skirdami glutamaterginiam neurotransmisijai ir jo sąveikai su kitais neuromediatoriais. Bus išaiškinti klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos, naudojant gliutamaterginius vaistus, siekiant išsiaiškinti, koks yra veiksmingumas, susijęs su azartiniais lošimais ir susijusiomis klinikinėmis dimensijomis (potraukiu, abstinencija ir pažintiniais simptomais) PG sergantiems pacientams. Rezultatai bus aptarti, kad būtų galima geriau pažinti PG patofiziologiją ir gydymą. Galiausiai mes siūlome būsimas kryptis ir iššūkius šioje tyrimų srityje.

2. Metodai

Du recenzentai atskirai dalyvavo šioje apžvalgoje, atlikdami tą pačią bibliografinę paiešką ir duomenų gavimo protokolą. Bibliografinę paiešką sudarė kompiuterinis „Medline“, „Scopus“ ir „Google Scholar“ duomenų bazių patikrinimas 2014 sausį. Buvo apžvelgiamos tik per pastaruosius dešimt metų paskelbtos anglų kalbos studijos. Mes naudojome šiuos klausimus: „gambl *“ kartu su „gliutamatu“ ir su gliutamaterginių neurotransmisiją moduliuojančių agentų sąrašu, įskaitant N-acetilcisteiną, memantiną, amantadiną, acamprosatą, topiramatą, lamotriginą, baklofeną, gabapentiną, pregabalilą, modafinilą, dizocilpino, LY354740, D-cikloserino, metadono ir dekstrometorfano. Iš pradžių paieška davė 99 rezultatus. Tada mes rankomis ieškojome atitinkamų kiekvieno straipsnio nuorodų, įskaitant ankstesnius šios temos tyrimus.

Iš 99 galimų straipsnių buvo įtrauktas 19 (1 pav) pagal šiuos kriterijus: (a) tikslinė problema yra PG; b) yra santrauka; c) leidinys yra originalus, išskyrus apžvalgas; d) tyrimas yra neurobiologinis ar klinikinis PG tiriamųjų tyrimas.

1 pav 

Bibliografinis procesas.

Lentelė 1 parodyti svarbūs į tyrimą įtrauktų straipsnių duomenys: vartojamas vaistas, dozė, tyrimo planas, imties dydis ir tikslinė populiacija, metodai, pažintiniai rezultatai ir pagrindinės išvados apie azartinių lošimų rezultatus.

Lentelė 1 

Klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos, naudojant gliutamaterginius vaistus patologiniam lošimui gydyti.

3. Glutamaterginis perdavimas priklausomybėje: aktualumas patologiniams lošimams

Glu yra labiausiai paplitęs sužadinimo neuromediatorius CNS, jo veikimą reguliuoja dviejų tipų receptoriai: jonotropiniai (iGlu) ir metabolotropiniai (mGlu) receptoriai. Jonotropiniai receptoriai yra jonų kanalai, kurie, prisijungus prie Glu, padidina natrio ir kalio katijonų antplūdį, sukeldami membranos depoliarizaciją [19]. Jie yra suskirstyti į tris potipius: N-metil-D-aspartatas (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propiono rūgštis (AMPA) ir kainatas. Metabotropiniai receptoriai yra su G baltymu sujungti receptoriai ir yra suskirstyti į tris grupes (I, II ir III), remiantis sekų homologija, signalo perdavimo mechanizmu ir jų farmakologiniu selektyvumu [20]. Metabotropiniai receptoriai yra daugiausia galūnių ir priekinėje srityse, kurios yra ypač susijusios su priklausomybės mechanizmais. Visų pirma, atrodo, kad I grupės receptoriai vaidina svarbų vaidmenį stiprinant narkotikų poveikį, tuo tarpu II tipo receptoriai yra susiję su sinapsiniais pokyčiais, atsirandančiais dėl ilgalaikio vaisto vartojimo, ir abstinencijos sindromais [21]. Piktnaudžiaujant bet kuria medžiaga, padidėja glutamaterginis perdavimas galūnių sistemoje ir prefrontalinėje žievėje, kuri, visų pirma, yra atsakinga už didesnį DA išsiskyrimą, taip pat nuo DA priklausomą poveikį. Visų pirma, nors tokie reiškiniai, kaip sensibilizacija, potraukis, atkrytis ir sustiprėjimas, yra susiję tiek su dopaminerginių, tiek prie glutamaterginių sistemų pokyčiais, specifinis kontekstas ir sąlygotas elgesys, susijęs su medžiagų vartojimu, pirmiausia priklauso nuo glutamaterginių mechanizmų [22]. Apibendrinant galima pasakyti, kad glutamaterginė-dopaminerginė sistema (branduolio branduolyje) yra atsakinga už „narkotikų ieškojimą“, o atkrytis apima tik glutamaterginę sistemą [23]. Tarpląstelinio glutamato lygio sumažėjimas galūnių srityje atrodo glaudžiai susijęs su abstinencijos sindromu iš psichostimuliatorių; Metabotropinių glutamato receptorių agonistai, atrodo, gali sumažinti potraukį ir užkirsti kelią atkryčiui, naudodamiesi kompensaciniu mechanizmu. Be to, metabotropinių receptorių antagonistai slopina kokaino, nikotino ir alkoholio elgesio poveikį, o NMDA antagonistai yra galimi kandidatai opiatų, alkoholio ir raminamųjų abstinencijos sindromų gydymui [24].

Manoma, kad PG daugiausia moduliuoja smegenų DA ir Glu, nors radiniai prieštaringi. DA yra susijusi su atlygiu, stiprinimu ir priklausomu elgesiu. Atsižvelgiant į narkomaniją, duomenys patvirtina hipodopaminerginę būklę tiek presinapsiniame, tiek postsinapsiniame lygmenyje [25]. Nors DA išleidimas gali sustiprinti mokymąsi [26, 27] Glu gali būti susijęs su ilgai trunkančiais neuroadaptacijomis kortikostriatominėje grandinėje, kuri atspindi tariamą nervinį substratą, išliekantį išliekančiu pažeidžiamumu dėl atkryčio [2]. Glu dalyvauja mokyme ir atmintyje ir gali suaktyvinti įvairius Glu receptorių tipus, įskaitant NMDA receptorius, išreikštus smegenų srityse, apimančiose atlygio grandinę.2]. Gliukozės lygis branduolio viduryje tarpininkauja atpildo siekiančiam elgesiui [2]. Patologiniai lošėjai praneša apie euforinius jausmus azartinių lošimų metu, panašius į „didelį“ narkotikų vartojimą, todėl jie yra labiau linkę į azartinius lošimus. Be to, išankstinės ataskaitos parodė hedoninio pajėgumo sumažėjimą reaguojant į dirgiklius, kurie paprastai suprantami kaip apdovanojantys [28]. Tęsiant azartinius žaidimus, sustiprėja savitas elgesio pobūdis ir atsiranda reagavimo reakcija, kuri gali sukelti potraukio reiškinius ir galbūt dar labiau sustiprinti DA neurotransmisiją. Galiausiai, tęstinis lošimas ir vėliau pakitęs DA neurotransmisija gali sukelti neuroadaptaciją mezolimbinių-priešfrontalinių glutamaterginių kelių srityje [29]. Lėtinis vaistų vartojimas susijęs su glutamaterginio neurotransmisijos neuroadaptacija ties viduriniu striatumu ir galūnės žieve [30]. Be to, nustatyta, kad lazdelių ekspozicija priklauso nuo stiprių glutamaterginių neuronų projekcijų iš prefrontalinės žievės į akumuliacinius branduolius [31]. Pasikartojantis elgesys, atidžiai stebimas atlygio, padidina tarpląstelinio gliukozės kiekį [32]. Vieno tyrimo metu cerebrinio stuburo skysčio (CSF) gliutamino ir asparto rūgšties, kurios abi jungiasi prie NMDA receptorių, PG pacientams padidėjo, palyginti su kontrolinės grupės pacientais [33]. Dėl Glu homeostazės pusiausvyros atsiranda neuroplastiškumo pokyčiai, dėl kurių susilpnėja ryšiai tarp priekinės žievės ir branduolio kaupimosi, taigi palankiai vertinamas elgesys su atlygiu, pavyzdžiui, PG [34].

4. Patologinių lošimų glutamaterginio gydymo strategijos

Gliutamaterginio neurotransmisijos manipuliacija yra palyginti jauna, tačiau daug žadanti galimybė tobulinti terapinius agentus, gydančius narkotines ir elgesio priklausomybes.10, 35]. Sukaupta daugybė įrodymų, kad ligadai, veikiantys glutamaterginį perdavimą, taip pat gali būti naudingi gydant priklausomybę nuo narkotikų, taip pat įvairias elgesio priklausomybes, tokias kaip patologinis lošimas. Vis daugiau įrodymų rodo, kad glutamaterginė sistema yra neurobiologijos ir nuotaikos sutrikimų gydymo esmė [36] ir kad tai gali būti vertingas PG taikinys esant gretutinėms ligoms [37].

4.1. N-acetilcisteinas

N-acetilcisteinas (NAC), cisteino provaistas ir aminorūgštys, gali padidinti tarpląstelinį Glu koncentracijos tūrį akumuliatorių branduolyje ir parodė preliminarų veiksmingumą gydant priklausomybes nuo medžiagų [38, 39]. NAC gali skatinti slopinamuosius metabotropinius Glu receptorius, todėl gali sumažėti sinapsinis glutamato išsiskyrimas. Žiurkių populiacijos tyrimai rodo, kad NAC yra veiksmingas mažinant atlygį siekiantį elgesį [40] ir preliminarūs PG duomenys teikia vilčių.

NAC buvo nustatyta kaip veiksminga mažinant azartinių lošimų potraukį ir elgesį (mažesni Yale-Brown obsesinės kompulsinės skalės, modifikuotos PG (PG-YBOCS), balai) mažame klinikiniame tyrime [14]. Dvidešimt septyni PG subjektai (12 moterys) 8 savaites buvo gydomi NAC (vidutinė dozė buvo 1476.9 ± 311.3 mg / per parą). Respondentai buvo atsitiktinai atrinkti 6 savaitės dvigubai aklo gydymo nutraukimo tyrime (NAC prieš placebą). Žymiai didesnis procentas tiriamųjų, gydytų NAC, tyrimo pabaigoje vis dar atitinka atsako kriterijus (83.3% NAC, palyginti su 28.6% placebo grupėje). Be to, neseniai atliktas RCT patvirtino NAC elgesio terapijos padidinimo veiksmingumą gydant PG [15]. Tyrimas buvo atliktas 28 tiriamiesiems, kuriems nustatyta priklausomybė nuo nikotino ir PG. Dvigubai aklo tyrimo metu jie buvo gydomi elgesio terapija ir atsitiktinės atrankos būdu buvo padidinti naudojant NAC (iki 3,000 mg / per parą) arba placebą. Paskutinio 3 mėnesio stebėjimo metu azartinių lošimų sunkumo rodikliai (PG-YBOCS) turėjo didelę papildomą naudą NAC, palyginti su placebu.

Keli klausimai liko neišspręsti. Kol kas nežinoma, kokia optimali NAC dozė yra PG. Dozė, naudojama padidinimo RCT, buvo žymiai didesnė nei ankstesniame tyrime. Ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis duomenimis, mažesnė NAC koncentracija slopina Glu pernešimą branduolio kaupimosi šerdyje, tuo tarpu didesnės koncentracijos neigia šį poveikį [41]. Atsižvelgiant į NAC glutamatergines savybes ir glutamato vaidmenį mokantis ir atmintyje priklausomybės procesuose [42], siūloma jį naudoti pacientams, kurie praneša apie potraukį azartiniams lošimams, ir tiems, kuriems taip pat atliekama ekspozicija pagrįsta psichosocialinė intervencija.

4.2. Memantinas

Memantinas, nekonkurencingas NMDA receptorių antagonistas, turintis neuroprotekcinių savybių, yra patvirtintas Alzheimerio ligai gydyti ir vis dažniau tiriamas esant įvairiems psichikos sutrikimams [43]. PG sergantiems pacientams memantinas sumažino PG-YBOCS balus ir laiką, praleistą žaidžiant, taip pat pagerindamas neurokognityvines funkcijas, susijusias su kognityviniu lankstumu [11]. Dvidešimt devyni tiriamieji buvo įtraukti į 10 savaitės atvirą tyrimą. Po gydymo memantinu (10 – 30 mg / per parą), PG-YBOCS rodikliai ir lošimo valandos žymiai sumažėjo. Be to, tiriamiesiems buvo atliktas kognityvinis vertinimas prieš gydymą ir po jo, naudojant sustabdymo signalo užduotį ir tarpdimensinę / ekstradimensinę (IDED) nustatytą poslinkio užduotį, siekiant įvertinti atitinkamai impulsyvumą ir pažinimo lankstumą. Tyrimo pabaigoje buvo pastebimas reikšmingas IDED veiklos pagerėjimas, tikriausiai dėl membranos glutamaterginio perdavimo PFC moduliavimo [44]. Nepaisant to, vis dar neaišku, kokią įtaką memantinas daro dėl azartinių žaidimų, darydamas įtaką impulsyvumui ar kompulsyvumui [45].

Klinikinis atvejo tyrimas rodo memantino veiksmingumą gydant 23 metų pacientą, kuriam pasireiškia obsesinis-kompulsinis sutrikimas, kūno dismorfinis sutrikimas ir sunkus PG [12]. Klinikinis atsakas buvo pastebėtas po 8 gydymo memantinu savaičių, labiau kontroliuojant azartinius žaidimus ir mažiau numatomos įtampos bei sužadinimo.

Atrodo, kad memantinas sumažina Glu jaudrumą ir pagerina impulsyvų sprendimų priėmimą. Be to, tai rodo pažadą gydant pažintinius ir kompulsinius simptomus PG sergantiems pacientams [11, 45].

4.3. Amantadinas

Amantadinas, antiglutamaterginis vaistas, turintis papildomų veiksmų dopaminerginei neurotransmisijai, buvo įvertintas gydant PG ir kitą priverstinį elgesį asmenims, sergantiems Parkinsono liga [9, 46]. Buvo pranešta apie prieštaringus duomenis apie amantadino vartojimą pacientams, sergantiems Parkinsono liga [47]. Buvo nustatyta, kad jis yra saugus ir efektyvus 17 sergantiems pacientams, sergantiems PG, sumažinantiems ar sustabdantiems azartinių lošimų potraukį ir elgesį [9]. Kryžminio tyrimo metu amantadinas buvo susijęs su PG ir kitais impulsų valdymo sutrikimais [48].

Be to, atvejo tyrimas pasiūlė galimą naudą gydant PG pacientus [8]. Didelis azartinių lošimų simptomų pagerėjimas rodo, kad tuo pat metu vykdant farmakologinę glutamaterginės ir dopaminerginės sistemos moduliaciją gali sumažėti azartinių lošimų PG, galbūt panaikinant neuroplastiškumu grindžiamus patologinius pokyčius, kuriuos lemia priklausomas elgesys [2].

4.4. Topiramatas

Topiramatas yra glutamaterinis antagonistas ir pro-GABAerginis vaistas, žymiai sumažinantis impulsyvų elgesį ir kompulsyvumą. Buvo išbandyta ir nustatyta, kad jis veiksmingas, palyginti su placebu, esant sutrikimams, kai impulsyvumas ir potraukis atspindi pagrindinius bruožus, tokius kaip priklausomybė nuo alkoholio, kokaino priklausomybė, nervinė bulimija ir per didelis valgymo sutrikimas. Be to, neseniai buvo pasiūlyta, kad topiramatas taip pat yra AMPA receptorių antagonistas - Glu receptorių potipis, kuris tarpininkauja į recidyvus panašų elgesį ir yra susijęs su neuroadaptyviais pokyčiais, kuriuos sukelia ir piktnaudžiavimo narkotikai [49].

14 savaitę, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas tyrė PG topiramatą [17]. Nors, atsižvelgiant į pirminės baigties rodiklius (PG-YBOCS obsesijos poskyrio pokytis), reikšmingų skirtumų tarp placebo grupės ir topiramato grupės nebuvo pastebėta, topiramatas sumažino impulsyvumą (ypač motorinį ir neplaninį impulsyvumą), matuojant su Barratt impulsyvumo skalė (BIS). Autoriai mano, kad topiramatas gali būti naudingas PG pogrupiuose, kuriems būdingas didelis impulsyvumas. Dannon ir kt. [16] palygino topiramato ir fluvoksamino efektyvumą gydant PG 12 savaitės aklųjų retrospektyvų palyginimo tyrime. Nors autoriai daro išvadą, kad tiek topiramatas, tiek fluvoksamino monoterapija gali būti veiksmingi gydant PG, PG-CGI pagerėjimas fluvoksaminu ne tiek pasiekė statistinę reikšmę. Taip pat buvo pranešta apie mažesnį pametimų skaičių topiramato grupėje.

Be to, pacientui, turinčiam bipolinį sutrikimą ir turinčiam gretutinį PG, Nicolato ir kt. [18] pranešė apie visišką potraukį azartiniams lošimams ir elgesį po topiramato pridėjimo prie standartinio gydymo ličiu.

4.5. Acamprosatas

Acamprosatas (kalcio acetilhomotaurinatas) yra taurino darinys ir nespecifinis GABA agonistas, skatinantis pusiausvyrą tarp sužadinamųjų ir slopinamųjų neurotransmiterių (Glu ir GABA). Jis jungiasi specifiškai su GABAB receptoriais ir, atrodo, blokuoja Glu receptorius ir slopina hiperaktyvų glutamaterginį signalizavimą [50]. Nors yra sukaupta duomenų, rodančių, kad acamprosatas, veikdamas NMDA receptorių aktyvumą, trikdo Glu sistemą [51], jo veikimo mechanizmas vis dar neaiškus. Naujausi atradimai rodo, kad reikia įtraukti kalcio sukeltus kelius [52]. Šie neatitikimai galbūt yra susiję su tokiais veiksniais kaip ištirtas smegenų regionas, NMDA receptorių subvienetų sudėtis, neuronų sužadinimo būsena ir įvairių endogeninių NMDA receptorių neuromoduliatorių, tokių kaip poliaminai, buvimas [50, 53]. FAM patvirtino „Acamprosate“ priklausomybę nuo alkoholio. Atkurti disbalanso tarp sužadinimo ir slopinimo neurotransmisijos, kuriuos sukelia lėtinis alkoholio poveikis [53], buvo nustatyta, kad padidėja nuolatinis alkoholio susilaikymo laipsnis ir dvigubai padidėja kumuliacinio alkoholio susilaikymo dienos [54].

Pranešama apie prieštaringus jo vartojimo PG gydymui rezultatus [55]. Atliekant 8 savaitės atvirą tyrimą, atliktą po 2 savaitės stebėjimo, acamprosate žymiai pagerėjo PG-YBOCS ir Lošimų sunkumo įvertinimo skalės (G-SAS) balai, tiek CGI skalės, tiek azartinių lošimų epizodų skaičius [6]. Dvidešimt šeši pacientai vartojo vaistą (1,998 mg / per dieną). Pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo PG-YBOCS. Antrinės veiksmingumo priemonės buvo G-SAS, klinikinio visuotinio įspūdžio (CGI) patobulinimo ir sunkumo skalės, paciento savęs įvertintas visuotinis įvertinimas, Hamiltono depresijos įvertinimo skalė (HDRS), Sheehano negalios skalė (SDS) ir sekanti laiko schema. atgal (TLFB).

Atvirkščiai, lygiagretaus tyrimo metu nebuvo patvirtintas jo veiksmingumas žaidžiant azartinius žaidimus [7]. Šiame atvirame tyrime 8 patologiniai lošėjai, gydomi XAMUMX mg acamprosatu per parą, kas mėnesį buvo vertinami 999 mėnesiais, siekiant įvertinti atkrytį. Nė vienam pacientui nepasireiškė 6 abstinencijos mėnesiai, kurie buvo apibrėžti kaip elgesys su azartiniais žaidimais per mėnesį iki stebėjimo vizito. Po 6 mėnesio ir atkryčio metu VAS balai statistiškai reikšmingų skirtumų neparodė. Nebuvo naudojamos patvirtintos skalės, siekiant nustatyti acamprosato veiksmingumą dėl lošimų potraukio ir potraukio.

4.6. Baklofenas

Baklofenas (beta- (4-chlorfenil) -GABA) yra GABAB receptorių agonistas, kuris, kaip nustatyta, slopina tiek žiurkių elgesį su alkoholiu, tiek kasdienį alkoholio vartojimą su žiurkėmis, kurios patyrė alkoholį. Slopindamas multivezikulinį išsiskyrimą iš presinapsinio terminalo, jis sumažina sinapsinį Glu signalizaciją [56] ir slopina NMDA receptorių Ca2 + pralaidumą. Žiurkėms jis taip pat slopina alkoholio stimuliuojamą dopamino išsiskyrimą akumuliacinio branduolio apvalkale [57].

Atvirame tyrime [7], 9 pacientai, vartojantys baklofeną, buvo vertinami kas mėnesį, siekiant įvertinti ilgalaikio pagerėjimo (ty abstinencijos) ir atkryčio rodiklius. Nė vienam pacientui nepasireiškė 6 abstinencijos mėnesiai, kurie apibūdinami kaip elgesys su azartiniais žaidimais per mėnesį iki stebėjimo vizito; tik vienas pacientas, gavęs baklofeną, 4 susilaikė nuo abstinencijos mėnesių. Po 1 mėnesio ir atkryčio metu VAS balai statistiškai reikšmingų skirtumų neparodė.

4.7. Gabapentinas ir Pregabalinas

Prieštraukuliniai vaistai, pavyzdžiui, gabapentinas ir pregabalinas, turi įvairius veikimo mechanizmus, įskaitant slopinamus presinapsinius Na + ir Ca2 + kanalus, kuriems nustatyta įtampa pagal įtampą, ir taip slopinami neuromediatorių, įskaitant glutamatą, atkrytis. Gabapentinas moduliuoja tiek GABAerginius, tiek glutamaterginius neurotransmisijas. Keletas autorių ištyrė gabapentino naudojimą esant medžiagų vartojimo sutrikimams. Manoma, kad gabapentinas panaikina GABA deficitą ir gliukozės perteklių, dėl kurio alkoholis nutraukiamas ir ankstyvas susilaikymas. Tai sumažina alkoholio vartojimą ir potraukį, taip palengvinant abstinenciją [58]. Pregabalinas yra struktūrinis GABA analogas, panašus į gabapentiną. Tai taip pat sumažina sužadinamąjį neuromediatorių išsiskyrimą ir postsinapsinį jaudrumą. FDA patvirtino pregabaliną dėl dalinės epilepsijos, neuropatinio skausmo ir generalizuoto nerimo sutrikimų. Be to, pregabalinas buvo išsamiai ištirtas priklausomybei nuo alkoholio ir benzodiazepino [59]. 6 mėnesio bandomasis tyrimas preliminariai ištyrė galimą jų vartojimo naudingumą PG sergantiems pacientams (6 pacientai vartojo pregabaliną; 4 pacientai vartojo gabapentiną), sumažindami potraukį lošti, matuojant G-SAS [10]. Be to, pregabalinas buvo naudojamas gydant citalopramu susijusius azartinius lošimus [60]. Būsimuose tyrimuose turėtų būti ištirtas gabapentino ir pregabalino vartojimas gydant PG, atsižvelgiant į tai, kad atrodo, kad šis vaistas yra nukreiptas į pagrindinius impulsyvumo, nerimo ir potraukio požymius.

4.8. Modafinilas

Modafinilas yra netipinis stimuliatorius, iš pradžių sukurtas sustiprinti budrumą ir budrumą gydant narkolepsiją, kartais skiriamas kaip neatitinkantis dėmesio, skirto dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimui (ADHD) gydyti. Nors jo veikimo mechanizmai nėra visiškai suprantami, neatrodo, kad modafinilis veikia kaip monoamino atpalaiduojantis preparatas, kaip tai daroma panašiuose į amfetamino stimuliatorius. Veikiau modafinilas gali stimuliuoti α-adrenoreceptoriai, slopinantys GABA išsiskyrimą, silpnai slopinantys dopamino pernešėją arba stimuliuojantys pagumburio oreksino turinčius neuronus [61, 62]. Nors dauguma tyrimų rodo dopaminerginį jo stimuliuojančio poveikio pagrindą [63], įrodyta, kad modafinilas padidina tarpląstelinį glutamato kiekį daugelyje smegenų sričių, įskaitant nugaros striatumą, hipokampą ir diencephaloną, nepažeisdamas glutamato sintezės [35, 64]. Daugybė klinikinių ataskaitų parodė, kad modafinilis įrodo galimą veiksmingumą gydant priklausomybę nuo kokaino [62].

Zackas ir Poulosas [13] placebu kontroliuojamo dvigubai aklo tyrimo metu bandė išsiaiškinti, ar modafinilis (vidutinė 200 mg dozė per parą) sumažina stiprinamąjį lošimo automatų lošimo poveikį PG subjektams ir ar šis poveikis stipresnis dideliems, palyginti su mažo impulsyvumo pacientams (N = 20). Lažybų dydis vienodai sumažėjo tiek esant aukšto, tiek žemo impulsyvumo dalyviams, vartojantiems modafinilį. Dalyviams, kuriems būdingas didelis impulsyvumas, modafinilas sumažino norą žaisti, lošimų žodžių patrauklumą, dezinfekavimą ir rizikingą sprendimų priėmimą. Žemo impulsyvumo dalyviams modafinilas padidino šių rodiklių balus. Rezultatai parodė, kad modafinilis abiejose grupėse turėjo dvikryptį poveikį. Tas pats pacientų mėginys buvo pakartotinai įvertintas perspektyviame tyrime, kurio klinikiniai rezultatai parodė, kad modafinilis gali atgrasinti patologinius lošėjus nuo persekiojimo, bet taip pat paskatinti juos tęsti lažybas, o ne mesti, kol jie yra laukiami [65]. Taip pat pranešta, kad 39 amžiaus pacientui, kuriam anamnezėje yra narkolepsija ir susijusi katapleksija, nustatytas aiškus laikinas ryšys tarp gydymo modafiniliu ir patologinio lošimo.66].

5. Diskusija

Yra rimtų įrodymų, kad farmakologinis gydymas, nukreiptas į glutamaterginį plitimą, gali būti naudingas gydant priklausomybę nuo narkotikų. Atsižvelgiant į tai, kad neurobiologiniai radiniai rodo, kad PG ir narkomanija turi bendrus etiopatologinius kelius [5, 45], vaistai, nukreipti į gliutamaterginį plitimą, taip pat gali būti naudingi gydant priklausomybes nuo elgesio (ty PG).

Panašu, kad duomenys patvirtina tikslingumą nukreipti glutamaterginę sistemą PG gydymui, ypač veikiant potraukį ir didinant gydymo sulaikymą [10, 15]. Glutamaterginiai vaistai iš tikrųjų gali turėti tam tikrų pranašumų užkertant kelią atkryčiui [4]. Neseniai buvo pasiūlyta, kad priklausomybė gali būti vertinama kaip susilpnėjęs gebėjimas slopinti narkotikų paiešką reaguojant į aplinkybes, atsirandantis dėl Glu homeostazės pokyčių, kartu veikiant jautrinamų DA ir NMDA gliutamaterginius receptorius.2]. Glutamaterginiai vaistai gali reguliuoti sudėtingą glutamaterginės ir dopaminerginės sistemos sąveiką, veikdami tuo pačiu metu abiem sistemomis, būdais, kuriuos reikia geriau ištirti.

Aptarti tyrimai nėra vienarūšiai kriterijų, naudojamų vertinant farmakologinio PG gydymo veiksmingumą, atžvilgiu. Tiesą sakant, kai kuriuose tyrimuose pagrindiniu rezultatu laikomasi elgesio su azartiniais lošimais nebuvimo, pamirštant svarbius klinikinius aspektus, įskaitant potraukį ir nutraukimo simptomus. Įdomu tai, kad glutamaterginių vaistų tyrimai pabrėžia, kad svarbu atkreipti klinikinį dėmesį į kognityvinių simptomų nustatymą ir gydymą [29]. Patologiniai lošėjai demonstruoja sprendimų priėmimo modelį, kuriame pakartotinai ignoruojamos ilgalaikės neigiamos pasekmės, kad būtų galima nedelsiant pasitenkinti ar palengvinti nepatogias būsenas, susijusias su jų priklausomybe. Pažinimo ir emocinių procesų įvairovė daro įtaką sprendimų priėmimui [11]. Šie pokyčiai (ty, kognityvinis nelankstumas) gali prisidėti prie nukrypimo nuo PG sergančių pacientų pasirinkimo ir sutrikimo palaikymo, ką netiesiogiai patvirtina galimas kognityvinės terapijos, nukreiptos į neracionalaus lošimų pažinimo pakeitimą, veiksmingumas [67]. Nukreipimas į šią klinikinę dimensiją, atsižvelgiant į farmakologinę glutamaterginės sistemos moduliaciją, galėtų būti naudinga gydymo perspektyva, todėl ją reikia toliau tirti.

Narkotikai, gerinantys sprendimų priėmimo ir vykdomosios funkcijos gebėjimus, yra mažiau žinomi dėl šių funkcijų, susidedančių iš skirtingų procesų, sudėtingumo (ty atlygio, bausmės jautrumo ir impulsyvumo). Tačiau galima teigti, kad agentai, nukreipti į šiuos subprocesus, taip pat gali pagerinti sprendimų priėmimą. Be to, pažinimo stiprikliai, tokie kaip modafinilas, taip pat gali turėti teigiamą poveikį, ypač esant dideliems impulsyviems asmenims [13].

6. Ateities perspektyvos

Panašu, kad duomenys patvirtina tikslinę nukreipti glutamaterginę sistemą PG gydymui, ypač veikiant potraukį ir pažinimo sritis (impulsyvumą ir pažinimo nelankstumą). Nors empiriškai patvirtinti PG gydymo būdai yra skirtingo laipsnio, mažai žinoma apie jų veikimo mechanizmus ar apie tai, kaip konkretūs gydymo būdai gali būti veiksmingi konkretiems asmenims. Buvo atlikta keletas tyrimų, siekiant patikrinti opioidų antagonistų veiksmingumą gydant šį sutrikimą. Buvo hipotezuotas genetinis polinkis ar alkoholizmo istorija anamnezėje, siekiant reguliuoti atsaką į opioidų antagonistus įvairiose diagnostinėse grupėse [68]. Panašiai būsimi tyrimai turėtų ištirti PG sergančių pacientų, kuriems tinkamas gydymas gliutamatergiškai, biologinius ir psichologinius ypatumus. Remdamiesi turimomis žiniomis, siūlome klinikines sritis ir gretutinių ligų problemas, kurios gali padėti gydytojams pasirinkti tinkamas gliutateminio gydymo strategijas (2 pav). Šis modelis gali suteikti pagrindą ir pagrindimą, kuriuo remiantis pasirenkama farmakoterapija kai kuriose PG pacientų grupėse. Norint patvirtinti mūsų siūlomą gydymo algoritmą, tikrai reikia atlikti papildomus tyrimus.

2 pav 

Klinikinės sritys ir gretutinės priklausomybės problemos pasirenkant glutamaterginio gydymo strategijas patologinių lošimų gydymui.

Sušvirkštus kokaino, buvo pastebėta sutrikusi Gum homeostazė, susiformavusi branduolio buferių branduolyje. Sutrikusios homeostazės požymis yra pagrindinio Glu transporterio GLT-1 ekspresijos ir funkcijos sumažėjimas [69]. Būsimi tyrimai turėtų ištirti jo vaidmenį PG ir galimą vaistų, kurie moduliuoja Glu neurotransmiterių pernešėjų ekspresiją per genų aktyvaciją (ty ceftriaksono), naudą [70].

Be Glu ir DA, kiti veiksniai, tokie kaip smegenų išvestas neurotrofinis faktorius (BDNF), gali būti įtraukti į PG glutamaterginių veiksnių poveikį [71]. Įrodyta, kad neurotrofinius veiksnius keičia aplinkos įvykiai įvairiomis psichopatologinėmis sąlygomis [72], ir jų vaidmuo patvirtintas PG patofiziologijoje [73]. Būsimi tyrimai turėtų padėti suprasti galimą glutamaterginės moduliacijos įtaką neurotrofinų kiekiui PG sergantiems pacientams.

Būsimiems tyrimams būtų naudingi placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, siekiant nustatyti tikrąją glutamaterginių vaistų naudą gydant PG. Be to, būsimi tyrimai galėtų būti naudingi iš farmakologinių iššūkių kartu su neurovaizdingais metodais, kad būtų galima sužinoti apie Glu vaidmenį PG patofiziologijoje. Nauji neurobiologiniai PG tyrimai turėtų apimti suderintą kontrolę, atsižvelgti į gretutinių ligų problemas ir atskirti azartinių lošimų pasirinkimus. Todėl tikimasi, kad tyrimai konkrečiuose pogrupiuose suteiks daugiau žinių apie šių grupių sutrikimų patofiziologiją ir galbūt padės pritaikyti labiau pritaikytą ir efektyvesnę terapiją. Būsimuose tyrimuose taip pat turėtų būti sutelktas dėmesys į funkcinius ryšius tarp dopaminerginių ir glutamaterginių sistemų, kad būtų galima sužinoti apie sudėtingus neurobiologinius mechanizmus, kuriais grindžiamas netinkamas azartinių lošimų elgesys.

Santrumpos

PG: Patologinis lošimas
Glu: Glutamatas
DA: Dopaminas
NMDA: N-metil-d-aspartatas
AMPA: α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propiono rūgštis
GABA: Gama-aminosviesto rūgštis
CSF: Cerebrospinalinis skystis
NAC: N-acetilcisteinas
RCT: Atsitiktinis-kontroliuojamas tyrimas
PG-YBOCS: „Yale-Brown“ obsesinė kompulsinė skalė, modifikuota PG
G-SAS: Azartinių lošimų sunkumo vertinimo skalė.
 

Interesų konfliktas

Autoriai pareiškia, kad dėl šio dokumento paskelbimo nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. „Hodgins DC“, „Stea JN“, „Grant JE“. Lošimo sutrikimai. "The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Gamtos apžvalgos Neurologija. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. „Krupitsky EM“, „Rudenko AA“, „Burakov AM“ ir kt. Antiglutamaterginės etanolio detoksikacijos strategijos: palyginimas su placebu ir diazepamu. Alkoholizmas: klinikinis ir eksperimentinis tyrimas. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate palaiko abstinenciją, naltreksonas neleidžia besaikiam alkoholio vartojimui: metaanalizės duomenys, apie kuriuos nepranešta. Leidinys psichofarmakologija. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Patologinių lošimų ir narkomanijos neurobiologija: apžvalga ir naujos išvados. Karališkosios draugijos filosofiniai sandorai B: biologiniai mokslai. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. „Black DW“, „McNeilly DP“, „Burke WJ“, „Shaw MC“, Allen J. Atviras akamprosato tyrimas gydant patologinius azartinius lošimus. Klinikinės psichiatrijos Annals. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate ir baklofenas nebuvo veiksmingi gydant patologinius azartinius lošimus: preliminarus aklųjų raterių palyginimo tyrimas. Sienos psichiatrijoje. 2011; 2, straipsnis 33 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
8. „Pettorruso M“, „Martinotti G“, „Nicola M“ ir kt. Amantadinas gydant patologinius lošimus: atvejo ataskaita. Sienos psichiatrijoje. 2012; 3, straipsnis 102 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patologinius azartinius lošimus sergant Parkinsono liga mažina amantadinas. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. „Pettorruso M“, „Conte G“, „Righino E“ ir kt. 2876-glutamaterginės strategijos gydant patologinius azartinius lošimus: bandomasis tyrimas. Europos psichiatrija. (2013) (28 priedas): 1 puslapiai.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantinas rodo pažadą sumažinti patologinių azartinių lošimų sunkumą ir pažinimo nelankstumą: bandomasis tyrimas. Psichofarmakologija. 2010;212(4):603–612. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psichofarmakologinis obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymas kartu su kūno dismorfiniu sutrikimu ir patologiniu lošimo sutrikimu. Neuropsichiatrijos ir klinikinių neuromokslų žurnalas. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. „Zack M“, „Poulos CX“. Netipinio stimuliuojančio modafinilo poveikis trumpam azartinių žaidimų epizodui, kai patologiniai lošėjai turi didelę ir mažą impulsyvumą. Leidinys psichofarmakologija. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetilcisteinas, moduliuojantis gliutamatą, gydant patologinius azartinius lošimus: bandomasis tyrimas. Biologinė psichiatrija. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR ir kt. Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas N-acetilcisteino tyrimas ir įsivaizduojamas desinsibilizacija patologinių lošėjų, priklausomų nuo nikotino. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramatas palyginti su fluvoksaminu gydant patologinius azartinius lošimus: atsitiktinių imčių, aklųjų retrospektyvų palyginimo tyrimas. Klinikinė neurofarmakologija. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlyno HA, Brauno A, Simeono D ir kt. Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas topiramato tyrimas dėl patologinio lošimo. Pasaulio biologinės psichiatrijos žurnalas. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. „Nicolato R“, „Romano-Silva MA“, „Correa H“, „Salgado JV“, „Teixeira AL“. Ličio ir topiramato asociacija gydant gretutinius patologinius azartinius lošimus ir bipolinius sutrikimus. Australijos ir Naujosios Zelandijos žurnalas apie psichiatriją. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. „Dingledine R“, „Borges K“, „Bowie D“, „Traynelis SF“. Gliutamato receptorių jonų kanalai. Farmakologinės apžvalgos. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. „Conn PJ“, „Pin JP“. Metabotropinių glutamato receptorių farmakologija ir funkcijos. Metinė farmakologijos ir toksikologijos apžvalga. 1997: 37: 205 – 237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Priklausomybės pakitimai ir nuosmukiai: metabotropinių glutamato receptorių vaidmuo. Farmakologijos mokslų tendencijos. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. „Tzschentke TM“, Schmidtas WJ. Glutamaterginiai priklausomybės mechanizmai. Molekulinė psichiatrija. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Kornvalis JL, Kalivas PW. Kokaino jautrumas ir potraukis: skirtingi dopamino ir glutamato vaidmenys akumuliatorių branduolyje. Priklausomybės ligų žurnalas. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nauji farmakoterapiniai taikiniai priklausomybei nuo narkotikų valdyti. Europos farmakologijos žurnalas. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Priklausomybės nuo narkotikų dopamino hipotezė: hipodopaminerginė būsena. Tarptautinė neurobiologijos apžvalga. 2005: 63: 101 – 154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Koks yra dopamino vaidmuo atlygio metu: hedoninis poveikis, atlygis už mokymąsi ar skatinamasis dėmesys? Smegenų tyrimų apžvalgos. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Kaip centrinis yra dopamino patologinis lošimas ar azartinių lošimų sutrikimas? Funkcijos elgesio neurologijoje. 2013; 7, straipsnis 206 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A ir kt. Anhedonija pacientams, sergantiems Parkinsono liga, patologiniams lošimams ir be jų: atvejo kontrolės tyrimas. Psichiatrijos tyrimai. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holstas RJ, van den Brink W, „Veltman DJ“, „Goudriaan AE“. Kodėl lošėjams nepavyksta laimėti: pažintinių ir neurologinių vaizdų, susijusių su patologiniais lošimais, apžvalga. Neurologijos ir biologinės elgsenos apžvalgos. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontalinis glutamato išsiskyrimas į akumuliacinio branduolio branduolį skatina kokaino sukeliamą narkotikų vartojimo elgesio atkūrimą. Journal of Neuroscience ". 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. „LaLumiere RT“, Kalivos PW. Heroino paieškai būtinas gliutamato išleidimas į branduolio branduolį. Journal of Neuroscience ". 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Medžiagos, skatinančios kokaino sukeltą narkotikų paieškos elgseną. Journal of Neuroscience ". 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. „Nordin C“, „Gupta RC“, „Sjödin I.“ Cerebrospinalinės skysčių aminorūgštys patologiniuose lošimuose ir sveiki kontroliniai vaistai. Neuropsihobiologija. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. „Kalivas PW“, Volkow ND. Nauji vaistai nuo priklausomybės nuo narkotikų, slepiantys glutamaterginę neuroplastiką. Molekulinė psichiatrija. 2011;16(10):974–986. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
35. „Olive MF“, „Cleva RM“, „Kalivas PW“, „Malcolm RJ“. Glutamaterginiai vaistai nuo priklausomybių nuo narkotikų ir elgesio. Farmakologija Biochemija ir elgsena. 2012;100(4):801–810. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. „Machado-Vieira R“, „Ibrahim L“, „Henter ID“, „Zarate CA.“, jaunesnieji. Nauji gliutamaterginiai vaistai nuo depresijos ir bipolinio sutrikimo. Farmakologija Biochemija ir elgsena. 2012;100(4):678–687. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
37. di Nicola M ir kt. Bipolinis sutrikimas ir azartinių lošimų sutrikimas: gretimi įrodymai ir reikšmė farmakologiniam gydymui. Leidinys afektinių sutrikimų. Spaudoje.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW ir kt. Cistino ir gliutamato mainų neuroadaptacijos sukelia kokaino atkrytį. Nature Neuroscience ". 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. „Moran MM“, „McFarland K“, „Melendez RI“, „Kalivas PW“, „Seamans JK“. Cistino ir gliutamato mainai reguliuoja presotipinį metabolitropinių glutamato receptorių slopinimą ir sužadinimo perdavimą bei pažeidžiamumą ieškant kokaino. Journal of Neuroscience ". 2005;25(27):6389–6393. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetilcisteino sukelta kokaino sukelto atstatymo blokada. Niujorko mokslų akademijos Annals. 2003: 1003: 349 – 351. [PubMed]
41. „Kupchik YM“, „Moussawi K“, „Tang XC“ ir kt. N-acetilcisteino, esančio branduolyje, poveikis neurotransmisijai ir atkryčiui į kokainą. Biologinė psichiatrija. 2012;71(11):978–986. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brienas C. Priklausomybė nuo narkotikų kaip pakopinio neuroplastiškumo patologija. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD ir kt. Memantino vaidmuo gydant psichinius sutrikimus, išskyrus demenciją: dabartinių ikiklinikinių ir klinikinių įrodymų apžvalga. CNS vaistai. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. 1H-MR spektroskopinis glutamato ir glutamino (Glx) koncentracijos pokyčių frontaliuose spektruose tyrimas po memantino vartojimo. Smegenų žievės. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Panašumai ir skirtumai tarp patologinių lošimų ir medžiagų vartojimo sutrikimų: dėmesys impulsyvumui ir kompulsyvumui. Psichofarmakologija. 2012;219(2):469–490. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
46. „Fasano A“, „Ricciardi L“, „Pettorruso M“, „Bentivoglio AR“. Parkinsono ligos susikaupimo valdymas: atviras perspektyvus tyrimas. Neurologijos žurnalas. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M ir kt. Judėjimo sutrikimų visuomenės įrodymais pagrįstos medicinos apžvalgos atnaujinimas: nemotorinių Parkinsono ligos simptomų gydymas. Judėjimo sutrikimai. 2011;26(3):S42–S80. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN ir kt. Amantadino vartojimas, susijęs su impulsų kontrolės sutrikimais, Parkinsono liga, atliekant pjūvio tyrimus. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. „Gass JT“, alyvuogių MF. Glutamaterginiai narkomanijos ir alkoholizmo substratai. Biochemijos farmakologija. 2008;75(1):218–265. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Acamprosato apsauginis ir abstinenciją skatinantis poveikis: veikimo mechanizmo išaiškinimas. CNS vaistai. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J ir kt. Anti-potraukinis junginys acamprosatas veikia kaip silpnas NMDA receptorių antagonistas, tačiau moduliuoja NMDA receptoriaus subvieneto išraišką, panašų į memantino ir MK-801. Neurofarmakologija. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B ir kt. Acamprosate turi anti-recidyvo poveikį per kalcį. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: kaip, kur ir kam jis veikia? Veiksmo mechanizmas, gydymo tikslai ir individualizuota terapija. Dabartinis farmacijos dizainas. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. „Boothby LA“, „Doering PL“. Acamprosate priklausomybei nuo alkoholio gydyti. Klinikinė terapija. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Azartiniai azartiniai žaidimai: atvejo ataskaita. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. „Chalifoux JR“, „Carter AG“. GABAB receptorių sinapsinės funkcijos moduliacija. Dabartinė nuomonė neurobiologijoje. 2011;21(2):339–344. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
57. Gydyti GABAB receptorių sistemos vaidmuo sergant alkoholizmu ir stresu: sutelkti dėmesį į klinikinius tyrimus ir gydymo perspektyvas. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Alkoholis. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentinas sumažina alkoholio vartojimą ir potraukį: atsitiktinis, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalinas klinikinėje psichiatrijoje ir priklausomybėje: privalumai ir trūkumai. Tiriamųjų vaistų ekspertų nuomonė. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. „Cuomo I“, „Kotzalidis GD“, „Caccia F“, „Danese E“, „Manfredi G“, „Girardi P.“ Su citalopramu susiję azartiniai lošimai: atvejo ataskaita. Lošimų tyrimų leidinys. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballonas JS, Feifelis D. Sisteminė modafinilo apžvalga: galimas klinikinis panaudojimas ir veikimo mechanizmai. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: naudingas vaistas nuo priklausomybės nuo kokaino? Neurofarmakologinių, eksperimentinių ir klinikinių tyrimų įrodymų apžvalga. Dabartinės narkotikų vartojimo apžvalgos. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J ir kt. Modafinilo poveikis dopamino ir dopamino nešiotojams vyriškos lyties žmogaus smegenyse. Amerikos medicinos asociacijos leidinys. 2009;301(11):1148–1154. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
64. „Ferraro L“, „Antonelli T“, „O'Connor WT“, „Tanganelli S“, „Rambert F“, „Fuxe K.“. Antinarkolepsinis vaistas modafinilas padidina gliutamato išsiskyrimą thalamic srityse ir hipokampą. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. „Smart K“, „Desmond RC“, „Poulos CX“, „Zack M. Modafinil“ padidina lošimo automatų lošimo įspūdį mažo ir didelio impulsyvumo patologiniais lošėjais. Neurofarmakologija. 2013: 73: 66 – 74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patologiniai azartiniai lošimai, susiję su modafinilu. Neuropsichiatrijos ir klinikinių neuromokslų žurnalas. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Grupinė terapija patologiniams lošėjams: pažintinis požiūris. Elgesio tyrimai ir terapija. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Numatomas atsakas į opiatų antagonistus ir placebą gydant patologinius azartinius lošimus. Psichofarmakologija. 2008;200(4):521–527. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
69. „Tanaka K“, „Watase K“, „Manabe T“ ir kt. Pelių, kurioms trūko gliutamato transporterio GLT-1, epilepsija ir smegenų pažeidimo paūmėjimas. Mokslas. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaksonas, beta laktamo grupės antibiotikas, sumažina etanolio vartojimą žiurkėms, kurios teikia pirmenybę alkoholiui. Alkoholis ir alkoholizmas. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
71. Jeanblanc J, F grafė, Botia B, Naassila M. Smegenų išvestas neurotrofinis faktorius tarpininkauja prisimenant alkoholio vartojimą memantinu. Priklausomybės biologija. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F ir kt. BDNF koncentracija serume asmenims, kuriems po traumos pasireiškė potrauminio streso sutrikimas ar jo nėra. Smegenys ir pažinimas. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F ir kt. Padidėjęs BDNF kiekis serume pacientams, sergantiems sunkiu patologiniu lošimu. Priklausomybės biologija. 2013;18(4):749–751. [PubMed]