Glutamaterginės sistemos taikymas patologiniam lošimui gydyti: dabartiniai įrodymai ir ateities perspektyvos (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Paskelbta internete 2014 birželis 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Eiti į:

Abstraktus

Patologinis lošimas arba lošimo sutrikimas DSM-5 buvo apibrėžiamas kaip elgesio priklausomybė. Iki šiol jo patofiziologija nėra visiškai suprantama ir nėra FDA patvirtinto lošimo sutrikimų gydymo. Glutamatas yra pagrindinis nervų sistemos sužadinimo neurotransmiteris ir neseniai buvo įtrauktas į priklausomybės elgesio patofiziologiją. Šiame darbe apžvelgiame dabartinę literatūrą apie vaistų klasę, kuri veikia kaip moduliuojanti glutamato sistemą PG. Iš viso buvo įtraukta 19 tyrimų pagal įtraukimo ir atmetimo kriterijus. Bus pristatyti klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos naudojant glutamaterginius vaistus (N-acetilcisteiną, memantiną, amantadiną, topiramatą, akamprozatą, baklofeną, gabapentiną, pregabaliną ir modafinilį), siekiant išsiaiškinti veiksmingumą azartinių lošimų srityje ir susijusius klinikinius aspektus (potraukį, abstinenciją). ir kognityviniai simptomai) PG sergantiems pacientams. Rezultatai buvo aptarti siekiant gauti daugiau informacijos apie PG patofiziologiją ir gydymą. Apibendrinant galima pasakyti, kad manipuliavimas glutamatergine neurotransmisija atrodo perspektyvus kuriant patobulintus terapinius agentus, skirtus lošimo sutrikimams gydyti. Reikalingi tolesni tyrimai. Galiausiai siūlome ateities kryptis ir iššūkius šioje tyrimų srityje.

1. Fonas

Patologiniam lošimui (PG) būdingas nuolatinis ir netinkamas lošimo elgesys, kai asmenys dažnai ir pasikartoja lošimo epizodai, nepaisant rimtų neigiamų pasekmių.1]. Lošimo sutrikimais serga 0.2–5.3 % suaugusiųjų visame pasaulyje; niokojančios šio elgesio sutrikimo pasekmės dažnai daro didelę žalą pacientų ir jų šeimų gyvybei. Iki šiol nėra FDA patvirtinto PG gydymo, nepaisant beveik dešimtmetį trukusių intensyvių tyrimų, o veiksmingos gydymo strategijos tebėra labai sudėtingos. Neseniai PG buvo įtraukta į psichotropinių medžiagų vartojimo ir priklausomybės sutrikimų diagnostinę kategoriją 5-ajame Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo (DSM-V) leidime.

Glutamatas (Glu) yra pagrindinis nervų sistemos sužadinimo neurotransmiteris. Neseniai buvo pasiūlyta, kad priklausomybė gali būti vertinama kaip sutrikusio gebėjimo slopinti narkotikų ieškojimą reaguojant į aplinkos nenumatytus veiksnius dėl Glu homeostazės pakitimų, kartu su įjautrinto dopamino (DA) ir N-metil-d-aktyvinimu. aspartato (NMDA) glutamaterginiai receptoriai [2]. Blokuojant Glu išsiskyrimą gyvūnai ir pacientai, turintys medžiagų vartojimo sutrikimų, užkirto kelią narkotikų ieškojimui [3, 4]. Klinikiniai ir biologiniai panašumai tarp PG ir priklausomybės nuo narkotikų [5] rodo, kad PG pacientams gali būti naudingi vaistai, vartojami priklausomybei nuo narkotikų gydyti, ir kad patofiziologiniai priklausomybės nuo narkotikų modeliai gali būti svarbūs ir PG.

Šiame darbe apžvelgiame dabartinę literatūrą apie vaistus, kurie moduliuoja glutamaterginę neurotransmisiją PG. Mes taip pat išsiaiškiname dabartines hipotezes apie PG neurobiologiją, sutelkdami dėmesį į glutamaterginę neurotransmisiją ir jos sąveiką su kitais neurotransmiteriais. Bus pristatyti klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos, naudojant glutamaterginius vaistus, siekiant išsiaiškinti PG sergančių pacientų elgsenos lošimu veiksmingumą ir susijusius klinikinius aspektus (potraukį, abstinenciją ir pažinimo simptomus). Rezultatai bus aptarti siekiant gauti daugiau informacijos apie PG patofiziologiją ir gydymą. Galiausiai siūlome ateities kryptis ir iššūkius šioje tyrimų srityje.

2. Metodai

Šioje apžvalgoje atskirai dalyvavo du recenzentai, vadovaudamiesi tuo pačiu bibliografinės paieškos ir duomenų ištraukimo protokolu. Bibliografinę paiešką sudarė 2014 m. sausio mėn. kompiuterizuota Medline, Scopus ir Google Scholar duomenų bazės patikra. Buvo peržiūrimi tik per pastaruosius dešimt metų paskelbti anglų kalbos tyrimai. Naudojome šias užklausas: „gambl*“ kartu su „glutamatu“ ir glutamaterginių neurotransmisiją moduliuojančių medžiagų sąrašu, įskaitant N-acetilcisteiną, memantiną, amantadiną, acamprosatą, topiramatą, lamotriginą, baklofeną, gabapentiną, pregabaliną, modafinilį, ri dizocilpinas, LY354740, D-cikloserinas, metadonas ir dekstrometorfanas. Iš pradžių paieška davė 99 rezultatus. Tada ranka ieškojome atitinkamų kiekvieno straipsnio nuorodų, įskaitant ankstesnius šios temos tyrimus.

Iš 99 galimų straipsnių buvo įtraukti 19 (1 pav) pagal šiuos kriterijus: a) tikslinė problema yra PG; b) santrauka yra prieinama; c) leidinys yra originalus dokumentas, neįskaitant apžvalgų; d) tyrimas yra neurobiologinis arba klinikinis PG tiriamųjų tyrimas.

1 pav 

Bibliografinis procesas.

Lentelė 1 rodomi svarbūs duomenys iš straipsnių, įtrauktų į tyrimą: vartojamas vaistas, dozės, tyrimo planas, imties dydis ir tikslinė populiacija, metodai, pažinimo rezultatai ir pagrindinė išvada apie lošimo rezultatus.

Lentelė 1 

Klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos, naudojant glutamaterginius vaistus patologiniam lošimui gydyti.

3. Glutamatergio perdavimas esant priklausomybei: patologinio lošimo svarba

Glu yra labiausiai paplitęs sužadinimo neuromediatorius CNS ir jo veikimą reguliuoja dviejų tipų receptoriai: jonotropiniai (iGlu) ir metabotropiniai (mGlu) receptoriai. Jonotropiniai receptoriai yra jonų kanalai, kurie, prisijungę prie Glu, padidina natrio ir kalio katijonų antplūdį, sukeldami membranos depoliarizaciją.19]. Jie skirstomi į tris potipius: N-metil-D-aspartatas (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propiono rūgšties (AMPA) ir kainato. Metabotropiniai receptoriai yra su G baltymu sujungti receptoriai ir yra suskirstyti į tris grupes (I, II ir III), atsižvelgiant į sekų homologiją, signalo perdavimo mechanizmą ir jų farmakologinį selektyvumą.20]. Metabotropiniai receptoriai pirmiausia yra limbinėje ir priekinėje srityse, kurios yra konkrečiai susijusios su priklausomybės mechanizmais. Visų pirma, I grupės receptoriai vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant sustiprinantį vaistų poveikį, o II tipo receptoriai yra susiję su sinapsiniais pokyčiais, atsirandančiais dėl ilgalaikio vaisto poveikio, ir abstinencijos sindromuose.21]. Po piktnaudžiavimo bet kuria medžiaga padidėja glutamaterginis perdavimas limbinėje sistemoje ir prefrontalinėje žievėje, o tai, atrodo, pirmiausia ir yra atsakinga už didesnį DA išsiskyrimą, taip pat nuo DA priklausomą poveikį. Visų pirma, nors tokie reiškiniai kaip jautrinimas, potraukis, atkrytis ir sustiprinimas yra susiję su pokyčiais tiek dopaminerginėse, tiek glutamaterginėse sistemose, specifinis kontekstas ir sąlyginis elgesys, susijęs su medžiagų vartojimu, pirmiausia priklauso nuo glutamaterginių mechanizmų.22]. Apibendrinant galima pasakyti, kad glutamaterginė-dopaminerginė sistema (nucleus accumbens) yra atsakinga už „narkotikų ieškojimo“ pradžią, o recidyvas apima tik glutamaterginę sistemą.23]. Atrodo, kad tarpląstelinio glutamato kiekio sumažėjimas limbinėse srityse yra glaudžiai susijęs su psichostimuliatorių vartojimo nutraukimo sindromu; Panašu, kad metabotropiniai glutamato receptorių agonistai gali sumažinti potraukį ir užkirsti kelią atkryčiui per kompensavimo mechanizmą. Be to, metabotropinių receptorių antagonistai slopina kokaino, nikotino ir alkoholio elgesį, o NMDA antagonistai yra potencialūs kandidatai opiatų, alkoholio ir raminamųjų abstinencijos sindromų gydymui.24].

Manoma, kad PG daugiausia moduliuoja smegenų DA ir Glu, nors išvados yra priešingos. DA yra susijusi su atlyginimu, sustiprinimu ir priklausomybę sukeliančiu elgesiu. Priklausomybės nuo narkotikų atveju duomenys patvirtina hipodopaminerginės būklės egzistavimą tiek presinapsiniu, tiek postsinapsiniu lygiu.25]. Nors DA leidimas gali sustiprinti mokymąsi [26, 27], Glu gali būti susijęs su ilgalaikėmis kortikostrialinės grandinės neuroadaptacijomis, kurios yra tariamas nervinis substratas, galintis sukelti ilgalaikį pažeidžiamumą atkryčiui.2]. Glu dalyvauja mokymesi ir atmintyje ir gali suaktyvinti įvairių tipų Glu receptorius, įskaitant NMDA receptorius, išreikštus smegenų regionuose, kuriuose yra atlygio grandinės.2]. Glu lygiai branduolyje accumbens tarpininkauja siekiant atlygio [2]. Patologiniai lošėjai praneša apie euforiškus jausmus lošimo epizodų metu, palyginti su „dideliu“ medžiagų vartojimu, todėl jie yra labiau linkę toliau lošti. Be to, preliminarios ataskaitos parodė, kad hedoninis pajėgumas sumažėjo reaguojant į dirgiklius, kurie paprastai suvokiami kaip naudingi [28]. Tęsiant lošimą, sustiprėja elgsenos priskyrimas reikšmingumui ir skatinamas reaktyvumas, dėl kurio gali atsirasti potraukio reiškinių ir galbūt dar labiau sustiprinti DA neurotransmisiją. Galiausiai, nuolatinis lošimas ir vėliau pakitusi DA neurotransmisija gali sukelti neuroadaptaciją mezolimbiniuose-prefrontaliniuose glutamaterginiuose keliuose.29]. Lėtinis vaistų vartojimas yra susijęs su glutamaterginės neurotransmisijos neuroadaptacija ventraliniame striatum ir limbinėje žievėje.30]. Be to, buvo nustatyta, kad užuominos poveikis priklauso nuo stiprių glutamaterginių neuronų projekcijų iš prefrontalinės žievės į nucleus accumbens.31]. Pasikartojantis elgesys, po kurio seka atlygis, padidina tarpląstelinį Glu lygį [32]. Viename tyrime nustatyta, kad glutamo ir asparto rūgšties, kurios abi jungiasi prie NMDA receptorių, kiekis smegenų skystyje buvo padidėjęs tarp PG sergančių pacientų, palyginti su kontroliniais tiriamaisiais.33]. Glu homeostazės disbalansas sukelia neuroplastiškumo pokyčius, kurie pablogina ryšį tarp prefrontalinės žievės ir branduolio, taip skatinant įsitraukimą į atlygio siekimo elgseną, pvz., PG.34].

4. Patologinio lošimo glutamaterginio gydymo strategijos

Manipuliavimas glutamatergine neurotransmisija yra palyginti jaunas, bet daug žadantis būdas tobulinti terapines priemones, skirtas gydyti priklausomybę nuo narkotikų ir elgesio.10, 35]. Sukaupta daug įrodymų, rodančių, kad ligandai, veikiantys glutamaterginį perdavimą, taip pat gali būti naudingi gydant priklausomybę nuo narkotikų, taip pat įvairias elgesio priklausomybes, tokias kaip patologinis lošimas. Vis daugiau įrodymų rodo, kad glutamaterginė sistema yra pagrindinė neurobiologijos ir nuotaikos sutrikimų gydymo dalis.36] ir kad jis gali būti vertingas PG taikinys su gretutinėmis sąlygomis [37].

4.1. N-acetilcisteinas

N-acetilcisteinas (NAC), cisteino provaistas ir aminorūgštis, gali padidinti tarpląstelinį Glu koncentraciją branduolyje ir parodė preliminarų veiksmingumą gydant priklausomybę nuo medžiagų.38, 39]. NAC gali stimuliuoti slopinančius metabotropinius Glu receptorius, todėl gali sumažėti sinapsinis glutamato išsiskyrimas. Tyrimai su žiurkių populiacijomis rodo, kad NAC veiksmingai mažina atlygio siekimo elgesį [40] ir preliminarūs PG duomenys teikia vilčių.

Nedidelio klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad NAC veiksmingai mažina potraukį lošti ir elgseną (mažesni Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, modifikuotos PG (PG-YBOCS) balai).14]. Dvidešimt septyni PG tiriamieji (12 moterų) buvo gydomi NAC 8 savaites (vidutinė dozė buvo 1476.9 ± 311.3 mg per parą). Atsakantieji buvo atsitiktinai suskirstyti per 6 savaites trukusį dvigubai aklą gydymo nutraukimo tyrimą (NAC ir placebas). Žymiai didesnis procentas tiriamųjų, gydytų NAC, tyrimo pabaigoje vis dar atitinka atsako kriterijus (83.3 % NAC ir 28.6 % placebo grupėje). Be to, neseniai atliktas RCT patvirtino elgesio terapijos NAC padidinimo veiksmingumą gydant PG.15]. Tyrimas buvo atliktas su 28 tiriamaisiais, kuriems buvo priklausomybė nuo nikotino ir PG. Dvigubai aklu tyrimu jie gavo elgesio terapiją ir buvo atsitiktinai suskirstyti į papildymą NAC (iki 3,000 mg per parą) arba placebu. Per paskutinius 3 mėnesius trukusį stebėjimą NAC, palyginti su placebu, buvo reikšminga papildoma nauda, ​​taikant lošimo sunkumo priemones (PG-YBOCS).

Keli klausimai lieka neišspręsti. Optimali NAC dozė PG vis dar nežinoma. Augmentation-RCT naudota dozė buvo žymiai didesnė nei ankstesniame tyrime. Remiantis ikiklinikiniais duomenimis su žiurkėmis, mažesnės NAC koncentracijos slopina Glu pernešimą nucleus accumbens šerdyje, o didesnės koncentracijos atsveria šį poveikį.41]. Atsižvelgiant į NAC glutamatergines savybes ir glutamato vaidmenį mokantis ir atmintyje priklausomybės procesuose [42], jis buvo pasiūlytas pacientams, kurie praneša apie potraukį lošti, ir tiems, kuriems taip pat atliekama psichosocialinė intervencija.

4.2. Memantinas

Memantinas, nekonkurencinis NMDA receptorių antagonistas, turintis neuroprotekcinių savybių, yra patvirtintas Alzheimerio ligai gydyti ir vis dažniau tiriamas dėl įvairių psichikos sutrikimų.43]. PG sergantiems pacientams memantinas sumažino PG-YBOCS balus ir laiką, praleistą lošiant, taip pat pagerino neurokognityvinę funkciją, susijusią su pažinimo lankstumu.11]. Dvidešimt devyni tiriamieji buvo įtraukti į 10 savaičių trukmės atvirą tyrimą. Po gydymo memantinu (10–30 mg per parą) žymiai sumažėjo PG-YBOCS balai ir lošimo valandos. Be to, tiriamiesiems buvo atliktas kognityvinis įvertinimas prieš gydymą ir po jo, naudojant sustabdymo signalo užduotį ir intradimensinę / ekstradimensinę (IDED) pamainos užduotį, siekiant įvertinti atitinkamai impulsyvumą ir pažinimo lankstumą. Tyrimo pabaigoje buvo nustatytas reikšmingas IDED našumo pagerėjimas, tikriausiai dėl PFC glutamaterginio perdavimo memantino moduliavimo.44]. Nepaisant to, vis dar neaišku, kokiu mastu memantinas daro įtaką lošimo elgesiui, veikdamas impulsyvumui ar kompulsyvumui.45].

Klinikinis atvejo tyrimas praneša apie memantino veiksmingumą gydant 23 metų pacientą, sergantį obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu, kūno dismorfiniu sutrikimu ir sunkiu PG.12]. Klinikinis atsakas buvo pastebėtas po 8 savaičių gydymo memantinu, geriau kontroliuojant azartinius žaidimus ir sumažinant numatomą įtampą bei susijaudinimą.

Atrodo, kad memantinas sumažina Glu jaudrumą ir pagerina impulsyvų sprendimų priėmimą. Be to, jis yra perspektyvus gydant kognityvinius ir kompulsinius simptomus pacientams, sergantiems PG.11, 45].

4.3. Amantadinas

Amantadinas, antiglutamaterginis vaistas, turintis papildomų veiksmų dopaminerginei neurotransmisijai, buvo įvertintas gydant Parkinsono liga sergančių asmenų PG ir kitus kompulsinius elgesius.9, 46]. Buvo pranešta apie prieštaringus duomenis apie amantadino vartojimą pacientams, sergantiems Parkinsono liga.47]. Nustatyta, kad jis yra saugus ir veiksmingas 17 pacientų, sergančių PG, sumažina arba sustabdo potraukį lošti ir elgesį [9]. Skerspjūvio tyrime amantadinas buvo susijęs su PG ir kitais impulsų kontrolės sutrikimais.48].

Be to, atvejo tyrimas parodė galimą naudą gydant PG sergančius pacientus [8]. Žymus azartinių lošimų simptomų pagerėjimas rodo, kad tuo pačiu metu farmakologinis glutamaterginės ir dopaminerginės sistemos moduliavimas gali sumažinti lošimą PG ir galbūt pakeisti neuroplastiškumu pagrįstus patologinius pokyčius, nulemtus priklausomybę sukeliančio elgesio.2].

4.4. Topiramatas

Topiramatas yra glutamaterginis antagonistas ir pro-GABAerginis vaistas, kuris žymiai sumažina impulsyvų elgesį ir kompulsyvumą. Jis buvo išbandytas ir nustatyta, kad jis yra veiksmingas, palyginti su placebu, esant sutrikimams, kai impulsyvumas ir potraukis yra pagrindinės savybės, pvz., priklausomybė nuo alkoholio, priklausomybė nuo kokaino, nervinė bulimija ir persivalgymo sutrikimas. Be to, neseniai buvo pasiūlyta, kad topiramatas taip pat yra AMPA receptorių antagonistas, Glu receptorių potipis, kuris tarpininkauja į atkrytį panašų elgesį ir yra susijęs su neuroadaptyviais pokyčiais, kuriuos sukelia piktnaudžiavimo vaistais.49].

14 savaičių trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu tyrimu buvo tiriamas topiramato PG [17]. Nors reikšmingų skirtumų tarp placebo grupės ir topiramatu gydytų grupių nepastebėta, atsižvelgiant į pirminius rezultatus (PG-YBOCS obsesijų poskalės pokytį), topiramatas sumažino impulsyvumą (ypač motorinį ir neplaninį impulsyvumą), matuojant Barratto impulsyvumo skalė (BIS). Autoriai teigia, kad topiramatas gali būti naudingas PG pogrupiuose, kuriems būdingas didelis impulsyvumo lygis. Dannon ir kt. [16] palygino topiramato ir fluvoksamino veiksmingumą gydant PG 12 savaičių aklų vertintojų palyginamajame tyrime. Nors autoriai daro išvadą, kad tiek topiramato, tiek fluvoksamino monoterapijos gali būti veiksmingos gydant PG, fluvoksamino PG-CGI pagerėjimas nepasiekė statistinės reikšmės. Be to, buvo pranešta apie mažesnį iškritusių asmenų skaičių topiramato grupėje.

Be to, pacientui, sergančiam bipoliniu sutrikimu ir gretutine PG, Nicolato ir kt. [18] pranešė apie visišką potraukio lošti ir elgesio remisiją po topiramato pridėjus standartinio gydymo ličio preparatais.

4.5. Acamprosatas

Acamprosate (kalcio acetilhomotaurinatas) yra taurino darinys ir nespecifinis GABA agonistas, skatinantis pusiausvyrą tarp jaudinamųjų ir slopinančių neurotransmiterių (Glu ir GABA). Jis specifiškai jungiasi prie GABAB receptorių ir, atrodo, blokuoja Glu receptorius ir slopina hiperaktyvų glutamaterginį signalizavimą.50]. Nors yra sukauptų įrodymų, kad akamprosatas trukdo Glu sistemai antagonuodamas NMDA receptorių aktyvumą.51], jo veikimo mechanizmas vis dar neaiškus. Naujausi atradimai rodo, kad dalyvauja kalcio tarpininkaujantys keliai [52]. Šie neatitikimai galbūt yra susiję su tokiais veiksniais kaip ištirtas smegenų regionas, NMDA receptorių subvienetų sudėtis, neuronų sužadinimo būsena ir įvairių endogeninių NMDA receptorių neuromoduliatorių, tokių kaip poliaminai, buvimas.50, 53]. Acamprosate buvo patvirtintas FDA dėl priklausomybės nuo alkoholio. Atkurti disbalansą tarp jaudinamųjų ir slopinamųjų neurotransmisijų, kurias sukelia lėtinis alkoholio poveikis [53], buvo nustatyta, kad jis padidina nuolatinį alkoholio abstinencijos rodiklį ir padvigubina kumuliacinio susilaikymo nuo alkoholio dienas [54].

Buvo pranešta apie prieštaringus jo naudojimo gydant PG rezultatus [55]. 8 savaičių trukmės atviro tyrimo metu po 2 savaičių stebėjimo acamprosate žymiai pagerino PG-YBOCS ir lošimo sunkumo vertinimo skalės (G-SAS) balus, abi CGI skales ir lošimo epizodų skaičių.6]. Dvidešimt šeši pacientai gavo vaistus (1,998 XNUMX mg per parą). Pagrindinis veiksmingumo matas buvo PG-YBOCS. Antrinės veiksmingumo priemonės apėmė G-SAS, klinikinio visuotinio įspūdžio (CGI) pagerėjimo ir sunkumo skales, paciento pačių įvertintą pasaulinį įvertinimą, Hamiltono depresijos vertinimo skalę (HDRS), Sheehan negalios skalę (SDS) ir laiko juostą. atgal (TLFB).

Priešingai, lygiagretus tyrimas nepatvirtino jo veiksmingumo azartinių lošimų srityje [7]. Šiame atvirame tyrime 8 patologiniai lošėjai, gydomi 999 mg acamprosate per parą, buvo vertinami kas mėnesį 6 mėnesius, siekiant įvertinti atkrytį. Nė vienas iš pacientų nepasiekė 6 mėnesių abstinencijos, o tai apibrėžiama kaip azartinių lošimų nebuvimas per mėnesį prieš stebėjimo vizitą. VAS balai pradžioje, po 1 mėnesio ir atkryčio metu statistiškai reikšmingų skirtumų neparodė. Acamprosate veiksmingumui nustatyti potraukį lošti ir potraukiui lošti, patvirtintos skalės nebuvo naudojamos.

4.6. Baklofenas

Baklofenas (beta-(4-chlorfenil)-GABA) yra GABAB receptorių agonistas, kuris, kaip nustatyta, slopina žiurkių alkoholio vartojimo įpročius ir alkoholio vartojusių žiurkių kasdienį alkoholio vartojimą. Slopindamas multivezikulinį išsiskyrimą iš presinapsinio terminalo, jis mažina sinaptinį Glu signalizavimą [56] ir slopina NMDA receptorių Ca2+ pralaidumą. Žiurkių organizme jis taip pat slopina alkoholio stimuliuojamą dopamino išsiskyrimą nucleus accumbens apvalkale.57].

Atvirame bandyme [7], 9 pacientai, vartojantys baklofeną, buvo vertinami kas mėnesį, siekiant įvertinti ilgalaikio pagerėjimo (ty abstinencijos) ir atkryčio rodiklius. Nė vienas iš pacientų nepasiekė 6 mėnesių abstinencijos, kuri apibrėžiama kaip azartinių lošimų nebuvimas per mėnesį prieš stebėjimo vizitą; tik vienas pacientas, vartojęs baklofeną, pasiekė 4 mėnesių abstinenciją. VAS balai pradžioje, po 1 mėnesio ir atkryčio metu statistiškai reikšmingų skirtumų neparodė.

4.7. Gabapentinas ir pregabalinas

Antikonvulsantai, tokie kaip gabapentinas ir pregabalinas, turi daugybę veikimo mechanizmų, įskaitant presinapsinių nuo įtampos priklausomų Na+ ir Ca2+ kanalų slopinimą, taip slopindami neurotransmiterių, įskaitant glutamatą, atkrytį. Gabapentinas moduliuoja ir GABAerginę, ir glutamaterginę neurotransmisiją. Keletas autorių ištyrė gabapentino naudojimą medžiagų vartojimo sutrikimams gydyti. Gabapentinas panaikina GABA trūkumą ir Glu perteklių, kurie, kaip manoma, yra alkoholio nutraukimo ir ankstyvo abstinencijos priežastis. Jis sumažina alkoholio vartojimą ir potraukį, taip palengvindamas abstinenciją [58]. Pregabalinas yra struktūrinis GABA analogas, panašus į gabapentiną. Tai taip pat sumažina sužadinimo neurotransmiterių išsiskyrimą ir postsinapsinį jaudrumą. FDA patvirtino pregabaliną nuo dalinės epilepsijos, neuropatinio skausmo ir generalizuoto nerimo sutrikimų. Be to, pregabalinas buvo plačiai ištirtas dėl priklausomybės nuo alkoholio ir benzodiazepinų.59]. 6 mėnesių trukmės bandomasis tyrimas preliminariai ištyrė galimą jų vartojimo naudą PG sergantiems pacientams (6 pacientai vartojo pregabaliną; 4 pacientai – gabapentiną), o potraukis lošti sumažėjo, matuojant G-SAS.10]. Be to, pregabalinas buvo vartojamas gydant su citalopramu susijusio lošimo atsiradimo atvejį.60]. Būsimuose tyrimuose turėtų būti ištirtas gabapentino ir pregabalino vartojimas gydant PG, atsižvelgiant į tai, kad atrodo, kad šis vaistas konkrečiai nukreiptas į pagrindinius impulsyvumo, nerimo ir potraukio požymius.

4.8. Modafinilas

Modafinilas yra netipinis stimuliatorius, iš pradžių skirtas sustiprinti budrumą ir budrumą gydant narkolepsiją ir kartais skiriamas kaip dėmesio trūkumo / hiperaktyvumo sutrikimo (ADHD) gydymas. Nors jo veikimo mechanizmai nėra visiškai suprantami, atrodo, kad modafinilas neveikia kaip monoamino atpalaidatorius, kaip tai daroma į amfetaminą panašių stimuliatorių atveju. Atvirkščiai, modafinilas gali veikti stimuliuodamas α-adrenoreceptoriai, slopinantys GABA išsiskyrimą, silpnai slopinantys dopamino transporterį arba stimuliuojantys pagumburio oreksino turinčius neuronus.61, 62]. Nors dauguma tyrimų rodo, kad jo stimuliuojantis poveikis yra dopaminerginis [63], buvo įrodyta, kad modafinilas padidina tarpląstelinį glutamato kiekį daugelyje smegenų regionų, įskaitant nugaros striatum, hipokampą ir diencephaloną, nedarant įtakos glutamato sintezei.35, 64]. Daugybė klinikinių ataskaitų parodė, kad modafinilas gali būti veiksmingas gydant priklausomybę nuo kokaino.62].

Zackas ir Poulosas [13], placebu kontroliuojamo dvigubai aklo tyrimo metu, bandė nustatyti, ar modafinilas (vidutinė 200 mg per parą dozė) sumažina lošimo automatais sustiprinantį poveikį PG tiriamiesiems ir ar šis poveikis yra stipresnis didelio impulsyvumo asmenims, palyginti su mažu impulsyvumu.N = 20). Statymo dydis sumažėjo vienodai tiek didelio, tiek mažo impulsyvumo dalyviams, vartojusiems modafinilą. Didelio impulsyvumo dalyviams modafinilas sumažino norą lošti, lošimo žodžių svarbą, slopinimą ir rizikingą sprendimų priėmimą. Mažo impulsyvumo dalyviams modafinilas padidino šių indeksų balus. Rezultatai parodė, kad modafinilas turėjo dvikryptį poveikį dviejose grupėse. Ta pati pacientų imtis buvo iš naujo įvertinta perspektyviniame tyrime, o klinikiniai rezultatai parodė, kad modafinilas gali atgrasyti patologinius lošėjus nuo pralaimėjimų, bet taip pat paskatinti juos tęsti lažybas, o ne mesti rūkyti, kol jie dar laukia.65]. Taip pat buvo pranešta apie aiškų laikiną ryšį tarp gydymo modafinilu ir patologinio lošimo 39 metų pacientui, sirgusiam narkolepsija ir su ja susijusia katapleksija.66].

5. Diskusija

Yra daug įrodymų, rodančių, kad farmakologinis gydymas, nukreiptas į glutamaterginį perdavimą, gali būti naudingas gydant priklausomybę nuo narkotikų. Atsižvelgiant į tai, kad neurobiologiniai radiniai rodo, kad PG ir priklausomybė nuo narkotikų turi bendrų etiopatologinių būdų [5, 45], vaistai, nukreipti į glutamaterginį perdavimą, taip pat galėtų būti naudojami elgsenos priklausomybei (ty PG) gydyti.

Atrodo, kad duomenys patvirtina glutamaterginės sistemos taikymo PG gydymui naudingumą, ypač veikiant potraukiui ir didinant gydymo išlaikymą.10, 15]. Iš tikrųjų glutamaterginiai vaistai gali suteikti tam tikrų pranašumų užkertant kelią atkryčiui [4]. Neseniai buvo pasiūlyta, kad priklausomybė gali būti vertinama kaip sutrikusio gebėjimo slopinti narkotikų ieškojimą reaguojant į aplinkos nenumatytus veiksnius dėl Glu homeostazės pakitimų, kartu su įjautrintų DA ir NMDA glutamaterginių receptorių aktyvavimu.2]. Glutamaterginiai vaistai gali reguliuoti sudėtingą sąveiką tarp glutamaterginių ir dopaminerginių sistemų, vienu metu veikdami abiem sistemoms taip, kad juos reikia geriau ištirti.

Aptarti tyrimai nėra vienarūšiai, atsižvelgiant į kriterijus, naudojamus vertinant PG farmakologinio gydymo veiksmingumą. Tiesą sakant, kai kurie tyrimai mano, kad azartinių lošimų nebuvimas yra pagrindinis rezultatas, tačiau neatsižvelgiama į svarbius klinikinius aspektus, įskaitant potraukį ir abstinencijos simptomus. Įdomu tai, kad glutamaterginių vaistų tyrimai rodo, kaip svarbu atkreipti klinikinį dėmesį į kognityvinių simptomų nustatymą ir gydymą.29]. Patologiniai lošėjai demonstruoja sprendimų priėmimo modelį, kuris nuolat ignoruoja ilgalaikes neigiamas pasekmes, kad gautų tiesioginį pasitenkinimą arba palengvėjimą nuo nepatogių būsenų, susijusių su jų priklausomybe. Įvairūs pažinimo ir emociniai procesai daro įtaką sprendimų priėmimui [11]. Šie pakitimai (ty kognityvinis nelankstumas) gali prisidėti prie nukrypusio PG pacientų pasirinkimo ir sutrikimo palaikymo, kaip netiesiogiai patvirtina galimas kognityvinės terapijos, orientuotos į neracionalaus lošimo pažinimo keitimą, veiksmingumas.67]. Nukreipimas į šią klinikinę dimensiją per visą glutamaterginės sistemos farmakologinį moduliavimą galėtų būti naudinga gydymo perspektyva ir ją reikia toliau tirti.

Vaistai, gerinantys sprendimų priėmimo ir vykdomųjų funkcijų gebėjimus, yra mažiau žinomi dėl šių funkcijų, kurias sudaro skirtingi poprocesai (ty atlygis, jautrumas bausmei ir impulsyvumas), sudėtingumo. Tačiau galima teigti, kad agentai, nukreipti į šiuos subprocesus, taip pat gali pagerinti sprendimų priėmimą. Be to, pažinimo stiprikliai, tokie kaip modafinilas, taip pat gali turėti teigiamą poveikį, ypač didelio impulsyvumo asmenims.13].

6. Ateities perspektyvos

Atrodo, kad duomenys patvirtina glutamaterginės sistemos taikymo PG gydymui naudingumą, ypač veikiant potraukį ir pažinimo sritis (impulsyvumą ir pažinimo nelankstumą). Nors empiriškai patvirtinti PG gydymo būdai turi skirtingą paramos laipsnį, mažai žinoma apie jų veikimo mechanizmus arba apie tai, kaip konkretūs gydymo būdai gali būti geresni konkretiems asmenims. Buvo atlikti keli tyrimai, siekiant patikrinti opioidų antagonistų veiksmingumą gydant sutrikimą, ir buvo iškelta hipotezė, kad genetinis polinkis arba šeimos istorija serga alkoholizmu, gali reguliuoti atsaką į opioidų antagonistus įvairiose diagnostinėse grupėse.68]. Panašiai būsimuose tyrimuose turėtų būti ištirtos PG pacientų, kuriems tinkamas glutamaterginis gydymas, biologinės ir psichologinės savybės. Remdamiesi dabartinėmis žiniomis, siūlome klinikines sritis ir gretutinių ligų problemas, kurios gali padėti gydytojams pasirinkti tinkamas glutamaterginio gydymo strategijas (2 pav). Šis modelis gali būti pagrindas ir loginis pagrindas kai kurioms PG pacientų grupėms pasirinkti farmakoterapiją. Be abejo, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad patvirtintume mūsų siūlomą gydymo algoritmą.

2 pav 

Klinikinės sritys ir gretutinių ligų problemos renkantis glutamaterginio gydymo strategijas patologiniam lošimui gydyti.

Paskyrus kokainą, pastebėta, kad nucleus accumbens šerdies Glu homeostazė sutriko. Pagrindinis sutrikusios homeostazės požymis yra pagrindinio Glu transporterio GLT-1 ekspresijos ir funkcijos sumažėjimas.69]. Būsimi tyrimai turėtų ištirti jo vaidmenį PG ir galimą vaistų, veikiančių Glu neurotransmiterių pernešėjų ekspresiją per genų aktyvavimą, naudą (ty ceftriaksoną).70].

Be Glu ir DA, kiti veiksniai, tokie kaip smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF), gali būti susiję su glutamaterginių agentų veikimu PG.71]. Įrodyta, kad neurotrofinius veiksnius įvairiomis psichopatologinėmis sąlygomis moduliuoja aplinkos reiškiniai.72], o jų vaidmuo buvo patvirtintas PG patofiziologijoje [73]. Būsimi tyrimai turėtų padėti suprasti galimą glutamaterginio moduliavimo vaidmenį neurotrofinų lygiui PG sergantiems pacientams.

Būsimiems tyrimams būtų naudingi placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, siekiant apibūdinti tikrąją glutamaterginių vaistų naudą gydant PG. Be to, būsimiems tyrimams galėtų būti naudingi farmakologiniai iššūkiai kartu su neurovaizdavimo metodais, siekiant išsiaiškinti Glu vaidmenį PG patofiziologijoje. Nauji neurobiologiniai PG tyrimai turėtų apimti suderintą kontrolę, atsižvelgti į gretutinių ligų problemas ir atskirti azartinių lošimų pasirinkimą. Todėl tikimasi, kad konkrečių pogrupių tyrimai suteiks daugiau informacijos apie sutrikimo patofiziologiją šiose grupėse ir galbūt paskatins labiau pritaikytą ir veiksmingą gydymą. Būsimuose tyrimuose taip pat reikėtų sutelkti dėmesį į funkcinius dopaminerginių ir glutamaterginių sistemų ryšius, kad būtų atskleisti sudėtingi neurobiologiniai mechanizmai, kuriais grindžiamas netinkamas lošimo elgesys.

Santrumpos

PG:Patologinis lošimas
Glu:Glutamatas
DA:Dopaminas
NMDA:N-metil-d-aspartatas
AMPA:α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propiono rūgštis
GABA:Gama-aminosviesto rūgštis
CSF:Cerebrospinalinis skystis
NAC:N-acetilcisteinas
RCT:Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas
PG-YBOCS:Yale-Brown obsesinė kompulsinė skalė, modifikuota PG
G-SAS:Azartinių lošimų sunkumo vertinimo skalė.
 

Interesų konfliktas

Autoriai pareiškia, kad dėl šio dokumento paskelbimo nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Azartinių lošimų sutrikimai. "The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Gamtos apžvalgos Neurologija. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM ir kt. Antiglutamaterginės etanolio detoksikacijos strategijos: palyginimas su placebu ir diazepamu. Alkoholizmas: klinikinis ir eksperimentinis tyrimas. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate palaiko abstinenciją, naltreksonas apsaugo nuo nesaikingo gėrimo: metaanalizės įrodymai su nenurodytais rezultatais. Leidinys psichofarmakologija. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Patologinių lošimų ir narkomanijos neurobiologija: apžvalga ir naujos išvados. Karališkosios draugijos filosofiniai sandorai B: biologiniai mokslai. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Atviras acamprosate tyrimas gydant patologinį lošimą. Klinikinės psichiatrijos Annals. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate ir baklofen nebuvo veiksmingi gydant patologinį lošimą: preliminarus aklųjų vertintojų palyginimo tyrimas. Sienos psichiatrijoje. 2011; 2, straipsnis 33 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M ir kt. Amantadinas gydant patologinį lošimą: atvejo ataskaita. Sienos psichiatrijoje. 2012; 3, straipsnis 102 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patologinį lošimą sergant Parkinsono liga mažina amantadinas. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E ir kt. 2876-Glutamaterginės strategijos gydant patologinį lošimą: bandomasis tyrimas. Europos psichiatrija. 2013;28(1 priedas):1 psl.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantinas žada sumažinti lošimo sunkumą ir pažinimo nelankstumą patologiniame lošime: bandomasis tyrimas. Psichofarmakologija. 2010;212(4):603–612. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
12. Pavlovičius ZM. Psichofarmakologinis obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymas kartu su kūno dismorfiniu sutrikimu ir patologiniu lošimo sutrikimu. Neuropsichiatrijos ir klinikinių neuromokslų žurnalas. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zackas M, Poulos CX. Netipinio stimuliatoriaus modafinilo poveikis trumpam lošimo epizodui patologiniams lošėjų, kurių impulsyvumas yra didelis arba mažas, atveju. Leidinys psichofarmakologija. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetilcisteinas, moduliuojantis gliutamatą, gydant patologinius azartinius lošimus: bandomasis tyrimas. Biologinė psichiatrija. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR ir kt. Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas N-acetilcisteino ir įsivaizduojamo desensibilizavimo tyrimas nuo nikotino priklausomiems patologiniams lošėjams. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramatas ir fluvoksaminas gydant patologinį lošimą: atsitiktinių imčių, aklųjų vertintojų palyginimo tyrimas. Klinikinė neurofarmakologija. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D ir kt. Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas topiramato tyrimas dėl patologinio lošimo. Pasaulio biologinės psichiatrijos žurnalas. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Ličio ir topiramato asociacija gydant gretutinį patologinį lošimą ir bipolinį sutrikimą. Australijos ir Naujosios Zelandijos žurnalas apie psichiatriją. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Glutamato receptorių jonų kanalai. Farmakologinės apžvalgos. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Metabotropinių glutamato receptorių farmakologija ir funkcijos. Metinė farmakologijos ir toksikologijos apžvalga. 1997: 37: 205 – 237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Priklausomybės pakilimai ir nuosmukiai: metabotropinių glutamato receptorių vaidmuo. Farmakologijos mokslų tendencijos. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamaterginiai mechanizmai priklausomybėje. Molekulinė psichiatrija. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Jautrinimas kokainui ir potraukis: skirtingi dopamino ir glutamato vaidmenys nucleus accumbens. Žurnalas apie priklausomybę sukeliančias ligas. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nauji farmakoterapiniai tikslai priklausomybei nuo narkotikų valdyti. Europos farmakologijos žurnalas. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopamino hipotezė apie priklausomybę nuo narkotikų: hipodopaminerginė būsena. Tarptautinė neurobiologijos apžvalga. 2005: 63: 101 – 154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Koks yra dopamino vaidmuo atlygyje: hedoninis poveikis, atlygio mokymasis ar paskata? Smegenų tyrimų apžvalgos. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Kaip centrinis yra dopamino patologinis lošimas ar azartinių lošimų sutrikimas? Funkcijos elgesio neurologijoje. 2013; 7, straipsnis 206 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A ir kt. Anhedonija Parkinsono liga sergantiems pacientams, sergantiems patologiniu lošimu ir be jo: atvejo kontrolės tyrimas. Psichiatrijos tyrimai. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Kodėl lošėjai nesugeba laimėti: kognityvinių ir neurovaizdinių išvadų apie patologinį lošimą apžvalga. Neurologijos ir biologinės elgsenos apžvalgos. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontalinis glutamato išsiskyrimas į accumbens branduolio šerdį tarpininkauja kokaino sukeltam narkotikų ieškančio elgesio atkūrimui. Journal of Neuroscience ". 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Ieškant heroino būtinas glutamato išsiskyrimas nucleus accumbens šerdyje. Journal of Neuroscience ". 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Grandinė, kuria tarpininkaujama kokaino sukeltam narkotikų ieškojimo elgesio atkūrimui. Journal of Neuroscience ". 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Smegenų skysčio aminorūgštys patologiniams lošėjų ir sveikų žmonių kontrolę. Neuropsihobiologija. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nauji vaistai nuo priklausomybės nuo narkotikų, slepiasi glutamaterginiame neuroplastikoje. Molekulinė psichiatrija. 2011;16(10):974–986. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamaterginiai vaistai priklausomybei nuo narkotikų ir elgesio gydymui gydyti. Farmakologija Biochemija ir elgsena. 2012;100(4):801–810. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Naujos glutamaterginės medžiagos, skirtos didžiajam depresiniam sutrikimui ir bipoliniam sutrikimui gydyti. Farmakologija Biochemija ir elgsena. 2012;100(4):678–687. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
37. di Nicola M ir kt. Bipolinis sutrikimas ir lošimo sutrikimas: dabartiniai įrodymai ir pasekmės farmakologiniam gydymui. Leidinys afektinių sutrikimų. Spaudoje.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW ir kt. Cistino ir glutamato mainų neuroadaptacija yra kokaino atkryčio pagrindas. Nature Neuroscience ". 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moranas MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cistino / glutamato mainai reguliuoja metabotropinių glutamato receptorių presinapsinį sužadinimo perdavimo slopinimą ir pažeidžiamumą kokaino paieškai. Journal of Neuroscience ". 2005;25(27):6389–6393. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetilcisteino sukelta kokaino sukelto atkūrimo blokada. Niujorko mokslų akademijos Annals. 2003: 1003: 349 – 351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC ir kt. N-acetilcisteino poveikis branduolyje accumbens neurotransmisijai ir kokaino atkryčiui. Biologinė psichiatrija. 2012;71(11):978–986. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Narkomanija kaip stadijinio neuroplastiškumo patologija. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD ir kt. Memantino vaidmuo gydant psichikos sutrikimus, išskyrus demenciją: dabartinių ikiklinikinių ir klinikinių įrodymų apžvalga. CNS vaistai. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Glutamato ir glutamino (Glx) koncentracijų pokyčių priekiniuose spektruose 1H-MR spektroskopijos tyrimas po memantino vartojimo. Smegenų žievės. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Panašumai ir skirtumai tarp patologinių lošimų ir medžiagų vartojimo sutrikimų: dėmesys impulsyvumui ir kompulsyvumui. Psichofarmakologija. 2012;219(2):469–490. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
46. ​​Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Parkinsono ligos gydymas: atviras perspektyvus tyrimas. Neurologijos žurnalas. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M ir kt. Judėjimo sutrikimų visuomenės įrodymais pagrįstos medicinos apžvalgos atnaujinimas: Parkinsono ligos nemotorinių simptomų gydymas. Judėjimo sutrikimai. 2011;26(3):S42–S80. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN ir kt. Amantadino vartojimas, susijęs su impulsų kontrolės sutrikimais sergant Parkinsono liga skerspjūvio tyrime. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Dujos JT, alyvuogių MF. Glutamaterginiai narkomanijos ir alkoholizmo substratai. Biochemijos farmakologija. 2008;75(1):218–265. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotekcinis ir abstinenciją skatinantis akamprosato poveikis: veikimo mechanizmo išaiškinimas. CNS vaistai. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J ir kt. Potraukį mažinantis junginys acamprosate veikia kaip silpnas NMDA receptorių antagonistas, tačiau moduliuoja NMDA receptorių subvieneto ekspresiją panašiai kaip memantinas ir MK-801. Neurofarmakologija. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengelienė V, Jandeleit B ir kt. Acamprosate sukelia atkrytį slopinantį poveikį per kalcį. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: kaip, kur ir kam tai veikia? Veikimo mechanizmas, gydymo tikslai ir individualizuota terapija. Dabartinis farmacijos dizainas. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosate priklausomybės nuo alkoholio gydymui. Klinikinė terapija. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Azartiniai lošimai acamprosate: atvejo ataskaita. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB receptorių sinapsinės funkcijos moduliavimas. Dabartinė nuomonė neurobiologijoje. 2011;21(2):339–344. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. GABAB receptorių sistemos vaidmuo sergant alkoholizmu ir stresu: sutelkite dėmesį į klinikinius tyrimus ir gydymo perspektyvas. Alkoholis. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentinas mažina alkoholio vartojimą ir potraukį: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalinas klinikinėje psichiatrijoje ir priklausomybėje: privalumai ir trūkumai. Tiriamųjų vaistų ekspertų nuomonė. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Su citalopramu susiję lošimai: atvejo ataskaita. Lošimų tyrimų leidinys. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Sisteminė modafinilo apžvalga: galimas klinikinis panaudojimas ir veikimo mechanizmai. Klinikinės psichiatrijos leidinys. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinilas: naudingas vaistas nuo priklausomybės nuo kokaino? Neurofarmakologinių, eksperimentinių ir klinikinių tyrimų įrodymų apžvalga. Dabartinės piktnaudžiavimo narkotikais apžvalgos. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J ir kt. Modafinilo poveikis dopamino ir dopamino transporteriams vyrų smegenyse. Amerikos medicinos asociacijos leidinys. 2009;301(11):1148–1154. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Antinarkoleptinis vaistas modafinilas padidina glutamato išsiskyrimą talaminėse srityse ir hipokampe. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinilas padidina atlygio svarbą lošimo automatų žaidime esant mažo ir didelio impulsyvumo patologiniams lošėjams. Neurofarmakologija. 2013: 73: 66 – 74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patologinis lošimas, susijęs su modafinilu. Neuropsichiatrijos ir klinikinių neuromokslų žurnalas. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Grupinė terapija patologiniams lošėjams: kognityvinis požiūris. Elgesio tyrimai ir terapija. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Numatyti atsaką į opiatų antagonistus ir placebą gydant patologinį lošimą. Psichofarmakologija. 2008;200(4):521–527. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T ir kt. Epilepsija ir smegenų sužalojimo paūmėjimas pelėms, kurioms trūksta glutamato transporterio GLT-1. Mokslas. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaksonas, beta laktaminis antibiotikas, sumažina etanolio suvartojimą žiurkėms, kurios mėgsta alkoholį. Alkoholis ir alkoholizmas. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Iš smegenų kilęs neurotrofinis faktorius tarpininkauja slopinant alkoholio savarankišką vartojimą memantinu. Priklausomybės biologija. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F ir kt. BDNF koncentracija serume tiriamiesiems, kuriems po traumos išsivysto ar nėra potrauminio streso sutrikimo. Smegenys ir pažinimas. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F ir kt. Padidėjęs BDNF kiekis serume pacientams, sergantiems sunkiu patologiniu lošimu. Priklausomybės biologija. 2013;18(4):749–751. [PubMed]