- Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
- Paskelbta internete 2014 birželis 12. doi: 10.1155/2014/109786
PMCID: PMC4075088
Mauro Pettorruso, 1,* Luisa De Risio, 1 Giovanni Martinotti, 2 Marco Di Nicola, 1 Filippo Ruggeri, 1 Gianluigi Conte, 1 Massimo Di Giannantonio, 2 ir Luigi Janiri 1
Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.
Abstraktus
Patologinis lošimas arba lošimo sutrikimas DSM-5 buvo apibrėžiamas kaip elgesio priklausomybė. Iki šiol jo patofiziologija nėra visiškai suprantama ir nėra FDA patvirtinto lošimo sutrikimų gydymo. Glutamatas yra pagrindinis nervų sistemos sužadinimo neurotransmiteris ir neseniai buvo įtrauktas į priklausomybės elgesio patofiziologiją. Šiame darbe apžvelgiame dabartinę literatūrą apie vaistų klasę, kuri veikia kaip moduliuojanti glutamato sistemą PG. Iš viso buvo įtraukta 19 tyrimų pagal įtraukimo ir atmetimo kriterijus. Bus pristatyti klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos naudojant glutamaterginius vaistus (N-acetilcisteiną, memantiną, amantadiną, topiramatą, akamprozatą, baklofeną, gabapentiną, pregabaliną ir modafinilį), siekiant išsiaiškinti veiksmingumą azartinių lošimų srityje ir susijusius klinikinius aspektus (potraukį, abstinenciją). ir kognityviniai simptomai) PG sergantiems pacientams. Rezultatai buvo aptarti siekiant gauti daugiau informacijos apie PG patofiziologiją ir gydymą. Apibendrinant galima pasakyti, kad manipuliavimas glutamatergine neurotransmisija atrodo perspektyvus kuriant patobulintus terapinius agentus, skirtus lošimo sutrikimams gydyti. Reikalingi tolesni tyrimai. Galiausiai siūlome ateities kryptis ir iššūkius šioje tyrimų srityje.
1. Fonas
Patologiniam lošimui (PG) būdingas nuolatinis ir netinkamas lošimo elgesys, kai asmenys dažnai ir pasikartoja lošimo epizodai, nepaisant rimtų neigiamų pasekmių.1]. Lošimo sutrikimais serga 0.2–5.3 % suaugusiųjų visame pasaulyje; niokojančios šio elgesio sutrikimo pasekmės dažnai daro didelę žalą pacientų ir jų šeimų gyvybei. Iki šiol nėra FDA patvirtinto PG gydymo, nepaisant beveik dešimtmetį trukusių intensyvių tyrimų, o veiksmingos gydymo strategijos tebėra labai sudėtingos. Neseniai PG buvo įtraukta į psichotropinių medžiagų vartojimo ir priklausomybės sutrikimų diagnostinę kategoriją 5-ajame Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo (DSM-V) leidime.
Glutamatas (Glu) yra pagrindinis nervų sistemos sužadinimo neurotransmiteris. Neseniai buvo pasiūlyta, kad priklausomybė gali būti vertinama kaip sutrikusio gebėjimo slopinti narkotikų ieškojimą reaguojant į aplinkos nenumatytus veiksnius dėl Glu homeostazės pakitimų, kartu su įjautrinto dopamino (DA) ir N-metil-d-aktyvinimu. aspartato (NMDA) glutamaterginiai receptoriai [2]. Blokuojant Glu išsiskyrimą gyvūnai ir pacientai, turintys medžiagų vartojimo sutrikimų, užkirto kelią narkotikų ieškojimui [3, 4]. Klinikiniai ir biologiniai panašumai tarp PG ir priklausomybės nuo narkotikų [5] rodo, kad PG pacientams gali būti naudingi vaistai, vartojami priklausomybei nuo narkotikų gydyti, ir kad patofiziologiniai priklausomybės nuo narkotikų modeliai gali būti svarbūs ir PG.
Šiame darbe apžvelgiame dabartinę literatūrą apie vaistus, kurie moduliuoja glutamaterginę neurotransmisiją PG. Mes taip pat išsiaiškiname dabartines hipotezes apie PG neurobiologiją, sutelkdami dėmesį į glutamaterginę neurotransmisiją ir jos sąveiką su kitais neurotransmiteriais. Bus pristatyti klinikiniai tyrimai ir atvejų serijos, naudojant glutamaterginius vaistus, siekiant išsiaiškinti PG sergančių pacientų elgsenos lošimu veiksmingumą ir susijusius klinikinius aspektus (potraukį, abstinenciją ir pažinimo simptomus). Rezultatai bus aptarti siekiant gauti daugiau informacijos apie PG patofiziologiją ir gydymą. Galiausiai siūlome ateities kryptis ir iššūkius šioje tyrimų srityje.
2. Metodai
Šioje apžvalgoje atskirai dalyvavo du recenzentai, vadovaudamiesi tuo pačiu bibliografinės paieškos ir duomenų ištraukimo protokolu. Bibliografinę paiešką sudarė 2014 m. sausio mėn. kompiuterizuota Medline, Scopus ir Google Scholar duomenų bazės patikra. Buvo peržiūrimi tik per pastaruosius dešimt metų paskelbti anglų kalbos tyrimai. Naudojome šias užklausas: „gambl*“ kartu su „glutamatu“ ir glutamaterginių neurotransmisiją moduliuojančių medžiagų sąrašu, įskaitant N-acetilcisteiną, memantiną, amantadiną, acamprosatą, topiramatą, lamotriginą, baklofeną, gabapentiną, pregabaliną, modafinilį, ri dizocilpinas, LY354740, D-cikloserinas, metadonas ir dekstrometorfanas. Iš pradžių paieška davė 99 rezultatus. Tada ranka ieškojome atitinkamų kiekvieno straipsnio nuorodų, įskaitant ankstesnius šios temos tyrimus.
Iš 99 galimų straipsnių buvo įtraukti 19 (1 pav) pagal šiuos kriterijus: a) tikslinė problema yra PG; b) santrauka yra prieinama; c) leidinys yra originalus dokumentas, neįskaitant apžvalgų; d) tyrimas yra neurobiologinis arba klinikinis PG tiriamųjų tyrimas.
Lentelė 1 rodomi svarbūs duomenys iš straipsnių, įtrauktų į tyrimą: vartojamas vaistas, dozės, tyrimo planas, imties dydis ir tikslinė populiacija, metodai, pažinimo rezultatai ir pagrindinė išvada apie lošimo rezultatus.
3. Glutamatergio perdavimas esant priklausomybei: patologinio lošimo svarba
Glu yra labiausiai paplitęs sužadinimo neuromediatorius CNS ir jo veikimą reguliuoja dviejų tipų receptoriai: jonotropiniai (iGlu) ir metabotropiniai (mGlu) receptoriai. Jonotropiniai receptoriai yra jonų kanalai, kurie, prisijungę prie Glu, padidina natrio ir kalio katijonų antplūdį, sukeldami membranos depoliarizaciją.19]. Jie skirstomi į tris potipius: N-metil-D-aspartatas (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propiono rūgšties (AMPA) ir kainato. Metabotropiniai receptoriai yra su G baltymu sujungti receptoriai ir yra suskirstyti į tris grupes (I, II ir III), atsižvelgiant į sekų homologiją, signalo perdavimo mechanizmą ir jų farmakologinį selektyvumą.20]. Metabotropiniai receptoriai pirmiausia yra limbinėje ir priekinėje srityse, kurios yra konkrečiai susijusios su priklausomybės mechanizmais. Visų pirma, I grupės receptoriai vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant sustiprinantį vaistų poveikį, o II tipo receptoriai yra susiję su sinapsiniais pokyčiais, atsirandančiais dėl ilgalaikio vaisto poveikio, ir abstinencijos sindromuose.21]. Po piktnaudžiavimo bet kuria medžiaga padidėja glutamaterginis perdavimas limbinėje sistemoje ir prefrontalinėje žievėje, o tai, atrodo, pirmiausia ir yra atsakinga už didesnį DA išsiskyrimą, taip pat nuo DA priklausomą poveikį. Visų pirma, nors tokie reiškiniai kaip jautrinimas, potraukis, atkrytis ir sustiprinimas yra susiję su pokyčiais tiek dopaminerginėse, tiek glutamaterginėse sistemose, specifinis kontekstas ir sąlyginis elgesys, susijęs su medžiagų vartojimu, pirmiausia priklauso nuo glutamaterginių mechanizmų.22]. Apibendrinant galima pasakyti, kad glutamaterginė-dopaminerginė sistema (nucleus accumbens) yra atsakinga už „narkotikų ieškojimo“ pradžią, o recidyvas apima tik glutamaterginę sistemą.23]. Atrodo, kad tarpląstelinio glutamato kiekio sumažėjimas limbinėse srityse yra glaudžiai susijęs su psichostimuliatorių vartojimo nutraukimo sindromu; Panašu, kad metabotropiniai glutamato receptorių agonistai gali sumažinti potraukį ir užkirsti kelią atkryčiui per kompensavimo mechanizmą. Be to, metabotropinių receptorių antagonistai slopina kokaino, nikotino ir alkoholio elgesį, o NMDA antagonistai yra potencialūs kandidatai opiatų, alkoholio ir raminamųjų abstinencijos sindromų gydymui.24].
Manoma, kad PG daugiausia moduliuoja smegenų DA ir Glu, nors išvados yra priešingos. DA yra susijusi su atlyginimu, sustiprinimu ir priklausomybę sukeliančiu elgesiu. Priklausomybės nuo narkotikų atveju duomenys patvirtina hipodopaminerginės būklės egzistavimą tiek presinapsiniu, tiek postsinapsiniu lygiu.25]. Nors DA leidimas gali sustiprinti mokymąsi [26, 27], Glu gali būti susijęs su ilgalaikėmis kortikostrialinės grandinės neuroadaptacijomis, kurios yra tariamas nervinis substratas, galintis sukelti ilgalaikį pažeidžiamumą atkryčiui.2]. Glu dalyvauja mokymesi ir atmintyje ir gali suaktyvinti įvairių tipų Glu receptorius, įskaitant NMDA receptorius, išreikštus smegenų regionuose, kuriuose yra atlygio grandinės.2]. Glu lygiai branduolyje accumbens tarpininkauja siekiant atlygio [2]. Patologiniai lošėjai praneša apie euforiškus jausmus lošimo epizodų metu, palyginti su „dideliu“ medžiagų vartojimu, todėl jie yra labiau linkę toliau lošti. Be to, preliminarios ataskaitos parodė, kad hedoninis pajėgumas sumažėjo reaguojant į dirgiklius, kurie paprastai suvokiami kaip naudingi [28]. Tęsiant lošimą, sustiprėja elgsenos priskyrimas reikšmingumui ir skatinamas reaktyvumas, dėl kurio gali atsirasti potraukio reiškinių ir galbūt dar labiau sustiprinti DA neurotransmisiją. Galiausiai, nuolatinis lošimas ir vėliau pakitusi DA neurotransmisija gali sukelti neuroadaptaciją mezolimbiniuose-prefrontaliniuose glutamaterginiuose keliuose.29]. Lėtinis vaistų vartojimas yra susijęs su glutamaterginės neurotransmisijos neuroadaptacija ventraliniame striatum ir limbinėje žievėje.30]. Be to, buvo nustatyta, kad užuominos poveikis priklauso nuo stiprių glutamaterginių neuronų projekcijų iš prefrontalinės žievės į nucleus accumbens.31]. Pasikartojantis elgesys, po kurio seka atlygis, padidina tarpląstelinį Glu lygį [32]. Viename tyrime nustatyta, kad glutamo ir asparto rūgšties, kurios abi jungiasi prie NMDA receptorių, kiekis smegenų skystyje buvo padidėjęs tarp PG sergančių pacientų, palyginti su kontroliniais tiriamaisiais.33]. Glu homeostazės disbalansas sukelia neuroplastiškumo pokyčius, kurie pablogina ryšį tarp prefrontalinės žievės ir branduolio, taip skatinant įsitraukimą į atlygio siekimo elgseną, pvz., PG.34].
4. Patologinio lošimo glutamaterginio gydymo strategijos
Manipuliavimas glutamatergine neurotransmisija yra palyginti jaunas, bet daug žadantis būdas tobulinti terapines priemones, skirtas gydyti priklausomybę nuo narkotikų ir elgesio.10, 35]. Sukaupta daug įrodymų, rodančių, kad ligandai, veikiantys glutamaterginį perdavimą, taip pat gali būti naudingi gydant priklausomybę nuo narkotikų, taip pat įvairias elgesio priklausomybes, tokias kaip patologinis lošimas. Vis daugiau įrodymų rodo, kad glutamaterginė sistema yra pagrindinė neurobiologijos ir nuotaikos sutrikimų gydymo dalis.36] ir kad jis gali būti vertingas PG taikinys su gretutinėmis sąlygomis [37].
4.1. N-acetilcisteinas
N-acetilcisteinas (NAC), cisteino provaistas ir aminorūgštis, gali padidinti tarpląstelinį Glu koncentraciją branduolyje ir parodė preliminarų veiksmingumą gydant priklausomybę nuo medžiagų.38, 39]. NAC gali stimuliuoti slopinančius metabotropinius Glu receptorius, todėl gali sumažėti sinapsinis glutamato išsiskyrimas. Tyrimai su žiurkių populiacijomis rodo, kad NAC veiksmingai mažina atlygio siekimo elgesį [40] ir preliminarūs PG duomenys teikia vilčių.
Nedidelio klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad NAC veiksmingai mažina potraukį lošti ir elgseną (mažesni Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, modifikuotos PG (PG-YBOCS) balai).14]. Dvidešimt septyni PG tiriamieji (12 moterų) buvo gydomi NAC 8 savaites (vidutinė dozė buvo 1476.9 ± 311.3 mg per parą). Atsakantieji buvo atsitiktinai suskirstyti per 6 savaites trukusį dvigubai aklą gydymo nutraukimo tyrimą (NAC ir placebas). Žymiai didesnis procentas tiriamųjų, gydytų NAC, tyrimo pabaigoje vis dar atitinka atsako kriterijus (83.3 % NAC ir 28.6 % placebo grupėje). Be to, neseniai atliktas RCT patvirtino elgesio terapijos NAC padidinimo veiksmingumą gydant PG.15]. Tyrimas buvo atliktas su 28 tiriamaisiais, kuriems buvo priklausomybė nuo nikotino ir PG. Dvigubai aklu tyrimu jie gavo elgesio terapiją ir buvo atsitiktinai suskirstyti į papildymą NAC (iki 3,000 mg per parą) arba placebu. Per paskutinius 3 mėnesius trukusį stebėjimą NAC, palyginti su placebu, buvo reikšminga papildoma nauda, taikant lošimo sunkumo priemones (PG-YBOCS).
Keli klausimai lieka neišspręsti. Optimali NAC dozė PG vis dar nežinoma. Augmentation-RCT naudota dozė buvo žymiai didesnė nei ankstesniame tyrime. Remiantis ikiklinikiniais duomenimis su žiurkėmis, mažesnės NAC koncentracijos slopina Glu pernešimą nucleus accumbens šerdyje, o didesnės koncentracijos atsveria šį poveikį.41]. Atsižvelgiant į NAC glutamatergines savybes ir glutamato vaidmenį mokantis ir atmintyje priklausomybės procesuose [42], jis buvo pasiūlytas pacientams, kurie praneša apie potraukį lošti, ir tiems, kuriems taip pat atliekama psichosocialinė intervencija.
4.2. Memantinas
Memantinas, nekonkurencinis NMDA receptorių antagonistas, turintis neuroprotekcinių savybių, yra patvirtintas Alzheimerio ligai gydyti ir vis dažniau tiriamas dėl įvairių psichikos sutrikimų.43]. PG sergantiems pacientams memantinas sumažino PG-YBOCS balus ir laiką, praleistą lošiant, taip pat pagerino neurokognityvinę funkciją, susijusią su pažinimo lankstumu.11]. Dvidešimt devyni tiriamieji buvo įtraukti į 10 savaičių trukmės atvirą tyrimą. Po gydymo memantinu (10–30 mg per parą) žymiai sumažėjo PG-YBOCS balai ir lošimo valandos. Be to, tiriamiesiems buvo atliktas kognityvinis įvertinimas prieš gydymą ir po jo, naudojant sustabdymo signalo užduotį ir intradimensinę / ekstradimensinę (IDED) pamainos užduotį, siekiant įvertinti atitinkamai impulsyvumą ir pažinimo lankstumą. Tyrimo pabaigoje buvo nustatytas reikšmingas IDED našumo pagerėjimas, tikriausiai dėl PFC glutamaterginio perdavimo memantino moduliavimo.44]. Nepaisant to, vis dar neaišku, kokiu mastu memantinas daro įtaką lošimo elgesiui, veikdamas impulsyvumui ar kompulsyvumui.45].
Klinikinis atvejo tyrimas praneša apie memantino veiksmingumą gydant 23 metų pacientą, sergantį obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu, kūno dismorfiniu sutrikimu ir sunkiu PG.12]. Klinikinis atsakas buvo pastebėtas po 8 savaičių gydymo memantinu, geriau kontroliuojant azartinius žaidimus ir sumažinant numatomą įtampą bei susijaudinimą.
Atrodo, kad memantinas sumažina Glu jaudrumą ir pagerina impulsyvų sprendimų priėmimą. Be to, jis yra perspektyvus gydant kognityvinius ir kompulsinius simptomus pacientams, sergantiems PG.11, 45].
4.3. Amantadinas
Amantadinas, antiglutamaterginis vaistas, turintis papildomų veiksmų dopaminerginei neurotransmisijai, buvo įvertintas gydant Parkinsono liga sergančių asmenų PG ir kitus kompulsinius elgesius.9, 46]. Buvo pranešta apie prieštaringus duomenis apie amantadino vartojimą pacientams, sergantiems Parkinsono liga.47]. Nustatyta, kad jis yra saugus ir veiksmingas 17 pacientų, sergančių PG, sumažina arba sustabdo potraukį lošti ir elgesį [9]. Skerspjūvio tyrime amantadinas buvo susijęs su PG ir kitais impulsų kontrolės sutrikimais.48].
Be to, atvejo tyrimas parodė galimą naudą gydant PG sergančius pacientus [8]. Žymus azartinių lošimų simptomų pagerėjimas rodo, kad tuo pačiu metu farmakologinis glutamaterginės ir dopaminerginės sistemos moduliavimas gali sumažinti lošimą PG ir galbūt pakeisti neuroplastiškumu pagrįstus patologinius pokyčius, nulemtus priklausomybę sukeliančio elgesio.2].
4.4. Topiramatas
Topiramatas yra glutamaterginis antagonistas ir pro-GABAerginis vaistas, kuris žymiai sumažina impulsyvų elgesį ir kompulsyvumą. Jis buvo išbandytas ir nustatyta, kad jis yra veiksmingas, palyginti su placebu, esant sutrikimams, kai impulsyvumas ir potraukis yra pagrindinės savybės, pvz., priklausomybė nuo alkoholio, priklausomybė nuo kokaino, nervinė bulimija ir persivalgymo sutrikimas. Be to, neseniai buvo pasiūlyta, kad topiramatas taip pat yra AMPA receptorių antagonistas, Glu receptorių potipis, kuris tarpininkauja į atkrytį panašų elgesį ir yra susijęs su neuroadaptyviais pokyčiais, kuriuos sukelia piktnaudžiavimo vaistais.49].
14 savaičių trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu tyrimu buvo tiriamas topiramato PG [17]. Nors reikšmingų skirtumų tarp placebo grupės ir topiramatu gydytų grupių nepastebėta, atsižvelgiant į pirminius rezultatus (PG-YBOCS obsesijų poskalės pokytį), topiramatas sumažino impulsyvumą (ypač motorinį ir neplaninį impulsyvumą), matuojant Barratto impulsyvumo skalė (BIS). Autoriai teigia, kad topiramatas gali būti naudingas PG pogrupiuose, kuriems būdingas didelis impulsyvumo lygis. Dannon ir kt. [16] palygino topiramato ir fluvoksamino veiksmingumą gydant PG 12 savaičių aklų vertintojų palyginamajame tyrime. Nors autoriai daro išvadą, kad tiek topiramato, tiek fluvoksamino monoterapijos gali būti veiksmingos gydant PG, fluvoksamino PG-CGI pagerėjimas nepasiekė statistinės reikšmės. Be to, buvo pranešta apie mažesnį iškritusių asmenų skaičių topiramato grupėje.
Be to, pacientui, sergančiam bipoliniu sutrikimu ir gretutine PG, Nicolato ir kt. [18] pranešė apie visišką potraukio lošti ir elgesio remisiją po topiramato pridėjus standartinio gydymo ličio preparatais.
4.5. Acamprosatas
Acamprosate (kalcio acetilhomotaurinatas) yra taurino darinys ir nespecifinis GABA agonistas, skatinantis pusiausvyrą tarp jaudinamųjų ir slopinančių neurotransmiterių (Glu ir GABA). Jis specifiškai jungiasi prie GABAB receptorių ir, atrodo, blokuoja Glu receptorius ir slopina hiperaktyvų glutamaterginį signalizavimą.50]. Nors yra sukauptų įrodymų, kad akamprosatas trukdo Glu sistemai antagonuodamas NMDA receptorių aktyvumą.51], jo veikimo mechanizmas vis dar neaiškus. Naujausi atradimai rodo, kad dalyvauja kalcio tarpininkaujantys keliai [52]. Šie neatitikimai galbūt yra susiję su tokiais veiksniais kaip ištirtas smegenų regionas, NMDA receptorių subvienetų sudėtis, neuronų sužadinimo būsena ir įvairių endogeninių NMDA receptorių neuromoduliatorių, tokių kaip poliaminai, buvimas.50, 53]. Acamprosate buvo patvirtintas FDA dėl priklausomybės nuo alkoholio. Atkurti disbalansą tarp jaudinamųjų ir slopinamųjų neurotransmisijų, kurias sukelia lėtinis alkoholio poveikis [53], buvo nustatyta, kad jis padidina nuolatinį alkoholio abstinencijos rodiklį ir padvigubina kumuliacinio susilaikymo nuo alkoholio dienas [54].
Buvo pranešta apie prieštaringus jo naudojimo gydant PG rezultatus [55]. 8 savaičių trukmės atviro tyrimo metu po 2 savaičių stebėjimo acamprosate žymiai pagerino PG-YBOCS ir lošimo sunkumo vertinimo skalės (G-SAS) balus, abi CGI skales ir lošimo epizodų skaičių.6]. Dvidešimt šeši pacientai gavo vaistus (1,998 XNUMX mg per parą). Pagrindinis veiksmingumo matas buvo PG-YBOCS. Antrinės veiksmingumo priemonės apėmė G-SAS, klinikinio visuotinio įspūdžio (CGI) pagerėjimo ir sunkumo skales, paciento pačių įvertintą pasaulinį įvertinimą, Hamiltono depresijos vertinimo skalę (HDRS), Sheehan negalios skalę (SDS) ir laiko juostą. atgal (TLFB).
Priešingai, lygiagretus tyrimas nepatvirtino jo veiksmingumo azartinių lošimų srityje [7]. Šiame atvirame tyrime 8 patologiniai lošėjai, gydomi 999 mg acamprosate per parą, buvo vertinami kas mėnesį 6 mėnesius, siekiant įvertinti atkrytį. Nė vienas iš pacientų nepasiekė 6 mėnesių abstinencijos, o tai apibrėžiama kaip azartinių lošimų nebuvimas per mėnesį prieš stebėjimo vizitą. VAS balai pradžioje, po 1 mėnesio ir atkryčio metu statistiškai reikšmingų skirtumų neparodė. Acamprosate veiksmingumui nustatyti potraukį lošti ir potraukiui lošti, patvirtintos skalės nebuvo naudojamos.
4.6. Baklofenas
Baklofenas (beta-(4-chlorfenil)-GABA) yra GABAB receptorių agonistas, kuris, kaip nustatyta, slopina žiurkių alkoholio vartojimo įpročius ir alkoholio vartojusių žiurkių kasdienį alkoholio vartojimą. Slopindamas multivezikulinį išsiskyrimą iš presinapsinio terminalo, jis mažina sinaptinį Glu signalizavimą [56] ir slopina NMDA receptorių Ca2+ pralaidumą. Žiurkių organizme jis taip pat slopina alkoholio stimuliuojamą dopamino išsiskyrimą nucleus accumbens apvalkale.57].
Atvirame bandyme [7], 9 pacientai, vartojantys baklofeną, buvo vertinami kas mėnesį, siekiant įvertinti ilgalaikio pagerėjimo (ty abstinencijos) ir atkryčio rodiklius. Nė vienas iš pacientų nepasiekė 6 mėnesių abstinencijos, kuri apibrėžiama kaip azartinių lošimų nebuvimas per mėnesį prieš stebėjimo vizitą; tik vienas pacientas, vartojęs baklofeną, pasiekė 4 mėnesių abstinenciją. VAS balai pradžioje, po 1 mėnesio ir atkryčio metu statistiškai reikšmingų skirtumų neparodė.
4.7. Gabapentinas ir pregabalinas
Antikonvulsantai, tokie kaip gabapentinas ir pregabalinas, turi daugybę veikimo mechanizmų, įskaitant presinapsinių nuo įtampos priklausomų Na+ ir Ca2+ kanalų slopinimą, taip slopindami neurotransmiterių, įskaitant glutamatą, atkrytį. Gabapentinas moduliuoja ir GABAerginę, ir glutamaterginę neurotransmisiją. Keletas autorių ištyrė gabapentino naudojimą medžiagų vartojimo sutrikimams gydyti. Gabapentinas panaikina GABA trūkumą ir Glu perteklių, kurie, kaip manoma, yra alkoholio nutraukimo ir ankstyvo abstinencijos priežastis. Jis sumažina alkoholio vartojimą ir potraukį, taip palengvindamas abstinenciją [58]. Pregabalinas yra struktūrinis GABA analogas, panašus į gabapentiną. Tai taip pat sumažina sužadinimo neurotransmiterių išsiskyrimą ir postsinapsinį jaudrumą. FDA patvirtino pregabaliną nuo dalinės epilepsijos, neuropatinio skausmo ir generalizuoto nerimo sutrikimų. Be to, pregabalinas buvo plačiai ištirtas dėl priklausomybės nuo alkoholio ir benzodiazepinų.59]. 6 mėnesių trukmės bandomasis tyrimas preliminariai ištyrė galimą jų vartojimo naudą PG sergantiems pacientams (6 pacientai vartojo pregabaliną; 4 pacientai – gabapentiną), o potraukis lošti sumažėjo, matuojant G-SAS.10]. Be to, pregabalinas buvo vartojamas gydant su citalopramu susijusio lošimo atsiradimo atvejį.60]. Būsimuose tyrimuose turėtų būti ištirtas gabapentino ir pregabalino vartojimas gydant PG, atsižvelgiant į tai, kad atrodo, kad šis vaistas konkrečiai nukreiptas į pagrindinius impulsyvumo, nerimo ir potraukio požymius.
4.8. Modafinilas
Modafinilas yra netipinis stimuliatorius, iš pradžių skirtas sustiprinti budrumą ir budrumą gydant narkolepsiją ir kartais skiriamas kaip dėmesio trūkumo / hiperaktyvumo sutrikimo (ADHD) gydymas. Nors jo veikimo mechanizmai nėra visiškai suprantami, atrodo, kad modafinilas neveikia kaip monoamino atpalaidatorius, kaip tai daroma į amfetaminą panašių stimuliatorių atveju. Atvirkščiai, modafinilas gali veikti stimuliuodamas α-adrenoreceptoriai, slopinantys GABA išsiskyrimą, silpnai slopinantys dopamino transporterį arba stimuliuojantys pagumburio oreksino turinčius neuronus.61, 62]. Nors dauguma tyrimų rodo, kad jo stimuliuojantis poveikis yra dopaminerginis [63], buvo įrodyta, kad modafinilas padidina tarpląstelinį glutamato kiekį daugelyje smegenų regionų, įskaitant nugaros striatum, hipokampą ir diencephaloną, nedarant įtakos glutamato sintezei.35, 64]. Daugybė klinikinių ataskaitų parodė, kad modafinilas gali būti veiksmingas gydant priklausomybę nuo kokaino.62].
Zackas ir Poulosas [13], placebu kontroliuojamo dvigubai aklo tyrimo metu, bandė nustatyti, ar modafinilas (vidutinė 200 mg per parą dozė) sumažina lošimo automatais sustiprinantį poveikį PG tiriamiesiems ir ar šis poveikis yra stipresnis didelio impulsyvumo asmenims, palyginti su mažu impulsyvumu.N = 20). Statymo dydis sumažėjo vienodai tiek didelio, tiek mažo impulsyvumo dalyviams, vartojusiems modafinilą. Didelio impulsyvumo dalyviams modafinilas sumažino norą lošti, lošimo žodžių svarbą, slopinimą ir rizikingą sprendimų priėmimą. Mažo impulsyvumo dalyviams modafinilas padidino šių indeksų balus. Rezultatai parodė, kad modafinilas turėjo dvikryptį poveikį dviejose grupėse. Ta pati pacientų imtis buvo iš naujo įvertinta perspektyviniame tyrime, o klinikiniai rezultatai parodė, kad modafinilas gali atgrasyti patologinius lošėjus nuo pralaimėjimų, bet taip pat paskatinti juos tęsti lažybas, o ne mesti rūkyti, kol jie dar laukia.65]. Taip pat buvo pranešta apie aiškų laikiną ryšį tarp gydymo modafinilu ir patologinio lošimo 39 metų pacientui, sirgusiam narkolepsija ir su ja susijusia katapleksija.66].
5. Diskusija
Yra daug įrodymų, rodančių, kad farmakologinis gydymas, nukreiptas į glutamaterginį perdavimą, gali būti naudingas gydant priklausomybę nuo narkotikų. Atsižvelgiant į tai, kad neurobiologiniai radiniai rodo, kad PG ir priklausomybė nuo narkotikų turi bendrų etiopatologinių būdų [5, 45], vaistai, nukreipti į glutamaterginį perdavimą, taip pat galėtų būti naudojami elgsenos priklausomybei (ty PG) gydyti.
Atrodo, kad duomenys patvirtina glutamaterginės sistemos taikymo PG gydymui naudingumą, ypač veikiant potraukiui ir didinant gydymo išlaikymą.10, 15]. Iš tikrųjų glutamaterginiai vaistai gali suteikti tam tikrų pranašumų užkertant kelią atkryčiui [4]. Neseniai buvo pasiūlyta, kad priklausomybė gali būti vertinama kaip sutrikusio gebėjimo slopinti narkotikų ieškojimą reaguojant į aplinkos nenumatytus veiksnius dėl Glu homeostazės pakitimų, kartu su įjautrintų DA ir NMDA glutamaterginių receptorių aktyvavimu.2]. Glutamaterginiai vaistai gali reguliuoti sudėtingą sąveiką tarp glutamaterginių ir dopaminerginių sistemų, vienu metu veikdami abiem sistemoms taip, kad juos reikia geriau ištirti.
Aptarti tyrimai nėra vienarūšiai, atsižvelgiant į kriterijus, naudojamus vertinant PG farmakologinio gydymo veiksmingumą. Tiesą sakant, kai kurie tyrimai mano, kad azartinių lošimų nebuvimas yra pagrindinis rezultatas, tačiau neatsižvelgiama į svarbius klinikinius aspektus, įskaitant potraukį ir abstinencijos simptomus. Įdomu tai, kad glutamaterginių vaistų tyrimai rodo, kaip svarbu atkreipti klinikinį dėmesį į kognityvinių simptomų nustatymą ir gydymą.29]. Patologiniai lošėjai demonstruoja sprendimų priėmimo modelį, kuris nuolat ignoruoja ilgalaikes neigiamas pasekmes, kad gautų tiesioginį pasitenkinimą arba palengvėjimą nuo nepatogių būsenų, susijusių su jų priklausomybe. Įvairūs pažinimo ir emociniai procesai daro įtaką sprendimų priėmimui [11]. Šie pakitimai (ty kognityvinis nelankstumas) gali prisidėti prie nukrypusio PG pacientų pasirinkimo ir sutrikimo palaikymo, kaip netiesiogiai patvirtina galimas kognityvinės terapijos, orientuotos į neracionalaus lošimo pažinimo keitimą, veiksmingumas.67]. Nukreipimas į šią klinikinę dimensiją per visą glutamaterginės sistemos farmakologinį moduliavimą galėtų būti naudinga gydymo perspektyva ir ją reikia toliau tirti.
Vaistai, gerinantys sprendimų priėmimo ir vykdomųjų funkcijų gebėjimus, yra mažiau žinomi dėl šių funkcijų, kurias sudaro skirtingi poprocesai (ty atlygis, jautrumas bausmei ir impulsyvumas), sudėtingumo. Tačiau galima teigti, kad agentai, nukreipti į šiuos subprocesus, taip pat gali pagerinti sprendimų priėmimą. Be to, pažinimo stiprikliai, tokie kaip modafinilas, taip pat gali turėti teigiamą poveikį, ypač didelio impulsyvumo asmenims.13].
6. Ateities perspektyvos
Atrodo, kad duomenys patvirtina glutamaterginės sistemos taikymo PG gydymui naudingumą, ypač veikiant potraukį ir pažinimo sritis (impulsyvumą ir pažinimo nelankstumą). Nors empiriškai patvirtinti PG gydymo būdai turi skirtingą paramos laipsnį, mažai žinoma apie jų veikimo mechanizmus arba apie tai, kaip konkretūs gydymo būdai gali būti geresni konkretiems asmenims. Buvo atlikti keli tyrimai, siekiant patikrinti opioidų antagonistų veiksmingumą gydant sutrikimą, ir buvo iškelta hipotezė, kad genetinis polinkis arba šeimos istorija serga alkoholizmu, gali reguliuoti atsaką į opioidų antagonistus įvairiose diagnostinėse grupėse.68]. Panašiai būsimuose tyrimuose turėtų būti ištirtos PG pacientų, kuriems tinkamas glutamaterginis gydymas, biologinės ir psichologinės savybės. Remdamiesi dabartinėmis žiniomis, siūlome klinikines sritis ir gretutinių ligų problemas, kurios gali padėti gydytojams pasirinkti tinkamas glutamaterginio gydymo strategijas (2 pav). Šis modelis gali būti pagrindas ir loginis pagrindas kai kurioms PG pacientų grupėms pasirinkti farmakoterapiją. Be abejo, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad patvirtintume mūsų siūlomą gydymo algoritmą.
Paskyrus kokainą, pastebėta, kad nucleus accumbens šerdies Glu homeostazė sutriko. Pagrindinis sutrikusios homeostazės požymis yra pagrindinio Glu transporterio GLT-1 ekspresijos ir funkcijos sumažėjimas.69]. Būsimi tyrimai turėtų ištirti jo vaidmenį PG ir galimą vaistų, veikiančių Glu neurotransmiterių pernešėjų ekspresiją per genų aktyvavimą, naudą (ty ceftriaksoną).70].
Be Glu ir DA, kiti veiksniai, tokie kaip smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF), gali būti susiję su glutamaterginių agentų veikimu PG.71]. Įrodyta, kad neurotrofinius veiksnius įvairiomis psichopatologinėmis sąlygomis moduliuoja aplinkos reiškiniai.72], o jų vaidmuo buvo patvirtintas PG patofiziologijoje [73]. Būsimi tyrimai turėtų padėti suprasti galimą glutamaterginio moduliavimo vaidmenį neurotrofinų lygiui PG sergantiems pacientams.
Būsimiems tyrimams būtų naudingi placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, siekiant apibūdinti tikrąją glutamaterginių vaistų naudą gydant PG. Be to, būsimiems tyrimams galėtų būti naudingi farmakologiniai iššūkiai kartu su neurovaizdavimo metodais, siekiant išsiaiškinti Glu vaidmenį PG patofiziologijoje. Nauji neurobiologiniai PG tyrimai turėtų apimti suderintą kontrolę, atsižvelgti į gretutinių ligų problemas ir atskirti azartinių lošimų pasirinkimą. Todėl tikimasi, kad konkrečių pogrupių tyrimai suteiks daugiau informacijos apie sutrikimo patofiziologiją šiose grupėse ir galbūt paskatins labiau pritaikytą ir veiksmingą gydymą. Būsimuose tyrimuose taip pat reikėtų sutelkti dėmesį į funkcinius dopaminerginių ir glutamaterginių sistemų ryšius, kad būtų atskleisti sudėtingi neurobiologiniai mechanizmai, kuriais grindžiamas netinkamas lošimo elgesys.
Santrumpos
PG: | Patologinis lošimas |
Glu: | Glutamatas |
DA: | Dopaminas |
NMDA: | N-metil-d-aspartatas |
AMPA: | α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propiono rūgštis |
GABA: | Gama-aminosviesto rūgštis |
CSF: | Cerebrospinalinis skystis |
NAC: | N-acetilcisteinas |
RCT: | Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas |
PG-YBOCS: | Yale-Brown obsesinė kompulsinė skalė, modifikuota PG |
G-SAS: | Azartinių lošimų sunkumo vertinimo skalė. |
Interesų konfliktas
Autoriai pareiškia, kad dėl šio dokumento paskelbimo nėra interesų konflikto.
Nuorodos