Skirtingos grandinės, susijusios su maisto atlygiu ir grelino suvartojimo poveikiu: dopaminerginė VTA-accumbens projekcija tarpininkauja grelino poveikiui atlygiui už maistą, bet ne maistui (2013)

Raktiniai žodžiai

• ghrelin;
• Maisto motyvacija;
• Maisto suvartojimas;
• Persivalgymas;
• Operatoriaus kondicionavimas;
• Dopaminas;
• D1;
• D2

1. Įvadas

Cirkuliuojantis hormonas ghrelinas ir nervinės grandinės, per kurias jis veikia, yra gerai ištirtos nutukimo ir apetito kontrolės kontekste (Skibicka ir Dickson, 2011), kurie taip pat yra pagrįsti gydymo galimybėmis šioje ligos srityje (\ tCardona Cano ir kt., 2012 m). Ghrelin yra unikalus tarp cirkuliuojančių žarnų peptidų, nes jis didina maisto suvartojimą (Wren ir kt., 2000 m, Inui, 2001, Shintani ir kt., 2001 m ir Kojima ir Kangawa, 2002) CNS poveikis, kurį sąlygoja specialūs receptoriai, GHS-R1A (Salomė ir kt., 2009 m ir Skibicka ir kt., 2011 m) ypač tose, kurios yra smegenų zonose, susijusiose su „homeostaziniu šėrimu“ (ty šėrimu, susijusiu su energijos trūkumu), hipotalamui ir \ tMelis ir kt., 2002 m, Faulconbridge ir kt., 2003 m ir Olszewski ir kt., 2003 m). Tačiau pastaruoju metu atsirado ghrelino vaidmuo už šių homeostatinių regionų ribų. GHS-R1A taip pat yra pagrindiniuose mezolimbinės atlyginimų sistemos mazguose tokiose srityse kaip ventralinis tegmentalinis plotas (VTA) ir branduolys accumbens (NAc) (Zigman ir kt., 2006 m ir Skibicka ir kt., 2011 m) sritys, kuriose dalyvauja skatinamasis motyvuotas elgesys, taip pat susijęs su „hedoniniu maitinimu“ (ty maisto vartojimu, susietu su jo naudingomis savybėmis). „Ghrelin“ yra pajėgi vairuoti maistą iš abiejų šių vietų ir tikėtina, kad šis poveikis yra susijęs su jos veiksmais didinant skatinamąją ir motyvacinę maisto produktų vertę (Naleid ir kt., 2005 m, Abizaid ir kt., 2006 m ir Skibicka ir kt., 2011 m). Taigi, visiškai sotinusiose žiurkėse ar pelėse periferiniu ar centriniu būdu (įskaitant tiesiogiai į VTA) veikiantį ghreliną sukelia padidėjęs suvartojimas maiste ir maistas už atlygį (Naleid ir kt., 2005 m, Perello ir kt., 2010 m, Skibicka ir kt., 2011 m ir Skibicka ir kt., 2012b), pavyzdžiui, padidėjo svertinis svertas, kad cukraus atlygis būtų palaipsniui didinamas operantiniu grafiku. Šis veiksmas atspindi atsirandantį ghrelino vaidmenį mesolimbinio atlygio sistemoje, siekiant padidinti atlygio elgesį ne tik maistui, bet ir alkoholiui bei piktnaudžiavimui narkotikais (Dickson ir kt., 2011 m). Svarbu tai, kad šis ghrelino poveikis maisto motyvacijai viršija sotumo signalus, nes ghrelinas sukelia maisto atlygio elgseną prisotintuose gyvūnuose iki tokio lygio, kuris yra panašus į tai, kuris nustatytas maistui netekusiose žiurkėse. Be to, tai, kad ghrelino signalo blokavimas ne tik sistemiškai, bet ir selektyviai VTA (Skibicka ir kt., 2011 m), dėl to stipriai slopinamas maisto atlygio elgesys, pabrėžiantis ghrelino signalo svarbą ir būtinumą maistu.

„Ghrelin“ veiksmas VTA lygiu yra pakankamas maisto vartojimui ir motyvuotam elgesiui vairuoti, poveikis, kuris, atrodo, reikalauja signalizacijos per GHS-R1A (Abizaid ir kt., 2006 m ir Skibicka ir kt., 2011 m). Keista, kad grandinės, esančios pasibaigus grelino atlygio skatinimo veiksmams VTA, iš esmės lieka neišspręstos. VTA viduje grelinas įtraukia opioidų, NPY ir GABAerginius signalus (Abizaid ir kt., 2006 m ir Skibicka ir kt., 2012a). Nepaisant to, VTA dopamino neuronai, kurie anksčiau buvo išreikšti grelino receptoriais (Abizaid ir kt., 2006 m), gali būti galutinis grelino poveikio maisto atlygiui VTA tikslas. Patikimas / naudingas maistas įtraukia VTA dopamino neuronus ir dopamino signalą tam tikrose CNS srityse, tokiose kaip NAc, taip skatindamas atlygio už maistą elgesį (Hernandez ir Hoebel, 1988 ir Juozapas ir Hodgesas, 1990). Vis dėlto reikia pažymėti, kad nors dopamino išsiskyrimas buvo stipriai susijęs su motyvuotu elgesiu su maistu, taip pat būtina, kad bazinis šėrimas būtų pelėms, kurios nesugeba sintetinti dopamino mirties bado metu.Cannon ir kt., 2004 m). Funkcinį ryšį tarp grelino ir dopamino rodo grelino poveikis VTA dopamino neuronų aktyvumui ir tai, kad grelino poveikiui maistui atlyginti reikalingi nepažeisti VTA dopaminerginiai neuronai.Abizaid ir kt., 2006 m ir Weinberg ir kt., 2011 m). Vis dėlto VTA dopamino neuronų projektas vyksta į keletą vietų, ir vis dar nėra ištirtas, ar dopamino signalizacija NAc yra reikalinga GTA sukeltam ghrelino poveikiui maisto motyvuotam elgesiui. Be to, ghelinas dalyvauja kontroliuojant kitokį elgesį nei maisto vartojimas ar motyvacija, būtent naujoviškumas, kuris taip pat buvo susijęs su dopamino išsiskyrimu NAc (Bardo ir kt., 1996 m ir Hansson ir kt., 2012 m).

Šiame tyrime išbandėme hipotezę, kad ghrelino poveikis maisto motyvuotam elgesiui ir (arba) maisto vartojimui VTA lygiu reikalauja dopamino receptorių signalizacijos NAc. Šiuo tikslu VTA ghrelino sukeltas maisto suvartojimas ir motyvuotas maisto vartojimas buvo įvertintas laipsniškai didėjančiu sacharozės paradigmos svyravimu ir tuo pačiu metu kartu su NAc dopamino signalizavimo blokada. Atskiruose tyrimuose testavome individualų dopamino 1 (D1), kaip receptorių ir dopamino 2 receptorių (D2) indėlį. Be to, norint ištirti endogeninio ghrelino indėlį į NAc dopamino signalą, nustatėme, ar šie dopamino receptoriai vaidina svarbų vaidmenį bado skatinamame maisto atlygio elgesio didinime. Galiausiai, siekiant įvertinti endogeniškai padidėjusios ghrelino molekulines pasekmes NAc dopamino signalizacijoje, mes nustatėme bado / maisto trūkumo poveikį NAc dopamino receptorių ir fermentų mRNR ekspresijai.

2. medžiagos ir metodai

Gyvūnai: Suaugusios žiurkių Sprague-Dawley patelės (200–250 g, Charles River, Vokietija) buvo laikomos 12 valandų šviesos / tamsos ciklu (šviesa įjungta 6 val.), Reguliariai valgant chow ir vandens ad libitum jų narvuose. Visos gyvūnų procedūros buvo atliktos laikantis etinio leidimo ir vadovaujantis Geteborgo universiteto institucinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo komiteto rekomendacijomis.

Chirurgija: Visoms elgsenos tyrimų žiurkėms buvo implantuota kreipiamoji kaniulė (26 matuokliai; Plastics One, Roanoke, VA), nukreipta į VTA ir NAc apvalkalą vėlesnėms vienašalėms, ipsilateralinėms injekcijoms. Taikyta anestezija ketaminui. Kanulės buvo įdėtos 1.5 mm virš tikslinės vietos, o mikroinjekcijoms buvo naudojamas injektorius, besitęsiantis 1.5 mm nuo kreipiamųjų kanulių. Norėdami nukreipti VTA, buvo pasirinktos šios koordinatės Skibicka ir kt. (2011): ± 0.75 nuo vidurinės linijos, 5.7 mm už nugaros pusės ir 6.5 mm ventralo nuo kaukolės paviršiaus, su purkštuku nukreiptu 8.0 mm ventraliu į kaukolę. NAc apvalkalui buvo naudojamos šios koordinatės (modifikuotos iš Quarta ir kt. (2009 m.): ± 0.75 nuo vidurio linijos, 1.7 mm priešais bregmą ir 6.0 mm nuo pilvo iki kaukolės, kai purkštukas nukreiptas į 7.5 mm ventralą). Kanulės buvo pritvirtintos prie kaukolės dantų akrilo cementu ir juvelyro varžtais ir uždarytos obturatoriumi, kaip aprašyta anksčiau (Skibicka ir kt., 2009 m). Visoms žiurkėms tiek VTA, tiek NAc mikroinjekcijos vieta buvo patikrinta po mirties, indijos rašalo mikroinjekcijos būdu naudojant tą patį mikroinjekcijos tūrį (0.5 μl), kuris buvo naudojamas viso tyrimo metu. Tik dalykai su teisinga vieta (2 pav) buvo įtraukti į duomenų analizę.

2.1. Operatoriaus kondicionavimo procedūra

Operantų kondicionavimo eksperimentai vyko žiurkių operantų kondicionavimo kamerose (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Med-Associates, Džordžija, VT, JAV). Operantų kondicionavimui naudojama mokymo procedūra buvo pritaikyta iš ankstesnių tyrimų (la Fleur ir kt., 2007 m ir Hansson ir kt., 2012 m). Siekiant palengvinti operantų mokymą sacharozės srityje, visoms žiurkėms buvo nustatytas lengvas maisto apribojimas, kurio metu jų pradinis kūno svoris palaipsniui sumažėjo iki 90% per vieną savaitę. Prieš dedant į operantų dėžes, žiurkės mažiausiai du kartus buvo paveiktos sacharozės granulėmis (45 mg sacharozės granulėmis; test Diet, Richmond, IN, JAV). Po to žiurkės išmoko paspausti sacharozės granules pagal fiksuoto santykio FR1 tvarkaraštį su 2 seansais per dieną. FR1, vieną kartą paspaudus aktyvųjį svirtį, buvo pristatyta viena sacharozės granulė. Visi FR užsiėmimai truko 30 minučių arba tol, kol žiurkės uždirbo 50 granulių, atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau. Daugelis žiurkių 50 granulių per seansą kriterijų pasiekė po 5–7 dienų. Neaktyvios svirties paspaudimai buvo užregistruoti, tačiau tai nebuvo užprogramuota. Po FR1 tvarkaraščio seansų sekė FR3 ir FR5 (t. Y. Atitinkamai 3 ir 5 presai vienai granulei). Po FR5 grafiko sekė progresyvaus santykio (PR) grafikas, kurio metu atlygio kaina buvo palaipsniui didinama už kiekvieną paskesnį atlygį, siekiant nustatyti darbo kiekį, kurį žiurkė nori atlikti, kad gautų atlygį. Atsakymo poreikis padidėjo pagal šią lygtį: atsako santykis = (5e (0.2 × infuzijos skaičius)) - 5 per šias serijas: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. PR sesija baigėsi, kai žiurkė nesugebėjo uždirbti atlygio per 60 min. Atsakymas buvo laikomas stabiliu, kai per vieną seansą uždirbtų maisto granulių skaičius nesiskyrė daugiau kaip 15%. Daugeliu atvejų atsakymas stabilizavosi per 5 sesijas. Tos žiurkės, kurios per tiek laiko nepasiekė reikiamų kriterijų, buvo mokomos papildomuose užsiėmimuose. PR testas buvo atliktas vieną seansą per dieną. Vėliau žiurkės buvo perkeltos į savo namų narvus, kad būtų galima matuoti chow suvartojimą. Treniruočių pabaigoje, prieš operaciją ir tyrimus, žiurkės turėjo ad libitum prieigą prie įprastos vištos.

2.2. Narkotikai

Acilintas žiurkės grelinas (Tocris, Bristolis, Didžioji Britanija) buvo įvestas į VTA 1.0 μg doze su dirbtiniu smegenų skysčiu (aCSF) kaip nešikliu (ir kontrole). Anksčiau buvo įrodyta, kad 1.0 μg grelino dozė padidina operanto reakciją į cukrų ir sukelia oreksigeninį atsaką, kai jis pristatomas į VTA (Naleid ir kt., 2005 m ir Skibicka ir kt., 2011 m). Į D1 panašų receptorių antagonistą SCH-23390 NAc buvo skiriama 0.3 μg doze (Tocris), nešikliu buvo aCSF (kontrolinė). Atliekant maisto trūkumo tyrimą, dozė buvo padidinta iki 0.5 μg, nes nepakako pradinės 0.3 μg dozės. SCH-23390 yra stiprus ir selektyvus D1 tipo dopamino receptorių antagonistas, turintis> 1000 kartų didesnį afinitetą į D1 panašius, palyginti su D2 panašiais dopamino receptoriais (Barnett ir kt., 1986 m). Jis panašus į D1 ir D5 receptorius (Barnett ir kt., 1992 m), taigi viso tyrimo metu mes nurodysime jo gebėjimą blokuoti į D1 panašius receptorius, šis terminas apima ir D1, ir D5 receptorius. Pradinė 0.3 μg SCH-23390 dozė buvo pasirinkta remiantis (Grimm ir kt., 2011 m). Įrodyta, kad ši dozė, suleista į NAc apvalkalą, veiksmingai sumažina sverto paspaudimą, kai anksčiau buvo sujungtas sacharozės tirpalo tiekimo ženklas, neturėdamas įtakos neaktyvios svirties veikimui. Dopamino D2 receptorių antagonistas etikloprido hidrochloridas (Tocris) buvo skiriamas NAc su aCSF kaip nešikliu (kontrolė). Pradinė pasirinkta etikloprido dozė (1.0 μg) buvo pagrįsta (Laviolette ir kt., 2008 m), tačiau maisto trūkumo tyrimo metu jis buvo padidintas iki 1.5 μg. Visi vaistai buvo tiekiami 0.5 μl aCSF tūrio.

2.3. Eksperimentinis dizainas

Visos žiurkės gavo NAc ir VTA injekcijas šviesos ciklo pradžioje, antroji injekcija buvo atlikta 10 minučių prieš pradedant operanto tyrimus. Visos sąlygos buvo atskirtos mažiausiai 48 valandomis ir vyko pusiausvyros būdu, kad kiekviena žiurkė gautų visas keturias sąlygas: pirmąjį nešiklį arba dopamino receptorių antagonistą NAc, o po 10 minučių - transporto priemonę arba greliną į VTA. Kiekvienai žiurkei buvo taikomi ipsilateraliniai VTA ir NAc. Informacija apie kiekvieną eksperimentą taip pat iliustruojama 1 pav.

2.3.1. D1 tipo receptorių blokados poveikis ghrelino sukeltam maisto atlygiui ir chow vartojimui

Atsakymai buvo išnagrinėti po tikslinės VTA ir NAc (n = 12–14) vaisto tiekimas po keturių sąlygų: 1) kontrolinė būklė (nešiklio tirpalai NAc ir VTA), 2) NAc nešiklis + VTA 1.0 μg grelino, 3) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA transporto priemonė, 4 ) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA 1.0 μg grelino. Testavimas buvo atliktas sotus (po tamsiojo maitinimo ciklo periodo). Eksperimentinėmis dienomis žiurkės buvo sugrąžintos į savo namų narvus po 120 min. Atlikto operanto tyrimo, o naminių narvų aplinkoje per 1 val. 1 pav). Šis laiko taškas atitinka trečią valandą po VTA gelio reljefo injekcijos, kurio metu tikimasi, kad remiantis ankstesniais tyrimais, tiriančiais ghrelino veikimo trukmę, oreksigeninis atsakas bus tęsiamas centralizuotai arba periferiškai ( Wren ir kt., 2000 m ir Faulconbridge ir kt., 2003 m) ir ankstesni tyrimai, kuriuose buvo panaudota panaši eksperimentinė sąranka.

2.3.2. D2 receptorių blokados poveikis ghrelino sukeltam maisto atlygiui ir chow vartojimui

Atsakymai buvo išnagrinėti po tikslinės VTA ir NAc (n = 7) vaisto tiekimas keturiomis sąlygomis: 1) kontrolinė būklė (nešiklio tirpalai NAc ir VTA), 2) NAc nešiklis + VTA 1.0 μg grelino, 3) NAc 1 μg etikloprido hidrochlorido + VTA nešiklis, 4) NAc 1 μg etikloprido hidrochlorido + VTA 1.0 μg grelino. Testavimas buvo atliktas sotus (po tamsiojo maitinimo ciklo periodo). Žiurkės buvo sugrąžintos į savo namų narvus po 120 min. Atlikto operanto tyrimo, o naminių narvų aplinkoje per 1 val. 1 pav), nes po uždelsto chow granulių padėjimo (po 2 val.) vis dar išlieka orhigeninis grelino poveikis.

2.3.3. D1 tipo ir D2 receptorių blokados (atskiros arba kombinuotos) poveikis vien tik ghrelino sukeltam chow vartojimui

Norėdami patvirtinti, kad ankstesnių eksperimentų metu gauti chow suvartojimo rezultatai nebuvo sutrikdyti dėl ankstesnio sacharozės poveikio operantinėje paradigmoje ar 2 valandų vėlavimo, atskirame tyrime mes ištyrėme NAc du dopamino receptorių antagonistai atskirai arba kartu vartojant VTA grelino sukeltą 2 ir 3 valandų maistą sočioms žiurkėms (n = 10–11; kaip 2 grafike, 1 pav). Šiuo atveju žiurkėms nebuvo atlikta operuojančio kondicionavimo paradigmos poveikis prieš matuojant chow. Maistas buvo matuojamas po tikslingo VTA ir NAc vaisto vartojimo po keturių sąlygų: 1) kontrolinė būklė (nešiklio tirpalai NAc ir VTA), 2) NAc nešiklis + VTA 1.0 μg grelino, 3) NAc dopamino receptorių antagonistas + VTA nešiklis, 4) NAc dopamino receptorių antagonistas + VTA 1.0 μg grelino. Pirmiausia mes ištyrėme du dopamino receptorių antagonistus atskirai, kad 3 ir 4 sąlygomis viena žiurkių grupė gavo 0.3 μg SCH-23390, o kita grupė - 1 μg etikloprido hidrochlorido. Po 3 dienų atsigavimo maždaug pusė žiurkių iš kiekvienos grupės buvo pakartotinai ištirti, šį kartą naudojant dviejų antagonistų derinį 3 ir 4 sąlygomis. Kiekviename iš šių 3 eksperimentų tarp gydymo būdų buvo naudojamas atsvaras, kaip ir anksčiau (visi kiekvieno tyrimo metu žiurkės gavo visas sąlygas, kad būtų galima palyginti poveikį). Kanulių padėtis buvo patikrinta po mirties, kaip ir anksčiau. Pateikti duomenys apima tik žiurkes, kurių injekcija patvirtinta, kad pasiekia VTA ir NAc.

2.3.4. D1 tipo ir D2 receptorių blokados poveikis maisto nepritekliaus sukeliamam maisto atlygiui ir chow vartojimui

Dopamino receptorių antagonistai buvo išbandyti skirtinguose 2 eksperimentuose. Pirmajame eksperimente atsakymai buvo išnagrinėti po tikslinės NAc (n = 20) nešiklio arba D1 tipo receptorių antagonisto (0.5 μg SCH-23390) tiekimas. Tyrimai buvo atliekami nevalgius (kai maistas buvo ribojamas tamsiojo ciklo laikotarpiu). Antrojo eksperimento metu atsakymai buvo ištirti po tikslinio NAc (n = 7) nešiklio arba 1.5 μg NAc etikloprido hidrochlorido tiekimas. Tyrimai buvo atliekami nevalgius (kai tamsiojo ciklo laikotarpiu maistas buvo ribojamas; kaip parodyta 3 grafike, 1 pav).

2.3.5. Maisto trūkumo sukelta dopamino genų ekspresijos pokyčiai NAc

Maisto trūkumo pagrindu pasirinktų pagrindinių dopamino susijusių genų genų ekspresijos pokyčiai [dopamino receptoriai D1A, D2, D3, D5, katechol-O-metiltransferazė (COMT) ir monoamino oksidazė A (MAO)] buvo nustatyti NAc.

2.3.6. RNR išskyrimas ir mRNR ekspresija

Smegenys buvo greitai pašalintos ir NAc buvo išpjaustyta naudojant smegenų matricą, užšaldyta skystame azote ir laikoma -80 ° C temperatūroje, kad vėliau būtų galima nustatyti mRNR išraišką. Individualūs smegenų mėginiai buvo homogenizuoti Qiazol (Qiagen, Hilden, Vokietija) naudojant audinių lizerį (Qiagen). Bendra RNR buvo ekstrahuota naudojant RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen), papildomai apdorojant DNR (Qiagen). RNR kokybė ir kiekis buvo įvertinti atliekant spektrofotometrinius matavimus (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, JAV). KDNR sintezei buvo naudojamas „iScript“ cDNR sintezės rinkinys (BioRad). Realaus laiko RT PGR buvo atliktas naudojant „TaqMan“^® tikslinių genų zondų ir pradmenų rinkiniai, pasirinkti iš internetinio katalogo (Applied Biosystems). Genų raiškos vertės buvo apskaičiuotos remiantis C_t metodas ( Livak ir Schmittgen, 2001), kur ad libitum pašarų grupė buvo paskirta kalibratoriumi. Kaip etaloninis genas buvo naudojamas gliceraldehido-3-fosfato dehidrogenazės (GAPDH).

2.3.7. Statistinė analizė

Visi elgsenos parametrai buvo analizuojami pakartotinai matuojant dispersijos analizę (ANOVA) post-hoc „Tukey HSD“ testas, jei reikia, arba studento t bandymas, kai buvo lyginamos tik dvi sąlygos. Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant „GraphPad“ programinę įrangą. Skirtumai buvo laikomi reikšmingais p <0.05.

3. Rezultatai

3.1. D1 tipo receptorių blokados (NAc) įtaka VTA gelio reljefo ir chow vartojimui

Siekiant nustatyti, ar aktyvumas D1 tipo receptoriuose yra būtinas VTA gelio reljefo padidėjimui maisto premijų elgsenoje, buvo ištirtas išankstinio gydymo su D1 tipo antagonistu (SCH-23390) poveikis ghrelino sukeltam operantui reaguojant į sacharozę. Post hoc Tukey testas, atliktas vienu būdu ANOVA (F_(3,33) = 11.1, p <0.0005; F_(3,33) = 3.7, p <0.01; F_(3,39) = 3.6, p <0.05 už atlygį, atitinkamai aktyvus svertas ir chow) atskleidė reikšmingą grelino poveikį padidėjusio atlygio skaičiui (p <0.0005; 3 pavA), aktyvių svirčių paspaudimų skaičius (p <0.05; 3 pavB) ir chow suvartojimas (p <0.05; 3 pavC). SCH-23390 išankstinis apdorojimas aiškiai užblokavo su elgesiu susijusius parametrus, užsidirbtus atlyginimus ir aktyvų svirtį. 3 pavA, B). Veikla prie neaktyvios svirties buvo nedidelė ir nesiskyrė skirtingai tarp skirtingų gydymo grupių ( 3 pavB) rodo, kad gydymas nesukuria netikslių tikslinių nukreiptų veiklos pokyčių. SCH-23390 išankstinis apdorojimas nepakeitė chrono hiperfagijos, stebėtos po ghrelino mikroinjekto į VTA. 3 pavC). Šie duomenys rodo, kad dopaminas ir į D1 panašūs receptoriai NAc apvalkale yra pasroviui nuo grelino ir yra būtini, kad VTA vartojamas grelinas galėtų paveikti atlygio už maistą elgesį. Tačiau jie nėra būtini grelino gebėjimui padidinti ėdesio kiekį. NAc gydymas SCH-23390 neturėjo jokio poveikio Rep dėl operacinio atsako į maisto ar karvių suvartojimą ( 3 pav).

3.2. D2 blokados (NAc) įtaka VTA gelrelino sukeltam maistui ir chow vartojimui

Siekiant nustatyti, ar D2s aktyvumas yra būtinas VTA gelio reljefo sukeliamo maisto atlygio padidėjimo išraiška, buvo išbandytas išankstinio gydymo su selektyviu D2 antagonistu (etikloprido hidrochloridas) poveikis ghrelino sukeltam sacharozės operanto elgesio padidėjimui. Vienas iš būdų ANOVA parodė reikšmingą vaistų gydymo poveikį (F_(3,18) = 9.5, p <0.0005; F_(3,18) = 8.1, p <0.001; F_(3,39) = 3.8, p <0.05 už atlygį, atitinkamai aktyvi svirtis ir čiau). Post hoc Tukey testas parodė, kad uždirbtas atlygis ženkliai padidėjo (p <0.01; 4 pavA) ir aktyvios svirties paspaudimai (p <0.01; 4 pavB) po gydymo ghrelinu, kurie buvo blokuoti etikloprido prieš gydymą. Veikla prie neaktyvios svirties buvo nedidelė ir nesiskyrė skirtingai tarp skirtingų gydymo grupių ( 4 pavB). Priešingai nei operantai reaguojantys duomenys, etikloprido gydymas prieš tai nekeičia ghrelino sukeltų chow suvartojimo padidėjimo (p <0.05; 4 pavC). Šiame kombinuotame tyrime sąveika buvo patvirtinta abipusiu ANOVA tarp išankstinio gydymo × grelino gautose premijose: F_(1,24) = 4.8, p <0.05; aktyvus svirtis paspaudžia: F_(1,24) = 4.7, p <0.05, bet ne ėdesio suvartojimas. Taigi grelinas gali naudoti D2 receptorius, kad paskatintų su atlygiu susijusio elgesio pokyčius, bet ne suvartojimą.

3.3. D1 tipo ir (arba) D2 receptorių blokados (NAc) įtaka VTA gelrelino sukeltam chow vartojimui

Siekdami toliau patvirtinti, ar du dopamino antagonistai neturi įtakos chow šėrimui, mes pakartojome tyrimą - šį kartą žiurkėms, kurios niekada nebuvo paveiktos operanto kondicionavimo paradigmos. Šis patvirtinimo tyrimas buvo pratęstas įtraukiant trečią testą, kurio metu mes ištyrėme D1 tipo ir D2 receptorių antagonistų kartu su NAc poveikį VTA grelino varomam maistui. Praėjus 2 valandoms po injekcijos, VTA grelinas žymiai padidino ėdesio suvartojimą (vienpusis ANOVA: F_(3,30) = 6.4, p <0.005 ir F_(3,27) = 9.0, p <0.0005 atitinkamai D1 ir D2 receptorių tyrimams), ir tai neturėjo įtakos išankstiniam gydymui panašiu į D1 ( 5 pavA) arba D2 receptoriaus antagonistas ( 5 pavB). Paskutiniame tyrime, tyrinėjant bendrą dviejų dopamino receptorių antagonistų poveikį, iki 3 valandų laiko mes negalėjome nustatyti reikšmingo VTA grelino poveikio, galbūt atspindėdami šiame tyrime reikalingos trigubos parenchimos injekcijos poveikį. Vienu būdu ANOVA parodė reikšmingą gydymo poveikį (F_(3,30) = 9.6, p <0.0005). Maisto suvartojimas po VTA grelino pristatymo pasiekė reikšmingumą 3 val., Tačiau tai vėl nebuvo nuslopinta kartu vartojant dopamino receptorių antagonistus NAc ( 5 pavC). Atkreipkite dėmesį, kad abiejų dopamino receptorių antagonistų taikymas NAc neturėjo jokio poveikio Rep dėl maisto suvartojimo.

3.4. D1 tipo ir D2 receptorių blokados poveikis maisto nepritekliaus sukeliamam maisto atlygiui ir chow vartojimui

Maisto trūkumas padidina operuojančių asmenų reakciją ir 1 val. žiurkės 1 val. matavimo taške beveik dvigubai daugiau paspaudė aktyvųjį svirtį, kai buvo alkanos, ir tris – šešis kartus daugiau Fig. 3 ir 4). DKNUMX tipo receptorių blokavimas NAc korpuse žymiai sumažino maisto nepriteklių sukeltą maisto atlygio elgesio padidėjimą, kai buvo vertinamas kaip sumažėjęs maisto atlygis (p <0.01; 6 pavA) ir aktyvios svirties paspaudimų sumažinimas (p <0.01; 6 pavB). Šis gydymas neturėjo jokio reikšmingo poveikio maistui netekusiam chow vartojimui ( 6 pavC). D2 antagonisto įnešimas į NAc korpusą žymiai sumažino maisto trūkumo sukeltą maisto atlygio elgesio padidėjimą, kai buvo vertinamas kaip sumažėjęs maisto atlygis (p <0.01; 7 pavA). Nors kiekvienas žiurkė sumažino aktyviąją svirtį paspaudus D2 blokadą NAc, poveikis sukėlė tendenciją (p = 0.08; 7 pavB) greičiausiai dėl didelio pradinio svirties paspaudimo kintamumo (standartinė paklaida = 86 transporto priemonei ir 41 - narkotikų sąlygoms, transporto priemonės aktyviosios svirties paspaudimo diapazonas nuo 57 iki 707 paspaudimų). Iš duomenų rinkinio pašalinus geriausiai reaguojančią žiurkę, gaunama p = 0.001. Pašalinta žiurkė 707 kartus spaudė transporto priemonę ir tik 303 vaistus, taigi taip pat patvirtino bendrą išvadą. Nei vienas dopamino receptorių antagonistas nepakeitė svirties paspaudimo neaktyvia svirtimi. NA2 blokavimas DXNUMX nekeitė chow suvartojimo ( 7 pavC).

3.5. Maisto trūkumo sukeltas dopamino genų ekspresijos pasikeitimas NAc

Naktinis nevalgymas turėjo didelės įtakos kelių dopamino susijusių genų mRNR ekspresijai NAc. Dopamino receptoriaus D2 mRNR ekspresija buvo žymiai sumažinta, o dopamino receptorių D5 mRNR buvo padidėjusi. Dopamino receptorių D1, D3, COMT ir MAO mRNR nebuvo pakitę per naktį (8 pav). D1 ir D2 receptoriai laikomi gausiausiais dopamino receptoriais smegenyse, o D3 ir D5 buvimas CNS yra daug labiau apribotas. Todėl palyginome mRNR lygius D5 receptorių accumbens ir D1 ir pasiekėme 2%; panašus ryšys buvo aptiktas D3 ir D2 (duomenys nerodomi). Taigi, mes patvirtiname, kad NAc metu didžioji dalis dopamino receptorių mRNR sudaro D1 ir D2 receptorių, o D3 ir D5 receptoriai sudaro tik nedidelę dalį bendroje dopamino receptorių mRNR, aptiktos NAc.

4. Diskusija

Pagrindinės dabartinio tyrimo išvados rodo, kad dopamino signalizavimas NAc apvalkale yra būtinas grelino poveikio atlygiui už maistą tarpininkas. Rezultatai rodo, kad D1 tipo ir D2 receptoriai NAc apvalkale yra pagrindiniai grelino aktyvuotos grandinės komponentai ir yra būtini, kad VTA naudojamas grelinas darytų poveikį atlygio už maistą elgesiui. Tačiau D1 tipo ir D2 receptorių signalizavimas NAc (apvalkale) nėra būtinas grelino gebėjimui padidinti ėdesio kiekį. Šie duomenys rodo, kad skiriasi grelino nerviniai tikslai, kontroliuojantys maisto stiprinimą, palyginti su maisto vartojimu. Pagaliau mūsų išvados rodo, kad šią grandinę taip pat veikia endogeninis grelinas, nes alkio būsenoje, kai cirkuliuojančio grelino lygis yra padidėjęs, dopamino signalizavimas NAc reikalingas padidėjusiam maisto atlygio elgesiui.

Keista, nors aišku, kad ghelinas veikia dopaminerginę sistemą (Abizaid ir kt., 2006 m, Jerlhagas ir kt., 2007 m, Kawahara ir kt., 2009 m ir Weinberg ir kt., 2011 m), tai yra pirmasis tyrimas, parodantis, kad grelino poveikiui atlygiui už maistą reikalingas NAc dopamino receptorių signalizavimas (šiuo atveju panašus į D1 ir D2 signalus). Tai iškilo kaip svarbus klausimas, nes neseniai įrodyta, kad kiti hormonai ar neuropeptidai, susiję su apetito kontrole, turi gana netikėtą ryšį su mezolimbine dopamino sistema. Pavyzdžiui, leptinas, kaip ir grelinas, turi receptorius ant dopamino neuronų VTA; dauguma šių leptinui jautrių dopaminerginių neuronų neprojektuojami į striatumą, o inervuoja migdolą (Hommel ir kt., 2006 m ir Leshanas ir kt., 2010 m). Melanokortinas, stiprus anoreksijos neuropeptidas su receptoriais VTA, priešingai nei gali būti prognozuojamas anoreksijos agentas, iš tikrųjų padidina dopaminerginį aktyvumą ir dopamino išsiskyrimą striatume, tuo pat metu aiškiai sumažindamas maisto suvartojimą (Torre ir Celis, 1988, Lindblom ir kt., 2001 m ir Kūgis, 2005). Dar vienas sudėtingumo sluoksnis papildomas duomenimis, rodančiais, kad ghrelino dopamino atpalaidavimo efektas priklauso nuo maisto prieinamumo: NAc dopamino koncentracija, aptikta mikrodializės būdu, padidėjo tik periferiniu būdu vartojamo ghrelino doze žiurkėms, kurioms buvo leista valgyti po glielino vartojimo (kaip ir šiame tyrime naudojamose eksperimentinėse sąlygose) ir netgi slopino ghelinas tiems, kuriems nebuvo leista patekti į maistą (Kawahara ir kt., 2009 m), poveikis, kuris neseniai parodė, kad VTA yra skirtingi opioidų signalizacijos keliai.Kawahara ir kt., 2013 m). Šie du pavyzdžiai pabrėžia ryšių tarp maitinimo peptidais, maisto prieinamumo ir dopamino sudėtingumą ir pabrėžia tyrimų, kuriuose nagrinėjamas grelino poveikio dopamino sistemai naudingumas maistui, svarbą.

Įdomus rezultatų aspektas yra kontrastingas NAc dopamino receptorių blokados poveikis maisto motyvacijai ir maisto suvartojimui. Pažymėtina, kad patvirtinome, kad neaktyvus NAc dopamino signalizacijos poveikis VN ghrelino sukeltam maisto vartojimui 2 nepriklausomuose tyrimuose yra nepakankamas: vienoje paradigmoje maisto suvartojimo matavimas buvo atliktas iškart po operantinio atsako bandymo (dėl kurio cukraus vartojimas galėjo pasikeisti vėliau). ėminių suvartojimas), o kitoje - tik maistas buvo išmatuotas gyvūnuose be išankstinio operacinio tyrimo. Be to, antrajame eksperimente mes galėjome parodyti, kad abiejų dopamino receptorių antagonistų taikymas NAc neturėjo poveikio VTA gelio reljefo indukcijai, didinant paramą hipotezei, kad NAc dopamino signalizacija per D1 tipo ir D2 receptorius nėra reikalinga ghrelino hiperfagijai. Kartu su tuo, kad antagonistai pertraukia VTA ghrelino sukeltą maisto motyvuotą elgesį, šie kolektyviniai rezultatai rodo, kad neuro-grandinės yra nukrypusios nuo VTA ghrelino, o vienas filialas kontroliuoja maisto suvartojimą ir kitą maisto motyvaciją / atlygį. Atrodo, kad ghrelinas naudoja dopaminą maisto motyvacijai pakeisti, bet ne vartoti. Anksčiau mes parodėme, kad VTA ghrelinas įtraukia VTA neuropeptidą selektyviai kontroliuoti maisto vartojimą ir opioidus priešingai (Skibicka ir kt., 2012a). Taigi, jau egzistuoja pirmenybė ghrelin'o naudojamų grandinių skirtumams vartoti maistui ir maisto motyvuotam elgesiui.

„Accumbal D1“ panašūs receptoriai yra gerai įsitvirtinę tiek narkotikų, tiek maisto stiprinimo srityje. Juose yra daugybė ankstesnių įrodymų, rodančių, kad NAC D1 tipo antagonistas infuzija sumažina į tikslą orientuotą elgesį su maistu. Sisteminiai D1 receptorių antagonistai mažina kokaino, heroino, nikotino ir alkoholio patekimą į aplinką arba kontekstą [pvz.Weissenborn ir kt., 1996 m, Liu ir Weiss, 2002, Bossert ir kt., 2007 m ir Liu ir kt., 2010 m)], pabrėžiant pagrindinį šių receptorių vaidmenį už atlygį orientuotuose procesuose. Dabartiniai duomenys rodo, kad NAc D1 tipo receptoriai yra esminis VTA veikiančio ghrelino aktyvuotos grandinės elementas. Taip pat įrodyta, kad šio D1 antagonisto periferinis taikymas sumažina ghrelino sustiprintą objekto atpažinimą (Jacoby ir Currie, 2011). Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad periferinis taikymas nukreiptas į visas D1 ekspresuojančias neuronų populiacijas smegenyse ir kad už NAc ribų esančios populiacijos (pavyzdžiui, hipokampe) gali turėti svarbų vaidmenį mokymosi ir atminties srityje, nėra aišku, ar NAc populiacija ištyrė čia prisidedama prie ghrelino atminties stiprinimo.

D2 receptoriai dažnai veikia kartu su D1; taigi daugelis tyrimų rodo D2 receptorių vaidmenį atlygio apdorojimo ir atlygio orientuoto elgesio aspektuose. Tačiau pažymėtina, kad D1 ir D2 receptoriai ne visada veikia taip pat kaip ir atlygio funkcija. Pavyzdžiui, amygdaloje, D1 receptorių blokada slopina atsinaujinimą prie kokaino sukeltų kokaino, o D2 antagonistai gali iš tikrųjų padidinti šį elgesį (Berglindas ir kt., 2006 m). Šis funkcinis disociacija taip pat gali turėti neuroanatominį indėlį, nes DKNUMX receptoriai NAc tarnauja gana priešingai funkcijai negu hipotalamoje. Nors D2 receptorių NAc stimuliacija gali padidinti maisto motyvaciją, todėl gyvūnas gali labiau stengtis gauti maistą, hipotalamoje D2 receptorių stimuliavimas yra aiškiai anoreksiškas (Leibowitz ir Rossakis, 1979 ir Nowend ir kt., 2001 m). Iš to išplaukia, kad gali būti sunku interpretuoti rezultatus po periferinio D2 vartojančių vaistų taikymo, kurių tikslinės receptorių populiacijos yra susijusios su priešinga funkcija. Tai gali būti viena iš priežasčių, paaiškinančių, kodėl ankstesniame tyrime periferinė D2 antagonisto injekcija neturėjo įtakos ghrelino sukeltam atsakui į sacharozės tirpalą. Kitas galimas paaiškinimas yra tai, kad D2 yra autoreceptorius dopamino gamybos neuronuose, esančiuose materia nigra ir VTA, kur jo aktyvacija gali sukelti dopaminerginio aktyvumo slopinimą (Lacey ir kt., 1987 m). Taigi, įšvirkščiant periferinius vaistus, D2 nukreipiantys vaistai gali gauti prieigą prie šio receptorių populiacijos, o mūsų tyrime buvo nukreipti tik NAc apvalkalo D2 receptoriai. Pažymėtina, kad grynasis sisteminio D1 tipo receptorių blokados poveikis blokavo sacharozės gėrimo reakciją į tą pačią paradigmą (Overduin ir kt., 2012 m). Be to, atrodo, kad sisteminė, subkutaniška D1 agonisto injekcija didina skanių maisto produktų pirmenybę, o sisteminė D2 agonisto injekcija ją sumažina (Cooper ir Al-Naser, 2006). Taigi, atrodo, kad mūsų duomenys, rodantys, kad D1 antagonistai slopina ghrelino sukeltą maisto motyvaciją, atitinka bendrą D1 receptorių stimuliavimo poveikį atlyginimų funkcijai. Priešingai, grynasis D2 receptorių populiacijos poveikis labiau atitinka tai, kas žinoma apie hipotalaminius D2 receptorius, nei čia pateikti NAc duomenys.

Šiame tyrime ir D1 tipo, ir D2 antagonistai sugebėjo blokuoti sacharozės veikimo po VTA ghrelino vartojimą ir po maisto trūkumo, o tai rodo, kad ghrelinas turi abiejų receptorių bendradarbiavimą. Tai tikslinga, kai atsižvelgiama į endogeninę situaciją, kai VTA išvestos dopaminerginės gnybtai išleidžia dopaminą NAc korpuse, tuo pačiu metu suaktyvindami visus prieinamus dopamino receptorius. D1 tipo ir D2 receptorių tuo pačiu metu reikia aktyvuoti ir kitus elgesius, įskaitant sustiprinimą (Ikemoto ir kt., 1997 m) ir lokomotorinio aktyvumo (\ tPlaznik ir kt., 1989 m), taip pat neuronų deginimas (Balta, 1987). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad tik vieno iš dviejų dopaminerginių receptorių blokada buvo pakankama, kad būtų galima sumažinti tokį elgesį, kaip ir vieno iš šių receptorių blokada, kad būtų sumažintas ghrelino sukeltas sacharozės operantas. Šios sąveikos mechanizmas yra neaiškus. Kai kurie NAc neuronai ekspresuoja tiek D1, tiek D2 receptorius. Viena iš galimybių yra heterodimerių dalyvavimas atsako į atsipirkimą atveju, neseniai buvo pranešta apie D1 ir D2 receptorių heterodimerių susidarymą, ir buvo nustatyta, kad šis ryšys prisideda prie panašaus elgesio su depresija (Pei ir kt., 2010 m). Nepaisant to, mūsų rezultatai rodo, kad D1 ir D2 signalai NAc nėra nereikalingi, ir kiekvienas receptorius reikalingas, kad perduotų ghrelino poveikį maisto atlygiui, nes individuali blokada buvo veiksminga mažinant atsaką į atlygį. Be to, kadangi individuali blokada nebuvo veiksminga ghrelino hiperfagijai, mes atskirai įvertinome galimybę, ar D1 ir D2 signalas buvo nereikalingas chow suvartojimui, ty, norint pašalinti atsaką, reikia abiejų pusių blokados. Tačiau taip nebuvo, nes ghrelino hiperfagija nebuvo paveikta tuo pačiu metu blokuojant D1 ir D2 receptorius NAc. Taigi vien tik arba kartu NAc lukšto D1 ir D2 receptorių signalizacija ghrelino nenaudoja, kad padidintų chow vartojimą.

Čia mes nukreipėme į D1 tipo ir D2 receptorius NAc korpuse. Atrodo, kad NAc korpuso ir branduolio funkcija tam tikru mastu yra atskiriama, ypač su pagrindiniais pagrindiniais pokyčiais, susijusiais su savarankišku vaisto vartojimu, susijusiu su diskretišku atspalviu, ir apvalkalas yra įtakingesnis priklausomybės nuo narkotikų savarankiško administravimo atvejuBossert ir kt., 2007 m). Šį funkcinį disociaciją palaiko neuroanatominės jungtys, kuriose šerdis gauna daugiau informacijos iš amygdalos, o apvalkalas yra tankiau inervuojamas hipokampu (Groenewegen ir kt., 1999 m ir Floresco ir kt., 2001 m). Žiurkės taip pat savarankiškai administruos D1 ir D2 receptorių agonistų derinį tik NAc korpuse, o ne šerdyje (Ikemoto ir kt., 1997 m), nurodant, kad jų bendradarbiavimas dėl atlygio visų pirma yra susijęs su šiame regione nukreiptu apvalkalo regionu.

Šiame tyrime konkrečiai išnagrinėjome slopinto NAc dopamino signalizacijos poveikį maisto vartojimui ir motyvuotam elgesiui, kurį skatina VTA pritaikytas gelinas. Tačiau reikia pažymėti, kad ghrelinas taip pat gali vairuoti maitinimo elgesį, aktyvuodamas afferentinius kelius į VTA. Pavyzdžiui, įrodyta, kad ghrelinas sustiprina maisto sustiprintą elgesį, aktyvindamas oreksino neuronus šoniniame hipotalamoje (Perello ir kt., 2010 m), oreksinerginė ląstelių grupė, kuri projektuoja VTA ir stimuliuoja dopamino išsiskyrimą (\ tNarita ir kt., 2006 m). Nors mūsų tyrimas, naudojant neuroanatomiją ir neurofarmakologiją, specifiškai išsklaido VTA-NAc kelią, endogeninėje situacijoje kraujyje išsiskyręs grelinas greičiausiai stimuliuoja VTA, kaip ir kitus smegenų branduolius, ekspresuojančius ghrelino receptorių su efferentinėmis projekcijomis į VTA. Taigi fiziologinėje situacijoje ghrelino poveikis pasiskirsto daugelyje smegenų vietų, kurios gali veikti kartu. Hormono ar neuropeptido, veikiančio daugeliu pasiskirstytų vietų smegenyse, samprata, iš kurios ji gali sukelti panašų rezultatą, pvz., Maisto suvartojimo pasikeitimas, nėra nauja ir jau siūloma ir įvertinta leptino ir melanokortino (Grilis, 2006, Leinninger ir kt., 2009 m, „Skibicka“ ir „Grill“, 2009 ir Faulconbridge ir Hayes, 2011).

Maisto trūkumas susijęs su dideliu cirkuliuojančio ghrelino kiekiu. Maisto netekimo sąlygomis maisto produktų pateikimas sukelia dopamino išsiskyrimą NAc (Kawahara ir kt., 2013 m). Iš to matyti, kad maistinė būklė taip pat gali turėti įtakos dopamino signalizacijai NAc, maisto trūkumo įtaką dopamino receptorių mRNR ekspresijai (D1 tipo receptoriai (D1, D5) ir D2 tipo receptoriai (D2, D3)) ir dopamino žeminimas šiame tyrime įvertintų fermentų (MAO, COMT). Nors maisto trūkumas nekeičia jokio išmatuoto dopamino degraduojančio fermento mRNR ekspresijos, matėme diferencinį D5 ir D2 receptorių reguliavimą. D5 receptorių ekspresija padidėjo beveik 30%, o D2 receptorių mRNR sumažėjo maždaug 20%. Atsižvelgiant į šį skirtumą, anksčiau buvo įrodyta, kad D1 tipo ir D2 receptorių agonistai vienu metu mažina D2 receptorius, bet reguliuoja D1 receptorius iš esmės (ir panašią tendenciją NAc) (Subramaniam ir kt., 1992 m). Įdomu tai, kad maisto trūkumo pasekmės NAc dopamino receptorių ekspresijai susilieja su mūsų duomenimis, rodančiais D1 tipo (įskaitant D5) ir D2 receptorių vaidmenį pagyvenusių maisto produktų motyvacijoje.

Vienas iš mūsų tyrimo įspėjimų yra tas, kad maisto trūkumas didina cirkuliuojančius ghrelino lygius, kad būtų galima aktyvuoti kitas ne VTA esančias ghrelino receptorių populiacijas. Taigi, nors maisto trūkumas yra endogeninis ir labiau fiziologiškai svarbus būdas padidinti ghreliną, jis neleidžia selektyviai VTA stimuliacijai. Todėl negalime panaikinti galimybės, kad NAc aptikti dopamino receptorių pokyčiai yra ghelino veiklos rezultatas vietovėse, esančiose už VTA ribų, netiesiogiai veikiant NAc. Galiausiai, reikia pažymėti, kad mūsų duomenų ryšys neviršija NAc dopamino receptorių ekspresijos pokyčių, tačiau reikia atlikti papildomus eksperimentus, siekiant parodyti (ghelino stimuliuojamos) VTA-NAc dopaminerginės projekcijos tarpininkavimą ir iš tikrųjų ištirti vaidmenį kitų takų ir siųstuvų sistemų, tokių kaip šoninis hipotalamas (kaip aptarta aukščiau).

Kadangi daugelis neurobiologinių substratų yra bendrai priklausomi nuo narkomanijos ir netvarkingo valgymo, gali būti, kad dabartiniai rezultatai rodo D1 tipo ir D2 receptorių vaidmenį narkotikų ir alkoholio stiprinančiuose ghrelino poveikiuose (Dickson ir kt., 2011 m). Tiek maisto, tiek ir kokaino atlyginimai lemia dopamino išsiskyrimą NAC (Hernandez ir Hoebel, 1988). D1 arba D2 receptorių blokada sumažina piktnaudžiavimo narkotikais, alkoholiu ir nikotinu atlygį. Kadangi anksčiau buvo pranešta apie didelį ghrelino indėlį į visų šių medžiagų įsiurbimo ar atlygio elgesį, gana tikėtina, kad čia aprašyta ghrelin-VTA-dopamino-NAc grandinė yra svarbi už atlygio elgesį ir ne tik maistui. Preliminari parama šiai idėjai gali būti paremta duomenimis, rodančiais, kad maisto trūkumas gali atkurti heroino, kurį blokuoja D1 tipo receptoriai, blokavimą (Tobinas ir kt., 2009 m).

Mūsų duomenys suteikia naujų žinių apie dviejų pagrindinių su atlygiu susijusių maisto signalizavimo sistemų integravimą: VTA valdomas grandines, kurios reaguoja į oreksigeninį hormoną, greliną ir NAc į dopaminą reaguojančias grandines. Visų pirma, mes parodome, kad dėl grelino gerai dokumentuoto su VTA susijusio poveikio maisto motyvuotam elgesiui reikalingi D1 ir D2 signalai NAc. Mūsų duomenys taip pat rodo, kad dėl VTA sukelto (nuo D1 / D2 priklausomo) grelino poveikio atlygiui už maistą yra skirtingos grandinės tiems, kurie yra svarbūs vartojant maistą, nes nė vienas antagonistas nepaveikė grelino sukelto maisto suvartojimo, kai jis buvo pristatytas į NAc. Galiausiai, tyrimai su alkanomis (nevalgius per naktį, taigi ir hipergrelineminėmis) žiurkėmis įtaria NAc D1 / D2 signalizaciją į endogeninio grelino poveikį maisto motyvuotam elgesiui. Taigi mechanizmai ir terapija, trukdantys dopamino signalizavimui NAc, turi reikšmės grelino sukeltam poveikiui atlygio sistemai, įskaitant tuos, kurie yra susiję su šėrimo kontrole, taigi ir nutukimu bei jos gydymu.

Atskleidimo pareiškimas

Autoriai neturi nieko atskleisti.

Nuorodos

• Weissenborn ir kt., 1996 m
• R. Weissenborn, V. Deroche, GF Koob, F. Weiss
• Dopamino agonistų ir antagonistų poveikis kokaino sukeltam operantui, reaguojančiam į su kokainu susijusį stimulą
• Psichofarmakologija (Berl), 126 (1996), p. 311 – 322
• Peržiūrėti įrašą „Scopus“

   | 

  Cituojant straipsnius (74)
•  
• Zigman ir kt., 2006 m
• JM Zigman, JE Jones, CE Lee, CB Saper, JK Elmquist
• Grelino receptorių mRNR ekspresija žiurkių ir pelių smegenyse
• J. Comp. Neurol., 494 (2006), p. 528–548
• Peržiūrėti įrašą „Scopus“

  |

  Visas tekstas per CrossRef

   | 

  Cituojant straipsnius (383)
• Wren ir kt., 2000 m
• AM Wren, CJ Small, HL Ward, KG Murphy, CL Dakin, S. Taheri, AR Kennedy, GH Roberts, DG Morgan, MA Ghatei, SR Bloom
• Naujasis hipotalaminis peptido grelinas stimuliuoja maisto vartojimą ir augimo hormono sekreciją
• Endokrinologija, 141 (2000), p. 4325 – 4328
• Peržiūrėti įrašą „Scopus“

  |

  Visas tekstas per CrossRef

   | 

  Cituojant straipsnius (1108)
• Balta, 1987
• FJ White
• D-1 dopamino receptorių stimuliacija įgalina D-2 receptorių agonisto slopinti branduolių accumbens neuronus
• Euras. J. Pharmacol., 135 (1987), p. 101 – 105
• Straipsnis

  |

   PDF (342 K)

  |

  Peržiūrėti įrašą „Scopus“

   | 

  Cituojant straipsnius (88)
•  
•  

•  
• Autorius susirašinėjimui. Geteborgo universiteto Sahlgrenska akademijos Endokrinologijos katedra, Neuromokslų ir fiziologijos institutas, Medicinaregatan 11, PO Box 434, SE-405 30 Geteborgas, Švedija. Tel .: +46 31 786 3818 (biuras); faksas: +46 31 786 3512.