PASTABOS: Ši priekinės žievės įtraukimo į priklausomybę apžvalga. Ši smegenų dalis yra susijusi su vykdomąja kontrole, planavimu ir tikslų įgyvendinimu, kartu su impulsų kontrole.
VISAS STUDIJUS: priklausomybė: prievartos ligos ir vairuotojo įtraukimas į orbitofrontalinę žievę
Cereb. „Cortex“ (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 ir Joanna S. Fowler2
+ Autorių asociacijos
1Medicinos ir
2Chemistry Departments, Brookhaven nacionalinė laboratorija, Uptonas, NY 11973 ir
3Psichiatrijos skyrius, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, JAV
Abstraktus
Supratimas apie smegenų pokyčius, atsirandančius pereinant nuo normalaus į priklausomybę sukeliančio elgesio, turi didelį poveikį visuomenės sveikatai. Čia teigiama, kad nors narkotikų priklausomybės teorijose pagrindiniai atlygio kontūrai (branduoliai accumbens, amygdala) gali būti labai svarbūs inicijuojant savarankišką narkotikų vartojimą, priklausomybės būsena taip pat apima sutrikimų, susijusių su kompulsiniais elgesiais ir diskais, sutrikimus. Mes teigiame, kad pertrūkių dopaminerginis atlygio grandinių aktyvavimas, priklausantis nuo savarankiško vaisto vartojimo, sukelia orbitofrontalinės žievės disfunkciją per striato-talamo-orbitofrontalinę grandinę. Tai patvirtina vaizdavimo tyrimai, rodantys, kad narkotikų vartojantiems pacientams, tiriamiems užsitęsusio pasitraukimo metu, orbitofrontinė žievė yra hipoaktyvi proporcingai dopamino D2 receptorių lygiui striatume. Priešingai, kai narkotikų vartotojas bandomas netrukus po paskutinio kokaino vartojimo arba per narkotikų sukeltą troškimą, orbitofrontinė žievė yra hipermetabolinė proporcingai troškimo intensyvumui. Kadangi orbitofrontinė žievė yra susijusi su vairavimu ir kompulsiniais pasikartojančiais elgesiais, jo nenormalus aktyvavimas priklausomame subjekte gali paaiškinti, kodėl kompulsinis vaisto savarankiškas vartojimas pasireiškia netgi esant tolerancijai ir maloniems poveikiams. Šis modelis reiškia, kad malonumas per se nėra pakankamas, kad palaikytų kompulsinį vaistų vartojimą narkotikams, ir kad vaistai, galintys trukdyti striato-talamo-orbitofrontalinės grandinės aktyvacijai, galėtų būti naudingi gydant narkomaniją.
Narkomanijos moksliniai tyrimai sutelkė dėmesį į mechanizmą, kuriuo grindžiamas piktnaudžiavimo narkotikais stiprinimo poveikis. Šis tyrimas leido nustatyti neuronų grandines ir neurotransmiterius, susijusius su vaistų stiprinimu. Ypač svarbus vaistų stiprinimas yra dopamino (DA) sistema. Buvo teigiama, kad piktnaudžiavimo narkotikų gebėjimas didinti DA limbinių smegenų regionuose (branduolys accumbens, amygdala) yra labai svarbus jų stiprinimui (Koob ir Bloom, 1988; Pontieri ir kt., 1996). Tačiau DA vaidmuo narkomanijoje yra daug mažiau aiškus. Be to, nors piktnaudžiavimo narkotikais stiprinantis poveikis gali paaiškinti pradinį narkotikų vartojimo elgesį, sustiprinimas per se yra nepakankamas, kad būtų galima paaiškinti narkotikų vartojimą ir kontrolės praradimą priklausomame paciente. Tiesą sakant, savarankiškas vaistų vartojimas vyksta net tada, kai yra tolerancija maloniems atsakymams (Fischman et al., 1985) ir kartais net ir esant nepageidaujamam poveikiui (Koob ir Bloom, 1988). Buvo teigiama, kad priklausomybė nuo narkotikų yra DA sistemos pokyčių ir atlygio grandinių, susijusių su vaistų stiprinimu, atsiradimu antrinės lėtinio vaisto vartojimo rezultatas (Dackis ir Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998), rezultatas. Tačiau taip pat įmanoma, kad smegenų grandinės, išskyrus tuos, kurie reguliuoja malonius atsakymus į piktnaudžiavimo narkotikais, yra susiję su narkomanija.
Analizuojant, kokią (-as) grandinę (-es), išskyrus tas, kurios susijusios su atlygio procesais, yra susijusios su priklausomybe, svarbu suvokti, kad pagrindiniai narkomanijos simptomai žmonėms yra priverstinis narkotikų vartojimas ir intensyvus vaisto vartojimas kitų elgesio sąskaita (Amerikos psichiatrijos asociacija, 1994). Todėl teigiame, kad su narkomanija siejasi su grandinėmis, susijusiomis su vairavimu ir atkakliu elgesiu. Konkrečiai kalbant, mes teigiame, kad pertrūkis DA stimuliavimas, antrinis dėl lėtinio narkotikų vartojimo, sukelia orbitofrontalinės žievės sutrikimą per striato-talamo-orbitofrontalinę grandinę, kuri yra grandinė, reguliuojanti pavaros reguliavimą (Stuss ir Benson, 1986). Šios grandinės disfunkcija lemia priklausomybę patiriančių asmenų kompulsinį elgesį ir perdėtą motyvaciją įsigyti ir administruoti vaistą, nepaisant jo neigiamų pasekmių. Šią hipotezę patvirtina vaizdavimo tyrimai, rodantys smegenų, talaminių ir orbitofrontalinių smegenų regionų sutrikimus narkotikų vartotojas (Volkow ir kt., 1996a). Šioje apžvalgoje apibendrinami tie tyrimai, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama žandikaulio žievei ir kokaino ir alkoholio priklausomybės tyrimams. Šioje apžvalgoje taip pat trumpai apibūdinamas orbitofrontalinės žievės anatomija, funkcija ir patologija, kuri yra svarbi priklausomybei, ir siūlo naują narkomanijos modelį, kuris skatina sąmoningą (troškimą, kontrolės praradimą, narkotikų vartojimą) ir nesąmoningus procesus (sąlygojamas lūkesčiai, kompulsyvumas, impulsyvumas, obsesyvumas), atsirandantys dėl striato-talamo-orbitofrontalinės grandinės disfunkcijos.
Arbitofrontalinės Cortex, priklausančios priklausomybei, anatomija ir funkcija
Orbitofrontinė žievė yra sritis, kuri yra neuronatominė, susijusi su smegenų sritimis, kurios, kaip žinoma, yra susijusios su piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu. Konkrečiau, branduolys accumbens, kuris yra laikomas piktnaudžiavimo narkotikų stiprinančio poveikio tikslu (Koob ir Bloom, 1988; Pontieri ir kt., 1996), perkelia į orbitofrontalinę žievę per thalamus mediodorsalinį branduolį ( Ray ir Price, 1993). Savo ruožtu, orbitofrontinė žievė suteikia tankias projekcijas į branduolį accumbens (Haber et al., 1995). Orbitofrontinė žievė taip pat gauna tiesiogines projekcijas iš DA ląstelių ventralinio tegmentalio srityje (Oades ir Halliday, 1987), kuris yra DA branduolys, susijęs su vaistų stiprinančiais poveikiais (Koob ir Bloom, 1988). Be to, orbitofrontinė žievė taip pat gauna tiesiogines ir netiesiogines (per thalamus) projekcijas iš kitų limbinių smegenų sričių, kurios, kaip žinoma, yra susijusios su narkotikų sustiprinimu, pvz., Amygdala, cinguliuoti gyrus ir hipokampus (Ray ir Price, 1993; Carmichael ir kt., 1995; ). Dėl šios priežasties orbitofrontalinė žievė yra ne tik tiesioginis piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu, bet ir regionu, galinčiu integruoti informaciją iš įvairių limbinių sričių ir, dėl savo abipusių ryšių, regioną, kuris savo ruožtu taip pat galėtų pakeisti šių limbinių reakcijų poveikį. smegenų regionai į narkotikų vartojimą (1 pav.).
1 pav.
Orbitofrontalinės žievės, svarbios narkotikų stiprinimui ir priklausomybei, sąsajų neuroanatominė schema. VTA = ventralinis tegmentalinis plotas, NA = branduolys accumbens, TH = talamus, OFC = orbitofrontalinė žievė.
Tarp įvairių orbitofrontalinės žievės funkcijų jos vaidmuo elgesyje, susijusiame su atlygiu, yra svarbiausias analizuojant galimą dalyvavimą priklausomybėje nuo narkotikų. Pirmiausia, laboratoriniuose gyvūnuose stimuliacijos elektrodų įdėjimas į orbitofrontalinę žievę lengvai sukelia savistimuliaciją (Phillips ir kt., 1979). Šiuos efektus, atrodo, moduliuoja DA, nes juos blokuoja vartojant DA receptorių antagonistus (Phillips ir kt., 1979). Taip pat gerai pripažįstama, kad orbitofrontalinė žievė, be informacijos apie naudingas dirgiklių savybes apdorojimo (Aou ir kt., 1983; Tremblay ir Schulz, 1999), taip pat dalyvauja modifikuojant gyvūno elgesį, kai sustiprinamos šių gyvūnų savybės. dirgikliai keičiasi (Thorpe ir kt., 1983) ir mokymosi stimulų - stiprinimo asociacijose (Rolls, 1996; Schoenbaum ir kt., 1998). Nors šioms funkcijoms būdingi fiziologiniai stiprikliai, tokie kaip maistas (Aou ir kt., 1983), tikėtina, kad jie atlieka panašų farmakologinių stipriklių vaidmenį.
Laboratoriniuose gyvūnuose orbitinės priekinės žievės sužalojimas sukelia stimulų ir stiprinimo asociacijų pasikartojimo sutrikimą ir sukelia atkaklumą ir atsparumą elgesiui, susijusiam su atlygiu (Butter ir kt., 1963; Johnson, 1971). Tai primena tai, kas atsitinka su narkomanais, kurie dažnai teigia, kad, pradėjus vartoti vaistą, jie negali sustoti net tada, kai vaistas nebėra malonus.
Kita svarbi šios peržiūros funkcija yra orbitofrontalinės žievės įtraukimas į motyvacines būsenas (Tucker ir kt., 1995). Kadangi manoma, kad striato-žievės grandinės yra svarbios slopinant bendrus atsakus kontekstuose, kuriuose jie nėra tinkami (Marsden ir Obeso, 1994), gali dalyvauti striato-talamo arbitofrontalinės grandinės disfunkcija, kuri yra antrinė lėtinio narkotikų vartojimo grandinė netinkamai intensyviai motyvuoti įsigyti ir savarankiškai vartoti narkotikus priklausomiems asmenims.
Tačiau labai nedaug tyrimų su gyvūnais tiesiogiai ištyrė orbitofrontalinės žievės vaidmenį stiprinant vaistus. Ši tema išsamiau aptariama kitur (Porrino ir Lyons, 2000). Čia mes norime pažymėti, kad šie tyrimai įtaria orbitofrontalinę žievę dėl sąlyginių atsakų, kuriuos sukelia piktnaudžiavimo narkotikai. Pvz., Žiurkės, veikiamos aplinkos, kurioje anksčiau buvo gavę kokaino, parodė, kad suaktyvėjo orbitofrontalinė žievė, bet ne branduolys (Brown et al., 1992). Taip pat žiurkės, turinčios orbitinės priekinės žievės pažeidimų, neparodo kokainą sąlygojančios vietos (Isaac ir kt., 1989). Panašiai nustatyta, kad talaminio mediodorsalinio branduolio (įskaitant paraventrikulinį branduolį) pažeidimai sutrikdo sąlygotą sustiprintą elgesį (Mc Alona ir kt., 1993; Young ir Deutch, 1998) ir silpnina kokaino vartojimą savarankiškai (Weissenborn ir kt., 1998 ). Tai yra svarbu, nes piktnaudžiavimo narkotikais sąlygoti sąlyginiai atsakai buvo įtraukti į potraukį, kurį sukelia žmonės, veikdami stimulų, susijusių su narkotikų vartojimu (ty stresas, pinigai, švirkštai, gatvė) (O'Brien ir kt., 1998). Šis potraukio atsakas savo ruožtu yra vienas iš veiksnių, prisidedančių prie piktnaudžiavimo narkotikais atsinaujinimo (McKay, 1999).
Taip pat norime pažymėti, kad DA transporterio išjungimo pelėse savarankiškas kokaino vartojimas sukelia orbitofrontalinės žievės aktyvavimą (Rocha ir kt., 1998). Pastaroji išvada yra ypač intriguojanti tuo, kad šiuose gyvūnuose vaisto savarankiškas vartojimas nebuvo susijęs su branduolio accumbens aktyvavimu, kuris pripažįstamas kaip piktnaudžiavimo narkotikų sustiprinančio poveikio tikslas. Taigi šis tyrimas rodo orbitofrontalinės žievės svarbą palaikant vaisto savarankišką vartojimą tokiomis sąlygomis, kai branduolys accumbens nebūtinai yra aktyvuotas.
Nors ne su narkotikais susijusiems stimulams, vaizdavimo tyrimai žmogaus organizmuose taip pat patvirtino orbitofrontalinės žievės dalyvavimą sustiprinto elgesio ir kondicionuotų reakcijų metu. Pavyzdžiui, apie žmogaus kūno žandikaulio žievės aktyvavimą buvo pranešta, kai pažintinės užduoties atlikimas yra susijęs su piniginiu atlygiu, bet ne tada, kai jis nėra (Thut ir kt., 1997), taip pat laukiant sąlyginio stimulo (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontalinė Cortex patologija žmogiškiesiems dalykams
Žmonėms nustatyta obsesinio kompulsinio sutrikimo pacientų orbitofrontalinės žievės ir striatumo patologija (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), kurie su priklausomybe dalijasi kompulsine elgesio kokybe. Be to, nustatyta, kad pacientams, sergantiems Tourette'o sindromu, obsesijos, priverstiniai veiksniai ir impulsyvumas, kurie visi yra elgesys, būdingas priklausomybei nuo narkotikų, yra susijęs su metabolinio aktyvumo padidėjimu orbitofrontalinėje žievėje ir striatume (Braun ir kt., 1995). Taip pat naujausioje paciento, turinčio kraujagyslių orbitofrontalinės žievės pažeidimą, ataskaitoje aprašomas priverstinio neteisėto automobilio skolinimosi sindromas, dėl kurio dažnai būdavo įkalinama ir kurį subjektas apibūdino kaip sukeliantį malonų palengvėjimą (Cohen ir kt., 1999).
Į šią apžvalgą susidomėję taip pat yra pranešimai apie talamus su kompulsiniais elgesiais. Pažymėtina, kad klinikiniai atvejų tyrimai apibūdina kompulsinį savęs stimuliavimą pacientams su stimuliuojančiais elektrodais, implantuotais į talamus (Schmidt ir kt., 1981; Portenoy ir kt., 1986). Kompulsinis savęs stimuliavimas šiems pacientams buvo apibūdintas kaip priverstinio vaisto savarankiško vartojimo prielaidas, pastebėtas priklausomiems asmenims.
Cheminių medžiagų piktnaudžiavimo tyrimais
Dauguma su priklausomybe susijusių vaizdavimo tyrimų naudojo pozronų emisijos tomografiją (PET) kartu su 2deoxy-2- [18F] fluor-d-gliukoze, gliukozės analogu, kad būtų galima įvertinti regioninę smegenų gliukozės metabolizmą. Kadangi smegenų gliukozės metabolizmas yra smegenų funkcijos rodiklis, ši strategija leidžia nustatyti smegenų sritis, kurios kinta priklausomai nuo vaisto vartojimo arba vaisto vartojimo nutraukimo, ir leidžia nustatyti bet kokius regioninės smegenų funkcijos pokyčius ir narkotikų vartojimo simptomus. . Tačiau taip pat buvo tiriami įvairūs molekuliniai tikslai, susiję su DA neurotransmisija ir kitų neurotransmiterių, tokių kaip receptoriai, transporteriai ir fermentai. Santykinai maža dozė, gauta iš pozronų emitentų, leido matuoti daugiau nei vieną molekulinį tikslą tam tikrame objekte.
Kokaino priklausomybės vaizdavimo tyrimai
Orbitofrontinio Cortex aktyvumas detoksikacijos metu
Su kokaino vartojančiais asmenimis ir alkoholiniais subjektais buvo atlikti tyrimai, skirtingi pokyčiai skirtingais laikais po detoksikacijos. Kokaino piktnaudžiavimo atveju šie tyrimai parodė, kad ankstyvo pasitraukimo metu (per 1 savaitę nuo paskutinio kokaino vartojimo) metabolizmas orbitofrontalinėje žievėje ir striatum buvo žymiai didesnis nei kontroliniuose tyrimuose (Volkow ir kt., 1991). Metabolizmas orbitoforontinėje žievėje buvo reikšmingai susijęs su troškimo intensyvumu; tuo didesnis metabolizmas, tuo intensyvesnis troškimas.
Priešingai, kokaino piktnaudžiavimas, ištyręs užsitęsusio pasitraukimo metu, sumažėjo daugelyje priekinių regionų, įskaitant orbitofrontinę žievę ir priekinį cingulinį gyrus, lyginant su netinkamomis kontrolėmis (Volkow ir kt., 1992). Šie sumažėjimai išliko net tada, kai 3 – 4 tiriamieji buvo pakartotinai išbandyti praėjus mėnesiams po pradinio detoksikacijos laikotarpio.
Dopamino ir Orbitofrontal Cortex aktyvumas
Norėdami patikrinti, ar detoksikuotų kokaino pažeidėjų orbitofrontalinės žievės ir priekinės cingulios giros sutrikimai buvo susiję su DA smegenų veiklos pokyčiais, ištyrėme ryšį tarp DA D2 receptorių pokyčių ir regioninio metabolizmo pokyčių. Palyginti su kontroliniais preparatais, vartojant kokainą (1 mėnesį po paskutinio kokaino vartojimo), striatume nustatyta žymiai mažesnė DA D2 receptorių koncentracija, ir šie sumažėjimai tęsėsi 3 – 4 mėnesius po detoksikacijos. Striatalų D2 receptorių koncentracijos sumažėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje ir priekiniame cinguliniame gyrus (Volkow ir kt., 1993a). Šiems smegenų regionams mažiausius D2 receptorių kiekius turintys asmenys (2 pav.).
2 pav.
Ryšys tarp regioninės smegenų gliukozės apykaitos cinguliniame gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) ir orbitofrontalinės žievės (r = 0.71, df 24, P <0.0001) ir dopamino D2 receptorių prieinamumo (santykio indeksas) striatume detoksikuojant piktnaudžiavę kokainu.
Metabolizmo susiejimas orbitofrontalinėje žievėje ir cinguliuoti gyrus su striatalu DA D2 receptoriais buvo aiškinamas kaip atspindintis arba netiesioginį DA šių regionų reguliavimą per striato-talamo-žievės projekcijas (Nauta, 1979; Heimer ir kt., 1985; Haber, 1986) arba striatalų DA D2 receptorių žievės reguliavimas per cortico-striatalo takus (Le Moal ir Simon, 1991). Pirmasis atvejis reikštų pirminį DA takų trūkumą, o pastarasis reikštų pirminį defektą orbitofrontalinėje žievėje ir cinguliu gyrus kokaino smurtautojams.
Kadangi medžiagų apykaitos sumažėjimas orbitofrontalinėje žievėje ir cinguliuoti gyrus kokaino vartojantiems pacientams buvo koreliuojami su D2 receptorių lygiais, buvo svarbu įvertinti, ar didėjantis sinaptinis DA aktyvumas gali pakeisti šiuos metabolinius pokyčius. Šiuo tikslu buvo atliktas tyrimas, kuriame buvo įvertintas DA padidėjimo poveikis (pasiektas naudojant psichostimulantinį vaistą metilfenidatą) regioniniam smegenų gliukozės metabolizmui detoksikuotuose kokaino vartojimuose. Metilfenidatas (MP) padidino medžiagų apykaitą priekinėje cingulinėje giroje, dešinėje talamoje ir smegenėlių. Be to, piktnaudžiavę kokainą vartojantys pacientai, kuriems MP sukėlė didelį troškimą (bet ne tiems, kuriems jis nebuvo), MP padidino metabolizmą dešinėje arbitofrontalinėje žievėje ir dešinėje striatume (3 pav.).
3 pav.
Kokaino piktnaudžiavimo, kuriame metilfenidatas sukėlė intensyvų troškimą, ir žmogaus, kuriam jis nebuvo, regioniniai smegenų metaboliniai vaizdai. Atkreipkite dėmesį į dešinės orbitofrontalinės žievės (R OFC) ir dešiniojo putameno (R PUT) aktyvavimą, pranešant apie intensyvų troškimą.
Metabolinio aktyvumo padidėjimas cinguliniame gyre po MP vartojimo rodo, kad jo hipometabolizmas kokaino vartotojas iš dalies atspindi DA aktyvacijos sumažėjimą. Priešingai, MP padidino medžiagų apykaitą orbitofrontalinėje žievėje tiems, kuriems jis sustiprino troškimą. Tai rodo, kad detoksikuotų kokaino piktnaudžiavimų orbitofrontalinės žievės hipometabolinis aktyvumas gali būti susijęs su kitų neurotransmiterių sutrikimu, išskyrus DA (ty glutamatą, serotoniną, GABA). Tai taip pat rodo, kad nors DA gali būti reikalinga, nepakanka savaime suaktyvinti orbitofrontalinę žievę.
Kadangi orbitofrontinė žievė yra susijusi su stiprinančių stimulų atpažinimo suvokimu, diferencinis orbitofrontalinės žievės aktyvavimas tose srityse, kurios pranešė apie intensyvų troškimą, gali atspindėti jo dalyvavimą kaip suvokiamo MP stiprinimo poveikio funkcija. Tačiau, kadangi orbitofrontalinis žievės aktyvinimas taip pat buvo susijęs su stimulo tikėjimu (Hugdahl et al., 1995), jo aktyvacija tiems asmenims, kuriems MP sukeltas troškimas gali atspindėti šių asmenų lūkesčius gauti kitą MP dozę. Be to, grandinės, signalizuojančios apie numatomą atlygį, aktyvavimas gali būti sąmoningai suvokiamas kaip troškimas. Tai, kad striatume taip pat buvo pastebėta koreliacija su troškimu, greičiausiai atspindi jo neuroanatominius ryšius su orbitofrontaline žieve per striato-talamoorbitofrontalinę grandinę (Johnson ir kt., 1968).
Orbitofrontalinės žievės aktyvavimas MP, farmakologiškai panašus į kokainą (Volkow ir kt., 1995), gali būti vienas iš mechanizmų, kuriais kokainas sukelia troškimą ir vėlesnį priklausomybės nuo narkotikų vartojimą.
Orbitofrontinis Cortex ir kokaino troškimas
Atrodo, kad orbitofrontalinės žievės hiperaktyvumas siejamas su savarankišku pranešimu apie kokaino troškimą. Tai buvo pastebėta, kaip aprašyta ankstesniuose skirsniuose, o kokaino pažeidėjai išbandė netrukus po paskutinio kokaino vartojimo ir kai MP vartojimas padidino potraukio intensyvumą.
Orbitofrontalinės žievės aktyvacija taip pat buvo įrodyta tyrimuose, kuriais buvo siekiama įvertinti galvos smegenų regionus, kurie buvo aktyvuoti, kai dirgina stimulai, skirti sukelti kokaino troškimą. Vieno tyrimo metu kokaino troškimą sukėlė kokaino pokalbis (kokaino paruošimas savarankiškam vartojimui). Regioninis smegenų gliukozės metabolizmas per kokaino pokalbį buvo lyginamas su neutralaus teminio pokalbio metu (šeimos genograma). Kokaino pokalbio interviu metu, palyginti su neutralaus teminio interviu (Wang et al., 1999), žymiai padidėjo orbitofrontalinės žievės metabolizmas ir kairėje saloje esanti žievė. Tyrime taip pat buvo pranešta apie padidėjusį orbitofrontalinės žievės metabolizmą be aktyvacijos amygdaloje, prefrontalinėje žievėje ir smegenėlių, naudojant kokaino scenos vaizdo juostą, skirtą troškimui sukelti (Grant et al., 1996).
Tačiau atlikus tyrimą, kuriame buvo matuojamas smegenų kraujotakos (CBF) pokytis reaguojant į kokaino vaizdo juostą, buvo pranešta apie cingulinio gyrus ir amygdalos, bet ne orbitofrontalinės žievės aktyvaciją (Childress ir kt., 1999). Šio nesugebėjimo nustatyti orbitofrontalinės žievės aptikimo priežastis yra neaiški.
Dopamino stimuliavimas, Thalamus ir Kokaino troškimas
DA koncentracijos pokyčiai žmogaus smegenyse gali būti tiriami naudojant PET naudojant [11C] raclopridą, ligandą, kurio rišimasis prie DA D2 receptoriaus yra jautrus konkurencijai su endogeniniu DA (Ross ir Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Tai daroma nustatant farmakologinių intervencijų sukeltų [11C] racloprido jungimosi pokyčius (ty MP, amfetamino, kokaino). Kadangi [11C] raclopido surišimas yra labai atkuriamas (Nordstrom ir kt., 1992; Volkow ir kt., 1993b), šie sumažinimai pirmiausia atspindi sinaptinės DA pokyčius, reaguojant į vaistą. Atkreipkite dėmesį, kad MP atveju, kuris didina DA blokuodamas DA transporterį (Ferris ir kt., 1972), DA pokyčiai yra ne tik transporterio blokados, bet ir išleisto DA kiekio funkcija. . Jei panašūs DA transporterio blokados lygiai yra indukuojami dviejose tiriamųjų grupėse, tada skirtumai tarp [11C] racloprido yra daugiausia dėl DA išsiskyrimo skirtumų. Taikant šią strategiją buvo įrodyta, kad su senėjimu yra sumažėjęs striatalų DA išsiskyrimas sveikiems žmonėms (Volkow ir kt., 1994).
Palyginus atsakymus į MP tarp kokaino smurtautojų ir kontrolinių asmenų, nustatyta, kad MP sukeltas mažėjimas [11C] raclopride surišant striatum vartojusių kokaino vartojusių pacientų buvo mažesnis nei pusė, palyginti su kontroliniais tyrimais (Volkow ir kt., 1997a). Priešingai, piktnaudžiavimas kokainu, bet ne kontrolėje, MP žymiai sumažino [11C] raclopido prisijungimą prie talamo (4a pav.). MP sukeltas mažėjimas [11C] raclopride surišant talamus, bet ne striatume, buvo susijęs su MP sukeltomis savęs pranešimų apie troškimą padidėjimu (4b pav.). Tai buvo intriguojanti, nes talamo DA inervacija daugiausia apsiriboja mediodorsaliniais ir paraventriculiniais branduoliais, kurie yra relės branduoliai prie orbitofrontalinės žievės ir cinguliuoti gyrus (Groenewegen, 1988), ir kadangi yra reikšmingas kokaino ir MP prisijungimas prie talamo (Wang ir kt., 1993; Madras ir Kaufman, 1994). Be to, buvo intriguojantis, kad normalus kontrolė nerodo atsako į talamus, kuris, jei kas nors parodytų neįprastai sustiprintą talaminį DA kelią priklausomiems asmenims. Taigi, galima spėlioti, kad priklausomybėje esančio subjekto nenormalus DA thalaminio kelio aktyvavimas (galbūt mediodorinis branduolys) gali būti vienas iš mechanizmų, leidžiančių aktyvuoti orbitofrontalinę žievę.
4 pav.
(A) Metilfenidato (MP) poveikis [11C] racloprido prisijungimui talamuose (Bmax / Kd) kontrolinėse grupėse ir piktnaudžiavusiems kokainu. (B) Ryšys tarp MP sukeltų Bmax / Kd pokyčių talamume ir MP sukeltų pokyčių pranešant apie potraukį kokainą vartojantiems asmenims (r = 61, df, 19, P <0.005).
Kokaino piktnaudžiavimo tyrimais santrauka
Vaizdo tyrimai parodė, kad kokaino pažeidėjai patyrė striatumo, talamo ir orbitofrontalinės žievės nenormalumą. Striatume piktnaudžiaujantys kokainai rodo tiek DA D2 receptorių kiekio sumažėjimą, tiek nedidelį DA išsiskyrimą. Talamoje piktnaudžiavimas kokainu rodo, kad DA thalamic kelias yra geriau reaguojamas. Orbitofrontalinėje žievėje kokaino smurtautojai netrukus po paskutinio kokaino vartojimo parodo hiperaktyvumą, taip pat eksperimentiškai sukeltą narkotikų troškimą ir hipoaktyvumą nutraukimo metu, o tai susiję su striatų DA D2 receptorių sumažėjimu. Mes spėliojame, kad striatų mažinimas DA išskyrime ir DA D2 receptoriuose lemia sumažėjusį atlygio grandinių aktyvavimą, kuris sukelia cingulinio gyrus hipoaktyvumą ir gali prisidėti prie orbitofrontalinės žievės.
Alkoholizmo vaizdavimo studijos
Orbitofrontinio Cortex aktyvumas detoksikacijos metu
Buvo atlikti keli tyrimai, siekiant įvertinti medžiagų apykaitos pokyčius alkoholikų organizme detoksikacijos metu. Dauguma tyrimų nuolat parodė, kad alkoholio vartojantiems asmenims sumažėja priekinė metabolizmas, įskaitant priekinę cingulate gyrus ir orbitofrontalinę žievę. Nors tyrimai parodė reikšmingą medžiagų apykaitos ir alkoholio detoksikacijos rodiklių atsigavimą, palyginti su kontroliniais, alkoholikų orbitofrontalinės žievės ir priekinės cingulinės žarnos apykaita vis tiek buvo žymiai mažesnė (Volkow et al., 1997b). Panašiai tyrimai, atlikti atliekant vienos fotonų emisijos kompiuterinę tomografiją, parodė, kad detoksikacijos metu alkoholikų tiriamiesiems reikšmingas CBF sumažėjimas orbitofrontalinėje žievėje (Catafau ir kt., 1999). Tai, kad orbitofrontalinės žievės pokyčiai įvyko praėjus 2–3 mėnesiams po detoksikacijos (Volkow ir kt., 1997b), rodo, kad jie nėra alkoholio vartojimo atsisakymo funkcija, bet yra ilgalaikiai pokyčiai. Be to, tai, kad žiurkėms pasikartojantis apsinuodijimas alkoholiu sukelia orbitinės priekinės žievės neuronų degeneraciją (Corso ir kt., 1998), atveria galimybę, kad alkoholikų nuolatinis hipometabolizmas orbitofrontalinėje žievėje gali atspindėti alkoholio neurotoksinį poveikį.
Dopamino ir Orbitofrontal Cortex veikla
Striato-talamo-orbitofrontalio sutrikimas taip pat buvo pasiūlytas dalyvauti alkoholizmo potraukyje ir kontrolės praradime (Modell ir kt., 1990). Nors PET tyrimai patvirtino reikšmingą DA D2 receptorių sumažėjimą alkoholikai, palyginti su kontroliniais preparatais (Volkow ir kt., 1996b), nebuvo atlikta jokių tyrimų, siekiant nustatyti, ar yra ryšys tarp D2 receptorių sumažėjimo ir metabolinio aktyvumo pokyčių. alkoholio subjektų orbitofrontalinėje žievėje.
Nors DA yra aktualus stiprinant alkoholio poveikį (El-Ghundi ir kt., 1998), jo poveikis kitiems neurotransmiteriams (opiatams, NMDA, serotoninui, GABA) taip pat buvo susijęs su jo stiprinimu ir priklausomybe (Lewis, 1996 ).
GABA ir „Orbitofrontal Cortex“ veikla
Alkoholio poveikis GABA neurotransmisijai yra ypač svarbus tuo, kad esant žmonėms vartojamoms dozėms, alkoholis palengvina GABA neurotransmisiją. Taip pat buvo hipotezė, kad alkoholio priklausomybė yra sumažėjusios GABA smegenų funkcijos (Coffman ir Petty, 1985) rezultatas. Tačiau neaišku, kaip GABA smegenų funkcijos pokyčiai galėtų prisidėti prie priklausomybę sukeliančių elgesio alkoholio subjektams. PET buvo naudojamas smegenų GABA sistemai tirti, matuojant regioninius smegenų apykaitos pokyčius, kuriuos sukėlė ūminis iššūkis benzodiazepino narkotikais, nes benzodiazepinai, kaip ir alkoholis, taip pat palengvina GABA neurotransmisiją smegenyse (Hunt, 1983) - ir tiesiogiai matuojant benzodiazepino receptorių koncentracija žmogaus smegenyse.
Regioninis smegenų metabolinis atsakas į lorazepamą neseniai detoksikuotuose alkoholiniuose tiriamuosiuose buvo lyginamas su sveikų kontrolinių medžiagų. Lorazepanas sumažina viso smegenų gliukozės metabolizmą tokiu pat mastu normaliuose ir alkoholiniuose tiriamuosiuose (Volkow ir kt., 1993c). Vis dėlto alkoholiniai pacientai pasireiškė gerokai mažesniu atsaku nei kontrolė talamoje, striatume ir orbitofrontalinėje žievėje. Šie faktai buvo interpretuojami taip, kad atspindi sumažėjusį jautrumą slopinančiai neurotransmisijai striato-talamo-orbitofrontalinėje grandinėje alkoholikams ankstyvos detoksikacijos metu (2 – 4 savaitės po paskutinio alkoholio vartojimo). Vėlesniame tyrime buvo įvertintas, kaip šie normalūs atsakai normalizuojami užsitęsusiu detoksikacija. Šis tyrimas parodė, kad net ir po užsitęsusio detoksikacijos (8 – 10 savaitės po detoksikacijos) alkoholikai, palyginti su kontroliniais preparatais, orbitofrontalinėje žievėje reagavo neatsakingai (Volkow ir kt., 1997b). Tai leidžia manyti, kad orbitofrontalinės žievės hiporeaktyvumas yra ne tik alkoholio pasitraukimo funkcija, bet gali atspindėti specifinį regioninio jautrumo neurotransmisijos jautrumo alkoholikams sumažėjimą.
Kiti įrodymai apie GABA dalyvavimą ilgai trunkančiuose alkoholikų orbitofrontalinės žievės funkciniuose pokyčiuose taip pat pateikiami atlikus tyrimą, kuriame, naudojant [3I] Iomazenil, buvo nustatytas benzodiazepino receptorių lygis detoksikuotų alkoholio vartojančių asmenų smegenyse (> 123 mėnesių detoksikacija). Šis tyrimas parodė, kad detoksikuoti alkoholikai žymiai sumažino benzodiazepino receptorių kiekį orbitofrontalinėje žievėje, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (Lingford-Hughes ir kt., 1998). Sumažėjus benzodiazepino receptorių kiekiui orbitofrontalinėje žievėje, alkoholikai gali paaiškinti bukas regioninės smegenų metabolinės reakcijos į lorazepamo vartojimą šiame smegenų regione. Galima teigti, kad sumažėjusio jautrumo GABA neurotransmisijai pasekmė gali būti slopinamųjų signalų gebėjimo nutraukti šių asmenų orbitofrontalinės žievės aktyvaciją defektas.
Serotoninas ir Orbitofrontal Cortex veikla
Orbitofrontinė žievė gauna reikšmingą serotonerginį inervaciją (Dringenberg ir Vanderwolf, 1997), todėl serotonino anomalijos taip pat gali prisidėti prie neįprastos šios smegenų srities funkcijos. Įrodymas, kad taip gali būti, buvo atliktas tyrime, kuriame buvo matuojamas regioninio smegenų apykaitos pokyčių atsakas į m-chlorfenilpiperaziną (mCPP), mišrią serotonino agonisto / antagonisto narkotiką, alkoholikams ir kontrolei. Šis tyrimas parodė, kad mCPP sukeltas aktyvumas talamoje, orbitofrontalinėje žievėje, caudate ir viduriniame frontiniame gyrus buvo reikšmingai sumažintas alkoholikams, lyginant su kontroliniais preparatais (Hommer ir kt., 1997). Tai buvo suprantama kaip atspindinti hiporeaktyvią striato-talamo-orbitofrontalinę grandinę alkoholikams. Nenormalus atsakas į mCPP rodo, kad serotonino sistema yra įtraukta į sutrikimus, pastebėtus šios grandinės pacientams. Tai patvirtinantis tyrimas, rodantis serotonino transporterių, kurie naudojami kaip serotonino terminalų žymenys, sumažėjimą alkoholinių gėrimų ląstelėse (Heinz ir kt., 1998). Šiuo atžvilgiu taip pat įdomu pastebėti, kad serotonino reabsorbcijos inhibitorių vaistai veiksmingai mažina alkoholio vartojimą alkoholiniuose tiriamuosiuose (Balldin ir kt., 1994).
Alkoholikų vaizdavimo studijų santrauka
Vaizdo tyrimai parodė, kad alkoholikai patyrė striatumo, talamo ir orbitofrontalinės žievės sutrikimų. Striatum, talamus ir orbitofrontalinės žievės alkoholikai turi blunted regioninį smegenų metabolinį atsaką į GABAerginį arba serotonerginį stimuliavimą, kuris rodo, kad šioje grandinėje yra atsparumas hipotenzijai. Be to, detoksikuoti alkoholikai taip pat parodė metabolizmo, srauto ir benzodiazepino receptorių mažėjimą orbitofrontalinėje žievėje. Todėl šie sutrikimai iš dalies atspindi GABAerginio ir serotonerginio aktyvumo pokyčius.
Narkomanija kaip vairavimo ir kompulsinio elgesio liga
Čia teigiame, kad pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis trikdo striato-talamo-orbitofrontalinės grandinės funkciją. Dėl šios disfunkcijos pasireiškia sąlyginis atsakas, kai priklausomas asmuo yra veikiamas su narkotikais ir (arba) su vaistais susijusiais stimulais, kurie suaktyvina šią grandinę ir sukelia intensyvų važiavimą, kad vaistas (sąmoningai suvokiamas kaip troškimas) ir kompulsinis savarankiškumas vaisto vartojimas (sąmoningai suvokiamas kaip kontrolės praradimas). Šis priklausomybės modelis teigia, kad vaisto sukeltas malonumo suvokimas yra ypač svarbus pradiniam vaisto savarankiško vartojimo etapui, tačiau su lėtiniu vartojimu malonumas per se negali atsižvelgti į kompulsinį narkotikų vartojimą. Atvirkščiai, kompresinis vartojimas yra susijęs su striatothalamo orbitofrontalinės grandinės disfunkcija, kuri, kaip žinoma, yra susijusi su atkakliu elgesiu. Mes teigiame, kad malonus atsakas yra būtinas, kad suformuotų sąlytį su sąlyga, kad vaistas sukeltų orbitofrontalinės žievės aktyvavimą. Kai aktyvuota, orbitofrontinė žievė sukels tai, kas sąmoningai suvokiama kaip intensyvus noras ar vaistas vartoti vaistą net tada, kai subjektas gali turėti prieštaringų kognityvinių signalų, sakydamas, kad jis to nedaro. Kai jis / ji vartoja vaistą, toksinis aktyvavimas, kuris atsiranda intoksikacijos metu, išlaiko striato-talamo-orbitofrontalinės grandinės aktyvumą, kuris nustato aktyvavimo modelį, kuris sukelia elgsenos atkaklumą (narkotikų vartojimą) ir kuris sąmoningai suvokiamas kaip kontrolės praradimas.
Analogija, kuri gali būti naudinga paaiškinant, koks yra malonumas nuo narkotikų vartojimo priklausomame paciente, gali būti toks, kuris atsiranda per ilgą maisto trūkumą, kai subjektas valgo bet kokį maistą, neatsižvelgiant į jo skonį, netgi tada, kai jis yra atbaidantis. Tokiomis aplinkybėmis noras valgyti nėra skatinamas maisto malonumu, bet intensyviu bėgimu nuo alkio. Todėl atrodo, kad priklausomybės metu lėtinis vaistų vartojimas sukėlė smegenų pokyčius, kurie suvokiami kaip neatidėliotinos būklės atvejai, kurie skiriasi nuo sunkių maisto ar vandens trūkumų. Tačiau, skirtingai nuo fiziologinio skubumo būklės, dėl kurios elgesio vykdymas sukels pasitenkinimą ir išnyksta elgesys, priklausomojo paciento atveju orbitofrontalinės žievės sutrikimas kartu su DA padidėjimu, kurį sukelia administracija. vaistas nustatė kompulsinio vaisto vartojimo modelį, kuris nesibaigia sotumo ir (arba) konkuruojančių stimulų.
Atėmimo metu ir be vaistų stimuliacijos striato-talamo-orbitofrontalinė grandinė tampa hipofunkcine, todėl sumažėja varomoji jėga dėl tikslingo elgesio. Šio grandinės veikimo sutrikimų modelis, hipoaktyvus, kai nėra narkotikų ir (arba) su narkotikais susijusių stimulų ir hiperaktyvumo intoksikacijos metu, yra panašus į epilepsijos sutrikimą, kuriam būdingas nenormalių židinių aktyvumo padidėjimas ictal periodas ir sumažėjęs aktyvumas interiktinės būsenos metu (Saha ir kt., 1994). Ilgalaikiai orbitofrontalinės žievės anomalijos gali paskatinti prognozuoti, kad kompulsinio vaisto suvartojimo reaktyvacija gali įvykti netgi po ilgai trunkančio vaisto susilaikymo periodo dėl aktyvių grandinių (branduolių accumbens, amygdala) aktyvavimo, veikiant vaistui arba vaistui. į vaistą sąlygojančius stimulus. Iš tiesų tyrimai su laboratoriniais gyvūnais parodė, kad po pakartotinio vaisto vartojimo atsinaujinusių vaistinių preparatų vartojimas po to, kai buvo nutrauktas narkotikų vartojimas (Ahmed ir Koob, 1998), atkuria kompulsinius vaistus.
Įdomus klausimas, kuris kyla iš šio modelio, yra tai, kokiu mastu orbitofrontalinės žievės anomalijos būdingos sutrikimams, susijusiems su narkotikų vartojimu, arba ar jie sukelia kitus kompulsinius elgesius. Nors nėra daug duomenų apie kitų kompulsinių elgesio paplitimą priklausomiems pacientams, yra keletas tyrimų, kad piktnaudžiavimo medžiagomis medžiagą vartojantys asmenys turi didesnius balus nei prievartautojai (Yeager ir kt., 1992). Be to, tyrimai parodė, kad patologiniuose lošimuose, kurie yra dar vienas kompulsinio elgesio sutrikimas, yra ryšys su dideliu alkoholio ir (arba) narkotikų vartojimu (Ramirez ir kt., 1983).
Šis priklausomybės modelis turi terapinių padarinių, nes tai reikštų, kad vaistai, kurie gali arba sumažinti jo aktyvavimo slenkstį, arba padidinti slopinimo slenkstį, gali būti terapiškai naudingi. Šiuo atžvilgiu įdomu tai, kad antikonvulsiniai vaistai nuo gama vinilo GABA (GVG), kurie mažina neuronų sužadinamumą, padidindami GABA koncentraciją smegenyse, buvo veiksmingi blokuojant savarankišką narkotikų vartojimą ir pirmenybę vietai, neatsižvelgiant į išbandytą piktnaudžiavimo vaistą. (Dewey ir kt., 1998, 1999). Manoma, kad GVG gebėjimas blokuoti vaistų sukeltą DA padidėjimą branduolio branduolyje yra atsakingas už jo veiksmingumą slopinant sąlyginių vietų pasirinkimą ir savęs vartojimą, tačiau čia mes teigiame, kad taip pat gali būti susijęs su GVG gebėjimu sumažinti neuronų jaudrumą. trukdydamas įjungti striato-talamo-orbitofrontalinę grandinę. Be to, kadangi striato-talamo-orbitofrontalinę grandinę reguliuoja daugybė neurotransmiterių (Modell ir kt., 1990), nedopaminerginiai vaistai, moduliuojantys šį kelią, taip pat gali būti naudingi gydant priklausomybę nuo narkotikų. Šiuo atžvilgiu įdomu pažymėti, kad vaistai, didinantys serotonino koncentraciją smegenyse, mažina kokaino vartojimą savarankiškai (Glowa ir kt., 1997), tuo tarpu procedūros, mažinančios serotonino kiekį, didina kokaino vartojimo lūžio taškus (Loh ir Roberts, 1990), radinys, kuris buvo aiškinamas kaip serotoninas, trukdantis savarankiškai vartoti vaistą.
Nors atrodo, kad vaizdavimo tyrimai yra susiję su narkomanijos striato-talamoorbitofrontaline grandine, kitos smegenų sritys, pvz., Priekinis cingulinis gyrus, vidurinės laikinosios struktūros (amygdala ir hipokampas) ir salų žievė, taip pat yra susijusios. Vaizdo tyrimuose nustatyta, kad priklausomybėje yra orbitofrontinė žievė, tačiau reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima identifikuoti orbitofrontalinės žievės ir talamo, kuris yra susijęs, sritis.
pastabos
Šį tyrimą iš dalies palaikė JAV Energetikos departamentas (Sveikatos ir aplinkos tyrimų biuras) pagal sutartį DE-ACO2-98CH10886, narkotikų vartojimo instituto pagal Grant Nr. DA 06891 ir piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo institutas pagal dotaciją Nr. AA 09481.
Adresas susirašinėti su Nora D. Volkow, MD, medicinos katedra, Bldg 490, Upton, NY 11973, JAV. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu].
Nuorodos
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pasikeitimas hedoniniame taške. Mokslas 282: 298 – 300.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
2. ↵
Amerikos psichiatrijos asociacija (1994) psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas. Vašingtonas: Amerikos psichiatrijos asociacija.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Katecholaminų įtaka su pelėmis susijusiam neuroniniam aktyvumui beždžionių orbitofrontalinėje žievėje. Brain Res 267: 165 – 170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Šešių mėnesių trukmės atviras tyrimas su Zimelidine priklausomiems pacientams: alkoholio vartojimo dienų sumažėjimas. Narkotikų alkoholis priklauso nuo 35: 245 – 248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Vietiniai smegenų gliukozės apykaitos sutrikimai obsesiniu kompulsiniu sutrikimu: palyginimas su unipolinės depresijos ir normalios kontrolės normomis. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Tourette sindromo funkcinė neuroanatomija: FDG – PET tyrimas. II: Ryšys tarp regioninės smegenų apykaitos ir susijusių elgesio bei pažinimo ligos požymių. Neuropsichofarmakologija 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Ruda EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Įrodymai dėl sąlyginio neuroninio aktyvavimo po sąlyčio su kokaino suporuota aplinka: priešakinės limbinės struktūros vaidmuo. Neurologija 12: 4112 – 4121.
Abstraktus
8. ↵
Sviestas CM, Mishkin M, Rosvoldas HE (1963) Maisto, skirto už atsipalaidavimą iš priekinės žievės, rezuso beždžionėse kondicionavimas ir išnykimas. Exp Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, Kaina JL (1995) Orbitinės ir medialinės prefrontalinės žievės limbinės jungtys makakų beždžionėse. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regioniniai smegenų kraujotakos pokyčiai lėtinių alkoholinių pacientų, sukeltų naltreksono, metu detoksikacijos metu . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbinis aktyvavimas per užuominos sukeltą kokaino potraukį. Am J Psychiat 156: 11–18.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) plazmos GABA koncentracija lėtiniame alkoholiste. Aš J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Žmogus, kuris pasiskolino automobilius. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Smegenų neuronų degeneracija, kurią sukelia epizodinis alkoholio intoksikavimas žiurkėms: nimodipino, 6,7-dinitro-chinoksalino-2,3-diono ir MK-801 poveikis. Alkoholio klinika Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Naujos koncepcijos, susijusios su priklausomybe nuo kokaino: dopamino išeikvojimo hipotezė. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAerginis endogeninio dopamino išsiskyrimo slopinimas, išmatuotas in vivo su 11C- raclopido ir pozitrono emisijos tomografija. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
Abstraktus
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Nauja strategija, skirta priklausomybės nuo kokaino gydymui. „Synapse 30“: „119 – 129“.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Nikotino priklausomybės gydymo farmakologinė strategija. „Synapse 31“: „76 – 86“.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikinė aktyvacija: moduliavimas daugeliu būdų, veikiančių centrinėmis cholinerginėmis ir serotonerginėmis sistemomis. Exp Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Dopamino D1 receptoriaus geno ekspresijos sutrikimas susilpnina alkoholio ieškojimą. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatiškas smegenų atlyginimų funkcijos sumažėjimas nikotino pašalinimo metu. Gamta 393: 76 – 79.
„CrossRefMedline“
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Amfetamino, deoksiperadrolo ir metilfenidato izomerų gebėjimas slopinti katecholaminų įsisavinimą į žiurkių smegenų žievės pjūvius, žiurkių smegenų žievės, hipotalamo ir striatumo sinaptosominius preparatus ir į adrenerginius nervus triušio aortos. J Pharmacol 14: 47 – 59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Ūminis širdies ir kraujagyslių bei subjektyvaus kokaino poveikis. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramine sumažina kokaino savęs vartojimą reeso beždžionėse. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, Londonas ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Atminties grandinių aktyvavimas cue-eliced kokaino troškimo metu. Proc Natl Acad Sci JAV 93: 12040 – 12045.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Mediodorsalios thalamic branduolio afferentinių jungčių organizavimas žiurkėse, susijęs su mediodorsaliniu - prefrono topografija. Neurologija 24: 379 – 431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Antrinis prefrontalinės žievės ryšys su striatopallidine sistema, talamu ir amygdala: paralelinės organizacijos įrodymai. „Prog Brain Res 85“: 95 – 116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotransmiteriai žmogaus ir nežmogiškame primatų baziniame ganglijoje. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Orbitinė ir medialinė prefrontalinė grandinė per primatų bazinę gangliją. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
Abstraktus
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Bazinis ganglijas. In: Žiurkių nervų sistema (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Sumažinti centriniai serotonino transporteriai alkoholizme. Aš J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) m-chlorfenilpiperazino poveikis regioniniam smegenų gliukozės panaudojimui: alkoholinių ir kontrolinių subjektų pozityrinių emisijų tomografinis palyginimas . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Žmogaus klasikinio kondicionavimo smegenų mechanizmai: PET kraujo srauto tyrimas. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Etanolio poveikis GABAergic transmisijai. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Obsesinio-kompulsinio sutrikimo neuroanatomijos link. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prieš sienos žievės pakitimai pakenkė kokaino sustiprintai kondicionuotai vietai. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Prognozės iš prefrontalinės žievės elgsenos apibrėžtų sektorių į beždžionių bazinę gangliją, pertvarą ir diencephaloną. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topografinės projekcijos, esančios globus pallidus, ir selektyviai išdėstytų pakitimų, esančių priešpaskutiniame caudate branduolyje, ir padažo, esančio beždžionėje, pagrindinė nigra. Exp Neurol 33: 584 – 596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Ląsteliniai ir molekuliniai priklausomybės nuo narkotikų mechanizmai. Mokslas 242: 715 – 723.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mesokortikolimbinis dopaminerginis tinklas: funkcinės ir reguliavimo pastabos. Physiol Rev 71: 155 – 234.
NEMOKAMAS Visas tekstas
41. ↵
Lewis MJ (1996) Alkoholio stiprinimas ir neurofarmakologiniai vaistai. Alkoholio alkoholio suppl 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, čiulpti J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) GABAbenzodiazepino receptorių sumažėjimas alkoholyje priklausomybė, kai nėra pilkosios medžiagos atrofijos. Br J Psychiat 173: 116 – 122.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
43. ↵
„Loh EA“, „Roberts DC“ (1990) lūžio taškai pagal progresyvaus santykio grafiką, sustiprintą intraveniniu kokaino kiekio padidėjimu po serbentų serotonino išsekimo. Psichofarmakologija (Berlynas) 101: 262 – 266.
„CrossRefMedline“
44. ↵
Madras BK, Kaufmanas MJ (1994) Kokainas kaupiasi dopamino turtinguose primatų smegenų regionuose po iv vartojimo: palyginimas su mazindolio pasiskirstymu. „Synapse 18“: „261 – 275“.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Bazinių ganglijų funkcijos ir stereotaksinės operacijos paradoksas sergant Parkinsono liga. Smegenys 117: 877–897.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Medalinių doralinių talaminių ir ventralinių pallidinių pakitimų įtaka sąlygotosios vietos pasirinkimui: tolesni įrodymai, kad ventralinė striatopallidinė sistema dalyvauja su atlygiu susijusiuose procesuose. Neurologija 52: 605 – 620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Alkoholio, narkotikų ir nikotino vartojimo atkryčio veiksnių tyrimai: kritinė metodologijų ir išvadų apžvalga. J Stud Alkoholis 60: 566 – 576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofiziologinė disfunkcija bazinėse ganglijose / limbinėse striatūrose ir talamokortikinėse grandinėse kaip obsesinio kompulsinio sutrikimo patogenetinis mechanizmas. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Bazinis ganglijos / limbinis striatras ir talamokortikinis įsitraukimas į troškimą ir kontrolės praradimą alkoholizmo srityje. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) Priekinės skilties problema: aiškinimas. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
„Nordstrom AL“, „Farde L“, „Pauli S“, „Litton JE“, „Halldin C“ (1992) centrinės [11C] raclopido jungties PET analizė sveikiems jauniems žmonėms ir šizofrenijos pacientams, patikimumas ir amžiaus poveikis. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) sistema: neurobiologija. 1. Anatomija ir ryšys. Brain Res 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Sąlyginiai piktnaudžiavimo narkotikais veiksniai: ar jie gali paaiškinti prievartą? Psichofarmakologija 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Nikotino poveikis branduoliui accumbens ir panašumas į priklausomybę sukeliančių narkotikų poveikį. Gamta 382: 255 – 257.
„CrossRefMedline“
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitinė ir medialinė prefrontalinė žievė ir psichostimuliantinis piktnaudžiavimas: tyrimai su gyvūnų modeliais. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Liptonas RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulsinis talaminis savęs stimuliavimas: metabolinių, elektrofiziologinių ir elgesio koreliacijų atvejis. Skausmas 27: 277 – 290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirezas LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Narkotikų piktnaudžiavimo patologiniais žaidėjais modeliai. Addict Behav 8: 425 – 428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) Makalinių beždžionių projekcija iš medaliuzės thalamus branduolio į orbitinę ir medialinę prefrontalinę žievę. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Kokaino savarankiškas vartojimas dopaminetransporterio išjungimo pelėse. Gamta Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rulonai ET (1996) Orbitofrontalinė žievė. „Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) 3H racloprido kaupimosi pelėje kinetinės savybės in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmaciniai preparatai smegenų vaizdavimui. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
„Schmidt B“, „Richter-Rau G“, „Thoden U“ (1981). Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontinė žievė ir bazolaterinė amygdala koduoja tikėtinus rezultatus mokymosi metu. Gamta Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogeninis dopaminas mažina dopamino D2 receptorių tankį, matuojant 3H raclopride: poveikis žmogaus smegenų pozronų emisijos tomografijai. „Synapse 3“: „96 – 97“.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Bensonas DF (1986) Priekiniai skilčiai. Niujorkas: „Raven Press“.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontinė žievė: neuronų aktyvumas elgiantis beždžionėje. Exp Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Žmogaus smegenų aktyvinimas piniginiu atlygiu. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Santykinis atlygio pranašumas primatų orbitofrontalinėje žievėje. Gamta 398: 704 – 708.
„CrossRefMedline“
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Socialinė ir emocinė savireguliacija. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Smegenų gliukozės metabolizmo pokyčiai priklausomai nuo kokaino ir pasitraukimo. Aš J Psychiat 148: 621 – 626.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Ilgalaikiai smegenų smegenų medžiagų apykaitos pokyčiai kokaino vartotojas. „Synapse 11“: „184 – 190“.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Sumažėjęs dopamino D2 receptorių kiekis yra susijęs su sumažėjusiu priekinio metabolizmo poveikiu vartojantiems kokainą. „Synapse 14“: „169 – 177“.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Pakartotinių 11C raclopride surišimo žmogaus smegenyse matų atkartojimas . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Sumažėjęs smegenų atsakas į slopinančią neurotransmisiją alkoholikais. Aš J Psychiat 150: 417 – 422.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Vaizdo endogeninė dopamino konkurencija su [11C] raclopride žmogaus smegenyse. „Synapse 16“: „255 – 262“.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Ar metilfenidatas kaip kokainas? Jų farmakokinetikos ir pasiskirstymo žmogaus smegenyse tyrimai. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.
Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokaino priklausomybė: hipotezė, gauta naudojant PET tyrimus. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
„Volkow ND“, „Wang GJ“, „Fowler JS“, „Logan J“, „Hitzemann RJ“, „Ding YS“, „Pappas NS“, „Shea C“, „Piscani K“ (1996b). Alkoholio klinika Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Sumažėjęs striatalo dopaminerginis jautrumas nuo detoksikuotų kokaino priklausomų asmenų. Gamta 386: 830 – 833.
„CrossRefMedline“
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, bendras JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regioninis smegenų metabolinis atsakas į lorazepamą alkoholikais ankstyvo ir vėlyvo alkoholio detoksikacijos metu. Alkoholio klinika Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Dviejų PET radioligandų palyginimas ekstrastriumo dopamino receptorių vaizdavimui žmogaus smegenyse. „Synapse 15“: „246 – 249“.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999). Gyvenimas Sci 64: 775 – 784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Mediodorsalinio talaminio branduolio eksitotoksiniai pakitimai susilpnina intraveninę kokaino savarankišką vartojimą. Psichofarmakologija (Berlynas) 140: 225 – 232.
„CrossRefMedline“
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, lapų R (1992) Lėtinių gyvenamųjų medžiagų ir bendrojo ambulatorinio gyventojų milijonų asmenybės profilių palyginimas. Psicholis Rep 71: 71 – 79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
„Young CD“, „Deutch AY“ (1998) Talaminių paraventrikulinių branduolių pažeidimų poveikis kokaino sukeltam lokomotoriniam aktyvumui ir jautrumui. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;
