Medialinės prefroninės žievės grandinės optogenetinis skaidymas (2014)

Autoriaus informacija ► Straipsnio pastabos ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Medialinė prefrontinė žievė (mPFC) yra kritiškai susijusi su daugeliu kognityvinių funkcijų, įskaitant dėmesį, slopinančią kontrolę, įpročių formavimąsi, darbo atmintį ir ilgalaikę atmintį. Be to, manydama, kad mPFC, glaudžiai sujungdama su subkortikiniais regionais (pvz., Talamus, striatum, amygdala ir hipokampus), valdo viršutinį žemyn vykdomą kontrolę, susijusią su aversyvių ir apetitinių stimulų apdorojimu. Kadangi mPFC yra susijęs su daugelio kognityvinių ir emocinių stimulų apdorojimu, manoma, kad jis veikia kaip centrinis smegenų grandinės mazgas, kuris tarpininkauja psichikos sutrikimų simptomams. Nauja optogenetikos technologija leidžia anatominę ir funkcinę mPFC grandinės dalijimą su precedento neturinčia erdvine ir laiko raiška. Tai suteikia svarbių naujų įžvalgų apie konkrečių neuronų pogrupių indėlį ir jų ryšį su mPFC funkcija sveikatos ir ligų būkle. Šioje apžvalgoje pristatome esamas žinias, gautas taikant optogenetinius metodus, susijusius su mPFC funkcija ir disfunkcija, ir integruojame tai į rezultatus, gautus iš tradicinių intervencijos metodų, naudojamų tiriant mPFC grandinę kognityvinio apdorojimo ir psichikos sutrikimų gyvūnų modeliuose.

MPFC architektūra

Vietinis mPFC tinklas daugiausia susideda iš sužadinančių piramidinių ląstelių (80 „90% visų gyventojų“) ir slopinančių GABAerginių interneuronų (10 „20% visų gyventojų“), kurie abu gali būti suskirstyti į skirtingus ląstelių tipus, remiantis morfologinės, fiziologinės ir molekulinės savybės (Ascoli ir kt., 2008; DeFelipe ir kt. 2013). Gerai ištyrinėti GABAerginiai interneurono potipiai yra perisomatiniai, skirti spinduliuojantiems parvalbumino (PV) interneuronams, ir dendritinės paskirties somatostatino (SOM) interneuronai. PV interneuronai yra ypatingai kliniškai svarbūs, nes žinoma, kad šizofrenija sergantiems pacientams jų skaičius sumažėjo (toliau - Beasley ir Reynolds, 1997; Lewis ir kt. 2005). Abu interneurono tipai stipriai kontroliuoja vietinę grandinę, nes jie gali sinchronizuoti piramidinių ląstelių, sukeliančių neuroninius svyravimus, speak veiklą (Kvitsiani ir kt., 2013). Nustatyta, kad pelių chP2 ekspresuojančių PV ir SOM interneuronų selektyvus fotostimuliavimas sukuria skirtingus grandinės atsakus (Kvitsiani ir kt., 2013). Nustatyta, kad parvalbumino neuronai kontroliuoja pagrindinių piramidinių neuronų išėjimą, nes jie sparčiai, galingai ir vienodai slopina pagrindinį ląstelių deginimą (Kvitsiani ir kt., 2013; Sparta ir kt. 2014). Kita vertus, somatostatino neuronai modulavo įvestį, kurios pagrindiniai piramidiniai neuronai buvo gauti, ir šių neuronų sinchroninio fotostimuliacijos slopinamasis poveikis buvo silpnas, kintamesnis ir ištemptas ilgesnį laiką (Kvitsiani ir kt., 2013). Optogenetiniai metodai patvirtino kritinį GABAerginio interneurono šaudymo indėlį į gama svyravimus ir emocinį elgesį (Vertes, 2006; Cruikshank et al. 2012; Yizhar, 2012; Little and Carter, 2013). Piramidiniai neuronai, esantys mPFC V sluoksnyje (žr. Žemiau), gali būti apibūdinami kaip storos tufuotos, subortiškai išspaudžiančios ląstelės ir kaip plonosios, kolosiškai išsikišusios ląstelės (Dembrow ir Johnston, 2014). Optogenetinis moduliavimas atskleidė, kad koloziškai išsikišusios ląstelės diferencijuotai inervuoja abu potipius ir parodė, kad PV interneuronai pirmiausia slopina subortiškai išskiriančius piramidinius neuronus (Lee ir kt., 2014a). Piramidinių ląstelių potipiai taip pat gali būti išskirti remiantis dopamino D1 arba dopamino D2 receptoriaus (D1-R ir D2-R) ekspresija, iš kurių D1-R neuronai buvo įtraukti į maisto suvartojimo kontrolę, selektyviai aktyvinant šį populiaciją ( Land ir kt. 2014).

MPFC sluoksniai ir jungtys

Graužikų mPFC laminarinė organizacija šiek tiek skiriasi nuo kitų žievės regionų, turinčių skirtingą IV įvesties sluoksnį (Uylings ir kt., 2003). Grūdėtos žievės, nukreiptos į subkortikines sritis, efferentinės projekcijos kyla iš gilių V ir VI sluoksnių, o granuliuotų cortico-cortico jungtis daugiausia gamina paviršiniai sluoksniai II ir III neuronai (Douglas ir Martin, 2004). Tačiau graužikų mPFC trūksta klasikinio IV įvesties sluoksnio (Uylings ir kt., 2003). Be to, tiek gilūs, tiek paviršutiniški mPFC sluoksniai gauna ilgų nuotolių įvestį iš kortikos ir subkortikinių regionų ir projektuoja į kitas (limbines) struktūras (Sesack et al., 1989; Gabbott ir kt. 2005; Hoover ir Vertes, 2007).

Laminarinis modelis turi reikšmingą reikšmę signalų apdorojimui mPFC. Afferentinės projekcijos, kilusios iš limbinių ir žievės regionų, daugiausia nukreiptos į paviršinius I ir II / III sluoksnius (Romanski ir kt., 1999). Ilgą laiką techniniai suvaržymai trukdė funkcinių jungčių kartografavimui, nes vien tik stuburo ir ašies varikozės persidengimas nebūtinai rodo funkcinį ryšį, o suporuoti įrašai netinka tirti tolimojo ryšio jungtis (Petreanu ir kt., 2007). Be to, daugelis tolimųjų eksitacinių įėjimų yra ištraukiami ūminėse griežinėlėse, o tai trukdo matavimams elektrine stimuliacija. Chr2 ekspresuojančių presinaptinių terminalų optogenetinis aktyvavimas parodė, kad II sluoksnio PLC piramidiniai neuronai gavo funkcinius įėjimus iš kontralaterinės mPFC, vidurinės linijos talamo branduolio (MTN), bazolaterinės amygdalos (BLA) ir ventralinės hipokampo (HPC, Little and Carter, 2012). Šie įvesties pluoštai sinapsijos skirtingose ​​dendritinėse vietose, kurios dažnai buvo prastai prognozuojamos vien tik anatomija, ir jungtys parodė šališkumą skirtingo tūrio stuburo populiacijoms (Little and Carter, 2012). Kadangi siūloma, kad stuburo tūris koreliuoja su eksitacinės postinaptinės srovės stiprumu (EPSC; Humeau ir kt., 2005), šis puikiai suderintas anatominis ir funkcinis ryšys idealiai pozicionuoja mPFC integruoti ir perduoti informaciją iš preferencinių afferentinių šaltinių. Ir dmPFC, ir vmPFC yra stipriai tarpusavyje susiję su talamu (Gabbott ir kt., 2005; Vertės, 2006). Talamokortikiniai ryšiai yra gyvybiškai svarbūs tarpininkaujant jutimo, suvokimo ir sąmonės procesams (Jonas, 2002; Alitto ir Usrey, 2003). Be talaminių įėjimų, gautų II sluoksnio neuronuose (Little and Carter, 2012), talaminiai neuronai, kurie sinapsioja į mPFC I sluoksnio neuronus, taip pat buvo identifikuoti su optogenetika (Cruikshank et al., 2012). Talamokortikinių projekcijų, kilusių iš vidurinės linijos ir paralaminarinių talaminių branduolių, fotostimuliacija lėmė sparčius ir tvirtus sinaptinius atsakymus sluoksnio I vėlyvojo spygliuočio interneuronuose, kurie buvo labiau sužadinti nei piramidės ląstelės (Cruikshank et al., 2012). Šie interneuronai galėjo vairuoti II / III sluoksnio piramidės ląstelių pralaidumą (Cruikshank et al., 2012). Priešingai, farmakologinis I sluoksnio neokortikinių interneuronų aktyvinimas, naudojant cholinerginius agonistus, nesukėlė į priekį nukreipto slopinimo (Christophe et al., 2002). Be to, mPFC interneuronų sinaptiniai atsakai buvo palaikomi pasikartojančių talamokortikinių projekcijų fotostimuliacijos (Cruikshank et al., 2012). Šie optogenetiniai duomenys rodo, kad talamokortikiniai projekciniai neuronai gali perduoti transliaciją per ilgą laiką (minutes), reikalingą darbo atminties funkcijai (aptariami toliau).

MPFC subregionai taip pat yra tarpusavyje susiję (Heidbreder ir Groenewegen, 2003). ILC ir PLC sujungimai buvo įvertinti sekimo metodais ir neseniai taip pat naudojant optogenetinius įrankius (Vertes, 2004; Ji ir Neugebauer, 2012). Ji ir Neugebaueris parodė, kad ILC piramidinių ląstelių fotostimuliacija sumažino spontanišką ir sukeltą aktyvumą PLC piramidinėse ląstelėse, greičiausiai tarpininkaujant šėrimo slopinimui (Ji ir Neugebauer, 2012). Priešingai, tiek spontaninis, tiek sukeltas aktyvumas ChR2, ekspresuojančiuose gilių sluoksnių ILC piramidinius neuronus, padidėjo optinio aktyvavimo metu, nepažeidžiant ILC slopinančio neurono spikingo elgesio (Ji ir Neugebauer, 2012). Kaip ILC ir PLC projektuoja skirtingai per smegenis ir turi skirtingus vaidmenis keliuose procesuose, įskaitant įprastą elgesį, sąlygoto baimės ir priklausomybės elgesio išraišką (Killcross ir Coutureau, 2003; Vertės, 2004; Van den Oever ir kt. 2010; Sierra-Mercado ir kt. 2011), šis mechanizmas gali leisti ILC slopinti PLC išėjimą, tuo pačiu metu suaktyvindamas savo subkortinius tikslinius regionus.

MPFC labai nukreipia į kitus žievės ir subortikos smegenų regionus, o tai leidžia kontroliuoti visceralines, automatines, limbines ir kognityvines funkcijas (Miller ir Cohen, 2001; Hoover ir Vertes, 2007). Trasos tyrimai parodė dorsoventrinį poslinkį išilgai mPFC iš dominuojančių tikslinių dmPFC sričių, esančių vmPFC tiksliniuose regionuose, ribos (Sesack ir kt., 1989; Hoover ir Vertes, 2007). MPFC glutamaterginės projekcijos į branduolio accumbens (NAc) šerdį ir apvalkalą buvo gerai aprašytos ir patvirtintos optogenetiniais metodais (Britt et al., 2012; Suska ir kt. 2013). Įdomu tai, kad mikroliuojant Cre priklausomą ChR2 AAV vektorių Dlxi12b :: Cre pelėse, Lee ir kt. (2014c) pateikė įrodymų, kad egzistuoja mPFC GABAerginiai neuronai, turintys ilgalaikes projekcijas į NAc. Tai rodo, kad ne visi GABAerginiai neuronai, gyvenantys mPFC, yra vietiniai interneuronai. Be to, buvo tiriamos glutamaterginės PLC projekcijos į BLA, naudojant optogenetikos technologiją. Manoma, kad šis kelias yra svarbus integruojant aukštesnį pažinimo procesą su įgimtais emociniais atsakymais (Yizhar, 2012), procesas, reguliuojamas nuotaikos sutrikimuose (išsamiau aprašytas toliau). Little and Carter (2013) optogenetiškai nukreiptas PLC sluoksnis II ir nustatė dvi atskiras piramidines ląstelių populiacijas šiame sluoksnyje, kurios projektuojasi į kontralaterinę mPFC arba BLA. Šie PLC projekcijos neuronai buvo panašūs anatomijos ir fiziologinių savybių atžvilgiu, apsunkino jų grandinės funkcijos tyrimą. Kontralaterinės mPFC arba BLA ChR2 ekspresuojančių presynaptinių terminalų, sujungtų su mPFC arba BLA projekcinių piramidinių neuronų visais ląsteliais, fotostimuliacija parodė, kad BLA į BLA projektuojančius PLC neuronus pasižymi stipriausiu sinaptiniu ryšiu. Padidėjęs sinaptinis perdavimas šiame kelyje buvo susijęs su padidėjusiu stuburo tankiu, didesniu stuburo tūriu ir sinaptiniu taikymu. Be to, BLA įveda tikslinius stuburus netoli PLC-BLA neuronų somo, kurie sugebėjo paskatinti stipresnius EPSC, nei projekcijos, nukreiptos į dendritą (Little and Carter, 2013). PLC-BLA projekcijos taip pat nukreiptos į GABAerginių interneuronų frakciją BLA, kuris kai kuriais atvejais sukėlė GABAerginio transmisijos įsijungimą į priekį (Hübner ir kt., 2014). Šis unikalus PLC ir BLA ryšys gali sudaryti sąlygas labai efektyviam dviejų krypčių ryšiui, kuris galėtų būti svarbus iš viršaus į apačią kontroliuojant atsaką į emocinius stimulus.

Šie pradiniai tyrimai parodė unikalias optogenetikos galimybes išbandyti mPFC grandines atskirų ląstelių, vidinės mPFC jungties ir ilgojo nuotolio afferentinių ir efferentinių projekcijų lygiu. Fotostimuliacija ūmaus pjūvio preparatuose yra labai svarbus būdas anatomiškai išskirti funkcines jungtis ir išmatuoti skirtingų neuronų populiacijų sinaptines savybes. Tačiau, norint nustatyti, ar konkretus ryšys yra priežastiniu būdu susijęs su apibrėžtu pažinimo procesu, in vivo reikalingas neuroninio aktyvumo moduliavimas. Kituose skyriuose aptarsime išvadas, gautas iš laisvai judančių gyvūnų optogenetinių intervencijų.

Darbo atminties veikimas, budrumas ir laiko kontrolė

Darbo atmintis - tai sudėtingas smegenų procesas, susijęs su laikinu informacijos saugojimu (laiko skalė sekundėmis iki minutės), reikalinga pažintiniam veikimui (Baddeley, 1992). MPFC buvo įtrauktas į šį procesą, nes buvo nustatyta, kad grįžtama farmakologinė PLC inaktyvacija sumažino darbo atminties efektyvumą (Gilmartin ir Helmstetter, 2010). Darbo atminties funkcija gali būti vertinama naudojant pėdsakų baimės kondicionavimo užduotį, kai po keleto sekundžių vėluoja sąlyginis stimulas. Yra žinoma, kad priešpriešinių neuronų ekspozicija vėluoja (Gilmartin ir McEchron, 2005), rodo, kad mPFC vaidmuo palaikant sąlyginio stimulo atvaizdavimą vėlavimo metu. Tačiau priežastiniai įrodymai dėl mPFC neuroninio aktyvumo, dėl kurio vėluojasi, būtinybės buvo pateikti tik neseniai, naudojant optogenetinę intervenciją. Gilmartin ir kt. (2013) išreiškė „ArchT“ PLC neuronuose (naudojant neselektyvų CAG promotorių), kad būtų galima slopinti konkrečiai pėdsakų baimės kondicionavimo užduoties uždelsimo fazėje. Iš tiesų, fotoinhibicija per vėlavimą sutrikdavo susieti sąlyginio ir besąlyginio stimulo sąsają, patvirtindama, kad PLC neuronų atsiradimas reikalingas darbo atminties veikimui pėdsakų baimės kondicionavimo metu. Skirtinga užduotis, skirta matuoti darbo atminties našumą, yra uždelstinė operacinė užduotis, kurioje gyvūnai pakaitinę svirtį nuspaudžia iš anksto nustatytu vėlavimu gauti atlygį (Dunnett et al., 1999). Excitotoksiniai pažeidimai ir mPFC farmakologinis inaktyvavimas, ypač trukdydamas ilgai užtrukti, sumažino vėluojamo pakaitinio užduoties įgijimą ir išraišką, o tai rodo, kad mPFC aktyvumas yra labai svarbus, kai darbo atminties reikalavimai yra aukšti (Rossi ir kt., 2012). Ventralinės stiatos arba dorsalinio hipokampo pažeidimai, kurie yra labai susiję su mPFC, nesukėlė pavėluoto pakaitinio veikimo. Svarbu tai, kad ChR2 tarpininkaujamas PV interneuronų aktyvavimas PLC pasirinktinai vėlavimo metu taip pat žymiai pablogino šios užduoties veikimą (Rossi ir kt., 2012). Kartu šie tyrimai rodo, kad PLC aktyvumas yra būtinas darbo atminties veikimui ir parodo, kad PV interneuronų fotoaktyvavimas gali imituoti lėtinio pažeidimo ir farmakologinio inaktyvavimo poveikį erdviniu ir laiko požiūriu tiksliai.

MPFC darbo atminties funkciją moduliuoja kelios monoamino sistemos, įskaitant noradrenalino ir dopamino (DA) sistemą (Rossetti ir Carboni, 2005; Robbins ir Roberts, 2007). Atliekant erdvinę darbo atmintį, ekstradeliulinis noradrenalino kiekis padidėja mPFC ir alfa-2A adrenoreceptorių farmakologinis stimuliavimas PLC sustiprintoje darbo atmintyje (Rossetti ir Carboni, 2005; Ramos ir kt. 2006). Naudojant optogenetiką, nustatyta, kad ChR2 ekspresuojančių noradrenerginių projekcijų iš lokuso coeruleus fotoaktyvavimas sukėlė nuolatinį šaudymą, ląstelių koreliaciją darbo atmintyje, PLC ir ACC piramidinėse neuronuose, kurie buvo tarpininkauti presinaptinių alfa1 ir postinaptinių alpha2 adrenoreceptorių (Zhang et al., 2013). Kortikinis noradrenalinas ne tik susijęs su darbo atminties funkcija, bet ir manoma, kad jis dažniau siejasi su dėmesio, budrumo ir susijaudinimo sąlygomis (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) naudojo optogenetinę intervenciją noradrenalino pernešimui tiksliai sukelti ir jo poveikiui pelių budrumui ištirti. NpHR ekspresuojančio lokuso coeruleus noradrenerginių neuronų apšvietimas sumažino budrumą gyvūno aktyviu periodu ir sumažino tarpląstelinio noradrenalino kiekį mPFC. Atsižvelgiant į tai, toninė ir fazinė ChR2 ekspresuojančių locus coeruleus neuronų fotostimuliacija sukėlė tiesioginius miego ir pabudimo perėjimus. Įdomu tai, kad toninis aktyvinimas padidino bendrą judėjimo aktyvumą, o fazinis - priešingą poveikį. Be to, ilgalaikė aukšto dažnio (> 5 Hz) fotoaktyvacija locus coeruleus neuronuose sukėlė elgesio sustojimo būseną. Carteris ir kt. (2010) rodo, kad pastarąjį poveikį gali sukelti mPFC noradrenalino atsargų išeikvojimas, nes ilgesnis fotostimuliavimas sumažino ekstracelulinį noradrenalino kiekį mPFC, o elgesio areštai buvo susilpninti noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriais. Šis elegantiškas tyrimas rodo, kad prefrontalinis noradrenalino išsiskyrimas yra smulkiai suderintas, kad paveiktų budrumą.

Manoma, kad darbo atmintis reiškia dviejų jutimo stimulų, kurie yra atskirti vėlavimu, atmintį. Manoma, kad nustatyto laiko intervalo sekimas arba atmintis per sekundžių laiko tarpą apima vidinę laikrodžio sistemą, kurioje taip pat buvo įtraukta mPFC grandinė (Kim et al., 2013). Konkrečiai, DA perdavimas mPFC buvo susijęs su apibrėžto intervalo laiku, naudojant fiksuoto intervalo laiko užduotį (Drew ir kt., 2003). Neseniai atliktame tyrime buvo įrodyta, kad D1-R transliacija mPFC turi lemiamą vaidmenį judėjimo link tikslo (atlygio) per tam tikrą laiko tarpą kontrolę (Narayanan et al., 2012). Farmakologinė D1-R blokada, bet ne D2-R ILC ir PLC, trukdė laikui kontroliuoti, kaip reaguojama į fiksuotą laiko intervalo užduotį. Remdamasis specifiniu D1-Rs vaidmeniu, NPHR-medijuojama optinio mPFC D1-R ekspresuojančių neuronų slopinimo funkcija slopino fiksuoto intervalo laiką (Narayanan et al., 2012). Stulbinantis, ChR2 tarpininkaujanti D1-R neuronų stimuliacija per paskutinius 10 s intervalus 20 pagerino reagavimą tik 20 s. Remdamiesi šiais įrodymais, autoriai teigia, kad mPFC D1 sistema reguliuoja tikslaus elgesio laiko kontrolę, o ne laiko eigos kodavimą.

Nepaisant didelių pažangos pastaraisiais metais, dar reikia daug sužinoti apie darbo atminties neurobiologinį substratą ir susijusias funkcijas, lyginant mPFC optogenetines intervencijas skirtingose ​​to paties gyvūno užduotyse. Tai svarbu, pavyzdžiui, vertinant mPFC schemų mechanizmų bendrumus ir skirtumus, reguliuojančius laiko intervalą ir darbo atminties našumą. Smulkiai sureguliuotas mPFC D1 neuronų šaudymas tarpininkauja tikslaus laiko tikslo atsako kontrolei, bet ar reikia, kad šio neuroninės populiacijos (ilgalaikis) aktyvumas būtų reikalingas optimaliam darbinės atminties veikimui (Narayanan et al., 2012; Gilmartin ir kt. 2013). Be to, nors tradiciniai manipuliavimo metodai rodo, kad mPFC cholinerginė sistema turi esminį vaidmenį darbo atmintyje (Chudasama ir kt., 2004) per mPFC ši neurotransmiterio sistema dar nėra tiesiogiai nukreipta į optogenetikos technologiją.

Mokymasis, atmintis ir išnykimas

Manoma, kad mPFC daro kognityvinę kontrolę su sąlyga, kad reaguoja į aversyvius ir naudingus stimulus, integruodama informaciją apie patyrusius kontekstus ir įvykius (Euston et al., 2012). Baimės kondicionavimo paradigma yra plačiai naudojamas gyvūnų modelis mokymosi ir atminties funkcijų tyrimui, taip pat įgytų baimės prisiminimų išnykimui (LeDoux, 2000; Milad ir Quirk, 2012; Maren ir kt. 2013). Konkretūs mPFC parajonių vaidmenys buvo nustatyti sąlyginės baimės atminties išraiška, o nugaros regionai tarpininkauja baimės atminties ir ventralinių regionų kodavimui ir ekspresijai, prisidedantiems prie išnykimo atminties įtvirtinimo ir išraiškos (Peters et al., 2009; Courtin ir kt. 2013). Šiuos rezultatus patvirtina pažeidimai, farmakologinės inaktyvacijos ir in vivo Spike įrašai (Morgan ir LeDoux, 1995; Milad ir Quirk, 2002; Courtin ir kt. 2013). Vis dėlto neseniai pradėtas specifinių mPFC grandinių elementų laikino indėlio tyrimas. Naudojant optogenetiką, Courtin et al. (2014) nustatė, kad fazinis dmPFC PV interneuronų slopinimas yra baimės išraiška, vertinama pagal šaldymo elgesį baimės kondicionavimo paradigmoje. Pirmiausia jie parodė, kad specifinio GABAerginių interneuronų subpopuliacijos aktyvumas yra slopinamas pateikiant sąlyginį stimulą, susijusį su pėdų šoku. Po to ši subpopuliacija buvo identifikuota kaip PV interneuronas, nes ChR2 ir ArchT-tarpininkauja optinis PV neuronų moduliavimas, atitinkamai, susilpnino arba sukėlė sąlyginės baimės išraišką. Pažymėtina, kad šių neuronų optinis slopinimas taip pat sukėlė užšalimo elgesį prieš baimę, o po išnykimo treniruotės atkurė baimės išraišką (Courtin et al., 2014). Jie nustatė, kad PV neurono kontroliuojamas baimės atsakas buvo perduodamas iš naujo nustatant teta fazės virpesius mPFC, o piramidinių ląstelių, nukreiptų į BLA, slopinimą, toliau palaikant mPFC-BLA projekcijos vaidmenį emocinėje kontrolėje. Šiame tyrime taip pat nustatyta antroji slopinamųjų interneuronų populiacija, kuri parodė didesnį aktyvumą baimės būsenų metu. Autoriai spėlioja, kad ši subpopuliacija gali slopinti PV interneuronus ir gauna iš smegenų regionų (pvz., Hipokampo, BLA), kurie skatina baimės ekspresiją (Courtin et al., 2014), įdomi hipotezė, kuri turi būti sprendžiama atliekant būsimus tyrimus. Sąlygų baimės išnykimas yra susijęs su sumažėjusiu ekspresiniu sinaptiniu efektyvumu perduodant mPFC į BLA piramidines ląsteles, tačiau nepaveikė GABAerginių BLA interneuronų ir interkaluotų ląstelių, kaip parodyta naudojant optogenetiką (Cho ir kt., 2013). Dėl šios priežasties tikėtina, kad sužadinimo / slopinimo (E / I) balansas šiame kelyje yra pakeistas, skatinant slopinimą ir sukeliant sąlyginio-baimės atsako slopinimą (Cho ir kt., 2013). Šie optogenetiniai tyrimai patvirtina dmPFC vaidmenį vairuojant baimės reakcijas ir patobulindami GABAerginių interneuronų subpopuliacijų laikinį įnašą. Įdomus Lee et al. (2014c) parodė, kad didelio nuotolio GABAerginių mPFC projekcijų fotoaktyvacija į NAc sukėlė realaus laiko vengimą, o tai rodo, kad šis naujas kelias taip pat gali reguliuoti reagavimą į aversinius stimulus.

Nuolatinis elgesys

Įpročiai apibrėžiami kaip elgesio modeliai, kurie nėra jautrūs rezultato vertės pokyčiams. Paprastą elgesį reguliuoja mPFC parajoniai; kadangi PLC skatina lankstumą, ILC aktyvinimas slopina lankstumą ir skatina elgesio standumą (Killcross ir Coutureau, 2003). Ankstesni tyrimai parodė, kad ILC pažeidimas ir farmakologinis inaktyvavimas sukelia perėjimą nuo fiksuoto prie lanksčiojo atsako (Coutureau ir Killcross, 2003). ILC neuronų laikinas valdymas įprasto elgesio atžvilgiu patvirtintas ir patobulintas pasikartojančiu optogenetiniu moduliavimu. Trumpas ILC piramidinių ląstelių fotoinhibavimas blokavo įprasto elgesio formavimąsi ir ekspresiją, tačiau vėlesnis elgesio atsakas priklausė nuo inhibavimo laiko (Smith et al., 2012; Smith ir Graybiel, 2013). Šiuose tyrimuose nuolatinis elgesys buvo įvertintas mokant žiurkes, kad gautų atlygį, gautą naudojant „T-labirintą“. Po viršvalandžių žiurkės tapo nejautrios atlygio devalvacijai. Gyvūnai tęsė tikslinį elgesį, kai ILC piramidės ląstelės buvo optogenetiškai nutildytos įpročio formavimo metu, tačiau, kai įprotis buvo visiškai išreikšta, fotoinhibicija sukėlė naują įprastą modelį. Be to, kai fotoinhibicija buvo pakartota vykdant naują įprotį, gyvūnai iš naujo išreiškė pradinį įpročius (Smith et al., 2012). Šis tiesioginis perėjimas tarp įprastos elgsenos rodo, kad net pusiau automatinis elgesys atliekamas atliekant žievės kontrolę. ILC tikslinis regionas, kuris tarpininkauja persijungiant įpročius, dar nėra nustatytas, tačiau ypač įdomios yra projekcijos į dorsolaterinę striatumą, nes panašus smaigalių aktyvumo modelis buvo pastebėtas abiejuose regionuose po įpročio nustatymo (Smith ir Graybiel, 2013). Remdamiesi šiais įrodymais, autoriai teigė, kad įprastinės veiklos vystymąsi lemia jutiklio ir striatūros aktyvumo pusiausvyra bei jautriai veikiančiai ILC veiklai. Įdomu tai, kad tik paviršutiniški ILC sluoksniai imitavo dorsolaterinio striatumo spygliuočių aktyvumą (Smith ir Graybiel, 2013), pabrėžiant būtinybę taikyti sluoksnio ir kelio specifines optogenetines manipuliacijas, siekiant išsamiau ištirti įpročio grandinę.

depresija

Pagrindinis depresijos sutrikimas (MDD) yra vienas iš labiausiai paplitusių psichikos sutrikimų, kurie, kaip manoma, veikia apie 5% pasaulio gyventojų ir todėl laikomi pagrindine negalia pasaulyje (Pasaulio sveikatos organizacija). 2012). Pagrindiniai depresijos sutrikimų diagnozavimo kriterijai yra depresijos nuotaika ir anhedonija (sumažėjęs gebėjimas patirti malonumą), kurie išlieka laikui bėgant ir paveikia kiekvieną dienos gyvenimo patirtį (American Psychiatric Association, 2013). Be to, MDD diagnozė apima somatinius efektus, tokius kaip maisto suvartojimo sutrikimai (svorio sumažėjimas ar padidėjimas), miego (nemiga ar hipersomnija), taip pat psichomotorinio aktyvumo lygiai (susijaudinimas ar atsilikimas). Kognityvinis nuosmukis, kuriam būdingas darbo atminties ir sprendimų priėmimo sutrikimas, koncentracijos praradimas ir dėmesio šališkumas, taip pat laikomas pagrindiniu depresinės būklės išlikimo veiksniu (Murrough ir kt., 2011). Daugialypiai fenotipiniai reiškiniai, lydintys depresiją, yra susiję su disfunkciniais procesais daugelyje smegenų sričių ir grandinių, įskaitant smegenų atlygio, emocinius ir vykdomuosius kontrolės centrus.

Kadangi mPFC yra laikomas grandinės šakotuvu, kuris skatina aukštesnio lygio kognityvines funkcijas ir užtikrina viršaus į apačią valdomą automatinių limbinių sistemų procesų valdymą (Clark ir kt., 2009; Murrough ir kt. 2011; Treadway ir Zald, 2011), siūloma turėti lemiamą vaidmenį emociniuose ir kognityviniuose trūkumuose, susijusiuose su depresija. Žmonėms depresijos būsenos yra susietos su sutrikusi priekine veikla (hiper- arba hipoaktyvavimu) ir morfologija, kurios, kaip manoma, prisideda prie darbo atminties trūkumo, netinkamo emocijų reguliavimo (anhedonijos, neigiamo poveikio), dėmesio šališkumo ir sumažėjusio sprendimų priėmimo ( Southwick ir kt. 2005; Fales ir kt. 2008; Beevers ir kt. 2010; Disner ir kt. 2011). Streso ekspozicija, glaudžiai susijusi su depresijos būsenos pradžia ir plėtra, laikoma žalinga mPFC veikimui. Tinkamas mPFC veikimas būtinas norint moduliuoti streso sukeltus elgesio pritaikymus ir kontroliuoti įtampos aktyvuotus subkortikinius regionus (Amat ir kt., 2005; Czéh et al. 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira ir kt. 2009; Treadway ir kt. 2013). Pastaraisiais metais klinikinis depresijos gydymo įrankių rinkinys išplėstas giliai smegenų stimuliacija (DBS). Šie neseniai atlikti tyrimai parodė, kad lėtinio žandikaulio žievės (Cg25), žmogaus graužiko vmPFC ekvivalento, stimuliavimas (Hamani et al. 2010b; Chang et al. 2014), panaikina depresijos sukeltus žievės funkcinius trūkumus ir palengvina simptomus gydomiems depresija sergantiems pacientams (Mayberg ir kt., 2005). Vėlesni atvirkštiniai transliacijos tyrimai patvirtino mPFC dalyvavimą antidepresantų tipo reakcijose, nes žiurkių PLC aukšto dažnio elektrinė stimuliacija sumažino elgesio neviltį, modeliuotą priverstinio plaukimo testu (FST; Hamani et al., 2010a), kuris siejasi su motyvaciniu, aktyviu prisitaikymu prie sudėtingos aplinkos. Panašiai, po lėtinio nenuspėjamo lengvo streso, lėtinis vmPFC DBS sumažino su depresija susijusią anhedoniją, įvertintą sacharozės pirmenybės tyrimu žiurkėms ir atleidus nuo socialinio vengimo pelėms, jautrioms lėtiniam socialiniam pralaimėjimui (Hamani et al., 2012; Veerakumar ir kt. 2014). Kartu per metus klinikinis ir ikiklinikinis tyrimas buvo susijęs su mPFC kaip svarbiu depresijos simptomų tarpininku (Koenigs ir Grafman, 2009), kuris paskatino priežastinį ryšį ir tiksliai paaiškino mPFC subregionų indėlį bei jų skirtingas afferentines ir efferentines prognozes, susijusias su sutrikimo ir antidepresantų vystymuisi.

Pirmieji optogenetiniai eksperimentai, tiesiogiai vertinantys mPFC aktyvumo vaidmenį depresijai panašiame elgesyje, patvirtino, kad vmPFC neuronų aktyvavimas slopina depresiją panašią simptomą depresijai pažeidžiamoje pelių populiacijoje (Covington ir kt., 2010; Pav Figure1) .1). Šiame tyrime autoriai naudojo lėtinę socialinio pralaimėjimo paradigmą, depresijos modelį, turintį didelį veidą, nuspėjamą ir konstruktyvų galiojimą (Nestler ir Hyman, 2010) atskirti peles nuo jų atsparumo / pažeidžiamumo socialiniam stresui. VmPFC fotostimuliacija buvo pasiekta naudojant herpes simplex viruso (HSV) virusinį vektorių, koduojantį ChR2, kuriam vadovauja IE4 / 5 promotorius, kuris nukreipė ChR2 į mPFC neuronus neselektyviu būdu (Covington ir kt., 2010). Konkrečiai, streso jautrių pelių ILC ir PLC buvo stimuliuojami panašiai kaip ir DBS parametrai, kurie anksčiau sumažino depresinius simptomus, imituodami žievės sprogimo šaudymą (Hamani et al., 2010a). Fotostimuliacija visiškai atkurdavo socialinio sąveikos balus ir sumažino anhedoniją, kuri buvo išreikšta pirmenybę geriant sacharozės tirpalą vandenyje, nekeičiant nerimo lygio ar socialinės atminties (Covington ir kt., 2010). Pažymėtina, kad tradicinės mPFC manipuliacijos lėmė prieštaringas pastabas. Pavyzdžiui, generiniai mPFC pažeidimai lėmė depresinio elgesio išraišką, įskaitant išmoktą bejėgiškumą (Klein et al., 2010), o trumpalaikis ILC farmakologinis inaktyvavimas sukėlė antidepresantų atsaką, kurį įvertino FST (Slattery ir kt., 2011). Šie priešingi faktai gali kilti dėl skirtingos metodologijų ir (arba) skirtingų (sub) regionų, pvz., Viso mPFC, laiko skiriamosios gebos (Klein et al., 2010) prieš vmPFC (Covington ir kt., 2010) arba ILC (Slattery ir kt., 2011). Kaip optogenetinį vmPFC aktyvavimą Covington et al. (2010) nebuvo specifinis tam tikrame neuronų potipiui, o grynojo stimuliavimo poveikio grandinės lygyje kryptis lieka neišspręsta. Šie duomenys gali atspindėti mPFC dalyvavimo kintamumą, pastebėtą žmogaus tyrimuose, kurie palaiko arba mažesnį, arba padidėjusį atskirų priekinių zonų aktyvumą depresijos būsenoje.

  

1 pav

Optogenetiniai įrodymai, kad mPFC dalyvauja depresijos požiūriu ir nerimas. Geltona blykstė: fotoinhibicija; mėlyna blykstė: fotoaktyvavimas; ↑ = depresinis / anksiogeniškas poveikis; ↓ = antidepresantas / anksiolitinis poveikis. ¹Covington ...

Vėlesniame tyrime Kumar et al. (2013) panaudojo PLC V klasės piramidinę ląstelių specifinę fotostimuliaciją, kad būtų išnagrinėtas šio mPFC subregiono indėlis į depresijos simptomus. Tuo tikslu buvo panaudotos Thy1 :: Chr2 pelės, ekspresuojančios ChR2 piramidinėse ląstelėse, kurios išsikiša į limbines struktūras, įskaitant ventralinį tegmentalą (VTA), BLA ir NAc. Ūminis PLC stimuliavimas anksčiau negydytiems gyvūnams sukėlė tvirtą antidepresantą panašų atsaką, kuris išreiškiamas sumažėjusiu judrumu FST. Todėl lėtiniu optiniu PLC piramidinių ląstelių stimuliavimu gyvūnams, kuriems taikomas lėtinis socialinis pralaimėjimo modelis, padidėjęs pliusas labirintas (EPM) testas sukėlė ilgalaikį anksiolitinį poveikį - klasikinį nerimo įvertinimo testą. Be PLC stimuliacijos elgesio poveikio, autoriai pranešė apie sinchronizuotą osciliacinį aktyvumą visoje PLC taikinių limbinėse struktūrose (VTA, BLA ir NAc), pateikdami įrodymus, kad PLC piramidės ląstelių moduliacija paveikė subkortikinius regionus, atsakingus už emocinį ir už atlygį susijusį apdorojimą . Svarbu tai, kad panašūs neuronų aktyvumo pokyčiai šioje grandinėje buvo pastebėti pacientams, sergantiems depresija (Sheline ir kt., 2010) ir gali būti pagrįstas mPFC DBS antidepresantų poveikiu žmonėms (Mayberg ir kt., 2005). Įdomu tai, kad, priešingai nei vmPFC aktyvavimas, PLC piramidinė ląstelių stimuliacija nepakeitė gerai apibūdinto pralaimėjimo sukelto socialinio vengimo fenotipo (Kumar et al., 2013). Šie neatitikimai gali būti priskirti skirtingiems naudojamiems dažnių stimuliavimo parametrams arba skirtingiems taikomiems ląstelių tipams ir mPFC sluoksniams. Svarbu tai, kad optinis pluoštas šiuose eksperimentuose buvo nukreiptas į „ChR2 +“ kažką mPFC, todėl tikslios projekcijos, veikiančios antidepresantų poveikį, turi būti nustatomos pagal projekcijos specifinį taikymą.

Warden ir kt. išnagrinėjo mPFC efferentų vaidmenį depresiniame elgesyje, daugiausia dėmesio skiriant projekcijoms į nugaros raumens branduolį (DRN) ir šoninį habenulą (LHb; Warden ir kt., 2012) regionai, kurie labai susiję su MDD (Sartorius ir kt., 2010; Willner ir kt. 2013; Albert et al. 2014; Mahar ir kt. 2014). MPFC-DRN projekcija yra ypač svarbi, nes vmPFC DBS antidepresantinis poveikis žiurkėms yra susijęs su struktūriniais ir funkciniais serotoninerginių DRN neuronų pokyčiais (Veerakumar et al., 2014) ir jis visiškai panaikinamas po serotoninerginio išeikvojimo DRN (Hamani et al., 2012). Nei anksčiau negydytiems gyvūnams mPFC-DRN eksitacinės projekcijos optogenetinis aktyvavimas per mPFC terminalų apšvietimą DRN skatino elgesio aktyvavimą FST (Warden ir kt., 2012). Priešingai, mPFC terminalų fotoaktyvavimas LHb sukeltame judrumo FST, o vmPFC piramidinių ląstelių korpusų apšvietimas buvo neveiksmingas. Visai neseniai vmPFC-DRN kelio įnašas į depresiją panašią būseną buvo tiriamas naudojant lėtinę socialinio pralaimėjimo paradigmą (Challis ir kt., 2014). Neišgyvenusiems gyvūnams pakartotinis Chr2 tarpininkaujantis vmPFC-DRN projekcijų aktyvavimas padidino socialinio tikslo vengimą, nurodydamas į depresiją panašų fenotipą. Atsižvelgiant į tai, to paties kelio „Arch“ tarpininkaujanti fotoinhibicija neleido atsirasti socialiniam pasitraukimui gyvūnams, kurie patyrė socialinį pralaimėjimą (Challis ir kt., 2014). Autoriai pateikia įrodymų, kad vmPFC neuronai daugiausia nukreipti į GABAerginius neuronus DRN, kurie greičiausiai slopina serotonerginius neuronus, paaiškindami jų depresinį poveikį. Tačiau jų duomenys neatitinka anti-depresijos, proaktyvių efektų, kurie buvo nustatyti FST po vmPFC-DRN kelio stimuliacijos (Warden ir kt., 2012). Tai rodo, kad mPFC-DRN kelias gali būti skirtingai reguliuojamas socialinėje sąveikoje ir elgesio neviltyje. Kita vertus, kontrastingi stebėjimai gali būti paaiškinti diferenciniu ūminiu poveikiu (Warden ir kt., 2012) prieš pakartotinį vmPFC-DRN kelio fotoaktyvavimą (Challis ir kt., 2014) dėl depresinio elgesio išraiška. Nepaisant to, šie eksperimentai rodo, kad mPFC prisideda prie prisitaikymo gebos fiziškai (proaktyvus ar pasyvus reaktyvumas) arba emociškai (emociniai sprendimų priėmimo) sunkios sąlygos, kurios labai sutrikdytos depresijoje (Gotlib et al., 2008; Derntl ir kt. 2011; Volman ir kt. 2011; Cruwys ir kt. 2014). Vialou ir kt. (2014) parodė, kad PLC-NAc ir PLC-BLA projekcijos yra skirtingai susijusios su depresijos jautrumu ir su nerimu susijusiu elgesiu. Jie nustatė, kad lėtinis socialinis pralaimėjimas išryškina PLK reguliuojamą ΔFosB, kuris buvo susijęs su padidėjusiu cholecistokinino B (CCKB) receptorių ekspresija ir depresijos jautrumo fenotipo indukcija gyvūnams, patiriantiems slenkstinį slenkstį (Vialou et al. , 2014). Tai patvirtinant, vietinis CCK agonisto (CCK-8) taikymas PLC paskatino jautrią fenotipą, o PLC glutamaterginių terminalų ChR2 tarpininkaujamas optinis stimuliavimas NAc neleido CCK-8 administravimo sukeltų socialinių trūkumų (Vialou et al. , 2014). CCK-8 infuzija PLC taip pat sukėlė anksiogenišką poveikį EPM, ir šis poveikis buvo pakeistas PLC-BLA fotostimuliacija, bet ne PLC-NAc. Apskritai šie duomenys rodo, kad svarbu selektyviai manipuliuoti konkrečiomis mPFC projekcijomis, siekiant nustatyti jų vaidmenį subkortikinių struktūrų viršutiniame žemyn valdyme depresijos tipo elgesyje ir (mal) prisitaikant prie stresorių (Lobo ir kt., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav ir Botvinick, 2013).

Be efferentinių projekcijų moduliavimo, optogenetika taip pat buvo naudojama intervencijai su mPFC afferentinėmis DA projekcijomis (Chaudhury ir kt., 2013; Friedman ir kt. 2014; Gunaydin ir kt. 2014). Selektyviai manipuliuoti VTA-mPFC DA projekcija, Chaudhury et al. (2013) mikroinjektuojamas retrospektyvus keliaujantis pseudorabies virusas, koduojantis Cre į mPFC ir Cre priklausomus ChR2 arba NpHR vektorius VTA. VTA-mPFC kelio fotoinhibavimas sumažino socialinę sąveiką pelėms, kurioms buvo atliktas socialinis pralaimėjimas (Chaudhury et al., 2013). Įdomu tai, kad jie taip pat nustatė, kad VTA DA neuronų, kurie projektuoja į mPFC, šaudymo sparta buvo žymiai sumažinta jautriose pelėse, kurios gavo socialinį pralaimėjimą. Kartu tai rodo, kad DA išskyrimas į mPFC gali užkirsti kelią jautriam depresijos fenotipui. Channelrhodopsin-2 tarpininkauja VTA-mPFC kelio aktyvacija nepaveikė jautraus fenotipo vystymosi po slenkstinio socialinio pralaimėjimo (Chaudhury et al., 2013). Tačiau pakartotinis ChR2 ekspresuojančių VTA-mPFC neuronų stimuliavimas depresijai jautrioje populiacijoje sukėlė socialinį vengimą po lėtinio socialinio pralaimėjimo (Friedman et al., 2014). Priešingai, buvo pastebėtas ChR2 tarpininkaujančios VTA-mPFC DA kelio stimuliacijos naiviuose pelėse stimuliavimas, kuris parodė, kad socialinė sąveika nepasikeitė, bet parodė nerimo tipo elgesio padidėjimą ir sąlyginį vietos vengimą (Gunaydin et al., 2014). Kartu šie tyrimai rodo, kad elgesio poveikio kryptis priklauso nuo gyvūno elgesio būklės. Depresijai jautriais gyvūnais mPFC afferentų DA projekcijų aktyvumo pakitimai yra pakankami, kad padidintų pažeidžiamumą, kad būtų išsivystęs depresinis fenotipas arba kad būtų pakeistas depresinis elgesys.

Optimistinė mPFC ir sujungtų smegenų regionų kontrolė labai pagerino mūsų supratimą apie depresijos neurobiologinius pagrindus (Lammel et al., 2014). Visų pirma, buvo padaryta svarbių žingsnių išskaidant konkrečių mPFC efferentinių projekcijų indėlį į specifinius depresijos simptomų elgsenos komponentus, tokius kaip socialinis, nerimas ir atlygis susijęs elgesys. Įdomu tai, kad šie tyrimai taip pat atskleidė atsparumo mechanizmus, įskaitant anatominius (VTA-mPFC DA projekcijos) ir molekulinius (CCK) kelius, kurie gali būti labai naudingi kovojant su šiuo silpninančiu sutrikimu. Ateityje genų ir baltymų ekspresijos pokyčiai mPFC po optogenetinės stimuliacijos galėtų suteikti įžvalgų apie molekulinius mechanizmus, kurie yra jautrūs ir atsparūs depresiniam elgesiui, ir gali atverti naujas medicininės intervencijos galimybes (Lobo ir kt., 2012).

Nepaisant šių pasiekimų, kuriuos padėjo atlikti optogenetiniai įrankiai, dar nebuvo sprendžiami keli kliniškai svarbūs klausimai. Kadangi depresijai būdinga individuali fenotipinė išraiška, daugialypė simptomologija, vienarūšis depresijos ir elgesio įvertinimas, naudojant santykinai supaprastintus elgesio tyrimus (FST, EPM, sacharozės parinkimas), gali apriboti šių rezultatų vertimą (Belzung et al. 2014), tvirtindama, kad reikia plėtoti ir naudoti modelius, turinčius didesnį galiojimą, norint ištirti depresiją. Svarbu tai, kad žievės manipuliacijos, darančios įtaką socialinei sąveikai gyvūnuose, nebūtinai atspindi panašų į depresiją fenotipą, bet gali rodyti, kad mechanizmai palaiko socialinį elgesį apskritai. Tokiu būdu identifikuotos mPFC grandinės taip pat gali turėti įtakos kitose psichikos sąlygose, kurioms būdingi socialiniai sutrikimai, pvz., Autizmo spektro sutrikimai, nerimo sutrikimai ir šizofrenija (žr. Toliau; 2012; Allsop ir kt. 2014). Be to, priklausomai nuo elgsenos rodmens (pvz., Socialumo ar anhedonijos), optogenetinė intervencija gali turėti skirtingą poveikį (Albert, 2014), dar labiau apsunkina specifinių grandinių elementų vaidmens sudėtingoje elgesio būsenoje interpretaciją. Galų gale, depresijos sukeltų pažinimo mažėjimo grandinių sutrikimas, kuris yra kritinis pažeidžiamumo veiksnys sutrikimo atkaklumui, išliko neišsiaiškinta optogenetinių manipuliacijų sritis, tačiau turi didelį pažadą išaiškinti naujus taikinius, kurie gali būti naudojami gydymui. psichikos sutrikimų.

Šizofrenija

Šizofrenija pasižymi labai nevienalyčiu pažintiniu (darbo atmintimi, dėmesiu), teigiamais (deluzijomis, haliucinacijomis) ir neigiamais (plokščiu poveikiu, anhedonija) simptomais, taip pat neorganizuota kalba ir nenormalus motorinis elgesys (American Psychiatric Association, 2013). Dabartinė farmakoterapija sprendžia tik nedidelę simptomų dalį, o dauguma gydymo būdų yra riboti kontroliuojant su psichoze susijusius trūkumus ir nesugebantys laikytis pagrindinės negalios priežasties, ty pažinimo nuosmukio (Ross ir kt., 2006; Cho ir Sohal, 2014). Kadangi šizofrenijos patogenezė lieka neaiški ir gali apimti sudėtingą neuronų grandinę, pagrindinė neuronų substratų ir neuroadaptacijų optogenetinė sklaida padės suprasti šį sunkų ir šiuo metu nepagydomą psichikos sutrikimą (Peled, 2011; Cho ir Sohal, 2014).

Daugelis pažintinių trūkumų, susijusių su šizofrenija, pvz., Sutrikusi darbo ir epizodinė atmintis ir sutrikusi emocinė kontrolė ir atlygio vertinimas, buvo siejami su nereguliuojamomis PFC funkcijomis, dėl kurių pasikeitė ryšys su subkortikinėmis sritimis, pvz., Amygdala, striatum ir hipokampu ( Ross ir kt. 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten ir kt. 2012). Yra keletas teorijų, susijusių su mPFC pokyčiais, kurie sukelia šizofrenijos simptomus, įskaitant pakeistą dopaminerginį moduliavimą, E / I pusiausvyros pokytį ir nenormalų svyravimų gama dažnio diapazone (Meyer-Lindenberg, 2010; Lismanas 2012). Optogenetiniais metodais pradėta spręsti šių teorijų pranašumus, pateikiant priežastinį supratimą apie šizofrenijos heterogeninių simptomų pagrindinius mechanizmus, ypač su šiuo sutrikimu susijusį pažintinį disfunkciją ir klaidingą informacijos apdorojimą (Wang ir Carlén, 2012; Touriño ir kt. 2013).

Manoma, kad dopamino dvigubas vaidmuo prisideda prie šizofrenijos vystymosi. Visų pirma manoma, kad padidėjęs DA perdavimas mesolimbinėje sistemoje ir paralelinis DA hipoaktyvumas mPFC parodo šizofrenijos simptomų ekspresiją (Brisch et al., 2014; Cho ir Sohal, 2014). Be to, nesubalansuotas kortikos D1-Rs ir D2-R aktyvavimas, turintis priešingą poveikį nervų susijaudinimui (Beaulieu ir Gainetdinov, 2011), yra laikomas lemiamu informacijos apdorojimo sutrikimu ir teigiamų bei neigiamų šizofrenijos simptomų (Seamans ir Yang, \ t 2004; Durstewitz ir Seamans, 2008; Brisch ir kt. 2014). D2-R dalyvavimą patvirtina tai, kad visi antipsichotikai, naudojami gydant teigiamus šizofrenijos simptomus, blokuoja D2-R funkciją (Cho ir Sohal, 2014). Be to, prefrontalinis D2-R turi lemiamą vaidmenį pažintiniuose procesuose, kurie yra sutrikdyti šizofrenijoje, įskaitant darbo atmintį ir jutiklį, kaip nustatyta su mutantinėmis pelėmis ir farmakologinėmis intervencijomis (Ralph ir kt., 1999; Seamans ir Yang, 2004; Durstewitz ir Seamans, 2008). Optimizuotas D2-R ekspresuojančių neuronų moduliavimas mPFC suteikė naują įžvalgą D2-R funkcionalumui ir jų potencialiam indėliui į šizofrenijos simptomus. Cre-priklausomos ChR2 vektoriaus vidinės mPFC infuzijos D2-R :: Cre pelėse įgalino tvirtą ChR2 ekspresiją V sluoksnio piramidinių ląstelių subpopuliacijoje, nukreipiančiose į talamus (Gee et al., 2012). Ūminio pjūvio įrašai parodė, kad pradiniame D2-R agonistų chinpirolyje buvo minimalus poveikis dabartinėms D2-R neuronų injekcijoms, tačiau reikšmingas po depolarizacijos įvyko, kai chinpirolio taikymas buvo atidžiai priešais optogenetinį kontralaterinės D2-R- aktyvinimą išreiškiant mPFC projekcinius neuronus, generuojantys įtampos svyravimus ir spiksuojant šimtus milisekundžių (Gee et al., 2012). Atsižvelgiant į D2-R ekspresijos specifiškumą kortikos ir talaminių projekcinių sluoksnių V neuronuose, D2-R tarpininkaujanti po depolarizacija gali sustiprinti išvestį į subkortikines struktūras. Patologinėmis ligomis, pvz., D2-R pernelyg didele dalimi, pastebėta šizofrenijoje (Seeman ir Kapur, 2000), šis nuolatinis signalo stiprinimas gali padidinti mPFC triukšmo lygį, tokiu būdu iškraipydamas informacijos perdavimą į subkortikines sritis ir galimai didindamas jautrumą psichozei. Kadangi manoma, kad šizofrenija sergantiems pacientams padidėja triukšmo lygis mPFC (žr. Toliau), mažinant D2-R sukeltą po depolarizacijos gali būti neurofiziologinis pagrindas, naudingas antipsichotikams dėl šizofrenijos simptomų. Tolesnis tyrimas naudojant in vivo modeliai turės patikrinti, ar D2-R sukeltas po depolarizacijos dalyvauja šizofrenijos metu pastebėtame kognityviniame disfunkcijoje.

E / I pusiausvyros teorija rodo, kad kortikos E / I santykio padidėjimas, tarpininkaujantis per piramidės ląstelių pernelyg didėjančią galią, arba slopinamųjų interneuronų hipoaktyvumas, yra šizofrenijos, įskaitant socialinį disfunkciją, elgesio ir pažinimo simptomų pagrindas (Lisman, 2012; Wang ir Carlén, 2012). Pakeistas E / I pusiausvyros mPFC tinkle ir elgesyje poveikis buvo sprendžiamas naudojant stabilios pakopos funkciją opsin (SSFO), ChR2 mutantą su žymiai sumažintu deaktyvavimo laiku (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) sužadinus vieną mėlynosios šviesos impulsą, taip sumažinant veiksmų potencialo šaudymo ribą SSFO ekspresuojančiuose neuronuose. Trumpas SSFO ekspresuojančių mPFC piramidinių neuronų fotoaktyvavimas padidino E / I pusiausvyrą, sutrikdė informacijos apdorojimą ląstelių lygmenyje ir padidino ritminį aukšto dažnio aktyvumą, panašų į klinikinius šizofrenijos požymius (Yizhar et al., 2011b) (žr. žemiau). Elgesio lygmeniu šie manipuliacijos buvo pakankami, kad būtų visiškai panaikinta socialinė sąveika ir grįžtamai susilpnėjusi sąlyginės baimės atminties įgijimas. Geresnis E / I balansas pirminėje regos žievėje nepakeitė socialinio elgesio, kuris yra susijęs su mPFC specifiškumu tarpininkaujant šiuos elgesio trūkumus. Įdomu tai, kad SSFO ekspresuojančių mPFC GABAerginių PV neuronų depolarizacija neturėjo įtakos socialinei sąveikai ir sąlyginei baimei (Yizhar et al., 2011b), nepaisant to, kad jis stipriai sumažino spazmą ir sinaptinį aktyvumą. Tačiau socialiniai trūkumai, pastebėti po SSFO ekspresuojančių piramidinių ląstelių fotoaktyvacijos, iš dalies buvo išgelbėti bendrai aktyvuojant ChR2 ekspresuojančius PV neuronus (Yizhar et al., 2011b). Kaip aptarta anksčiau, mPFC PV neuronų slopinimas gali sukelti sunkius darbo atminties trūkumus (Rossi ir kt., 2012), taip pat pabrėžiant tinkamai subalansuoto žievės sužadinimo tono svarbą. Be to, manoma, kad padidėjęs E / I balansas mPFC taip pat prisideda prie socialinės disfunkcijos, susijusios su autizmo spektro sutrikimais (Yizhar et al., 2011b), todėl šie rezultatai gali rodyti patofiziologinį mechanizmą, kuris tarpininkauja bendram socialinio elgesio sutrikimui. Nors SSFO naudojimas padeda paaiškinti iškraipytos mPFC E / I pusiausvyros ląstelių lygmenyje pasekmes ir socialinę sąveiką, tikėtina, kad šizofrenijos ir autizmo E / I pusiausvyros pasekmė yra neįprastos neurologinio vystymosi mechanizmo rezultatas. Todėl pacientams E / I pusiausvyra yra padidėjusi per tam tikrą laikotarpį, kuris gerokai viršija šiuo metu turimų SSFO deaktyvavimo trukmę. Todėl santykinai „ūmus“ E / I pusiausvyros pokyčių poveikis vystymuisi normaliems gyvūnams turėtų būti aiškinamas atsargiai. Be to, optogenetiniai manipuliacijos naudojant SSFO pirmą kartą parodė, kad mPFC E / I pusiausvyros pasikeitimo poveikis tinklo veiklai ir elgesiui yra labai skirtingas. Be to, SSFO gali būti naudojami vertinant, ar E / I pusiausvyra sutrikdyta kitose psichikos ligose, įskaitant autizmą, depresiją ir priklausomybę, galbūt suvienodinant šių sutrikimų etiologiją (Tye ir Deisseroth, 2012).

Trečiąja priemone, kuria siekiama paaiškinti šizofrenijos pacientų kognityvinius trūkumus, reikia susieti gama ritmus, 30 – 80 Hz neuroninius virpesius, kurie atlieka pagrindinę funkciją sinchronizuojant neuroninį aktyvumą vietose ir tarp jų, kuris, kaip žinoma, reikalingas darbo atmintyje, suvokime ir dėmesyje (Lewis ir kt., 2005; Wang ir Carlén, 2012) ir gali būti svarbi daugeliui kitų smegenų funkcijų. Šizofrenija sergantiems pacientams nuolat stebimi nenormalūs gama svyravimai, jie koreliuoja su darbo atminties ir pažinimo kontrolės pokyčiais (Uhlhaas ir kt., 2008; Uhlhaas ir dainininkas, 2010). Kai PV neuronų funkcija yra sutrikusi, suboptimalus slopinamasis variklis sukelia desinchronizavimą, prisidedant prie pasikeitusio gama ritmo ir, greičiausiai, dėl darbo atminties sutrikimų, susijusių su šizofrenija (Lewis ir kt., 2005). Pagal šią sąvoką šizofrenijos pacientų PFC sistemoje nuosekliai mažinama vietinė GABA sintezė ir pakartotinis įsisavinimas, ir šis pokytis yra specialiai tarpininkaujamas PV neuronais, o tai reiškia tam tikros interneurono populiacijos funkcionalumą (Lewis ir kt., 2005). Taip pat buvo pranešta apie sumažintą PV imunoreaktyvumą šizofrenijos pacientų PFC (Beasley ir Reynolds, 1997). Optogenetiniai tyrimai patvirtino, kad žievės PV interneuronai yra labai svarbūs vairuojant gama virpesius (Cardin ir kt., 2009; Sohal ir kt. 2009). Sohal et al. (2009) parodė, kad ChR2 ekspresuojančių PFC piramidinių ląstelių fotostimuliacija sukėlė gama svyravimus in vivotačiau tuo pačiu metu NpHR tarpininkaujamas PV + interneuronų slopinimas specialiai slopino gama galią, o tai rodo, kad piramidės ląstelės stimuliuoja aktyvaus polinkio PV neuronus. Svarbu tai, kad veikiant piramidinius neuronus gama-dažnio įvestims, mikroprocesorinio signalo perdavimas buvo pagerintas mažinant grandinės triukšmą ir stiprinant grandinės signalus, įskaitant signalus vietiniams interneuronams (Sohal ir kt., 2009). Parvalbumino interneurono sukeltos gama medijuojamos neuronų sinchronijos priklausomybės nuo NMDA receptorių aktyvacijos, kaip tikslinis NMDA receptorių ištrynimas PV neuronuose, dėl kurių sumažėjo optogenetinis gama svyravimų indukcija ir dėl to atsirado selektyvus pažinimo nuosmukis, panašus į šizofrenijos trūkumą (Carlén ir kt., 2012). Kartu selektyvus PV interneurono aktyvumo optimizavimas patvirtino, kad šis neuronų potipis skatina gama virpesius, kurie nuosekliai skatina greitą ir tikslinį informacijos apdorojimą; žievės atsako į jutimo indus „aštrinimas“ (Wang ir Carlén, 2012). Taip pat manoma, kad svyravimų sinchronijos pokyčiai yra kitos psichikos ligos, įskaitant bipolinį sutrikimą ir autizmą, taip pat epilepsija (Uhlhaas ir Singer, 2006; Sheline ir kt. 2010). Taigi labai svarbu siekti tolesnio grandinės ir molekulinės adaptacijos, kuri prisideda prie aberrantinių neuronų virpesių generavimo, išaiškinimo.

Apskritai, pirmosios optogenetinės mPFC grandinės manipuliacijos bent jau iš dalies patvirtino esamas teorijas, kuriomis siekiama paaiškinti šizofrenijos pagrindu atsirandančius neuropatologinius mechanizmus. Padidėjęs jaudinantis vairavimas, galbūt dėl ​​D2-R pernelyg didelio ekspresijos, dėl kurio atsiranda desinchronizuotas neuronų perdavimas ir sutrikęs žievės informacijos apdorojimas, prisideda prie šio sutrikimo simptomų. Atsižvelgiant į daugialypį ir sudėtingą šizofrenijos pobūdį, greičiausiai bus neįmanoma imituoti viso fenotipinio spektro gyvūnų modelyje. Nors optogenetinės manipuliacijos graužikų smegenyse yra neįkainojamos, kad būtų suteiktos naujos kryptys į šią mokslinių tyrimų sritį, stebimų mechanizmų vertimo vertė išlieka iššūkiu, kurį reikia spręsti ateityje.

Polinkis

Priklausomiems asmenims pasireiškia elgesio repertuaras, kuris apsiriboja pakartotiniais narkotikų paieškos, vartojimo ir atsigavimo nuo narkotikų vartojimo ciklais, nepaisant dažnai sunkių neigiamų pasekmių (Hyman, 2005). Narkomanija yra galutinis perėjimas nuo pradinio, hedoninio narkotikų vartojimo į įprastą ir galiausiai priverstinį narkotikų vartojimą, kuris sutampa su ilgalaikiais pritaikymais neuroninėse grandinėse (Robinson ir Berridge, 1993; Kalivas ir Volkow, 2005). Didelis atkryčio dažnis yra pagrindinė problema gydant priklausomybę, nes priklausomi asmenys išlieka labai jautrūs atkryčiui net ir po ilgų (mėnesių iki metų) abstinencijos (Kalivas ir O'Brien, 2008). Manoma, kad šį nuolatinį pažeidžiamumą palaiko stiprios ir nuolatinės asociatyvios prisiminimai apie narkotikų poveikį ir aplinkos ženklus (Hyman ir kt., 2006). Priklausomybę palaikančios smegenų grandinės yra sudėtingos, tačiau daugybė įrodymų rodo, kad mPFC turi reikšmingą vaidmenį priklausomybę sukeliančio elgesio vystyme ir atkaklumu (Kalivas, 2009). Konkrečiau kalbant, mPFC buvo siejamas su atributų priskyrimu atlygio stimulams, kompulsiniam vaistų vartojimui, su narkotikais susijusių prisiminimų išraiška ir recidyvu į narkotikų paiešką (Van den Oever ir kt., 2010; Hogarth ir kt. 2013; Peters ir kt. 2013). Optogenetiniai metodai patvirtino svarbią mPFC funkciją priklausomybę sukeliančio elgesio gyvūnų modeliuose ir suteikė įdomių naujų įžvalgų mPFC subregionų ir projekcijų laikiniesiems įnašams į NAc priverstinį narkotikų vartojimą ir elgesį su narkotikais.

Įrodyta, kad neurologinio vaizdo tyrimai rodo, kad mPFC hipofunkcija prisideda prie to, kad prarandama kontrolė dėl žmonių, vartojančių priklausomybę, ribojimo (Goldstein ir Volkow, 2011). Ši hipotezė neseniai buvo nagrinėjama naudojant žiurkių optogenetiką, kuri ir toliau vartojo kokainą, nepaisant to, kad kokaino atlygis buvo susietas su kenksmingo stimulo pristatymu (pėdų šokas). Chen ir kt. (2013) parodė, kad ilgalaikis kokaino savarankiškas vartojimas sumažino PLC neuronų susijaudinimą, o labiausiai atsparus žiurkėms buvo atsparus. PLC piramidės funkcijos atstatymas optogenetiniu stimuliavimu palengvino kokaino vartojimą priešiškoms žiurkėms (žr. 5 pav.) (Figure2A) .2A). Priešingai, kai PLC neuronai buvo optogenetiškai nutildyti, atsparios žiurkės, veikiančios kokaino savarankiškai, buvo suporuotos su pėdos smūgiu. Šis tyrimas rodo, kad kai kokaino vartojimas yra susietas su nepageidaujamomis pasekmėmis, PLC piramidinių ląstelių hipoaktyvumas mažina kompulsinio kokaino vartojimo slopinamąją kontrolę.

  

2 pav

Optogenetiniai įrodymai apie mPFC dalyvavimą priklausomybėje. Geltona blykstė: fotoinhibicija; mėlyna blykstė: fotoaktyvavimas. ↑ = geresnis vaistų vartojimas / ieškojimas; ↓ = sumažėjęs vaistų vartojimas / ieškojimas. Optogenetinės manipuliacijos rodo ...

Farmakologinės intervencijos, susijusios su kondicionuojamų vaistų paieškos modeliais, rodo, kad dmPFC ir vmPFC skirtingai prisideda prie šio specifinio elgesio išraiška (Peters et al., 2009; Van den Oever ir kt. 2010). Nors manoma, kad dmPFC aktyvumas skatina atsakymus į vaistus, vmPFC arba skatina, arba slopina vaistų paieškos reakcijas, priklausomai nuo anksčiau vartojamo vaisto tipo ir išnykimo sesijų įgyvendinimo prieš vaistų ieškojimą.t (McLaughlin ir See, 2003; Peters ir kt. 2008; Rogers ir kt. 2008; Koya ir kt. 2009; Willcocks ir McNally, 2013; Lubbers ir kt. 2014). Iš tiesų keletas įrodymų rodo, kad ILC tarpininkauja išnykimo atminties konsolidavimui ir išraiškai (Peters et al., 2008; LaLumiere ir kt. 2010) ir dėl to šio regiono slopinimas po išnykimo mokymosi sukelia pirminio kokaino, norinčio atsakyti, išraišką. Optogenetinis manipuliavimas vmPFC išplėtė šiuos rezultatus, parodydamas, kad vmPFC piramidinės ląstelės iš tiesų prisideda prie kondicionuojamo kokaino paieškos išraiška ir išnykimo, tačiau laikui priklausančiu būdu (Van den Oever ir kt., 2013; Pav Fig. 2B) .2B). „Channelrhodopsin-2“ tarpininkaujanti vmPFC piramidinių ląstelių aktyvacija palengvino kokainą sąlygojančios vietos pirmenybės (CPP) atminties išnykimą tik tada, kai fotostimuliacija buvo taikoma 3 savaites po, bet ne 1 dieną po kondicionavimo. Atsižvelgiant į tai, NpHR tarpininkauja šių neuronų slopinimas užblokavo CPP atminties 3 savaites po kondicionavimo. Keista, kad fotoinhibicija selektyviai susilpnino 1 dienos dienos kokaino atminties ekspresiją. Kartu optogenetinė manipuliacija piramidinėmis ląstelėmis parodė laikiną grandinės reorganizavimą, kuris kontroliuoja su kokainu susijusių prisiminimų ekspresiją ir skirtingą vmPFC vaidmenį reguliuojant kondicionuojamą kokainą.

Optogenetiniai tyrimai patvirtino, kad PLC aktyvumas reikalingas, kad būtų atkurtas kokainas, ieškantis užgesintų gyvūnų. Panašiai kaip farmakologinė inaktyvacija, PLC neuronų fotoinhibicija (naudojant neselektyvųjį promotorių) sumažino kokaino grįžimą į kokainą (Stefanik et al., 2013). Be to, ta pati grupė parodė, kad BLA-PLC kelias yra kritiškai susijęs su kokaino ieškojimu, optiniu būdu slopinant BLA presinaptinius terminalus PLC. (Stefanik ir Kalivas, 2013). Optogenetinis dmPFC piramidinių neuronų slopinimas taip pat susilpnino streso sukeltą geriamojo maisto ieškojimą žiurkėms (Calu ir kt., 2013). Be to, tai rodo, kad PLC veikla skatina kokaino atkūrimą ir natūralų atlygį, o padidėjęs tų pačių neuronų aktyvumas slopina kompulsinį kokaino vartojimą (Chen ir kt., 2013). Priešingos funkcijos PLC gali priklausyti nuo kokaino buvimo arba nebuvimo operantiniuose tyrimuose. Tai patvirtina pastebėjimas, kad PLC piramidinių ląstelių fotoinhibavimas sustiprino kokaino savarankišką vartojimą ir susilpnino kokaino ieškojimą žiurkėms, kurioms buvo atliktas aukšto dažnio kokaino suvartojimo grafikas (Martín-García et al., 2014). GABAerginiai interneuronai dar nebuvo manipuliuojami priklausomybės modeliuose, tačiau neseniai buvo išnagrinėtas PV interneuronų vaidmuo mokantis ir išnykęs natūraliai (sacharozė). PLC PV interneuronų aktyvacija kanapodopsiinu-2-medijuoja nepaveikė sacharozės atlyginimų savikontrolės įgijimo, bet paspartino atlygio paieškos išnykimą, slopindamas PL tinklo aktyvumą (Sparta et al., 2014). Ar PLC PV veikla taip pat turi įtakos narkotikų paieškos išnykimui, ir toliau bus mokslinių tyrimų tema.

Manoma, kad integruojant įėjimus iš tokių šaltinių kaip BLA, VTA ir HPC, ir perduodant jaudinantį rezultatą NAc, mPFC kontroliuoja variklio grandinę, kad reguliuotų reagavimą į vaistus ir su vaistais susijusius stimulus (Kalivas ir kt., 2005). MPFC doriniai regionai daugiausia projektuojasi į dorsolaterinę striatum ir NAc šerdį, o ventraliniai regionai daugiausia nukreipti į dorsomedial striatum ir NAc lukštą (Voorn ir kt., 2004). PŽalakologiniai atjungimo eksperimentai iš tikrųjų buvo susiję su dmPFC-NAc branduoliu ir vmPFC-NAc lukštais keliu, susijusiu su narkotikų ir bičių sukeltu kokainu ir heroinu. (McFarland ir kt., 2003; LaLumiere ir Kalivas, 2008; Peters ir kt. 2008; Bossert ir kt. 2012), tačiau šiuo metodu negalima atmesti poveikio netiesioginiams keliams. PLC presinaptinių terminalų fotonhibitacija NAc branduolyje susilpnino kokaino grįžimą į kokainą (Stefanik et al., 2013), patvirtinantis, kad monosinaptinė glutamaterginė projekcija nuo PLC iki NAc branduolio yra labai svarbi šiame elgesio atsakyme. Optogenetinius mPFC-NAc apvalkalo dalyvavimo įrodymus pateikė optinis moduliavimas ILC terminaluose NAc smegenų skiltyse, gautuose iš kokainui veikiamų gyvūnų (Suska ir kt., 2013). Tai atskleidė, kad po trumpo (1 dienos) ir ilgalaikio (45 dienų) susilaikymo nuo nekontroliuojamo ir neapibrėžto poveikio kokainui sustiprėjo mPFC terminalų presinaptinis įvedimas NAc korpuse, tačiau tik po sąlyčio su sąlyga, kad šis stiprinimas gerokai padidėjo su laiku. Presinaptinį pagerėjimą lėmė glutamato išsiskyrimo tikimybės padidėjimas, o ne padidėjęs glutamaterginio išsiskyrimo kvantinis dydis arba aktyvaus atpalaidavimo vietų skaičius (Suska ir kt., 2013). Įdomu tai, kad kokaino ekspozicija neturėjo įtakos presynaptiniam perdavimui BLA-NAc apvalkalo projekcijoje (Suska ir kt., 2013), rodo, kad mPFC indėlis yra palankesnis nei BLA įvedimas po kokaino vartojimo. Elegantiškame Ma et al. (2014) buvo įrodyta, kad kokaino savarankiškas vartojimas sukėlė tylias sinapses mPFC-NAc kelyje. Įdomu tai, kad tylus sinchronizavimas ILC-NAc apvalkalo takelyje, subrandintas įdarbinant GluA2 trūkstamas AMPA-Rs (stebimas abstinencijos 45 dieną), o tylos sinapso PLC-NAc branduolio take įdarbino GluA2 turinčius AMPA-R. α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiono rūgšties receptoriai, neturintys GluA2 subvieneto, yra kalcio pralaidūs, turi didesnį kanalų laidumą, turi greitesnį kanalo deaktyvavimo kinetiką ir tokiu būdu prisideda prie spartaus sinaptinio signalizavimo, homeostatinio sinaptinio skalavimo ir specializuotų formų trumpalaikis ir ilgalaikis plastiškumas (dėl puikios peržiūros žr. Isaac ir kt. 2007). Optogenetiniu būdu sukeltas ilgalaikis depresija (1 Hz 10 min) iš naujo įvedė tylias sinapses abiejuose keliuose, tačiau tai arba sustiprino (ILC-NAc lukštais), arba sumažėjusį (PLC-NAc branduolį) tolesnį kokaino tyrimą (Ma et al., 2014), toliau remiant skirtingus dmPFC ir vmPFC vaidmenis šiame elgesyje.

Pagrindinė NAc ląstelių populiacija susideda iš GABAerginių vidutinių spyglių neuronų (MSN), kurie gali būti suskirstyti į D1-R ir D2-R ekspresuojančias populiacijas, kartu sudarant ~ 90 – 95% visų NAc neuronų (Lobo ir kt., 2006). ChR2 selektyvi ekspresija kiekvienoje NAc MSN populiacijoje parodė, kad D1-R neuronų aktyvinimas pagerino kokaino atlygio mokymąsi CPP paradigmoje, o D2-R neuronų aktyvavimas turėjo priešingą poveikį (Lobo ir kt., 2010). MPFC terminalų fotostimuliacija NAc šerdyje specialiai sukėlė AFosB ekspresiją D1-R neuronuose, o NAc lukšte ΔFosB ekspresija buvo paskatinta tiek D1-R, tiek D2-R potipiuose (Lobo ir kt., 2013). Tai rodo, kad mPFC terminalų pasiskirstymas NAc neuronuose skiriasi nuo lukšto ir šerdies (Lobo ir kt., 2013). Tačiau tam reikės patvirtinti visais langeliais. MPFC ir NAc D1-R MSN projekcijų funkcinę reikšmę parodė Pascoli ir kt. (2012), kurie parodė, kad mažo dažnio (1 Hz) ILC-NAc lukšto kelio fotostimuliacija sukėlė nenumatytą kokaino sukeltą sinaptinį potencialą D1-R neuronuose ir lokomotorinį jautrinimą. Visai neseniai ta pati grupė naudojo optogenetiką, kad atskleistų GluA2 neturinčių AMPA-R buvimą ILC-NAc D1-R MSN projekcijoje 1 mėnesį po kokaino savęs įvedimo (Pascoli ir kt., 2014). Šio kelio fotostimuliacija 13 Hz, bet ne 1 Hz, po kokaino savarankiško vartojimo ir panaikinus kokaino sukeltą kokaino vartojimą, buvo pakeista sinaptinė adaptacija. Autoriai spėliojo, kad šiam poveikiui reikalinga 13-Hz stimuliacija, nes tai sukelia mGluR tarpininkaujančią ilgalaikę depresiją, veiksmingą mechanizmą, skirtą pašalinti sinaptinius GluA2 trūkstančius AMPA-Rs (Lüscher ir Huber, 2010). Tačiau ši išvada prieštarauja Ma et al. (2014); (aptarta aukščiau). Grandinės specifiškumo skirtumai (optogenetinis projekcijų moduliavimas į D1-R neuronus vs. prognozės visoms NAc korpuso MSN neuronams) ir kokaino savarankiško vartojimo režime gali paaiškinti šių tyrimų metu pastebėtus priešingus poveikius.

Be to, kad mPFC-NAc kelias yra susijęs su recidyvu į narkotikų paiešką, jis yra susijęs su alkoholio vartojimu, kuris yra atsparus alkoholiui.. DmPFC-NAc šerdies projekcijos slopinimas sumažino alkoholio suvartojimą, susietą su skirtingų jutimo būdų ir skirtingų suvartojimo būdų aversiniais stimulais (Seif et al., 2013). Alkoholio suvartojimą nepaveikė fotoinhibicija, kai jis nebuvo suporuotas su nepageidaujamomis pasekmėmis, o tai rodo, kad šis kelias dominuoja susitelkiant priešiškus, kompulsinius alkoholizmo aspektus, kuriuose vartojimas dažnai būna susijęs su konfliktais ar iššūkiais (Tiffany ir Conklin, 2000). Tačiau šie rezultatai prieštarauja išvadai, kad PLC fotoinhibicija padidina atsparumą kokainui (Chen ir kt., 2013), rodo, kad PLC gali skirtingai reguliuoti alkoholio ir kokaino vartojimą.

Taip pat buvo tiriamas mPFC-NAc kelio dalyvavimas įsigyjant atlygį ir vaisto savarankišką vartojimą. Stuber ir kt. (2011) nustatė, kad mPFC-NAc apvalkalo projekcijos (20 Hz) optinis aktyvavimas nepalaiko operanto savęs stimuliavimo elgsenos (aktyvūs atsakymai suaktyvino šviesos impulsus, perduodamus presinaptiniams mPFC terminalams NAc), nepaisant to, kad optinis aktyvavimas mPFC projekcija paskatino EPSC NAC. Vėlesnis tyrimas parodė, kad gyvūnai įgyja optinę savitą mPFC-NAc korpuso trajektoriją, kai stimuliacijos dažnis padidinamas iki 30 Hz (Britt et al., 2012). Taigi glutamaterginė projekcija nuo mPFC iki NAc gali sukelti tik MSN spindulius ir sustiprinti elgesį, kai aktyviai aktyvuojasi mPFC arba kai DA lygiai NAc yra lygiagrečiai didinami. Tikslus stimuliavimo vieta mPFC gali būti labai svarbus siekiant šio efekto, atsižvelgiant į tai, kad manoma, kad ILC turi stipresnę projekciją į NAc apvalkalą nei PLC (Voorn ir kt., 2004). Kaip ir pirmiau minėtuose tyrimuose, ChR2 ekspresija nebuvo konkrečiai skirta PLC ar ILC, tačiau dar reikia nustatyti, ar abiejų būdų stiprumo skirtumai yra susiję su NAc apvalkalo MSN atsiradimu ir sustiprinti atlygio ieškojimo elgesį.

Atsižvelgiant į tradicinius intervencinius metodus, optiški mPFC grandinių manipuliacijos graužikų priklausomybės modeliuose patvirtino kritišką šio regiono dalyvavimą reguliuojant narkotikų vartojimą ir vaistų ieškojimo elgesį ir toliau palaikant funkcinę segregaciją išilgai mPFC doralo-ventralinės ašies. Be to, kelio specifinis moduliavimas suteikė naujų įžvalgų apie BLA-PLC ir mPFC-NAc projekcijų vaidmenį. Konkrečiai, PLC ir ILC optinių stimuliatorių stimuliavimas ūminėse smegenų griežinėlių preparatuose NAc šerdyje ir apvalkalas parodė kokaino sukeltas specifines neuroadaptacijas, kurios galėtų būti pakeistos naudojant apibrėžtus fotoaktyvinimo dažnius (Pascoli ir kt., 2012, 2014; Ma et al. 2014). Tai gali suteikti galimybių DBS-medijuojamų vaistų sukeltų neuroadaptacijų atstatymui narkomanams. Vis dėlto, kadangi elektrinė stimuliacija veikia neelektriniu būdu, neskaidriu būdu, transliacijos efektyvumas DBS dar turi būti vertinamas atsargiai ir reikalauja tolesnių tyrimų.

Marianą R. Matosą finansuoja ES MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). Rugpjūčio B. Smit, Sabine Spijker, iš dalies finansuojama „NeuroBasic Pharmaphenomics“ konsorciumui. Danai Rygą iš dalies finansuoja NCA koncepcinis fondas (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever finansuoja ZonMw VENI dotacija (916.12.034) ir Hersenstichting Nederland stipendija (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Laikinai tiksliai kontroliuojamas intraceliulinis signalizavimas in vivo. Gamta 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Albert PR (2014). Apšvieskite savo gyvenimą: optogenetika depresijai? J. Psichiatrija Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonino-prefrontalinės žievės grandinės nerimas ir depresijos fenotipai: svarbiausias prieš ir po sinapsinio 5-HT1A receptorių ekspresijos vaidmuo. Priekyje. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Kortikotelalinis grįžtamasis ryšys ir jutimo apdorojimas. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetiniai įžvalgos apie nerimo elgesio ir socialinio deficito ryšį. Priekyje. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Medialinė prefrontalinė žievė lemia, kaip stresą kontroliuojantis veiksnys veikia elgesį ir nugaros smegenų branduolį. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Amerikos psichiatrijos asociacija (2013). Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas. Arlingtonas, VA: Amerikos psichiatrijos leidyba.
• Arnsten AF (2009). Streso signalizacijos keliai, kurie mažina prefrono žievės struktūrą ir funkciją. Nat. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Mąstymo neuromoduliacija: lankstumas ir pažeidžiamumas prefrontalinio žievės tinklo sinapse. Neuronas 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilijos terminologija: smegenų žievės GABAerginių interneuronų savybių nomenklatūra. Nat. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Baddeley A. (1992). Darbinė atmintis. Mokslas 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbumino-imunoreaktyvūs neuronai sumažėja šizofrenikų prefrontalinėje žievėje. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Dopamino receptorių fiziologija, signalizacija ir farmakologija. Pharmacol. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depresijos simptomai ir emocinių ženklų pažinimo kontrolė: funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. Neurologija 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetika tiria baimės ir depresijos įpročių grandines: kritinė analizė. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Berridge CW (2008). Noradrenerginis susijaudinimo moduliavimas. Brain Res. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Prognozių iš ventralinės medialinės prefrontalinės žievės ir branduolio accumbens lukšto vaidmuo kontekste sukeltame heroino ieškojimo atstatyme. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisekundinis laikas, genetiškai orientuotas neuroninio aktyvumo valdymas. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Dopamino vaidmuo šizofrenijoje iš neurobiologinės ir evoliucinės perspektyvos: senamadiškas, bet vis dar madingas. Priekyje. Psichiatrija 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Sintetinis ir elgseninis daugelio glutamaterginių įnašų į branduolį accumbens profilis. Neuronas 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarra BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetinis dorsalinio medialinio prefrontalinio žievės slopinimas slopina streso sukeltą geriamojo maisto atkūrimą žiurkių patelėms. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Greitai judančių ląstelių vairavimas skatina gama ritmą ir kontroliuoja juslinius atsakus. Gamta 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Kritinis NMDA receptorių vaidmuo parvalbumino interneuronuose gama ritmo indukcijai ir elgesiui. Mol. Psichiatrija 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning arousal su optogenetiniu lokuso coeruleus neuronų moduliavimu. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V. ir kt. . (2012). Optogenetinė inaktyvacija modifikuoja beždžionių visuomotorinį elgesį. Neuronas 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetinis mažėjančių prefrontokortikalų įvedimų į nugaros sąnarį moduliavimas dvigubai nukreipia socioofektinius pasirinkimus po socialinio pralaimėjimo. Priekyje. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial prefrontal cortex reguliuoja depresinį elgesį ir greitą akių judėjimą žiurkėms. Neurofarmakologija 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Spartus su depresija susijęs elgesio reguliavimas kontroliuojant vidurinio smegenų dopamino neuronus. Gamta 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW ir kt. . (2013). Kokaino sukeltos prefrontalinės žievės hipoaktyvumo gelbėjimas neleidžia surasti kokaino. Gamta 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolšakovas VY (2013). Sinchroninis baimės išnykimo kodavimas mPFC-amygdala grandinėse. Neuronas 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetiniai metodai, skirti tirti šizofrenijos ir susijusių sutrikimų neuronų kelius. Hum. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Dviejų tipų nikotino receptoriai tarpininkauja neokortikinio I sluoksnio interneuronų sužadinimu. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Cholinerginis regėjimo dėmesio ir darbo atminties moduliavimas: išskirtinis bazinio priešakinio 192-IgG-saporino pakitimų ir intraprefrontal skopolamino infuzijų poveikis. Mokytis. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurokognityviniai depresijos mechanizmai: poveikis gydymui. Annu. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Medialinės prefrontalinės žievės neuronų grandinės baimės elgesyje. Neurologija 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Išankstinis parvalbumino interneuronas formuoja neuroninį aktyvumą, kad vairuotų baimės išraišką. Gamta 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Infralimbinės prefrontalinės žievės inaktyvavimas atkuria tikslą nukreiptą atsaką į netinkamas žiurkes. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Antidepresinis medialinio prefrontalinio žievės optogenetinio stimuliavimo poveikis. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Cruikshank SJ, Ahmed OL, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Thalamic kontrolė sluoksnio 1 grandinių prefrontalinėje žievėje. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresija ir socialinė tapatybė: integruota apžvalga. Pers. Soc. Psychol. [Epubas prieš spausdinimą]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y. et al. . (2013). Naujos technologijos, skirtos tirti neuronų ansamblių vaidmenį narkomanijoje ir baimėje. Nat. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Lėtinis socialinis stresas slopina ląstelių proliferaciją suaugusiųjų medialinėje prefrontalinėje žievėje: pusrutulio asimetrija ir gydymas fluoksetinu. Neuropsichofarmakologija 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Naujos įžvalgos apie kortikos GABAerginių interneuronų klasifikaciją ir nomenklatūrą. Nat. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Deisseroth K. (2010). Kontroliuojant smegenis su šviesa. Sci. Esu. 303, 48 – 55. 10.1038 / Scientificamerican1110-48 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Konkreti specifinė neuromoduliacija prefrontalinėje žievėje. Priekyje. Neuroninės grandinės 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Socialinio požiūrio ir pasitraukimo nervų koreliacijos pacientams, sergantiems didele depresija. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Lėtinis stresas sukelia frontostrialią reorganizaciją ir daro įtaką sprendimų priėmimui. Mokslas 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Optogenetinis įrankių rinkinys, skirtas primatams. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Kognityvinio depresijos modelio neuronų mechanizmai. Nat. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Neocortex neuronų grandinės. Annu. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balzamas PD (2003). Dopamino antagonistų poveikis dviejų intervalų laikui. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Medialiniai prefrontaliniai ir neostriatiniai pažeidimai sutrikdo operantų uždelstą pakaitinę užduotį žiurkėms. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Dviejų būsenų prefrono žievės dopamino funkcijos teorija, susijusi su katecholio-o-metiltransferazės genotipais ir šizofrenija. Biol. Psichiatrija 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Medialinio prefrono žievės vaidmuo atmintyje ir sprendimų priėmime. Neuronas 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD ir kt. . (2008). Pakeistas emocinis trikdžių apdorojimas afektinėse ir kognityvinės kontrolės smegenų grandinėse didelės depresijos metu. Biol. Psichiatrija 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Padidėjus depresijos mechanizmams vidutinio smegenų dopamino neuronuose pasiekiamas homeostatinis atsparumas. Mokslas 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Žiurkių žievės prieškaklė: projekcijos į subkortikinius autonominius, motorinius ir limbinius centrus. J. Comp. Neurolis. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptic aktyvumas atskleidžia dopamino D2 receptoriaus moduliavimą specifinės klasės V piramidinių neuronų klasėje prefrontalinėje žievėje. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetiškai sukeltas elgesio ir funkcinio tinklo pasikeitimas primatuose. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Trakto ir kontekstinio baimės kondicionavimas reikalauja neuroninio aktyvumo ir nuo NMDA receptorių priklausomo transliavimo medialinėje prefrontalinėje žievėje. Mokytis. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Vienos žiurkės medialinio prefrontalinio žievės neuronai turi atspalvį ir fazinį kodavimą pėdsakų baimės kondicionavimo metu. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Išankstinė veikla susieja neatsparius įvykius atmintyje. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Priklausomybės prefrontalinės žievės disfunkcija: neurofiltravimo atradimai ir klinikinės reikšmės. Nat. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA ašies reaktyvumas: mechanizmas, pagrįstas 5-HTTLPR, streso ir depresijos asociacijomis. Biol. Psichiatrija 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB ir kt. . (2007). Greitojo optinio nervo kontrolės taikymas in vitro ir in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Prefrontalinės žievės anatominiai ryšiai su limbinėmis struktūromis ir baziniais gangliais. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Natūralios neuroninės projekcijos dinamika, pagrįsta socialiniu elgesiu. Ląstelė 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Įvairių stimuliacinių parametrų įtaka medialinio prefrontalinio žievės gilių smegenų stimuliacijos antidepresantams panašiam atsakui žiurkėms. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepresantų panašus poveikis medialinio prefrono žievės giliai smegenų stimuliacijai žiurkėms. Biol. Psichiatrija 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE ir kt. . (2012). Gilus smegenų stimuliavimas sukelia anhedonišką elgesį lėtiniame depresijos modelyje: serotonino ir smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus vaidmuo. Biol. Psichiatrija 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R. ir kt. . (2011). Aukštos šviesos jautrumo optinis nervų slopintuvas: nežmoginių primatų žievės optogenetinė kontrolė ir taikymas. Priekyje. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P. ir kt. . (2009). Neisminio primato smegenų neuroninės dinamikos milisekundės trukmės optinis valdymas. Neuronas 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Klausymas MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokaino sukeltos metabotropinės signalizacijos adaptacijos mezokortikolimbinėje sistemoje. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Medialinė prefrontinė žievė žiurkėse: įrodymas, kad dorso-ventralinis skirtumas yra pagrįstas funkcinėmis ir anatominėmis savybėmis. Neurosci. Biobehav. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Asociacijų mokymosi mechanizmai, kuriais grindžiamas perėjimas nuo narkotikų vartojimo prie priklausomybės. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatominė afferentinių projekcijų į medialinę prefrontalinę žievę analizė žiurkėse. Smegenų struktūra. Veikia. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Optogenetiškai aktyvuotos mPFC ir hippokampo įvesties ex vivo skaidymas į neurolius bazolaterinėje amygdaloje: pasekmės baimei ir emocinei atmintinei. Priekyje. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritinės stuburo heterogeniškumas lemia specifinį higienos plastiškumą amygdaloje. Neuronas 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hyman SE (2005). Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga. Esu. J. Psichiatrija 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuriniai priklausomybės mechanizmai: su mokymu ir atmintimi susijęs atlygis. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). GluR2 subvieneto vaidmuo AMPA receptorių funkcijoje ir sinaptinis plastiškumas. Neuronas 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Akių akių judesiai, atsirandantys optizinio V1 aktyvinimo būdu. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Medialinio prefrontalinio žievės aktyvumo moduliavimas naudojant in vivo įrašus ir optogenetiką. Mol. Smegenys 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• John ER (2002). Sąmonės neurofizika. Brain Res. Brain Res. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Kalivas PW (2009). Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Narkomanija kaip stadijos neuroplastikos patologija. Neuropsichofarmakologija 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nepavaldoma priklausomybės motyvacija: patologija, kai perduodama glutamato skrandyje. Neuronas 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Žiurkių medialinio prefrono žievės veiksmų ir įpročių koordinavimas. Cereb. „Cortex 13“, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Nervų koreliacijos tarp laiko trukmės graužikų prefrono žievėje. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Medialinio prefrono žievės ir subalamo branduolio pažeidimas selektyviai veikia depresiją panašų elgesį žiurkėse. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Funkcinė depresijos neuroanatomija: skirtingi ventromedialinio ir dorsolaterinio prefrono žievės vaidmenys. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Ventralinės medialinės prefrontalinės žievės vaidmuo inkubuojant kokaino troškimą. Neurofarmakologija 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Korekcinių afektinių tinklų kontrolė. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Skirtingi elgesio ir tinklo koreliaciniai ryšiai tarp dviejų interneuronų tipų prefrontalinėje žievėje. Gamta 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Norint gauti heroiną, būtina išleisti glutamatą į branduolį. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Infralimbinė žievė reguliuoja ekstinkcijos sustiprėjimą po kokaino savarankiško vartojimo. Mokytis. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Pažangių sutrikimų suvokimo pažanga: neurogeninių grandinių optogenetinis skaidymas. Genesas Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Žemė BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM ir kt. . (2014). Medialiniai prefrontaliniai D1 dopamino neuronai kontroliuoja maisto suvartojimą. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• LeDoux JE (2000). Emocijos grandinės smegenyse. Annu. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Piramidiniai neuronai prefrontalinėje žievėje gauna specifinius sužadinimo ir slopinimo tipus. Neuronas 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADD: nauji narkotikų atradimo ir vystymo įrankiai. Drug Discov. Šiandien 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). GABAerginių neuronų klasė prefrontalinėje žievėje siunčia ilgalaikes projekcijas į branduolį ir sukelia ūminį vengimo elgesį. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Žievės slopinantys neuronai ir šizofrenija. Nat. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lisman J. (2012). Susijaudinimas, slopinimas, vietiniai virpesiai arba didelio masto kilpos: kas sukelia šizofrenijos simptomus? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Little JP, Carter AG (2012). 2 sluoksniuotųjų neuronų sluoksnio sinaptinis ryšys medialiniame prefrontaliniame žieve. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Little JP, Carter AG (2013). Sintetiniai mechanizmai, kuriais grindžiamas stiprus tarpusavio ryšys tarp medialinės prefrontalinės žievės ir bazolaterinės amygdalos. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Liu X, Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Hippokampo engramo optogenetinė stimuliacija aktyvuoja baimės atmintį. Gamta 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). BDNF signalizacijos ląstelių tipo specifinis praradimas imituoja optogenetinę kokaino atlygio kontrolę. Mokslas 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-masyvo projekcijos neuronų potipių profiliavimas nepilnamečių ir suaugusių pelių smegenimis. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Galimas optogenetikos panaudojimas depresijos tyrime. Biol. Psichiatrija 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA ir kt. . (2013). ΔFosB indukcija striatrijose vidutinio smegenų neuronų potipiuose atsakant į lėtinius farmakologinius, emocinius ir optogenetinius stimulus. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontalinis gama-aminovo sviesto rūgšties tipas, receptoriaus įterpimas kontroliuoja cue-indukuotą recidyvą nikotino paieškai. Biol. Psichiatrija 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Naujos įžvalgos apie Girk kanalų terapinį potencialą. Tendencijos Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Lüscher C., Huber KM (2010). 1 grupės mGluR priklausoma sinaptinė ilgalaikė depresija: mechanizmai ir poveikis grandinei ir ligoms. Neuronas 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R. ir kt. . (2014). Dvikryptis kokaino troškimo inkubacijos moduliavimas, tylus sinapso pagrindu atliktas prefrontalinės žievės remodeliavimas į accumbens projekcijas. Neuronas 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stresas, serotonino ir hipokampo neurogenezė, susijusi su depresija ir antidepresantais. Neurosci. Biobehav. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Kontekstinės smegenys: pasekmės baimės kondicionavimui, išnykimui ir psichopatologijai. Nat. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Kokaino savarankiško vartojimo dažnis turi įtakos žiurkių ieškojimui žiurkėse: optogenetinis įrodymas, kad žiurkė yra žievė. Neuropsichofarmakologija 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R. ir kt. . (2012). Optogenetinių įrankių taikymo principai, gauti naudojant tiesioginę lyginamąją mikrobinių opsinų analizę. Nat. Metodai 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Gilios smegenų stimuliacijos atsparios depresijai. Neuronas 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontalinis glutamato išsiskyrimas į branduolio accumbens branduolį tarpininkauja dėl kokaino sukeltos narkotikų paieškos elgsenos atkūrimo. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., žr. RE (2003). Selektyvus dorsomedinio prefrontalinės žievės ir bazolaterinės amygdalos inaktyvavimas slopina sąlytį su sąlyga, kad žiurkėse atsinaujina išnykęs kokaino ieškojimas. Psichofarmakologija (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Nuo žemėlapių iki mechanizmų, naudojant šizofreniją. Gamta 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuronai medialiniame prefrontaliniame žievės signalo atmintyje dėl baimės išnykimo. Gamta 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Baimės išnykimas kaip transliacijos neurologijos modelis: dešimt metų pažangos. Annu. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Integracinė prefrono žievės funkcijos teorija. Annu. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Diferencinis dorsalinės ir ventraliosios medialinės prefrontalinės žievės indėlis į sąlyginės baimės įsigijimą ir išnykimą žiurkėms. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognityvinė disfunkcija depresijoje: neurocirkuliacija ir naujos terapinės strategijos. Neurobiol. Mokytis. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Narayanan NS, BB žemė, lydmetalis JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Išankstiniam D1 dopamino signalizavimui reikalingas laikinas valdymas. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Neuropsichiatrinių sutrikimų gyvūnų modeliai. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kokaino sukeltos plastikumo kontrolės komponentų kontrastingos formos. Gamta 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Kokaino sukeltų sinaptinių potencialų atstatymas atstato vaisto sukeltą adaptyvų elgesį. Gamta 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Peled A. (2011). Optogenetinė neuroninė kontrolė šizofrenijoje. Med. Hipotezės 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Išnykimo grandinės, skirtos baimei ir priklausomybei, sutampa prefrontalinėje žievėje. Mokytis. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic prefrontalinė žievė yra atsakinga už kokaino slopinimą išnykusiose žiurkėse. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Kokaino taikymas prieš heroino prisiminimus: skirtingi vaidmenys ventromedialinio prefrono žievėje. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). „Channelrhodopsin-2“ palaikomas grandinės žemėlapis pagal ilgojo nuotolio skambutines projekcijas. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Dopamino D2, bet ne D3 arba D4, receptorių potipis yra būtinas, norint nutraukti amfetamino sukeltą prepulso slopinimą pelėse. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoreceptoriaus stimuliacija pagerina elgesio prefroninę žievės reguliavimą, slopindama cAMP signalizaciją senėjimo metu. Mokytis. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Monoaminų ir acetilcholino diferencialinės funkcijos diferencinis reguliavimas. Cereb. „Cortex 17“ (papild. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res. Brain Res. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Rogers JL, Ghee S., žr. RE (2008). Neuroninė grandinė, kuri atkuria heroino ieškantį elgesį gyvūnų atkryčio modelyje. Neurologija 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dvigubos klausos afferentų srautai nukreipti į daugelį domenų primityvinėje prefekto žievėje. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Šizofrenijos neurobiologija. Neuronas 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalino ir dopamino kiekio padidėjimas žiurkės prefrontalinėje žievėje erdvinėje darbo atmintyje. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Išankstinis žievės mechanizmas, kurio priežastis yra uždelstas pelių keitimas. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Didelės depresijos atsisakymas, esant giliam smegenų stimuliavimui, gydant pacientus, sergančius gydymo-refrakto. Biol. Psichiatrija 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Seamans JK, Yang CR (2004). Pagrindiniai dopamino moduliacijos bruožai ir mechanizmai prefrontalinėje žievėje. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Šizofrenija: daugiau dopamino, daugiau D2 receptorių. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Akumberinių hiperpolarizacijos aktyvių NMDAR aktyvinimas kortikoje yra tarpinis atsparumas alkoholio vartojimui. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Žiurkės vidurinės prefrontalinės žievės efferentinių projekcijų topografinė organizacija: antrogradinis trakto tyrimas su Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurolis. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sheline YI, kaina JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Lėtinės būsenos funkcinis MRT depresijoje atskleidžia padidėjusį ryšį tarp tinklų per nugaros ryšį. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motyvuotas veiksmas: nauja šviesa dėl prefrontalinių neuromoduliacinių grandinių. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Išskaidomos prelimbinės ir infralimbinės kortikos, ventralinės hipokampo ir bazolaterinės amygdalos vaidmenys sąlygojamos baimės išraiškoje ir išnykime. Neuropsichofarmakologija 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Laikinas infralimbinės žievės inaktyvavimas sukelia antidepresantą panašų poveikį žiurkėms. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Dvigubas operatoriaus požiūris į įprastą elgesį, atspindinčią žievės ir striatrijos dinamiką. Neuronas 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Grįžtamoji nuolatinė elgesio kontrolė, atliekant medianinio prefrontalinės žievės optogenetinį perturbavimą. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sohal VS (2012). Įžvalgos apie žievės virpesius, atsirandančius dėl optogenetinių tyrimų. Biol. Psichiatrija 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumino neuronai ir gama ritmai pagerina žievės grandinės efektyvumą. Gamta 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Depresijos ir atsparumo stresui psichobiologija: poveikis prevencijai ir gydymui. Annu. Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK ir kt. . (2014). Prefontalinių kortikinių parvalbuminų interneuronų aktyvinimas palengvina atlygio ieškančio elgesio išnykimą. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Implantuojamų optinių skaidulų statyba ilgalaikiam optogenetiniam neuronų grandinių manipuliavimui. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Bazolaterinių amygdala projekcijų optogenetinis išskaidymas per kokaino atkūrimą. Priekyje. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetinis kokaino slopinimas žiurkėms. Addict. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Apšviestos grandinės, susijusios su psichikos sutrikimais, turinčiais optogenetiką. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Chemogenetiniai įrankiai smegenų funkcijoms apklausti. Annu. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Įspūdingas perdavimas iš amygdalos į branduolį accumbens palengvina atlygį. Gamta 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektyvus prefrontalinės žievės presinaptinis stiprinimas prie branduolio accumbens kelio. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Alkoholio troškimo ir priverstinio alkoholio vartojimo pažinimo procesų modelis. Priklausomybė 95 (papild. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Psichikos ligų optogenetika. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• „Treadway MT“, „Buckholtz JW“, „Zald DH“ (2013). Suvokiamas stresas prognozuoja pakeistą atlygio ir nuostolių grįžtamojo ryšio apdorojimą medialinėje prefrontalinėje žievėje. Priekyje. Hum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Anhedonijos persvarstymas depresijoje: iš transliacijos neurologijos pamokos. Neurosci. Biobehav. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Gyvūnų modeliuose esančių neuronų grandinių optogenetinis tyrimas. Nat. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Tzschentke TM (2001). Mesokortikinės dopamino sistemos farmakologija ir elgesio farmakologija. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Nervų sinchronija smegenų sutrikimuose: aktualumas pažinimo sutrikimams ir patofiziologijai. Neuronas 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Nenormali nervų virpesiai ir šizofrenijos sinchronija. Nat. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Uhlha PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Svyravimų ir sinchronijos vaidmuo žievės tinkluose ir jų numatomas aktualumas šizofrenijos patofiziologijai. Schizophr. Bull. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Ar žiurkėms yra prefrontalinė žievė? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD ir kt. . (2013). Ventromedial prefrontalinės žievės piramidės ląstelės turi laikiną dinaminį vaidmenį, susijusį su atminties su kokainu atėmimu ir išnykimu. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Priešpaskutinės žievės plastiškumo mechanizmai narkotikų paieškai ir atkryčiui. Neurosci. Biobehav. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Antidepresantai panašus žievės gilių smegenų stimuliacijos poveikis sutampa su pro-neuroplastiniais serotonino sistemų pritaikymais. Biol. Psichiatrija 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Vertes RP (2004). Infralimbinės ir prelimbinės žievės diferencinės projekcijos žiurkėse. „Synapse 51“, „32 – 58“. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Vertes RP (2006). Sąveika tarp medialinės prefrontalinės žievės, hipokampo ir vidurinės linijos talamo emociniame ir pažinimo procesuose žiurkėse. Neurologija 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Priešakinė kortikos grandinė, skirta depresijai ir nerimui susijusiam elgesiui, kurį sukelia cholecistokininas: ΔFosB vaidmuo. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Priekinės prefroninės žievės slopinimas sutrikdo socialinių emocinių veiksmų kontrolę. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Sukimas į striatumo dorsal-ventralinę padalijimą. Tendencijos Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Wang X., Carlén M. (2012). Žievės informacijos apdorojimo-šviečiančios šviesos optogenetinis skaidymas šizofrenijai. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY ir kt. . (2012). Prefrontalinė žievės smegenų nervo projekcija, kuri kontroliuoja atsaką į elgesio iššūkį. Gamta 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Medialinio prefrontalinio žievės vaidmuo išnykiant ir atnaujinant žiurkių alkoholį. Euras. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Depresijos ir antidepresantų neurobiologija. Neurosci. Biobehav. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Pasaulio sveikatos organizacija (2012). Depresijos faktų lapas Nr. 290. Yra internete: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Prieiga prie rugpjūčio 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Optogenetiniai įžvalgos apie socialinio elgesio funkciją. Biol. Psichiatrija 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetika nervų sistemose. Neuronas 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neokortikinė sužadinimo / slopinimo pusiausvyra informacijos apdorojimo ir socialinėje disfunkcijoje. Gamta 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrinas skatina nuolatinį aktyvumą prefrontalinėje žievėje, naudodamas sinerginius alpha1 ir alfa2 adrenoreceptorius. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L. ir kt. . (2010). Neuroninių grandinių optogenetinis tyrimas: žinduolių smegenų struktūrų tyrinėjimo technologija. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]