Tendencijos Neurosci. 2006 vasaris; 29 (2): 116 – 124.
Paskelbta internete Jan 6, 2006. doi: 10.1016 / j.tins.2005.12.006
PMCID: PMC2430629
NIHMSID: NIHMS52727
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Tendencijos Neurosci
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Orbitofrontalinė žievė, kaip prefroninės žievės dalis, yra susijusi su vykdomąja funkcija. Vis dėlto šiame plačiame regione orbitofrontinė žievė pasižymi savo unikaliu ryšiu su svarbiais subkortikiniais asociatyviais mokymosi mazgais, pvz., Bazolaterine amygdala ir branduoliu accumbens. Dėl šių jungčių orbitofrontinė žievė yra vienintelė padėtis, kad galėtų panaudoti asociatyvią informaciją, kad būtų galima projektuoti į ateitį, ir panaudoti suvokiamų ar tikėtinų rezultatų vertę vadovaujant sprendimams. Šioje apžvalgoje bus diskutuojama apie naujausius įrodymus, kurie palaiko šį pasiūlymą, ir bus išnagrinėti įrodymai, kad šio signalo praradimas, atsiradęs dėl šių smegenų grandinių pokyčių, gali lemti netinkamą sprendimų priėmimą, kuris apibūdina narkomaniją.
Įvadas
Mūsų gebėjimas formuoti lūkesčius apie artėjančių įvykių pageidavimą ar vertę yra didžiulis mūsų emocijų ir elgesio pagrindas. Iš tiesų, tokie lūkesčiai formuojasi dvi plačias funkcijas. Viena vertus, lūkesčiai nukreipia mūsų tiesioginį elgesį, leidžiantį siekti tikslų ir išvengti galimos žalos. Kita vertus, siekiant palengvinti mokymąsi, lūkesčiai gali būti lyginami su faktiniais rezultatais, kad būsimas elgesys galėtų tapti labiau prisitaikantis. Abi šios funkcijos reikalauja, kad informacija apie laukiamus rezultatus būtų išsaugota atmintyje, kad ją būtų galima palyginti ir integruoti su informacija apie vidaus būklę ir dabartinius tikslus. Toks integracinis procesas sukuria signalą, kad mes nurodysime kaip tikėtiną rezultatą, o tai reiškia, kad mokymosi teoretikai ilgai naudoja nuorodą į vidaus pasekmes, galinčias sekti konkretų aktą [1]. Tikimasi, kad tokio signalo trikdymas sukurs daugybę sunkumų, gebančių priimti adaptyvius sprendimus ir mokytis iš neigiamų sprendimų pasekmių. Šioje apžvalgoje pirmiausia aprašome naujausius įrodymus, kad orbitofrontalinė žievė (OFC) atlieka svarbų vaidmenį kuriant ir naudojant laukiamus rezultatus. Vėliau aptarsime naujausius įrodymus, kad piktnaudžiaujantys sprendimai, apibūdinantys priklausomybę nuo narkotikų, iš dalies atspindi šio signalo sutrikimą dėl narkotikų sukeltų pokyčių OFC ir susijusiose smegenų srityse.
Neorinis aktyvumas OFC ir nuo OFC priklausomas elgesys atspindi esminį OFC vaidmenį kuriant laukiamus rezultatus
Gebėjimas išlaikyti informaciją taip, kad ją būtų galima manipuliuoti, integruoti su kita informacija ir vėliau naudojamas elgsenai nukreipti, buvo įvairiai apibūdintas kaip darbo, braižymo arba reprezentacinė atmintis, ir tai labai priklauso nuo prefrontalinės žievės [2]. Prefrontalinėje žievėje OFC, jungdamasis su limbinėmis sritimis, yra unikali padėtis, leidžianti asociatyviai informacijai apie rezultatus ar pasekmes pasiekti reprezentacinę atmintį (Dėžutė 1). Iš tiesų, vis daugiau tyrimų rodo, kad yra tikėtina rezultatų tikimybės reikšmė ir galbūt atsiranda OFC. Pavyzdžiui, žmogaus neurografijos tyrimai parodė, kad kraujo tekėjimo pokyčiai OFC, numatant laukiamus rezultatus, taip pat rodo, kad tikėtino rezultato vertė yra pakeista arba nepateikiama [3-6]. Atrodo, kad šis aktyvinimas atspindi šių elementų skatinamąją vertę ir yra pastebimas, kai ši informacija naudojama sprendimams priimti [7]. Šie rezultatai rodo, kad OFC neuronai didina aktyvumą, kai tokia informacija apdorojama. Atitinkamai, padidėja nervų veikla OFC, kuri yra prieš prognozuojamus atlygius ar bausmes, paprastai atspindinti šių rezultatų skatinamąsias vertes [8-11]. Pavyzdžiui, kai beždžionėms pateikiami vaizdiniai užuominos, sujungtos su skirtingais pageidaujamais apdovanojimais, OFC ugnies neuronai pasirinktinai atranka pagal tai, ar numatomas rezultatas yra pageidaujamas ar netinkamas atlygis per tą bandomąjį bloką [10]. Be to, Roesch ir Olson [11] neseniai parodė, kad šaudymas OFC seka keletą kitų konkrečių rezultatų vertės rodiklių. Pavyzdžiui, neuronai ugnį skiriasi skirtingai, priklausomai nuo numatomo dydžio, numatomo laiko, reikalingo jį gauti, ir galimų aversinių pasekmių, susijusių su netinkamu elgesiu [11,12].
1 langelis. Orbitofrontalinės grandinės anatomija žiurkėms ir primatams
Rose ir Woolsey [53] pasiūlė, kad prefrontalinė žievė galėtų būti apibrėžta pagal mediodoralinės talamo (MD) projekcijas, o ne pagal „stratiografinę analogiją“ [54]. Šis apibrėžimas suteikia pagrindą apibrėžti prefrontalinius homologus tarp rūšių. Tačiau tai yra funkciniai ir anatominiai panašumai, kurie tikrai apibrėžia homologines sritis (šio langelio I paveikslas).
Žiurkėms MD gali būti suskirstytas į tris segmentus [55,56]. MD medialinių ir centrinių segmentų projekcijos apibrėžia regioną, į kurį įeina orbitinės zonos ir ventraliniai ir dorsaliniai agranuliniai salų gyslai [55-58]. Šie MD žiurkių regionai gauna tiesioginius afferentus iš amygdalo, medialinio laikinio skilties, ventralinio palidumo ir ventralinio tegmentalio srities, ir jie gauna kvapą iš piriforminės žievės [55,56,59]. Šis jungiamumo modelis yra panašus į medialiniu mastu esančio didžiojo primityvinio MD padalijimo, kuris apibrėžia orbitinį prefrontalinį padalinį primatuose [60-62]. Taigi, žiurkių prefrontalinės žievės orbitinės zonos apibrėžtas regionas greičiausiai gaus įėjimo iš talamo, kuris yra labai panašus į pirminės orbitinės prefrontalinės žievės įvedimą. Remiantis iš dalies dėl šio įvesties modelio, medialinio ir centrinio MD projekcijos laukai žiurkių prefrontalinės žievės orbitinėje ir agranulinėje saloje buvo pasiūlyti kaip homologiški primatų orbitofrontaliniam regionui [55,57,63-65]. Šiose graužikų vietose yra dorsalinė ir ventralinė agranulinė salos žievė, šoniniai ir ventrolateriniai orbitiniai regionai. Ši žiurkių orbitofrontalinės žievės (OFC) samprata neapima medialinės arba ventromedinės orbitinės žievės, kuri yra palei pusrutulio vidurinę sieną. Šiame regione yra ryšių su MD ir kitomis sritimis, kurios labiau panašios į kitus medialinės sienos regionus, modelius.
Kiti svarbūs ryšiai išryškina žiurkių OFC ir promenados OFC panašumą. Galbūt labiausiai pastebimi yra tarpusavio ryšiai su bazolateriniu amygdalos kompleksu (ABL), kuris, kaip manoma, yra susijęs su afektiniais ar motyvaciniais mokymosi aspektais [66-74]. Primatuose šie ryšiai buvo panaudoti siekiant paaiškinti specifinius elgesio sutrikimų panašumus, atsiradusius dėl žalos OFC arba ABL [14,17,75-77]. Abipusiai ryšiai tarp bazolaterinės amygdalos ir plotų žiurkių OFC, ypač agranulinės salos žievės [58,78-80], rodo, kad šių struktūrų sąveika gali būti panaši į elgesio funkcijų reguliavimą žiurkėms. Be to, žiurkėms ir primatams OFC suteikia tvirtą efferentinę projekciją į branduolį, kuris sutampa su inervacija iš limbinių struktūrų, tokių kaip ABL ir subiculum [81-84]. Konkreti grandinė, jungianti OFC, limbines struktūras ir branduolių akmenis, yra ryški lygiagreti įvairioms rūšims, kuri rodo galimus funkcinius sąveikos tarp šių pagrindinių smegenų komponentų panašumus [81,84,85].
I pav
Anatominiai OFC (mėlynos spalvos) santykiai žiurkėms ir beždžionėms. Remiantis jų sąsajos su mediodoraliniu talamu (MD, žalia), amygdala (oranžine) ir striatum (rožine) modeliu, žiedinės prefrontalinės žievės orbitinė ir agranulinė salų teritorija yra homologiška OFC primatai. Abiejose rūšyse OFC gauna patikimą įvestį iš jutimo kortelių ir asociatyvios informacijos iš amygdala, ir siunčia išėjimus į motorinę sistemą per striatum. Kiekvienas langelis iliustruoja reprezentacinį koroną. Papildomos santrumpos: AId, dorsalinė agranulinė insula; AIv, ventralinė agranulinė insula; c, centrinė; CD, caudate; LO, šoninė orbita; m, medialinis; NAc, branduolys accumbens šerdis; rABL, rostralinis bazolaterinis amygdalas; VO, ventralinė orbita, įskaitant ventrolaterinius ir ventromedinius orbitinius regionus; VP, ventral pallidum.
Tokia išankstinė veikla, atrodo, yra bendras bruožas, kai OFC vykdo daugelį užduočių, kuriose įvykiai vyksta nuosekliai ir taip nuspėjami (Dėžutė 2). Svarbu tai, kad šie atrankiniai atsakymai gali būti pastebimi, kai nėra jokių signalizavimo ženklų, ir jie yra įgyjami, nes gyvūnai sužino, kad konkretūs užuominos prognozuoja konkretų rezultatą. Kitaip tariant, ši selektyvi veikla reiškia, kad gyvūnas, remdamasis patirtimi, tikisi galimų rezultatų. Šios funkcijos yra iliustruotos 1 pav, kuris rodo OFC neuronų populiacijos atsaką, užregistruotą žiurkėse, kai jie mokosi ir grįžta prie naujų kvapų ir diskriminacijos problemų [8,9,13]. Šioje paprastoje užduotyje žiurkė turi išmokti, kad vienas kvapas numato atlygį netoliese esančiame skystyje, o kitas kvapas numato bausmę. Ankstyvasis mokymasis, OFC neuronai reaguoja į vieną, bet ne į kitą rezultatą. Tuo pačiu metu neuronai taip pat pradeda reaguoti, tikėdamiesi savo pageidaujamo rezultato. Per keletą tyrimų 15 – 20% OFC neuronų sukūrė tokią veiklą šioje užduotyje, šaudydami tikėdamiesi sacharozės ar chinino pateikimo [8,9,13]. Veikla šioje nervų populiacijoje atspindi laukiamų rezultatų vertę, palaikomą toje, ką mes čia apibrėžėme kaip reprezentacinę atmintį.
2 langelis. Orbitofrontinė veikla suteikia nuolatinį signalą apie artėjančių įvykių vertę
Orbitofrontalinė žievė (OFC) yra gerai įsitvirtinusi, kad galėtų naudoti asociatyvią informaciją, kad būtų galima prognozuoti ir paskirti būsimų įvykių vertę. Nors pagrindinis šios peržiūros tekstas sutelktas į veiklą per vėlavimo laikotarpius prieš atlygį, kad būtų galima atskirti šį signalą, loginis šio argumento pratęsimas yra tas, kad veikla OFC koduoja šį signalą visą užduoties vykdymą. Tokiu būdu OFC pateikia komentarus apie dabartinės būklės ir galimų nagrinėjamų veiksmų santykinę vertę.
Šis vaidmuo yra akivaizdus OFC neuronų veikloje, kai imami mėginiai, kurie numato atlygį ar bausmę [86-88]. Pavyzdžiui, žiurkėms, mokomoms atlikti aštuonių kvapų diskriminacijos užduotį, kai keturi kvapai buvo susieti su atlyginimu ir keturi kvapai buvo susiję su ne atlygiu, OFC neuronai buvo labiau paveikti asociatyvios kvapo žymių reikšmės nei tikroji kvapo tapatybė [87]. Iš tiesų, jei kvapo tapatumas yra nereikšmingas, OFC neuronai ignoruos šį jutimo jutiklinį bruožą. Tai parodė Ramus ir Eichenbaum [89], kuris apmokė žiurkes dėl aštuonių kvapų nepertraukiamo uždelsimo, kai neatitinka mėginio, kuriame atitinkamas statinys, susijęs su atlygiu, nėra kvapo tapatybė, o „atitikimas“ arba „neatitinkantis“ palyginimas tarp pėdsakų dabartinį ir ankstesnį bandymą. Jie nustatė, kad 64% reaguojančių neuronų diskriminuoja šį rungtynių neatitikimą, o tik 16% pasirinko vieną iš kvapų.
Nors cue-selektyvus šaudymas buvo interpretuojamas kaip asociatyvus kodavimas, mes siūlome, kad šis neuronų aktyvumas iš tikrųjų reiškia nuolatinį galimo gyvūno rezultatų vertinimą. Taigi selektyvus šių neuronų deginimas ne tik atspindi faktą, kad konkretus atspalvis buvo patikimai susietas su konkrečiu praeities rezultatu, bet atspindi gyvūno vertinimą, atsižvelgiant į dabartines aplinkybes, kurios, veikdamos pagal šią asociatyvią informaciją, ateityje. Šis sprendimas yra pateikiamas kaip konkretaus rezultato reikšmė, palyginti su vidaus tikslais ar norais, ir šie lūkesčiai nuolat atnaujinami. Taigi šaudymas OFC iš esmės atspindi tikėtiną vėlesnės būsenos vertę, kuri bus sukurta atsižvelgiant į konkretų atsakymą, ar ši būsena yra pirminis pakartotinis veiksnys, ar tiesiog žingsnis link galutinio tikslo. Remiantis šiuo pasiūlymu, literatūros apžvalga rodo, kad kodavimas OFC patikimai atskiria daugelį įvykių, net ir tų, kurie buvo pašalinti iš faktinio atlygio pristatymo, jei jie pateikia informaciją apie būsimo atlygio tikimybę (šio langelio I paveikslas). Pavyzdžiui, mokant kvapą ir diskriminaciją, OFC neuronai užsidega, tikėdamiesi nosies čiurnos, kuri yra prieš kvapų ėmimą. Šių neuronų atsakas skiriasi priklausomai nuo to, ar neseniai atliktų tyrimų seka [87,90] arba vieta [91] prognozuoja didelę atlygio tikimybę.
I pav
Nervų veikla OFC, laukiant bandomųjų įvykių. Neuronai žiurkių OFC buvo užfiksuoti atliekant aštuonių kvapų, Go – NoGo kvapo-diskriminacijos užduotį. Rodomas keturių skirtingų orbitofrontinių neuronų aktyvumas, sinchronizuotas su keturiais skirtingais užduočių įvykiais (Reklama). Aktyvumas rodomas rastriniu formatu viršuje ir kaip peri-įvykio laiko histograma kiekvieno skydelio apačioje; etiketės virš kiekvieno skaičiaus nurodo sinchronizavimo įvykį ir visus įvykius, įvykusius prieš arba po šviesos pradžios (LT-ON), kvapo (OD-POK), kvapo atsiradimo (OD-ON), vandens čiurkšlės (WAT-POK) arba vandens tiekimo (WAT-DEL). Skaičiai nurodo bandymų skaičių (n) ir šuolių skaičius per sekundę. Keturi neuronai, iš kurių kiekvienas buvo sušaudytas kartu su kitu įvykiu, ir šaudymas kiekviename neurone padidėjo, tikintis to įvykio. Pritaikyta leidimu iš [87].
Po mokymosi šie neuronai atveriami į užuominas, kurie prognozuoja jų pageidaujamus rezultatus, taip signalizuodami apie laukiamą rezultatą dar prieš atsakymą. Tai akivaizdu gyventojų atsakyme, pateiktame 2006 m 1 pav, kuris turi didesnį aktyvumą po mokymosi, reaguojant į kvapą, kuris numato pageidaujamą neuronų populiacijos rezultatą. Šie signalai leistų gyvūnui panaudoti tikėtinų rezultatų lūkesčius, kad galėtų vadovauti atsakymams į užuominas ir palengvinti mokymąsi, kai pažeidžiami lūkesčiai.
Sąvoka, kad OFC vadovauja elgesiui signalizuodama laukimo rezultatus, atitinka OFC žalos poveikį elgesiui. Šie efektai paprastai būna akivaizdūs, kai tinkamas atsakas negali būti pasirinktas naudojant paprastas asociacijas, bet reikalauja, kad rezultatų tikimybės būtų integruotos per tam tikrą laiką arba būtų palyginamos tarp alternatyvių atsakymų. Pavyzdžiui, žmonės, nukentėję nuo OFC, negali tinkamai elgtis elgdamiesi elgesiu pagal jų veiksmų padarinius Iowos lošimo užduotyje [14]. Šioje užduotyje subjektai turi rinktis korteles, kuriose kortelės turi skirtingus atlyginimus ir nuobaudas. Kad pasirinktys būtų palankios, subjektai turi sugebėti laikui bėgant integruoti šių skirtingų atlygių ir nuobaudų vertę. Žmonės, turintys OFC žalą, iš pradžių pasirenka denius, kurie gauna didesnį atlygį, nurodydami, kad jie gali naudoti paprastas asociacijas tiesioginiam elgesiui pagal atlygio dydį; tačiau jie nepakeičia savo atsakymų, kad atspindėtų kartais dideles sankcijas tose deniuose. Informacijos apie kartais, tikimybines nuobaudas integravimą palengvintų gebėjimas išlaikyti informaciją apie tikėtino rezultato vertę reprezentacinėje atmintyje po pasirinkimo, kad būtų galima pripažinti šio lūkesčio pažeidimus (retkarčiais). Šis deficitas yra analogiškas žiurkių, beždžionių ir žmonių požymių, atsiradusių žalos OFC, sumažėjimui.15-21].
Šis gebėjimas surinkti informaciją apie laukiamus rezultatus reprezentacinėje atmintyje taip pat buvo ištirtas neseniai atliktame tyrime, kuriame subjektai pasirinko du stimulus, kurie numatė bausmę ar atlygį įvairiais tikimybės lygiais [22]. Vienoje šio tyrimo dalyje subjektams buvo suteikta grįžtamoji informacija apie jų nepasirinkto rezultato vertę. Normalūs dalykai sugebėjo panaudoti šią grįžtamąją informaciją, kad moduluotų savo emocijas apie savo pasirinkimą ir mokytųsi geriau pasirinkti ateityje. Pavyzdžiui, nedidelis atlygis tapo laimingesniu, kai jie žinojo, kad išvengė didelės baudos. Žmonės, turintys OFC žalą, parodė normalius emocinius atsakymus į jų pasirinktus atlyginimus ir bausmes; tačiau grįžtamasis ryšys apie nepasirinktą rezultatą neturėjo jokio poveikio nei jų emocijoms, nei jų vėlesniam atlikimui. Tai reiškia, kad jie buvo laimingi, kai gavo atlygį, tačiau jie nebuvo laimingesni, jei jiems buvo pranešta, kad jie taip pat išvengė didelės baudos. Šis sutrikimas atitinka OFC vaidmenį palaikant asociatyviąją informaciją reprezentacinėje atmintyje, kad būtų galima palyginti skirtingas rezultatų prognozes. Be šio signalo, žmonės negali lyginti pasirinktų ir nepasirinktų rezultatų santykinės reikšmės ir tokiu būdu nesinaudoja šia lyginamąja informacija emocinių reakcijų moduliavimui ir mokymosi palengvinimui.
Nors šie pavyzdžiai atskleidžia, tiesioginis OFC vaidmens svarbiausias vaidmuo kuriant rezultatų lūkesčius, kad būtų galima vadovautis priimant sprendimus, atsiranda dėl pakartotinių devalvacijos užduočių. Šios užduotys įvertina elgsenos kontrolę tikėtino rezultato vertės vidiniu atvaizdavimu. Pavyzdžiui, Pavlovijos šios procedūros versijoje (2 pav), žiurkės pirmą kartą mokomos susieti šviesos atspalvį su maistu. Po sąlyčio su sąlyga, kad reakcija reaguoja į šviesą, maisto vertė sumažinama susiejant jį su liga. Vėliau, zondo teste, šviesos atspalvis vėl pateikiamas nepagrįstoje ekstinkcijos sesijoje. Gyvūnai, gavę maisto ligos poras, mažiau reaguoja į šviesos spinduliuotę nei nuvertina kontrolę. Svarbu tai, kad šis atsakymo sumažėjimas yra akivaizdus nuo sesijos pradžios ir yra papildomas įprastu atsako sumažėjimu, atsirandančiu dėl išnykimo mokymosi sesijos metu. Šis pradinis atsako sumažėjimas turi atspindėti vidinės dabartinės maisto vertės pateikimą kartu su originalia lengvojo maisto asociacija. Taigi reinforcero devalvacijos užduotys yra tiesioginis gebėjimas manipuliuoti ir panaudoti rezultatus, kad būtų galima vadovautis elgesiu.
Žiurkės, turinčios OFC pažeidimus, neparodo jokio devalvacijos poveikio sąlyginei reakcijai į šią paradigmą, nepaisant įprastų rezultatų ir devalvacijos.23]. Kitaip tariant, jie ir toliau reaguoja į šviesos dėmę ir bando gauti maistą, nors jie nebus vartojami, jei jie bus pateikti (2 pav). Svarbu tai, kad OFC pažeistos žiurkės turi normalų gebėjimą ištrinti savo atsakymus per bandymo sesiją, parodydamos, kad jų deficitas neatspindi bendro negalėjimo slopinti kondicionuojamų reakcijų [24]. Atvirkščiai, OFC turi ypatingą vaidmenį kontroliuojant sąlyginius atsakymus pagal vidinę laukiamų rezultatų vertės vertę. Atitinkamai OFC pažeidimai, padaryti po mokymosi, ir toliau daro įtaką elgesiui šioje užduotyje [25]. Panašūs rezultatai buvo pateikti beždžionėms, apmokytiems atlikti šios užduoties instrumentinę versiją [19].
Žiurkės su OFC pažeidimais taip pat rodo neurofiziologinius pokyčius pasroviui esančiuose regionuose, kurie atitinka rezultatų laukimo tikimybę. Viename tyrime [26], atsakymai buvo užfiksuoti iš atskirų vienetų bazolateriniame amygdaloje, plote, kuris gauna iš OFC projekcijas žiurkėse, mokantis ir pakeisdamas naują kvapų diskriminaciją anksčiau aprašytoje užduotyje. Esant tokioms sąlygoms, OFC pažeidimai sutrikdavo laukiamo laukimo šaudymą, kuris paprastai pastebėtas bazolaterinėje amygdaloje. Be to, be OFC įvesties, bazolaterinės amygdalos neuronai tapo žymiai selektyvesni, ypač po to, kai cue-rezultatus asociacijos buvo pakeistos. Lėtesnis asociatyvus kodavimas bazolateriniame amygdaloje dėl OFC pažeidimų, ypač perėjimo metu, atitinka idėją, kad laukiami rezultatai palengvina mokymąsi kitose struktūrose, ypač kai lūkesčiai yra pažeidžiami, nes jie yra atvirkščiai. Taigi, atrodo, kad OFC generuoja ir reprezentuoja rezultatų laukimo tikimybes, kurios yra svarbios ne tik elgsenos orientacijai pagal lūkesčius dėl ateities, bet ir gebėjimą mokytis iš šių lūkesčių pažeidimų. Be šio signalo, gyvūnai elgiasi netinkamai elgdamiesi, remdamiesi ankstesniais užuominomis ir skatinamojo atsako įpročiais, o ne pažinimo vaizdu ar tikslu.
Priklausomybę sukeliantis elgesys ir laukiami laukimo rezultatai
Naujausi rezultatai rodo, kad ši OFC funkcijos konceptualizacija turi daug ką pasiūlyti narkomanijos suvokimui. Pagal Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų [27], priklausomybės nuo cheminės medžiagos diagnozė reikalauja, kad, nepaisant neigiamų pasekmių, asmuo turi galimybę nesugebėti kontroliuoti savo elgesio su narkotikais. Toks priklausomybę sukeliantis elgesys yra būdingas, kaip priverstinis, impulsyvus, atkaklus arba kontroliuojamas su narkotikais susijęs užuominas. Be to, tai dažnai pastebima nepaisant to, kad narkomanai norėjo sustoti. Taigi, priklausomybės nuo cheminės medžiagos diagnozė reikalauja elgesio, panašaus į OFC pažeistų žiurkių, beždžionių ir žmonių, modelio.
Todėl priklausomybė nuo narkotikų yra susijusi su OFC struktūros ir funkcijos pokyčiais. Pavyzdžiui, narkomanų vaizdavimo tyrimai nuosekliai atskleidė kraujo tekėjimo sutrikimus OFC [28-33] (dėl puikios peržiūros žr.34]). Alkoholio ir kokaino narkomanai mažina pradinio OFC aktyvinimo matavimus ūminio nutraukimo metu ir net po ilgų abstinencijos laikotarpių. Ir atvirkščiai, narkotikų vartojimui būdingų užuominų metu narkomanai rodo, kad OFC yra per daug aktyvuota, o tai siejasi su troškimo laipsniu, kurį jie patiria. Šie pokyčiai siejami su priklausomybės nuo OFC priklausomybės nuo narkomanų sutrikimu [35-39]. Pavyzdžiui, piktnaudžiavimo alkoholiu ir kokainu vartotojai panašūs, nors ir ne tokie sunkūs, kaip anksčiau aprašyti lošimų uždaviniai, kaip ir asmenys, turintys OFC pažeidimus. Panašiai, kiti laboratoriniai laboratorinių tyrimų sprendimai parodė, kad smurtautojai, vartojantys amfetamino, užtrunka ilgiau ir yra mažiau linkę rinktis naudingiausią variantą nei kontrolė. Tačiau ar šie trūkumai atspindi tam tikrą priklausomybės nuo kai kurių žmonių pažeidžiamumą? Ar jie yra ilgalaikių vaistų sukeltų neuroadaptacijų rezultatas? Jei taip, ar jie atspindi OFC struktūros ir (arba) funkcijos pokyčius, ar jie atsirado dėl kitur esančių kortikoskopinių tinklų pokyčių, kurie imituoja OFC pažeidimų poveikį?
Norint atsakyti į šiuos klausimus, reikia kreiptis į gyvūnų modelius, kuriuose priklausomybę sukeliantys vaistai gali būti valdomi kontroliuojamu būdu, palyginti su palyginti fiksuotu genetiniu ir aplinkosauginiu fonu. Vis daugiau tokių tyrimų dabar rodo, kad ilgai trunkantis priklausomybę sukeliančių narkotikų ir ypač psichostimuliatorių poveikis sąlygoja ilgalaikius smegenų ir elgesio pokyčius [40-50]. Svarbu tai, kad šie poveikiai paprastai stebimi praėjus mėnesiams po to, kai nutraukiamas ir elgesio parametrai yra nesusiję su vaisto poveikiu, atsižvelgiant į hipotezę, kad priklausomybę sukeliantys vaistai modifikuoja smegenų grandines, kurios yra būtinos normaliai elgesio kontrolei. Pastaruoju metu keletas tyrimų parodė poveikį OFC. Pavyzdžiui, buvo pranešta, kad žiurkės, apmokytos savarankiškai vartoti amfetaminą kelias savaites, mažina dendritinio stuburo tankį OFC praėjus vienam mėnesiui [46]. Be to, šios patyrusios žiurkės patyrė mažiau dendritų remodeliavimą reaguojant į apetitinį instrumentinį mokymą. Šie rezultatai ypač pastebimi atsižvelgiant į padidėjusį stuburo tankį, apie kurį anksčiau buvo pranešta medialinėje prefrono žievėje, branduolyje accumbens ir kitur po gydymo psichostimuliantais [41]. Taigi, tarp šių kortikoskopinių regionų, OFC yra unikali, kai pasireiškia sumažėjęs sinaptinis plastiškumas po vaisto poveikio.
Tikėtina, kad OFC mažėjantis plastiškumas turės įtakos OFC priklausomoms funkcijoms. Atsižvelgiant į šią prielaidą, žiurkėms, kurioms buvo skirtas dviejų savaičių gydymas kokainu, pasireiškia ilgalaikiai sutrikimai, atsirandantys dėl OFC priklausomybės. Konkrečiai, šie gyvūnai negali naudoti numatytų rezultatų vertės, kad galėtų vadovauti jų elgesiui. Viename eksperimente [51], žiurkėms buvo duodamos kasdien injekcijos kokainą dvi savaites. Praėjus daugiau nei mėnesiui, šios žiurkės buvo išbandytos Go-NoGo kvapo diskriminacijos užduotyje. Šioje užduotyje žiurkės išmoksta eiti į skysčio uostą, kad gautų sacharozę po to, kai kvapo kvapas, ir nustoja eiti į tą patį skysčio uostą, kad būtų išvengta chinino po to, kai kvapo antrąjį kvapą. Kokainu gydytos žiurkės išmoko šias diskriminacijas tokiu pačiu greičiu, kaip ir fiziologinio tirpalo gydomos kontrolinės medžiagos, tačiau negalėjo gauti diskriminacijos panaikinimo taip greitai, kaip ir kontrolė. Panašūs atvirkštinio deficito atvejai taip pat buvo įrodyti primatams, kuriems lėtai suteikiama lėtinė prieiga prie kokaino [43]. Toks atvirkštinio deficitas yra būdingas OFC pažeistiems gyvūnams ir žmonėms [15-21], kur manoma, kad jie atspindi nesugebėjimą greitai pakeisti nustatytą elgesį. Siūlome, kad OFC vaidmuo remiant šį spartų lankstumą būtų susijęs su jo svarba laukiant rezultatų tikimybės [26]. Perdavimo mokymosi metu šio signalo palyginimas su faktiniu, atvirkštiniu rezultatu sukeltų klaidų signalus, būtinus naujam mokymuisi [1]. Be šio signalo, OFC pažeistos žiurkės mokosi lėčiau. Kaip jau minėjome, šio lėto mokymosi neurofiziologinė koreliacija neseniai buvo įrodyta nelankstiniame asociatyviame bazolaterinių amygdalos neuronų kodavime OFC pažeistose žiurkėse [26].
Šio signalo praradimas taip pat akivaizdus antrajame eksperimente, kuriame žiurkės buvo gydomos kokainu dvi savaites, o po to buvo išbandytos anksčiau aprašyto Pavlovijos reinforcero devalvacijos užduotyje [24]. Vėlgi, bandymai buvo atlikti praėjus maždaug mėnesiui po paskutinio gydymo kokainu. Šios žiurkės parodė normalų kondicionavimą ir devalvaciją, taip pat išnyko, reaguodamos normaliai galutiniame bandymo etape; tačiau nuvertėjusios kokaino gydytos žiurkės nerodo normalaus spontaniško sumažėjimo, atsakant į nuspėjamąjį atspalvį. Šis deficitas (3 pav) yra identiškas deficito po OFC pažeidimų šioje užduotyje (2 pav). Šie duomenys atitinka nesugebėjimą signalizuoti apie laukiamo rezultato vertę. Iš tiesų, kadangi šioje užduotyje nėra dviprasmiškumo, susijusio su normaliomis savybėmis, čia aprašyti trūkumai aiškiai rodo, kad kokaino gydomose žiurkėse prarandami laukiami rezultatai.
Dėl šio signalizavimo mechanizmo praradimo atsirastų narkomanų polinkis toliau ieškoti narkotikų, nepaisant beveik neišvengiamų neigiamų tokio elgesio pasekmių, nes dėl to jie negalėtų įtraukti šios nuspėjamosios informacijos į savo sprendimų priėmimo procesą ir galbūt negalėtų mokytis netgi pakartotinis šių neigiamų pasekmių patyrimas. Nors gali būti įtrauktos ir kitos smegenų sistemos, narkotikų sukeliami šio OFC priklausomo signalo pokyčiai savaime prisidėtų prie perėjimo nuo įprastinio tikslo nukreipto elgesio prie kompulsinio įprasto reagavimo. Šis perėjimas atspindėtų šių konkuruojančių elgesio kontrolės mechanizmų pusiausvyros pokyčius. Toks paaiškinimas reikštų narkomanų elgesį su narkotikais, taip pat naujausias išvadas keliose priklausomybės gyvūnų modeliuose, kuriuose žiurkės nesugeba pasisavinti narkotikų, net jei neigiami rezultatai priklauso nuo to elgesio [45,47].
baigiamasis žodis
Mes peržiūrėjome naujausius rezultatus, kad paremtume pasiūlymą, kad OFC yra labai svarbus signalas apie laukiamų rezultatų ar pasekmių vertę. Mes taip pat aptarėme, kaip ši idėja gali būti svarbi siekiant suprasti narkomanijos pagrindą. Žinoma, šios idėjos kelia daug daugiau klausimų. Jei OFC generuoja signalus apie laukiamus rezultatus, labai svarbu suprasti, kaip žemyninės sritys naudoja šiuos signalus - įprastuose gyvūnuose, be tų, kurie yra priklausomi nuo priklausomybę sukeliančių vaistų. Mes siūlėme, kaip gali būti įtraukta bazolaterinė amygdala [26]; tačiau suprasti šių signalų vaidmenį branduolyje accumbens - ir kaip jie sąveikauja su kitomis „limbinėmis“ sąnaudomis - gali būti daug svarbiau suprasti priklausomybę. Keletas laboratorijų stengiasi išspręsti šiuos svarbius klausimus. Be to, bus svarbu parodyti, ar priklausomai nuo OFC priklausomo elgesio pokyčiai po vaisto poveikio iš tikrųjų atspindi pakeistą molekulinę ar neurofiziologinę funkciją OFC, kaip siūlo preliminarūs įrašymo duomenys [52] arba alternatyviai, ar jie gali atspindėti pokyčius kitose grandinės vietose, pvz., branduolyje accumbens, srityje, kuri ilgai susijusi su priklausomybe. Ir, žinoma, bet kuris gyvūnų ligos modelis yra tik vertingas, jei jis siūlo patologinių pokyčių ištaisymą. Tai sunku pažeidimų atveju, tačiau gali būti įmanoma dėl narkotikų poveikio atsirandančių trūkumų. Vis dėlto dar reikia išsiaiškinti, ar gali būti imtasi manipuliacijų normalizuojant elgesį ir galbūt bet kokius molekulinius ar neurofiziologinius koreliatus, nustatytus gydomuose vaistuose. Tikimės, kad šie ir daug daugiau klausimų bus sprendžiami ateinančiais metais (Dėžutė 3).
3 langelis. Atsakymai į neatsakytus klausimus
- Kaip žemupio zonos - ypač branduolys accumbens - naudoja signalus dėl OFC laukiamų rezultatų? Kaip ši informacija yra integruota su kitomis „limbinėmis“ įvestimis į „accumbens“?
- Ar OFC priklausomo elgesio pokyčiai po vaisto poveikio gali būti siejami su kintančiais molekuliniais ar neurofiziologiniais tikslais OFC? Ar šie elgesio trūkumai atspindi pokyčius kitose mokymosi grandinėse?
- Ar su narkotikais susiję elgesio ar kitų žymenų pokyčiai gali būti pakeisti elgesio ar farmakologinių manipuliacijų būdu?
- Ar OFC ar susijusių mokymosi grandinių funkciniai pokyčiai yra skirtingi gyvūnams, kuriems suteiktas kontingentas, palyginti su neapibrėžtomis narkotikų patirtimi? Ir jei taip, ar skirtumai turi lemiamą įtaką elgesiui?
- Ar OFC pokyčiai grindžiami narkomanijos modeliais, susijusiais su kompulsiniais narkotikų paieškos ir recidyvais? Ir ar jie gali būti ypač svarbūs ankstyvajame perėjimo prie priklausomybės procese, skatinant nuolatinį narkotikų vartojimą prieš striatų pokyčius, susijusius su daugiau ilgalaikės prieigos?
Padėka
Mūsų tyrimus patvirtino NIDA (R01-DA015718 į GS), NINDS (T32-NS07375 į MRR) ir NIDCD (T32-DC00054 į TAS) dotacijos.
Nuorodos
;
