Mokslas 1 Sausis 2016: Vol. 351 Nr. 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emily A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- „Conor Liston“3,*,
- Loganas Grosenickas1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatėja1,
- Kieferis Katovičius5,
- Heršelis Mehta5,
- Brianas Patenaude'as6,
- Charu Ramakrishnanas1,
- Paulius Kalanithi7,
- Amitas Etkinas6,
- Brianas Knutsonas5,
- Gary H. Gloveris8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
Abstraktus
Motyvacija už atlygį skatina adaptyvų elgesį, o atlygio suvokimo ir patirties (anhedonijos) sutrikimas gali prisidėti prie psichikos ligų, įskaitant depresiją ir šizofreniją. Mes stengėmės išbandyti hipotezę, kad medialinė prefrontinė žievė (mPFC) kontroliuoja sąveiką tarp specifinių subkortinių regionų, kurie reguliuoja hedoninius atsakymus. Naudojant optogenetinį funkcinį magnetinio rezonanso tyrimą, kad lokaliai manipuliuotų, bet pasauliniu mastu vizualizuotų neuroninį aktyvumą žiurkėse, nustatėme, kad dopamino neuronų stimuliacija skatina striatų aktyvumą, o lokaliai padidėjęs mPFC sužadinimas sumažina šį striatrijos atsaką ir slopina elgsenos dopaminerginės stimuliacijos varomąją galią. Šis lėtinis mPFC viršaktyvumas taip pat stabiliai slopina natūralų atlygį skatinantį elgesį ir sukelia konkrečias naujas smegenų funkcines sąveikas, kurios numato anhedonijos laipsnį asmenims. Šie rezultatai apibūdina mechanizmą, kuriuo mPFC moduliuoja atlygio paieškos elgesį, reguliuodamas tam tikrų tolimų subkortikinių regionų dinamines sąveikas.
Būdas, kaip keisti atlygį
Kokie smegenų regionai yra susiję su elgesiu, susijusiu su atlygiu? Ferenczi et al. kombinuotos židinio, ląstelių tipo, optogenetinės manipuliacijos su smegenų vaizdavimu, elgesio testavimu ir in vivo elektrofiziologija (žr. Robbins perspektyvą). Vidutinio smegenų dopamino neuronų stimuliavimas padidino aktyvumą smegenų regione, vadinamame striatumi, ir buvo susijęs su atlygio ieškojimu atskiruose gyvūnuose. Tačiau padidėjęs srities, vadinamos medialiniu prefrontiniu žieve, padidėjęs susijaudinimas sumažino tiek striatų reakciją į dopamino neuronų stimuliavimą, tiek ir elgesio varomąją jėgą ieškoti dopamino neuronų stimuliacijos. Galiausiai, medialinių prefrontalinių žievės piramidinių nervų sužadinimo moduliavimas skatino neuroninės grandinės sinchronijos pokyčius, taip pat atitinkamą anhedoninį elgesį. Šie stebėjimai primena vaizdavimo ir klinikinius fenotipus, pastebėtus žmogaus depresijoje, priklausomybėje ir šizofrenijoje.
ĮVADAS
Pajėgumas ieškoti ir patirti atlygį yra saugomas įvairioms rūšims, o žinduolių atveju - sąveika tarp subortikos dopaminerginių sistemų ir limbinių struktūrų, tokių kaip striatumas. Šio proceso sutrikimas, pastebėtas daugelyje psichikos sutrikimų, yra klinikinis anhedonijos požymis (malonumo praradimas). Neutraliniai anhedonijos mechanizmai yra nežinomi, tačiau gali atsirasti dėl nenormalių sąveikos tarp žievės ir subkortikinių atlyginimų grandinių. Mes stengėmės išbandyti hipotezę, kad padidėjęs medialinis prefrontalinis žievės (mPFC) jaudumas (klinikinis su anhedonija susijęs požymis) turi slopinančią kontrolę tarp dviejų tolimų subkortikinių regionų: dopaminerginio vidurio smegenų ir striatumo.
PAGRINDIMAS
Klinikiniai vaizdavimo tyrimai parodė padidėjusį mPFC aktyvumą žmonėms, sergantiems depresija, ir gydymas yra susijęs su šio per didelio aktyvumo normalizavimu ir anhedoninių simptomų pagerėjimu. Be to, žmogaus tyrimai parodė smegenų sritis, kurios reaguoja į atlygio laukimą ir patirtį, ir šis atsakas gali būti slopinamas psichikos ligomis. Tačiau šio atlygio signalo šaltinis ir mechanizmai, kuriais grindžiamas jo moduliavimas, nebuvo įrodyti. Mes integravome įvairius lėtinius ir ūminius optogenetinius įrankius su funkciniu magnetinio rezonanso vaizdavimu (fMRI), kad galėtume įveikti graužikų optogenetikos priežastinį, ląstelių specifiškumą ir žmogaus neurografiją apibūdinančius smegenų stebėjimus. vizualizuojant neuroninę veiklą, siekiant suprasti atlygio ieškančio elgesio reguliavimą.
REZULTATAI
Mes parodome, kad vidutinio smegenų dopamino neuronų stimuliavimas skatina tiek striatalų fMRI kraujo deguonies kiekio priklausomą (BOLD) aktyvumą, tiek už atlygį ieškantį elgesį, ir mes parodome, kad jie yra susiję su individais. Be to, pastebime, kad dopamino neuronų slopinimas slopina aktyvumą striatume, taip pat kituose smegenų regionuose (pvz., Hipotalamoje) ir skatina vengimo elgesį. Nustačius šį dvipusį atlygio ieškojimo elgesio valdymą, mes išbandėme šios grandinės perturbaciją per mPFC sužadinimo aukštį. Mes stebėjome striatrijos reakcijų į dopaminą slopinimą, taip pat elgesio varomąją jėgą ieškoti dopamino neuronų stimuliacijos ir kitų natūralių atlygį skatinančių stimulų. Galiausiai, mes parodome, kad stabiliai padidėjęs mPFC sužadinimas sinchronizuoja kortikoskopinę BOLD ir elektrofiziologinę veiklą, o tai savo ruožtu gali numatyti anhedoninį elgesį atskiruose gyvūnuose.
IŠVADA
Mūsų atliktų eksperimentų, kuriuose dalyvauja vietinė ląstelių specifinė kontrolė, rezultatai kartu su pasauliniu nešališku neuroninio aktyvumo stebėjimu parodė, kad mPFC kontroliuoja vidurinio smegenų dopaminerginę sąveiką su striatumu ir kad, padidinus aktyvumą mPFC, gali slopinti natūralų atlygį susijęs elgesys. Be to, pastebime, kad kortikos-subortikos nervų dinamika veikia kartu, siekiant reguliuoti atlygio apdorojimą. Visi šie rezultatai turi įtakos mūsų supratimui apie fizinį atlygį, susijusį su fiziologija ir elgesiu, taip pat anhedonijos patogenezę.
Optogenetic fMRI buvo naudojamas vietiniam manipuliavimui ir pasauliniam vizualizavimui, susijusiam su smegenų veikla, susijusia su atlygiu. Habituuotos žiurkės buvo nuskaitytos miego būsenoje (viršutinės nuotraukos). Nustatome, kad striatų BOLD aktyvumas padidėja optogenetiniu dopamino neuronų stimuliavimu ir sumažėja optogenetiniu nerviniu slopinimu. Mes parodome, kad fokusuotai padidėjęs mPFC sužadinimas slopina atlygį ieškantį elgesį, skatindamas viršutinį žemyn kontroliuoti striatalo dopamino sukeltą aktyvumą ir skatina sinchroniją tarp specifinių kortikoskopinių grandinių.
;
