Gilus dopamino išsiskyrimo sumažėjimas Striatum detoksikuotuose alkoholikuose: galimas orbitofrontalinis dalyvavimas (2007)

J Neuroscience. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Gegužė, Pradhan K, Wong C.

Šaltinis

Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas, Bethesda, Maryland 20892, JAV. [apsaugotas el. paštu]

Abstraktus

Apdovanojimų (natūralių atlygių ir narkotikų) vertė yra susijusi su dopamino padidėjimu branduolyje accumbens ir skiriasi priklausomai nuo konteksto. Prefrontalinė žievė buvo susijusi su atlygio ir priklausomybės nuo narkotikų priklausomybės didelės vertės kontekstu, nors mechanizmai nėra tinkamai suprantami. Čia mes išbandome hipotezę, kad prefrontalinė žievė reguliuoja premijų vertę moduliuojant dopamino padidėjimą branduolių accumbens ir kad šis reguliavimas sutrikdomas priklausomiems asmenims.

Vertinome prefrono žievės aktyvumą (matuojant smegenų gliukozės metabolizmą su [18F] fluorodoksigliukozė) ir dopamino kiekis (matuojamas su11C] raclopride, a2/D3 receptorių ligandas su jungimu, kuris yra jautrus endogeniniam dopaminui), kurį sukelia stimuliuojančio vaisto metilfenidatas 20 kontroliniuose preparatuose ir 20 detoksikuotuose alkoholikuose, kurių dauguma rūkė.

Visiems tiriamiesiems metilfenidatas žymiai padidino dopamino koncentraciją striatume. Ventralinėje stiatumoje (kur randasi branduolys) ir putamene dopamino padidėjimas buvo susijęs su naudingu metilfenidato poveikiu (narkotikų skonį ir didelį), o alkoholikai buvo giliai susilpnėję (atitinkamai 70 ir 50% mažesnis už kontrolę). Kontrolės metu, bet ne alkoholikams, metabolizmas orbitofrontalinėje žievėje (regione, susijusiame su skiriamuoju požymiu) buvo neigiamai susijęs su metilfenidato sukeltu dopamino kiekiu kraujagyslėje. Šie rezultatai atitinka hipotezę, kad orbitofrontinė žievė moduliuoja atlygio vertę reguliuodama dopamino padidėjimą ventralinėje stiatumoje ir kad šio reglamento sutrikimas gali būti sumažintas jautrumas priklausomiems asmenims.

Abstraktus

Apdovanojimų (natūralių atlygių ir narkotikų) vertė yra susijusi su dopamino padidėjimu branduolyje accumbens ir skiriasi priklausomai nuo konteksto. Prefrontalinė žievė buvo susijusi su atlygio ir priklausomybės nuo narkotikų priklausomybės didelės vertės kontekstu, nors mechanizmai nėra tinkamai suprantami. Čia mes išbandome hipotezę, kad prefrontalinė žievė reguliuoja premijų vertę moduliuojant dopamino padidėjimą branduolių accumbens ir kad šis reguliavimas sutrikdomas priklausomiems asmenims. Vertinome prefrono žievės aktyvumą (matuojant smegenų gliukozės metabolizmą su [18F] fluorodoksigliukozė) ir dopamino kiekis (matuojamas su11C] raclopride, a2/D3 receptorių ligandas su jungimu, kuris yra jautrus endogeniniam dopaminui), kurį sukelia stimuliuojančio vaisto metilfenidatas 20 kontroliniuose preparatuose ir 20 detoksikuotuose alkoholikuose, kurių dauguma rūkė. Visiems tiriamiesiems metilfenidatas žymiai padidino dopamino koncentraciją striatume. Ventralinėje stiatumoje (kur randasi branduolys) ir putamene dopamino padidėjimas buvo susijęs su naudingu metilfenidato poveikiu (narkotikų skonį ir didelį), o alkoholikai buvo giliai susilpnėję (atitinkamai 70 ir 50% mažesnis už kontrolę). Kontrolės metu, bet ne alkoholikams, metabolizmas orbitofrontalinėje žievėje (regione, susijusiame su skiriamuoju požymiu) buvo neigiamai susijęs su metilfenidato sukeltu dopamino kiekiu kraujagyslėje. Šie rezultatai atitinka hipotezę, kad orbitofrontinė žievė moduliuoja atlygio vertę reguliuodama dopamino padidėjimą ventralinėje stiatumoje ir kad šio reglamento sutrikimas gali būti sumažintas jautrumas priklausomiems asmenims.

Įvadas

Dopamino (DA) padidėjimas yra susijęs su sustiprintu atsaku į piktnaudžiavimo medžiagomis, įskaitant alkoholį (Koob ir kt., 1998), tačiau priklausomybės mechanizmas (-ai) yra daug mažiau aiškus. Manoma, kad lėtinis narkotikų vartojimas lemia DA adaptuojamus regionus (grandines), kurie yra priklausomybės neurobiologijos pagrindas (Robbins ir Everitt, 2002; „Nestler“, „2004“). Tarp jų prefrontalinė žievė vis labiau pripažįstama kaip pagrindinė priklausomybės dalis (Jentsch ir Taylor, 1999). Ypač aktualūs yra žarnyno žarnyno efferentai ventraliniam tegmentalui (VTA) ir branduoliams accumbens (NAc), kurie atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant atitinkamai DA ląstelių ir DA išskyrimo modelį (Gariano ir Groves, 1988; Murase ir kt., 1993). Iš tiesų, ikiklinikiniai tyrimai dokumentavo šio kelio pokyčius, kai lėtinis vaistų poveikis buvo nustatytas, o hipotezė, kad bus prarasta priklausomybei būdingo narkotikų vartojimo kontrolė.White ir kt., 1995; Kalivas, 2004).

Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti smegenų DA aktyvumo reguliavimą pagal alkoholizmą prefrontalinėje žievėje. Norint įvertinti smegenų DA veiklą, naudojome pozitronų emisijos tomografiją (PET) ir [11C] raclopidas (DA D2/D3 receptorių radioligandą su rišimu, kuris yra jautrus konkurencijai endogeninės DA) \ tVolkow ir kt., 1994a) prieš ir po intraveninės metilfenidato (MP) ir po to, kai buvo lyginamas 20 detoksikuotų alkoholikų ir 20 sveikų kontrolinių preparatų atsakas. Mes, kaip farmakologinis iššūkis, vartojome MP, nes jis padidina DA blokuodamas DA transporterius (DAT) ir taip leidžia netiesiogiai įvertinti DA ląstelių aktyvumą (Volkow ir kt., 2002). Norint įvertinti prefrontalinės žievės aktyvumą, matavome regioninį smegenų gliukozės metabolizmą, kuris yra smegenų funkcijos žymeklis.Sokoloff ir kt., 1977), naudojant PET ir [18F] fluorodoksigliukozė (FDG). Mūsų darbo hipotezės buvo tai, kad alkoholinių subjektų atveju DA smegenų veiklos reguliavimas prefrono žievėje būtų sutrikdytas ir jie sumažintų DA aktyvumą. Taip pat dėl ​​to, kad MP sukeltas striatalų DA padidėjimas yra susijęs su jo naudingu poveikiu (Volkow ir kt., 1999), mes taip pat hipotezėme, kad sumažėjęs DA išleidimas alkoholikams lemtų subjektyvų MP malonaus poveikio suvokimą.

Medžiagos ir metodai

Dalykai.

Buvo tiriami dvidešimt vyrų ir 20 sveikų vyrų. Alkoholikai buvo įdarbinti iš terapinių bendruomenių ir reklamos. Lentelė 1 suteikia demografinius ir klinikinius subjektų požymius. Mažiausiai du gydytojai apklausė pacientus, kad įsitikintų, jog jie susitiko Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų (DSM), ketvirtoji peržiūra, alkoholizmo diagnostiniai kriterijai, su pusiau struktūruotu standartizuotu interviu, naudojant DSM kriterijus. Įtraukimo kriterijai taip pat reikalavo, kad jie turėtų pirmos eilės giminaičio alkoholiką. Tiriamieji nebuvo įtraukti, jei anksčiau buvo piktnaudžiaujama narkotikais ar priklausomybe (išskyrus alkoholį ir nikotiną). Išskyrimo kriterijai taip pat apėmė psichiatrinių ligų (išskyrus priklausomybę nuo alkoholio) ar neurologinių ligų istoriją, sveikatos sutrikimus, galinčius pakeisti smegenų funkciją (ty širdies ir kraujagyslių, endokrinologines, onkologines ar autoimunines ligas), šiuo metu vartojamus išrašytus ar be recepto vaistus ir (arba) galvos trauma praradus sąmonę> 30 min. Visi tiriamieji turėjo Hamiltono nerimą (Hamiltonas, 1959) ir Hamiltono depresija (Hamiltonas, 1960) balai <19 ir turėjo būti susilaikę nuo alkoholio vartojimo mažiausiai 30 dienų prieš tyrimą. Kontrolė buvo įdarbinta iš skelbimų vietiniuose laikraščiuose; kiti pašalinimo kriterijai, išskyrus pašalpą dėl priklausomybės nuo alkoholio ar piktnaudžiavimo, buvo tokie patys kaip ir alkoholikų. Be to, kontroliniai asmenys nebuvo įtraukti, jei jų šeimoje buvo alkoholizmo. Visiems tiriamiesiems buvo atliktas fizinis, psichiatrinis ir neurologinis tyrimas. Narkotikų ekranai buvo atlikti PET tyrimų dienomis, kad būtų išvengta psichoaktyvių vaistų vartojimo. Tiriamiesiems buvo nurodyta nutraukti bet kokį vaistą be recepto likus 2 savaitėms iki PET nuskaitymo, o kontrolinėms grupėms - savaitę prieš PET nuskaitymą - atsisakyti vartoti alkoholį. Maistas ir gėrimai (išskyrus vandenį) buvo nutraukti mažiausiai prieš 4 val., O cigaretės - mažiausiai 2 val. Prieš tyrimą. Šį tyrimą patvirtino Brookhaveno nacionalinės laboratorijos institucinė peržiūros taryba, o rašytinis visų subjektų sutikimas buvo gautas.

Peržiūrėkite šią lentelę: 

1 lentelė. 

Kontrolės ir alkoholio subjektų demografiniai ir klinikiniai požymiai

Elgesio ir širdies ir kraujagyslių priemonės.

Subjektyvus poveikis (1 – 10) vaistų poveikiui buvo užregistruotas prieš ir 27 min.Wang et al., 1997). Nustatyta, kad šie pranešimai apie vaistų poveikį yra patikimi ir nuoseklūs visuose tyrimuose (Fischman ir Foltin, 1991). Širdies ritmas ir kraujo spaudimas buvo stebimi prieš ir periodiškai po placebo ar MP vartojimo.

Nuskaito.

PET tyrimai buvo atlikti su Siemens (Iselin, NJ) HR + tomografu (skiriamoji geba, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm pilno pločio pusiau maksimalus) trimatėje režime. Visi dalykai baigė du nuskaitymus, atliktus su [11C] raclopride, o 19 ir 19 iš alkoholikų baigė trečiąjį nuskaitymą su FDG. Skenavimas buvo baigtas per 2 d laikotarpį, o užsakymas buvo atsitiktinės atrankos būdu. Metodai buvo paskelbti [11C] raclopido (Volkow ir kt., 1993a) ir FDG (Wang et al., 1993). Už [11C] raclopride nuskaito, vienas iš dviejų nuskaitymų buvo atliktas po intraveninio placebo (3 cc fiziologinio tirpalo), o kitas buvo atliktas po intraveninio MP (0.5 mg / kg), kuris buvo duotas 1 min.11C] raclopido injekcija. Tyrimas buvo vieno aklo kryžminis dizainas. Dinaminiai nuskaitymai buvo pradėti iš karto po injekcijos 4 – 10 mCi iš [11C] raclopridas (specifinis aktyvumas, 0.5 – 1.5 Ci / μm bombardavimo pabaigoje) ir buvo gauti iš viso 54 min. Arterinis kraujas buvo gautas per visą nepakitusios koncentracijos matavimo procedūrą [11C] raclopido plazmoje, kaip aprašyta anksčiau (Volkow ir kt., 1993a). FDG atveju priemonės buvo atliktos pradinėmis sąlygomis (be stimuliacijos), o praėjus 20 min. Po 35–4 mCi FDG injekcijos buvo pradėtas 6 min. Emisijos nuskaitymas. FDG matavimui plazmoje buvo naudojamas arterinis kraujas. Priėmimo laikotarpiu tiriamieji tamsiai apšviestoje patalpoje liko gulėdami gulėdami atmerktomis akimis, o triukšmo buvo kuo mažiau. Metabolizmo greitis buvo apskaičiuotas naudojant Sokoloff modelio išplėtimą (Phelps ir kt., 1979).

Vaizdo analizė.

Už [11C] raclopride vaizdai, dominuojantys regionai (ROI) buvo gauti tiesiogiai iš [11C] trapeciniai vaizdai, kaip aprašyta anksčiau (Volkow ir kt., 1994a). Trumpai tariant, mes pasirinkome suminį vaizdą ROI (dinaminiai vaizdai, paimti iš 10 į 54 min), kurie buvo perkeliami išilgai tarpkultūrinės plokštumos, iš kurios mes pasirinkome caudato (CDT), putamen (PUT), ventralinės stiatos (VS) ir smegenėlių sritis . Tada šie regionai buvo prognozuojami į dinaminius nuskaitymus, kad gautų C-11 koncentracijas, palyginti su laiku, kurios buvo naudojamos apskaičiuoti K1 (transportavimo pastovumas nuo plazmos iki audinio) ir pasiskirstymo tūris (DV), atitinkantis audinių koncentracijos santykį su plazmos koncentracija CDT, PUT ir VS, naudojant grįžtamųjų sistemų grafinę analizės metodiką (Logan ir kt., 1990). DV ir striatum santykis su smegenų, kuris atitinka Bdaugiausia′ /Kd′ + 1 (Kd′ Ir Bdaugiausia′ Yra efektyvūs in vivo konstanta, esant endogeniniam neurotransmiteriui ir nespecifiniam rišimui), buvo naudojamas kaip D \ t2/D3 receptorių prieinamumas (Logan ir kt., 1990). MP poveikis [11C] racloprido surišimas buvo nustatytas kaip procentinis pokytis Bdaugiausia′ /Kd′ Iš placebo (priklausomas kintamasis).

Metabolinių vaizdų atveju mes išskyrėme ROI, naudojant automatizuotą ekstrakcijos metodą, kaip aprašyta anksčiau, ir mėginius (1) a priori nustatytus prefrontalinius regionus [orbitofrontalinė žievė (OFC), cinguliuoti gyrus (CG), dorsolaterinę prefrontalę], nes ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad jie reguliuoja DA išleidimą; (2) striatų regionai (CDT, PUT, VS), nes tai yra pagrindiniai DA terminalų tikslai; (3) limbiniai regionai (amygdala, hipokampas, insula), nes jie taip pat yra DA terminalų tikslai; ir (4) talaminiai, laikini, parietiniai, pakaušio ir smegenėlių regionai, kuriuos mes traktuojame kaip kontrolinius regionus (Volkow ir kt., 2006). Trumpai tariant, metaboliniai vaizdai pirmiausia buvo nustatyti MNI (Monrealio neurologijos instituto) standartinėje smegenų erdvėje, kad būtų pašalintos variacijos tarp skirtingų žmonių smegenų. Norėdami atlikti IG skaičiavimus, mes sukūrėme žemėlapį, apimančią visus atitinkamus tam tikro regiono vokselius pagal koordinates „Talairach Daemon“ programinėje įrangoje (Collins ir kt., 1995; Lancaster ir kt., 2000) į FDG PET vaizdą.

Statistinė analizė.

MP poveikis K1 ir D2/D3 receptorių prieinamumas (Bdaugiausia′ /Kd′) Ir skirtumai tarp grupių pradiniame etape ir atsakas į MP buvo įvertinti su ANOVA su vienu tarp tiriamojo veiksnio (kontrolė ir alkoholikai) ir vienu tiriamuoju veiksniu (placebu vs MP). Post hoc t bandymai buvo naudojami siekiant nustatyti, kurios iš šių sąlygų buvo skirtingos. Įvertinti ryšį tarp MP sukeltų pokyčių Bdaugiausia′ /Kd′ (Priklausomas kintamasis) CDT, PUT ir VS bei regioninio smegenų apykaitos metu, atlikome Pearson produkto momento koreliacijos analizę dėl medžiagų apykaitos priemonių. Norint išbandyti tris pagrindines tyrimo hipotezes (1), kad kontrolėje, bet ne alkoholikų metabolizme prefrontaliniuose regionuose [CG, OFC ir dorsolaterinė prefrontalinė žievė (DLPFC)], būtų susietas su MP sukeltais pokyčiais. Bdaugiausia′ /Kd′ (Priklausomas kintamasis), (2), kurį MP sukėlė pokyčius Bdaugiausia′ /Kd′ Alkoholikai būtų mažesni nei kontroliniai, ir (3), kurie pasikeis Bdaugiausia′ /Kd„VS“ būtų susietas su MP naudingu poveikiu, todėl „narkotikų skonio“ ir „aukšto“ reitingai būtų mažesni alkoholikai nei kontrolė, mes nustatome reikšmingumo lygį p <0.05. Tiriamajai analizei įvertinti koreliacijas tarp Bdaugiausia′ /Kd(Priklausomas kintamasis) ir metabolizmas 11 ROI, kurios nebuvo a priori apibrėžtos, mes nustatėme reikšmę p <0.005. Norėdami patvirtinti, kad koreliacijos atspindėjo regioninį aktyvumą, o ne bendrą absoliutų metabolinį aktyvumą, mes taip pat įvertinome koreliacijas dėl normalizuotų regioninių medžiagų apykaitos priemonių (regioninis metabolizmas / absoliutus viso smegenų metabolizmas). Koreliacijų skirtumai tarp grupių buvo išbandyti naudojant bendrą regresijų sutapimų testą.

Kadangi ankstesniuose tyrimuose matėme koreliaciją tarp pradinių D2/D3 kokaino ir metamfetamino piktnaudžiavimo organizmuose (žr.Volkow ir kt., 1993b, 2001), taip pat įvertinome šias koreliacijas, kad nustatytume, ar panašus susivienijimas įvyko alkoholio subjektuose (reikšmė buvo nustatyta p <0.05).

rezultatai

MP koncentracija plazmoje

10 min. (Atitinkamai 116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) arba 45 min (65 min.) 15 min. prieš 59 ± 11). MP koncentracija plazmoje neatitiko MP sukeltų pokyčių Bdaugiausia′ /Kd′.

Elgesio atsakymai į MP

Abiejose grupėse MP žymiai (p <0.005) padidėjo savęs pranešimų apie narkotikų pojūtį, padidėjusį, neramumą, stimuliuojamumą, narkotikų vartojimą, narkotikų mėgimą, narkotikų nemėgimą, alkoholio troškimą ir tabako norą (Lentelė 2). Sąveikos poveikis buvo reikšmingas daugumai savarankiškų pranešimų apie vaistų poveikį (išskyrus nerimą ir alkoholio norą).Lentelė 2). Post hoc t bandymai parodė, kad MP poveikis buvo žymiai didesnis kontrolei nei alkoholikai.p <0.003), stimuliuojamas (p <0.003), jaučia narkotikus (p <0.004), vaistas geras (p <0.04) ir narkotikų mėgimas (p <0.04) ir buvo didesni alkoholikų, norinčių tabako (p <0.002) ir nemėgstantys narkotikų (p <0.05).

Peržiūrėkite šią lentelę: 

2 lentelė. 

Intraveninio MP elgsenos poveikis kontrolei ir alkoholiniams asmenims bei F grupės, vaisto ir sąveikos efektų kartotinės ANOVA vertės

MP padidino širdies susitraukimų dažnį ir sistolinį bei diastolinį kraujospūdį, ir šie poveikiai grupėse nesiskyrė (duomenys nerodomi).

DA D priemonės2/D3 prieinamumo pradžioje (placebo).

Pradiniame etape nebuvo skirtumų. \ T K1 tarp smegenų, CDT, PUT arba VS grupių (Lentelė 3). Priešingai, D2/D3 receptorių prieinamumas (Bdaugiausia′ /Kd′) Parodė didelį grupės poveikį VS (p <0.007), tačiau CDT ir PUT skirtumų nėra. Post hoc t bandymas parodė, kad VS D2/D3 Alkoholikams buvo daug mažesnis receptorių prieinamumas (\ tp <0.05) (Lentelė 3).

Peržiūrėkite šią lentelę: 

3 lentelė. 

Priemonės, skirtos K1 ir Bdaugiausia′ /Kd' už [11C] kontroliniai ir alkoholiniai tiriamieji placebo (PL) ir MP sąlygomis, taip pat p ANOVA rezultatų vertės grupei, vaistui ir sąveikai

DA D priemonės2/D3 receptorių prieinamumas po MP (DA pakeitimų)

ANOVA ant K1 priemonės parodė, kad nei vaistas, nei sąveikos poveikis nebuvo reikšmingi CDT, PUT, VS ar smegenėlių, o tai rodo, kad MP nepasikeitė radioteritorijos pristatymu ir kad tarp grupių nebuvo skirtumų (Lentelė 3).

MP sumažėjo Bdaugiausia′ /Kd′, Ir ANOVA atskleidė reikšmingą narkotikų poveikį CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) ir VS (F = 41; p <0.001), o tai rodo Bdaugiausia′ /KdAbiejose grupėse MP labai sumažėjo (žr Pav 2, Lentelė 3). Sąveikos poveikis buvo svarbus PUT (F = 5.5; p <0.03) ir VS (F = 13; p <0.001), o tai rodo, kad atsakymai šiuose regionuose skirtingose ​​grupėse skyrėsi. The post hoc t testas parodė, kad sumažėjimai MP buvo gerokai mažesni alkoholikai PUT (kontrolė, 21% vs alkoholikai, 11%; p <0.03) ir VS (kontroliniai, 27%, palyginti su alkoholikais, 8%; p <0.002) (Pav 1, Lentelė 3).

1 pav. 

DV santykio (DVR) vaizdų vidurkis [11C] raclopride kontrolei (n = 20) ir alkoholikai (n = 20) striatum lygiu po placebo ir po MP. Atkreipkite dėmesį į specifinių (DV santykių) sumažėjimą su MP ir silpnintą atsaką į MP alkoholio tiriamiesiems lyginant su kontroliniais preparatais.

Įvertinti, ar mažesni pokyčiai Bdaugiausia′ /Kd″ (PUT ir VS) alkoholikai, palyginti su kontrolėmis, parodė jų didesnį rūkančiųjų skaičių, palyginome rūkančius nuo nerūkančiųjų atskirai kiekvienai grupei ir parodėme: (1) kontrolę, kurie rūkė (n = 3) buvo panašūs pokyčiai nei tie, kurie to nepadarė (n = 17) PUT (atitinkamai 20 ir 21%) ir VS (35 vs 26%); ir (2) alkoholikai, kurie rūkė (n = 16) buvo panašūs pokyčiai nei tie, kurie to nepadarė (n (4 vs 11%) ir VS (12 vs 8%).

Nors mėginiai yra per maži, kad gautų įtikinamų rezultatų, nė viename iš šių palyginimų nebuvo Bdaugiausia′ /Kd′ Mažesnis rūkantiems, o tai rodo, kad mažesni alkoholikų pokyčiai nėra susiję tik su rūkymu.

Regioninis smegenų gliukozės metabolizmas ir koreliacija su MP sukeltais pokyčiais Bdaugiausia′ /Kd′ Ir su pagrindinėmis D matavimo priemonėmis2 prieinamumą

Nei visos smegenys (kontroliniai, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholikai, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min), nei regioninis metabolizmas skirtingose ​​grupėse nesiskyrė (duomenys nerodomi).

Valdiklyje MP sukėlė pokyčius Bdaugiausia′ /Kd′ VS buvo neigiamai koreliuojami su metabolizmu OFC [Brodmanno plotas (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) ir insula (r = 0.63; p <0.005). (Pav 2). Bdaugiausia′ /Kd′ CDT ir PUT pokyčiai buvo susiję tik su metabolizmu CG (r > 0.51; p <0.03). Alkoholikams koreliacijos tarp MP sukeltų pokyčių Bdaugiausia′ /Kd′ Ir regioninis metabolizmas nebuvo reikšmingas (Pav 2). Palyginus regresijos šlaitus tarp grupių, paaiškėjo, kad OFC reikšmingai skyrėsi koreliacijos.z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), KG (z = 2.2; p <0.05) ir insula (z = 2.6; p <0.01).

2 pav. 

Regresijos nuolydis tarp procentinių pokyčių Bdaugiausia′ /Kd′ (Priklausomas kintamasis) VS ir absoliutus regioninis smegenų apykaitos aktyvumas OFC (BA 11), priekinis CG (BA 32) ir DLPFC (BA 9) kontrolėje (užpildyti ratai) ir alkoholikai (atviri apskritimai). Atkreipkite dėmesį į tai, kad procentinis sumažėjimas konkrečiame [11C] raclopido (Bdaugiausia′ /Kd′) Atspindi santykinį DA padidėjimą, todėl regresija perteikia neigiamą koreliaciją: kuo mažesnis metabolizmas, tuo didesnis DA padidėjimas.

Koreliacijos su normalizuotomis metabolinėmis priemonėmis (regiono / viso smegenų metabolizmu) buvo reikšmingos tik tarp pokyčių Bdaugiausia′ /Kd′ VS ir OFC (r = 0.62; p <0.006) kontrolinės grupės, bet ne alkoholikų (Pav 3). Ši koreliacija labai skyrėsi tarp grupių (z = 2.1; p <0.05).

Koreliacijos su pradine Bdaugiausia′ /Kd′ (D2 prieinamumas) ir regioninis metabolizmas buvo reikšmingas alkoholikai, bet ne CG kontrolė (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUT: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) ir DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUT: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Koreliacija tarp MP sukeltų pokyčių Bdaugiausia′ /Kd′ Ir jo elgesio bei geriamojo ir rūkymo istorijos

Pokyčiai Bdaugiausia′ /Kd′ VS koreliuoja su aukštu (r = 0.40; p <0.01), vaistas geras (r = 0.33; p <0.05), laimingas (r = 0.33; p <0.05), neramumas (r = 0.38; p <0.02) ir stimuliuojamas (r = 0.45; p <0.005); PUT su aukštu (r = 0.32; p <0.05), vaistas geras (r = 0.34; p <0.05) ir stimuliuojamas (r = 0.46; p <0.005); ir CDT su stimuliuojamomis (r = 0.32; p <0.05).

3 pav. 

Regresijos nuolydis tarp procentinių pokyčių Bdaugiausia′ /KdDependent (priklausomas kintamasis) VS ir normalizuotas metabolinis aktyvumas OFC (visa smegenys) kontroliniuose (užpildytuose apskritimuose) ir alkoholikuose (atviri apskritimai).

Nei alkoholio, nei rūkymo istorijos neatitiko pokyčių Bdaugiausia′ /Kd′ Kai buvo įtraukti visi alkoholikai. Tačiau, kai buvo išanalizuoti tik rūkantys alkoholikai, tarp reikšmingų pokyčių buvo reikšminga koreliacija Bdaugiausia′ /Kd′ Ir metų rūkymo (PUT: r = 0.73, p <0.002) ir amžius pradedant rūkyti (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Diskusija

Išankstinis MP kontroliuojamų DA pokyčių reguliavimas, bet ne alkoholikai

Kontrolėse mes parodome neigiamą ryšį tarp absoliutinio metabolinio aktyvumo prefrontaliniuose regionuose (OFC, CG, DLPFC) ir MP sukeltų pokyčių. Bdaugiausia′ /Kd′ (DA pokyčių įvertinimas) VS ir PUT. Be to, ši koreliacija išliko OFC po normalizavimo visai smegenų metabolinei veiklai, nurodydama, kad bent OFC ji yra regioniškai specifinė. Ši išvada atitinka ikiklinikinius tyrimus, kuriuose dokumentuojamas DA ląstelių prefrontalinis reguliavimas VTA ir DA išsiskyrimas NAc (Gariano ir Groves, 1988; Murase ir kt., 1993).

Skirtingai nuo alkoholikų, metabolizmas prefrontaliniuose regionuose nebuvo susijęs su DA pokyčiais (įvertinus pokyčius). \ T Bdaugiausia′ /Kd′). Tai rodo, kad alkoholikų atveju DA ląstelių aktyvumo reguliavimas prefrontal efferentais yra sutrikdytas ir kad jų sumažėjęs DA ląstelių aktyvumas gali reikšti, kad prarandamas DA mezolimbinių takų prefroninis reguliavimas. VTA yra vienas iš pagrindinių DA ląstelių įėjimų iš glutamaterginių efferentų iš prefrono žievės (Carr ir Sesack, 2000) ir vis daugiau įrodymų, kad jie atlieka svarbų vaidmenį priklausomybės \ tKalivas ir Volkow, 2005). Ikiklinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad prefroninės žievės įtaka elgesio reguliavimui mažėja, kai chroniškas vaistų vartojimas prisideda prie kontrolės praradimo priklausomybėje (Homayoun ir Moghaddam, 2006). Be to, OFC sutrikimas (regionas, susijęs su atributų priskyrimu, kurio sutrikimas yra susijęs su kompulsiniais elgesiais) ir CG (regionas, susijęs su slopinančia kontrole, kurių sutrikimas yra susijęs su impulsyvumu) yra svarbiausias priklausomybės procesui (Volkow ir kt., 2003).

Tiriamoji analizė parodė, kad kontrolėje DA pokyčiai VS taip pat buvo susiję su metabolizmu insuloje. Insula yra vienas iš žievės regionų, turintis tankiausią DA inervaciją (Gaspar ir kt., 1989) ir neseniai atliktas tyrimas, kuriame teigiama, kad žala dešiniajame insulete buvo susijusi su staigiu rūkymo nutraukimu, pabrėžia jo svarbą priklausomybei (Naqvi ir kt., 2007).

Sumažėjęs DA išsiskyrimas alkoholiniams asmenims

Alkoholikams MP sukėlė daug mažesnį DA padidėjimą VS ir PUT nei kontroliniuose tyrimuose. MP yra DAT blokatorius, o tam tikru DAT blokados lygiu DA pokyčiai atspindi spontaniško DA išleidimo kiekį (Volkow ir kt., 1999). Kadangi MP koncentracija plazmoje, kuri grupėse nesiskyrė, prognozuoja DAT blokada (Volkow ir kt., 1998, 1999), neaiškus atsakymas į MP rodo, kad alkoholikai turi mažesnį DA išleidimą nei kontroliniai. VS sumažėjo daugiausia (70% mažesnis už kontrolę), o tai patvirtina ankstesnius sumažėjusius DA padidėjimus VS po amfetamino alkoholikais (50% mažesnis už kontrolinius mėginius) (Martinez ir kt., 2005). Šie duomenys taip pat sutinka su ikiklinikiniais tyrimais, rodančiais didelį DA ląstelių deginimo sumažėjimą (Diana et al., 1993; Bailey ir kt., 1998; Shen ir kt., 2007) VTA ir sumažėjo DA NAC (Weiss ir kt., 1996) pasitraukus iš lėtinio alkoholio. Mažėjantis DA VTA – accumbens kelio reaktyvumas alkoholikams gali kelti pavojų suvartoti didelį alkoholio kiekį, kad kompensuotų šį deficitą. Iš tiesų, ūminis alkoholio vartojimas atkuria VTA DA ląstelių aktyvumą gyvūnams, gydomiems chroniškai su alkoholiu (Diana et al., 1996; Weiss ir kt., 1996).

Alkoholikai taip pat parodė, kad PUT padidino MP sukeltą DA padidėjimą (47% mažesnis nei kontroliniuose mėginiuose). Tai greičiausiai atspindi DA ląstelių įsitraukimą į materia nigra, kurios projektuoja į PUT ir yra susijusios su motoriniu elgesiu. PUT deficitas gali paaiškinti didesnį ekstrapiramidinių motorinių simptomų pažeidžiamumą alkoholikams (Shen, 1984).

Ankstesni tyrimai, susiję su piktnaudžiavimu kokainu, taip pat patvirtino, kad labai sumažėjo MP sukeltas DA padidėjimas (50% mažesnis už kontrolę).Volkow ir kt., 1997), kuri rodo, kad sumažėjęs DA ląstelių aktyvumas gali atspindėti bendrą priklausomybės sutrikimą.

Sumažėjęs alkoholio vartojančių pacientų atsakas į veną

Subjektyvus atlyginimas atsakymams į MP alkoholistams buvo mažesnis nei kontroliuojant. Tai, kad šie subjektyvūs MP poveikiai buvo siejami su DA padidėjimu VS, rodo, kad blunted stiprinimo atsakas į MP atspindi sumažintą VTA DA ląstelių aktyvumą. Tiek, kiek VTA DA ląstelės, iš dalies per jų projekciją į NAc, dalyvauja moduliuojant stiprinančius atsakus į nesusijusius stiprintuvus, sumažėjęs DA ląstelių aktyvumas galėtų būti sumažintas jautrumas alkoholinių gėrimų naudai alkoholikais (Wrase ir kt., 2007).

Alkoholio ir nikotino sergamumas

Alkoholinių asmenų, kurie buvo rūkantys, MP sukeltų DA pokyčių koreliacija buvo susijusi su jų rūkymo istorija. Šis susivienijimas gali atspindėti bendrus prisitaikymo prie alkoholio ir tabako atsakus, nes lėtinis nikotinas taip pat mažina spontanišką VTA DA ląstelių aktyvumą (Liu ir Jin, 2004). Vis dėlto dėl to, kad alkoholiniai rūkaliai ir nerūkantys asmenys, taip pat tarp kontroliuojamų rūkančiųjų ir nerūkančiųjų skirtumai tarp DA nebuvo skirtingi, mažai tikėtina, kad DA sumažinimas buvo priskirtas tik rūkymui, bet gali atspindėti bendrą pažeidžiamumą (True ir kt., 1999; Bierut ir kt., 2004; Le et al., 2006).

Pradinė linija DA D2/D3 receptorių priemones

Pradinė linija DA D2/D3 Alkoholikams buvo mažesnis receptorių prieinamumas nei kontroliuojant VS, o tai patvirtina ankstesnį vaizdą (Heinz ir kt., 2004; Shen ir kt., 2007) ir postmortem (Tupala ir kt., 2001, 2003) tyrimai.

Pradinė linija D2/D3 receptorių prieinamumas alkoholikams (bet ne kontrolei) buvo susijęs su metabolizmu CG ir DLPFC. Tai atitinka ankstesnius duomenis apie kokainą ir piktnaudžiavimą metamfetaminu, ir subjektus, kuriems yra didelė alkoholizmo rizika, kai mes taip pat pranešė apie ryšį tarp pradinio striatalo D2/D3 receptorių prieinamumą ir prefrontalinį metabolizmą (\ tVolkow ir kt., 1993b, 2001, 2006). Tačiau jis prieštarauja koreliacijai tarp prefrontalinio metabolizmo ir MP sukeltų DA pokyčių, kurie buvo reikšmingi kontrolei, bet ne alkoholikai. Tai atspindi tai, kad jie atitinka įvairias DA neurotransmisijos priemones; pakeitimai Bdaugiausia′ /Kd′ Atspindi DA išskyrimą iš DA neuronų, kuris yra DA ląstelių šaudymo funkcija ir moduliuotas prefrontaliniu aktyvumu, o D2/D3 receptorių prieinamumas dažniausiai atspindi receptorių lygius, kurie tikriausiai yra moduliuoti genetiniais ir epigenetiniais veiksniais, bet mūsų žiniomis, o ne prefrontaliniu aktyvumu. Taigi, ryšys tarp pradinės linijos D2/D3 tikėtina, kad receptoriai atspindės prefrontalinių žievės regionų dopaminerginį moduliavimą (\ tOades ir Halliday, 1987). Iš tiesų, alkoholikams, D2R prieinamumo sumažėjimas VS buvo susijęs su alkoholio troškimo sunkumu ir didesniu medium prefrontalinės žievės ir priekinės CG aktyvavimu, įvertintu naudojant funkcinį magnetinio rezonanso tyrimą (Heinz ir kt., 2004).

Pradinis regioninis smegenų gliukozės metabolizmas

Šiame tyrime nepastebėta skirtumų tarp smegenų gliukozės metabolizmo (įskaitant priekinę žievę) tarp kontrolierių ir alkoholikų. Tai skiriasi nuo ankstesnių tyrimų, kurie parodė, kad alkoholikai mažina frontalinį metabolizmą (žr Wang et al., 1998). Tačiau, kadangi smegenų apykaitos sumažėjimas žymiai padidėja per 2 – 4 detoksikacijos savaites (ypač priekinės žievės).Volkow ir kt., 1994b), nesugebėjimas matyti sumažėjimų mūsų tiriamuosiuose gali atspindėti tai, kad jie ištraukė iš alkoholio bent prieš 30 d prieš tyrimą.

Trūkumai

Pirma, nes [18F] FDG pusinės eliminacijos laikas yra 120 min.11C] raclopride priemonės tą pačią dieną (tarp injekcijų reikia 10 h). Tačiau, kadangi pradinės regioninės smegenų apykaitos priemonės ir MP sukeltų DA pokyčių matavimai yra stabilūs, kai tiriamieji tiriami atskiromis dienomis (Wang ir kt., 1999a,b), tikėtina, kad koreliacijos buvo panašios, jei jas būtų galima išbandyti tą pačią dieną.

Antra, koreliacija su CG, DLPFC ir insula nebuvo reikšminga, kai aktyvumas buvo normalizuotas iki viso smegenų metabolizmo, todėl šiuose regionuose asociacijos turėtų būti laikomos preliminariomis. Be to, koreliacijos nebūtinai reiškia priežastines asociacijas, taip pat jos neperduoda kryptingumo ir todėl negalime atmesti galimybės, kad asociacija, o ne atspindinti prefrontalinį DA išleidimo reguliavimą, atspindi prefrontalinių regionų DA moduliavimą.

Trečia, sumažinta bazinė linija D2/D3 receptorių prieinamumas, matuojant [11C] raclopido gali atspindėti arba mažą receptorių lygį, arba padidintą DA išsiskyrimą (\ tGjedde ir kt. 2005). Tačiau faktas, kad alkoholikai, vartojant MP, parodė sumažintą DA išskyrimą, rodo, kad mažos pradinės D priemonės priemonės2/D3 atsižvelgiant į tai, kaip anksčiau buvo pranešta atlikus tyrimus po mirties, \ tTupala ir kt., 2003), žemas D2 receptorius.

Galiausiai rūkymas yra painus dalykas, bet dėl ​​to, kad ∼90% alkoholikų dūmų (Batel ir kt., 1995), mūsų išvados yra kliniškai svarbios daugumai alkoholikų.

Išvada

Šie rezultatai sutampa su hipoteze dėl DA ląstelių aktyvumo alkoholio praradimo ir gilaus DA aktyvumo sumažėjimo šiose srityse. Ryšys tarp neveiksmingo DA padidėjimo VS ir sumažėjusio atlygio atsakymo į MP rodo, kad DA anomalijos gali būti alkoholikų patiriamos anhedonijos pagrindas ir gali prisidėti prie jų piktnaudžiavimo alkoholiu pavojaus kaip mechanizmo, skirto kompensuoti šį deficitą. Šie faktai rodo, kad intervencijos, skirtos atkurti prefrontalinį reguliavimą ir DA deficitą, gali būti terapiškai naudingos alkoholikai.

Išnašos

  • Gavo liepos 25, 2007.
  • Peržiūrėta versija spalio 2, 2007.
  • Priimta spalio 2, 2007.

  • Šį darbą iš dalies padėjo Nacionalinės sveikatos institutų - Nacionalinio alkoholizmo ir alkoholio piktnaudžiavimo instituto - Intramuralinio tyrimo programa, kurią atliko Energetikos departamentas (Biologinių ir aplinkos tyrimų biuras, sutartis DE-AC01-76CH00016) ir Nacionalinis Psichikos sveikatos instituto MH66961-02 institutas. Dėkojame Donaldui Warneriui už PET operacijas; David Schlyer ir Michael Schueller dėl ciklotrono operacijų; David Alexoff ir Paul Vaska už PET priemonių kokybės kontrolę; Colleen Shea, Lisa Muench ir Youwen Xu radioteritorijos sintezei; Pauline Carter - slaugos; Karen Apelskog už protokolo koordinavimą; ir Linda Tomas už redakcinę pagalbą.

  • Korespondencija turėtų būti adresuojama dr. Norai D. Volkovai, Nacionaliniam narkotikų vartojimo institutui, 6001 vykdomosios bulvarui, 5274 kambariui, Bethesda, MD 20892. [apsaugotas el. paštu]

Nuorodos

  1. ↵
    1. Bailey CP
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S
    5. Molleman A,
    6. Mažasis HJ

    (1998) Lėtinis etanolio vartojimas keičia aktyvumą ventralių tegmentalinių zonų neuronuose po nutraukimo nutraukimo. Smegenų raiška 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. „Pessione F“
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Alkoholio ir tabako priklausomybės ryšys tarp rūkančių alkoholikų. Polinkis 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Ryžiai JP,
    3. A auka
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenbergas HJ
    8. Cloninger CR
    9. Begleiter H
    10. Švelniai PM
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA
    17. Reich T

    (2004) Genominis nuskaitymas, skirtas nuolatiniam rūkymui alkoholikų šeimose: bendri ir konkretūs priklausomybės nuo genetikos veiksniai. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB
    2. Sesack SR

    (2000) Žiurkės prefrontalinės žievės projekcijos į ventralinę tegmentalinę sritį: tikslinis specifiškumas sintetinėse asociacijose su mezoakumbenais ir mezokortikiniais neuronais. J Neuroscience 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM
    4. Evans AC

    (1995) Automatinis 3-D modelio neuroanatominis segmentavimas. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL
    5. Rossetti ZL

    (1993) Žiurkių elektrofiziologiniai ir biocheminiai įrodymai, kad etanolio ištraukimo sindromo metu mesolimbinis dopaminerginis neuronų aktyvumas labai sumažėjo. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbinis dopaminerginis redukcija viršija etanolio ištraukimo sindromą: ilgalaikio abstinencijos įrodymas. Neurologijos 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Subjektyvių efektų matavimų naudingumas vertinant piktnaudžiavimo narkotikais atsakomybę žmonėms. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Smegenų dopamino neuronų sukeltas sprogimas šaudymas, stimuliuojant medialines prefrontalines ir priekines cingulines kekes. Smegenų raiška 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Žmogaus smegenų žievės katecholamino inervacija, kaip nustatyta tirozino hidroksilazės ir dopamino-beta-hidroksilazės palyginamojoje imunohistochemijoje. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Neuroreceptorių susiejimas darbe: apie privalomųjų potencialų apibrėžimą ir interpretavimą po 20 metų pažangos. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamiltonas M

    (1959) Nerimo būsenų įvertinimas pagal reitingą. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamiltonas M

    (1960) Įvertinimo skalė depresijai. J Neurol Neurologų psichiatrija 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A
    2. Siessmeier T,
    3. Žodis J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Dopamino D (2) receptorių koreliacija ventralinėje stiatumoje ir centrinis alkoholinių atspalvių apdorojimas ir troškimas. Aš esu psichiatrija 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H
    2. Moghaddam B

    (2006) Ląstelių adaptacijos progresavimas medialinėje prefrontalinėje ir orbitofrontalinėje žievėje, reaguojant į pakartotinį amfetaminą. J Neuroscience 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsyvumas, atsirandantis dėl piktybinio piktybinio sutrikimo, susijusio su piktnaudžiavimu narkotikais. Psichofarmakologija (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamato sistemos, priklausančios nuo kokaino. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Narkotikų priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Aš esu psichiatrija 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry tikslai etanolio atlyginime ir priklausomybėje. Alkoholio Clin Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Vadovauti,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Padidėjęs jautrumas nikotino savarankiškam vartojimui ir atsinaujinimas, kai alkoholio vartojusių žiurkių palikuonys buvo selektyviai auginami dideliam alkoholio vartojimui. J Neuroscience 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Nikotino pašalinimo žiurkių ventralinio tegmentalio dopamino neuronų aktyvumo sumažėjimas. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) [N-11C-metil] - (-) - kokaino PET tyrimams su žmonėmis atlikto grįžtamojo radioligando jungimosi grafinė analizė. J Cereb kraujo srauto metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Alkoholio priklausomybė siejama su blunted dopamino transmisija ventralinėje stiatumoje. Biol psichiatrija 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. „Chouvet G“
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontal cortex reguliuoja sprogimo šaudymą ir siųstuvo išsiskyrimą žiurkių mesolimbiniuose dopamino neuronuose, kurie tiriami in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D
    3. Damasio H
    4. Bechara A

    (2007) Insulos pažeidimas sutrikdo priklausomybę nuo rūkymo. Mokslas 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Narkomanijos molekuliniai mechanizmai. Neurofarmakologija 47 (Suppl 1): 24 – 32.

  • ↵
    1. Oades RD
    2. Halliday GM

    (1987) Ventralinė tegmentalinė (A10) sistema: neurobiologija. 1. Anatomija ir ryšys. Smegenų raiška 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME
    2. Huang SC
    3. Hoffmanas EJ
    4. Selinas C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Vietinio smegenų gliukozės metabolizmo greičio matavimas žmonėms su (F-18) 2-fluor-2-deoksi-D-gliukoze: metodo patvirtinimas. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbinės striatrijos atminties sistemos ir narkomanija. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Ilgalaikis ventralinio osmentacijos srities dopamino neuronų populiacijos sumažėjimas po pakartotinio stimuliatoriaus arba etanolio apdorojimo. Biol psichiatrija 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Ekstrapiramidiniai simptomai, susiję su alkoholio vartojimu. Biol psichiatrija 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C
    4. Des Rosiers MH
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O
    8. Shinohara M

    (1977) [14C] deoksigliukozės metodas vietiniam smegenų gliukozės panaudojimui matuoti: teorija, procedūra ir normaliosios vertės sąmoninguose ir anestezuotuose albino žiurkėse. J Ncurochcm 28: 897-916.

  • ↵
    1. Tikras WR
    2. Xian H
    3. Scherrer JF,
    4. Maddeno PA
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lionas MJ
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Dažnas nikotino ir alkoholio priklausomybės nuo vyrų genetinis pažeidžiamumas. Arka Gen Psichiatrija 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. H salė,
    3. Bergstromas K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamino D (2) / D (3) -receptoriaus ir transporterio tankiai branduoliuose accumbens ir 1 bei 2 alkoholikų amygdala. Mol Psichiatrija 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. H salė,
    3. Bergstromas K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamino D2 receptoriai ir transporteriai 1 ir 2 alkoholikai, išmatuoti naudojant visą žmogaus pusrutulio autoradiografiją. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL
    5. Schlyer D,
    6. „MacGregor R“
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R
    11. Angrist B,
    12. Vilkas AP

    (1993a) Pakartotinių anglies-11-raclopride junginių matavimų žmogaus smegenyse atkartojamumas. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL
    8. Vilkas AP

    (1993b) Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekinio metabolizmo poveikiu kokaino vartojantiems asmenims. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. „MacGregor R“
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Vilkas AP

    (1994a) Vaizdo endogeninė dopamino konkurencija su [11C] raclopridu žmogaus smegenyse. Synapse 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R
    4. Fowler JS,
    5. Bendra JE,
    6. Burr G,
    7. Vilkas AP

    (1994b) Smegenų gliukozės metabolizmo atkūrimas detoksikuotuose alkoholikuose. Aš esu psichiatrija 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL
    9. Pappas N

    (1997) Sumažėjęs striatalo dopaminerginis jautrumas nuo detoksikuotų kokaino priklausomų asmenų. Gamta 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R
    8. Pappas N

    (1998) Dopamino transporterio okupacijos žmogaus smegenyse, kurias sukelia terapinės geriamojo metilfenidato dozės. Aš esu psichiatrija 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL
    8. Hitzemann R
    9. Gifford AN
    10. Pappas NR

    (1999) Striatriškų dopamino transporterių blokavimas į veną metilfenidatu nepakanka, kad būtų galima pranešti apie „dideles“ savybes. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Mažas smegenų dopamino D2 receptorių kiekis piktnaudžiavimu metamfetaminu: sąveika su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje. Aš esu psichiatrija 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W
    11. Swanson JM

    (2002) Ryšys tarp dopamino transporterių blokados geriamojo metilfenidato ir ekstraląstelinio dopamino kiekio padidėjimo. Synapse 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Priklausomybė nuo žmogaus smegenų: vaizdavimo tyrimų įžvalgos. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F
    7. Wong C,
    8. Gegužė,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Dideli dopamino D2 receptorių kiekiai nepaveiktuose alkoholinių šeimos narių nariuose: galimi apsauginiai veiksniai. Arka Gen Psichiatrija 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Skilvelių išplėtimo ir žievės atrofijos funkcinė svarba sveikiems asmenims ir alkoholikams, vertinama pagal PET, MR vaizdavimą ir neuropsichologinius tyrimus. Radiologija 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Intraveninio metilfenidato elgesio ir širdies ir kraujagyslių sistemos poveikis normaliems asmenims ir piktnaudžiavimui kokainu. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Vidutinio sunkumo moterų alkoholikų regioninis smegenų metabolizmas nesiskiria nuo kontrolinių grupių. Alkoholio Clin Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Regioninių smegenų metabolinių atsakų į lorazepamą atkuriamumo matavimas naudojant statistinius parametrinius žemėlapius. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Pakartotinių endogeninio dopamino konkurencijos su [11C] raclopridu žmogaus smegenyse požymių atkūrimas, reaguojant į metilfenidatą. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Savarankiškai vartojamas etanolis atkuria su atsitiktine dopamino ir 5-hidroksitriptamino išsiskyrimu susijusius trūkumus priklausomose žiurkėse. J Neuroscience 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. Baltas FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Pakartotinis kokaino arba amfetamino vartojimas keičia neuroninį atsaką į glutamatą mezoaccumbens dopamino sistemoje. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Žodis J,
    2. Schlagenhauf F
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T
    5. Bermpohl F
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Atlygio apdorojimo sutrikimas siejasi su alkoholio troškimu detoksikuotais alkoholikais. NeuroImage 35: 787-794.

    • Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis