Physiol Behav. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti PMC 2012 liepa 25.
Paskelbta galutine redaguota forma:
- Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 173 – 177.
- Paskelbta internete 2011 Gegužė 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
PMCID: PMC3107928
NIHMSID: NIHMS294810
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Physiol Behav
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Bartas Hoebelis sukūrė integruoto neuroninio tinklo, kuris tarpininkauja tiek už natūralų naudą, tiek dėl narkotikų vartojimą, vaizdą. Jis pradėjo mikrodializės pradžią, taip pat efektyviai naudojo elektrinę stimuliaciją, pažeidimus, mikroinjekcijas ir imunohistochemiją. Jis nustatė, kad maitinimas, stimuliuojančių vaistų vartojimas ir šoninio pagumburio (LH) elektrinis stimuliavimas padidina dopamino (DA) išsiskyrimą akumuliacinių branduolių branduolyje (NAc). Nepaisant to, kad DA NAc padidino motyvaciją, DA LH slopino motyvuotą elgesį. Korpuso laboratorija įgyvendino kai kurias iš šių idėjų. Mes pasiūlėme, kad serotoninas (5-HT) perifornicalLH slopina seksualinį elgesį slopindamas oreksino / hipokretino neuronus (OX / HCRT), kurie kitaip sužadintų neuronus mezokortikolimbiniame DA trakte. Mes parodėme, kad DA išsiskyrimas medialinėje priešoptinėje srityje (MPOA) yra labai svarbus vyrų seksualiniam elgesiui, o testosteronas, glutamatas, azoto oksidas (NO) ir ankstesnė seksualinė patirtis skatina MPOA DA išsiskyrimą ir poravimąsi. Būsimi tyrimai turėtų sekti Barto Hoebelio dėmesį nervų sistemoms ir smegenų sričių bei neurotransmiterių sąveikai.
1. Barto Hoebelio tyrimai
Bartas Hoebelis yra milžinas tarp neurologų. Jis pradėjo naujų metodų kūrimą ir pateikė įžvalgų apie smegenų veiklą. Naudodamas mikrodializę ir didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC), rinkdamas ir analizuodamas neurotransmiterius įvairiose smegenų srityse, buvo pateiktos svarbios hipotalamio ir mezokortikolimbinio dopamino (DA) sistemos sąveikos sampratos. Didžioji dalis mano paties darbo vyko jo paties keliais.
Anksčiausias jo straipsnis, išspausdintas Mokslas, pranešė, kad slopinamas maisto vartojimas, ne tik maitinimasis, bet ir šoninė pagumburio savęs stimuliacija, o ventromedialinis pagumburys sukelia abu padarinius [1]. Sekundė Mokslas Straipsnyje išplėstas jo motyvuoto elgesio tyrimas apimant kopuliaciją. Jis pranešė, kad užpakalinio pogumburio elektrinė stimuliacija skatino kopuliaciją ir poravimosi sukeltą atlygį [2]. Dar studijuodamas kopuliaciją, jis susidomėjo serotonino (5-HT) vaidmeniu jo reguliavime. Dėl 5-HT išsiskyrimo ūminė p-chloramfetamino (PCA) injekcija slopino žiurkių patelių lordozę. Tačiau dėl 5-HT išeikvojimo lėtinė PCA palengvino lordozę [3]. Todėl 5-HT turėjo slopinantį poveikį moters seksualiniam elgesiui.
Bartas Hoebelis vėliau tapo įgudęs atlikti mikrodializę, ir priešakyje pasirodė dopaminas (DA), serotoninas (5-HT) ir acetilcholinas (ACh). Maistas, kokainas ir šoninė pagumburio savistimuliacija padidino mezokortikolimbinio DA trakto DA [4, 5, 6]. Be to, tarp smegenų sričių įvyko netikėta sąveika. Pavyzdžiui, buvo atvirkštinis ryšys tarp DA padarinių šoniniame pagumburyje (LH) ir NAc [7]. DA LH buvo nemalonus ir slopino motyvuotą elgesį, tačiau NA NA vertino ir skatino motyvuotą elgesį.
2. Korpuso laboratoriniai tyrimai
Mano laboratorija įgyvendino kai kurias iš šių idėjų. Mes panaudojome mikrodializę, mikroinjekcijas ir imunohistochemiją, taip pat elgesio testus, kad patikrintume grandinę, tarpininkaujančią tarp patinų seksualinės elgsenos.
2.1. 5-HT poveikis priekinėje LH
Mano buvęs studentas Danas Lorrainas panaudojo mikrodializę, norėdamas parodyti, kad 5-HT išsiskiria iš priekinės LH ejakuliacijos metu [8] (pamatyti Pav 1), kaip ir Bartas Hoebelis pranešė apie 5-HT išleidimą ten maitinant [9]. Be to, selektyvaus 5-HT reabsorbcijos inhibitoriaus (SSRI) antidepresanto mikroinjekcijos į LH slopino kopuliaciją, panašiai kaip po ejakuliacinio ramybės ir panašios į slopinamą seksualinį šalutinį SSRI, naudojamo depresijai gydyti, poveikį. Taigi Hoebelio laboratorija parodė, kad sisteminis 5-HT padidėjimas pakenkė moterų seksualiniam elgesiui [10], o Korpuso laboratorijoje yra bent viena smegenų sritis, priekinė LH, kur vietinis 5-HT padidina slopinamą vyrų seksualinį elgesį [8]. Vėlesniame straipsnyje mes pranešėme, kad atvirkštinė 5-HT dializė į priekinę (periforninę) LH sumažino DA išsiskyrimą NAc [11]. Todėl 5-HT išsiskyrimas LH ejakuliacijos metu, bent iš dalies, gali prisidėti prie pooperacinio ramybės, slopindamas mezokortikolimbinį DA kelią.
2.2. OX / HCRT priekiniame (periforniniame) pagumburyje
Neseniai pateikėme šoninės pagumburio 5-HT istorijos tęsinį. LH neuronų grupė gamina peptidą oreksiną (OX, dar žinomą kaip hipokretinas, HCRT). Be to, anksčiau buvo pranešta, kad 5-HT slopina tuos neuronus (12). OX / HCRT pirmiausia žinomas dėl savo elgesio su maitinimu skatinimo [13,14] ir miego-budėjimo ciklų valdymas [15, 16]. Anksčiau buvo pranešta, kad OX / HCRT turintys neuronai išsikiša į ventralinę taktinę sritį (VTA) [17], mezokortikolimibko DA trakto šaltinis. Be to, buvo pranešta, kad OX / HCRT vartojimas VTA metu padidina NA išsiskyrimą NAc [18]. Mano buvęs studentas Johnas Muschampas iškėlė hipotezę, kad šoniniai pagumburio neuronai, kuriuos slopina post-ejakuliacinis 5-HT, gali būti tos OX / HCRT turinčios ląstelės. Mes parodėme, kad poravimasis padidino c-Fos imunoreaktyvumą OX / HCRT turinčiose ląstelėse [19]. Be to, kastracija sumažino OX / HCRT-imunoreaktyviųjų neuronų, kurie dažniausiai buvo atkurti sisteminėmis estradiolio injekcijomis, skaičių. OX / HCRT yra svarbus elgesio požiūriu, nes sisteminis OX / HCRT antagonisto paskyrimas sutrikdo kopuliaciją [19]. Be to, OX / HCRT mikroinjekcijos į VTA sukėlė nuo dozės priklausomą poveikį dopaminerginių ląstelių sudeginimui. Dvi mažesnės dozės padidino ląstelių sudeginimą ir gyventojų reakciją, nors didžiausia dozė, matyt, lėmė VTA dopaminerginių neuronų depoliarizacijos blokadą, kuri buvo pakeista stimuliuojant DA autoreceptorius DA agonistų apomorfinu. Galiausiai, atlikus trigubą imunohistochemiją, paaiškėjo, kad poravimasis padidina c-fosimunoreaktyvumą VTA dopaminerginiuose neuronuose, kurie buvo naudojami OX / HCRT skaiduloms. Todėl atrodo, kad OX / HCRT neuronai veikia priklausomai nuo steroidų, kad suaktyvintų mezokortikolimbinį DA kelią, taip skatindami seksualinį elgesį ir kitokį natūralų bei narkotikų sukeltą naudą.
2.3. DA išsiskyrimas medialinėje priešoptinėje srityje (MPOA)
Be LH ir mezokortikolimbinės DA sistemos, mano laboratorijoje buvo ištirtas MPOA vaidmuo priekiniame pogumburio gale kontroliuojant vyrų seksualinį elgesį. MPOA pažeidimai sutrikdo vyrų seksualinį elgesį su visomis stuburinių gyvūnų rūšimis, kurios buvo tiriamos (apžvelgtos [20]). Elektrinis arba cheminis MPOA stimuliavimas sustiprina kopuliaciją ir ex kopula lytinių organų refleksai. Vietiniai A14 periventrikuliniai DA neuronai inervuoja MPOA, kaip ir DA neuronai iš kelių kitų vietų [21].
Tarp žiurkių patinų seksualinio elgesio ir tarpląstelinio DA lygio MPOA yra glaudus ryšys. DA išsiskiria žiurkių patinų MPOA reaguodama į estrozinią patelę ir kopuliacijos metu [22] (pamatyti Pav 2). Neseniai buvęs testosteronas buvo būtinas tiek DA išlaisvinimui, tiek kopuliacijai. Nepažeisti patinai, testosteronu apdoroti kastratai ir aliejumi apdoroti kastruoti kopuliuoti vaisiai parodė prieškopuliacinį DA padidėjimą, kuris buvo palaikomas arba dar labiau padidinamas poravimosi metu [22, 23]. Neapdoroti aliejumi apdoroti kasratai neparodė padidėjimo. DA atsakas buvo būdingas ir elgesio, ir anatominiu požiūriu. Be to, faktas, kad DA padidėjo prieš poravimąsi, rodo, kad padidėjimą sukėlė ne kopuliacija, o greičiausiai tai buvo susijusi su seksualine motyvacija. Dviejų, penkių ir dešimties dienų kastratų gydymo testosteronu režimas padidino kopuliacijos gebėjimą, kuris glaudžiai susijęs su DA atpalaidavimo atstatymu [24]. Gydymas testosteronu dvi dienas neatstatė poravimosi ar DA atsako. Daugelis penkerių dienų testosteronu gydytų kastratų sugebėjo susikaupti ir parodė DA atsaką, pusė jų sugebėjo ejakuliuoti. Visi kastratai, gydyti testosteronu 10 dienas, kopuliavo ejakuliacija ir visi parodė DA atsaką. Tarp kopuliacinių priemonių ir DA lygio vėl buvo daug koreliacijų. Todėl kopuliacijos praradimas po kastracijos ir jos atstatymas testosteronu yra glaudžiai susiję su MPOA DA reakcija į estrozinią moterį.
Testosterono metabolitai skirtingai efektyviai atstatė DA išsiskyrimą ilgalaikiuose kastratuose [25]. Estradiolis normalizavo bazinį DA lygį, bet ne padidėjo atsakas moteriai. Estradioliu gydyti kastratai suintrigavo, tačiau nė vienas jų nepasižymėjo ejakuliaciniu elgesiu. Nei dihidrotestosteronas, nei naftos nešiklis neišlaikė kopuliacijos ar bazinio ar moters stimuliuojamo DA išsiskyrimo. Tačiau, kai dihidrotestosteronas buvo skiriamas kartu su estradioliu, derinys atstatė kopuliaciją ir bazinį, ir moters stimuliuojamą DA atpalaidavimą [25].
Nors tarpląstelinis MPOA DA lygis yra mažesnis kastruose nei lytiniu būdu nepaliestais vyrais, tarpląstelinis lygis iš tikrųjų yra didesnis nei nepaliestų vyrų.26]. Iš tikrųjų buvo neigiama koreliacija tarp audinių (saugomų) DA lygių ir galimybės kopijuoti [27]. Nekopikuotiems gyvūnams (dihidrotestosteronu ir aliejumi apdorotiems kastratams) audinių DA buvo didesnis nei grupėms, kurios kopuliavosi (estradioliu, estradioliu + dihidrotestosteronu ir testosteronu apdorotiems kastratams). Todėl DA sintezė ir saugojimas MPOA yra bent jau tokie pat dideli kastruose kaip nepažeisti vyrai; kastratų trūkumas yra ne jų gebėjimas sintetinti ir saugoti DA, bet gebėjimas išlaisvinti gausias saugyklas.
2.4. NO vaidmuo MPOA DA leidime
Ankstesni tyrimai pranešė, kad DA išsiskyrimą striatumoje palengvino NO [28, 29]. Todėl mes išbandėme, ar NO neturėtų panašaus poveikio MPOA. Iš tikrųjų NO pirmtakas, L-argininas, padidino bazinį MPOA DA išsiskyrimą, o NO sintazės (NOS) antagonistas L-NMMA sumažino atpalaidavimą [30]. Skirtingas NOS inhibitorius L-NAME slopino kopuliacijos sukeltą DA išsiskyrimą [31], efektą, kurį tarpininkavo cGMP [32]. Be to, neuronų NOS (nNOS) imunoreaktyvumas sumažėjo po kastracijos ir buvo atkurtas skiriant testosteroną [33]. Todėl viena iš priemonių, kuriomis testosteronas palengvina kopuliaciją, yra didinti nNOS MPOA, o tai savo ruožtu padidina tiek bazinį, tiek moterų stimuliuojamą DA išsiskyrimą nepažeistiems vyrams ir testosteronu gydytiems kastratams.
2.5. Seksualinės patirties padariniai
Mūsų laboratorijoje taip pat buvo ištirtas seksualinės patirties poveikis. Patyrę vyrai susiduria su didesniu „efektyvumu“. Jie turi trumpesnį montavimo, intrigos ir ejakuliacijos latenciją ir sugeba ejakuliuoti, turėdami mažiau tvirtinimų ir įsikišimų (apžvelgti [20]). Pakanka tik pakartotinai paveikti žiurkės patiną estroškai patelei, kad būtų galima sustiprinti jo kopuliaciją ir padidinti c-Fos imunoreaktyvumą MPOA, kurį sukėlė viena ejakuliacija [34]. NE gali būti tarpininkaujant kai kuriems patirtims ląstelėse. Į MPOA įšvirkštas NOS inhibitorius L-NAME užkerta kelią kopuliacijai seksualiai naiviems vyrams ir sumažino įsibrovimų ir ejakuliacijų skaičių seksualiai patyrusiems vyrams [35]. Kai jis buvo įšvirkštas į MPOA prieš kiekvieną iš septynių ekspozicijų estrozinei moteriai, tai blokavo lengvatinį šių ekspozicijų poveikį. Be to, nNOS imunoreaktyvumas MPOA padidėja dėl ankstesnės seksualinės patirties [36]. Todėl padidėjęs NO susidarymas MPOA ir dėl to padidėjęs DA išsiskyrimas gali tarpininkauti kai kuriems teigiamiems seksualinės patirties padariniams.
2.6. Įėjimas iš medialinės amigdalos į MPOA
Pagrindinis MPOA DA reakcijos į moterį stimulas yra medialinė amigdala (MeA). Juanas Dominguezas padarė didelius eksitotoksinius amigdalos pažeidimus, kurie panaikino kopuliaciją žiurkių patinams [37]. Tačiau DA agonisto apomorfino mikroinjekcijos į MPOA visiškai atstatė tų vyrų kopuliaciją. Mažesni MeA radijo dažnio pažeidimai sutriko, tačiau kopuliacijos nepašalino. Bazinis MPOA DA lygis nepakito, tačiau DA padidėjimas reaguojant į moterį buvo užblokuotas [37] (pamatyti Pav 3). Todėl, kaip ir naudojant estradiolį, atkuriama kopuliacija kastruose [25], bazinio MPOA DA lygio pakako neefektyviam poravimuisi, tačiau optimaliai kopuliacijai reikėjo papildomo moterų stimuliuojamo padidėjimo. Anestezuotiems gyvūnams cheminė MeA stimuliacija, naudojant gliutamatą ir gliutamato reabsorbcijos inhibitorių, padidino tarpląstelinio DA lygį MPOA, imituodama kopuliacijos poveikį [38] (pamatyti Pav 4). Todėl vienas iš būdų, kuriuo MeA skatina kopuliaciją, yra padidinti DA išsiskyrimą MPOA.
2.7. Glutamatas MPOA
Vienas iš DA išsiskyrimo MPOA tarpininkų yra glutamatas [39]. Jis išsiskiria MPOA kopuliacijos metu ir padidėja maždaug 300% ejakuliacijos metu [40]. Kaip buvo tikėtasi, atvirkštinė glutamato reabsorbcijos inhibitorių dializė padidino tarpląstelinį glutamatą, taip pat palengvino kopuliaciją. Tačiau atvirkštinė serotonino (5-HT) dializė MPOA sutrikdė tiek kopuliaciją, tiek ejakuliacijos sukeltą glutamato išsiskyrimą [41]. Todėl antroji vieta, kurioje 5-HT gali slopinti poravimąsi, yra MPOA, kur ji gali sumažinti glutamato išsiskyrimą.
Galimas paaiškinimas, kad glutamatas palengvina poveikį DA, apima NO. NNOS inhibitorius L-NAME, grįžtamai dializuodamas į MPOA, sumažino pradinį DA lygį ir blokavo glutamato sukeltą DA išsiskyrimą. Neaktyvus izomeras D-NAME neturėjo jokio poveikio. Glutamatas jungiasi prie NMDA receptorių, skatindamas kalcio antplūdį, kuris suaktyvina kalmoduliną, kuris savo ruožtu suaktyvina nNOS. NO gali slopinti DA įsisavinimą kaimyniniuose terminaluose, pailginti jo poveikį, taip pat gali skatinti vezikulinio skysčio nutekėjimą, tiesiogiai padidindamas DA išsiskyrimą (apžvelgtas [42]). Todėl glutamatas, stimuliuodamas nNOS, padidina DA išsiskyrimą MPOA, o tai savo ruožtu palengvina kopuliaciją. MPOA glutamatas taip pat gali padėti sukelti ejakuliaciją.
3. Santrauka
Apibendrinant, Bartas Hoebelis sukūrė „didelį vaizdą“ apie smegenų sritis, kurios daro įtaką motyvacijai tiek už natūralų naudą, tiek dėl narkotikų. Naudodamas elektrinę stimuliaciją, pažeidimus, mikroinjekcijas, mikrodializę ir imunohistochemiją, taip pat kruopščiai ir sistemingai stebėdamas elgesį, jis apibrėžė smegenų sritis ir neurotransmiterius, kurie kontroliuoja maitinimą, poravimąsi, agresiją, vaistų vartojimą ir atlygį. Korpuso laboratorija tęsė kai kurias iš šių idėjų, įskaitant LH ir mezokortikolimbinės DA sistemos sąveiką. Mes pasiūlėme, kad 5-HT periferiniame LH gali slopinti seksualinį elgesį slopindamas OX / HCRT neuronus, kurie kitaip sužadintų DA neuronus VTA. Mes ištyrėme visų pirma vyrų seksualinį elgesį, parodydami, kad testosteronas ir seksualinė patirtis padidina nNOS MPOA ir kad dėl to padidėjęs NO gamyba padidins tiek bazinį, tiek moterų stimuliuojamą DA išsiskyrimą. Be to, gliutamatas taip pat išsiskiria MPOA poravimosi metu, ypač ejakuliacijos metu, o glutamatas, veikiantis per NMDA receptorius ir kalcio srautą, gali padidinti NO, taigi ir DA išsiskyrimą. Didelę savo sėkmės dalį mes skolingi ne tik Barto Hoebelio novatoriškam mikrodializės ir kitų metodų naudojimui, bet ir jo akcentavimui į nervų sistemas ir smegenų sričių bei neurotransmiterių sąveiką.
Galiausiai esame daug skolingi Bartui Hoebeliui už šiltos, palaikančios, nuotykių kupinos, kolegiškos ir linksmos atmosferos palaikymą tiek moksle, tiek asmeniniame gyvenime. Labai malonu su juo susipažinti, bendrauti ir pasimokyti.
Išnašos
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos
;
