Priklausomybės sinapsė: sinaptinio ir struktūrinio plastiškumo mechanizmai branduoliuose (2010)

Tendencijos Neurosci. Autoriaus rankraštis; pasiekiama „PMC 2011“, birželio 1. Paskelbta galutine redaguota forma kaip:

Tendencijos neurosci. 2010 birželis; 33(6): 267-276.

Paskelbta internete 2010 kovas 5. doi:  10.1016 / j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Robertas C. Malenka,2 ir Eric J. Nestler1                        

Abstraktus

Priklausomybę sukeliantys vaistai sukelia nuolatinį kelių neuronų ląstelių tipų restruktūrizavimą galvos smegenų galūnių regionuose, kurie, kaip manoma, yra atsakingi už ilgalaikį elgesio plastiškumą, sukeliantį priklausomybę. Nors šie struktūriniai pokyčiai yra gerai užfiksuoti branduolio kaupimosi vidutinio stiprumo neuronuose, mažai žinoma apie pagrindinius molekulinius mechanizmus. Be to, vis dar neaišku, ar struktūrinis plastiškumas ir jo sinapsiniai vaistai sukelia priklausomybę, ar jie atspindi homeostatines vaistų kompensacijas, nesusijusius su priklausomybe per se. Čia aptarsime naujausius paradoksalius duomenis, kurie patvirtina arba paneigia hipotezę, kad narkotikų sukelti dendritinių stuburo pokyčiai skatina priklausomybę. Mes apibrėžiame sritis, kuriose būsimi tyrimai gali pateikti išsamesnį narkotikų sukeltų sinapsių pertvarkymo vaizdą, įskaitant ultrastruktūrinius, elektrofiziologinius ir elgesio tyrimus.

Raktiniai žodžiai: dendritiniai nugaros, priklausomybė nuo narkotikų, atkrytis, mezolimbinė dopamino sistema, ilgalaikė potenciacija (LTP), ilgalaikė depresija (LTD), vidutinio smaigalio neuronas (MSN), α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazolis -propionato (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA), ΔFosB, ciklinio AMP atsako elementą rišančio baltymo (CREB), branduolio faktoriaus kappaB (NFkB) ir miocitus didinančio faktoriaus 2 (MEF-2).

Įvadas

Priklausomybė nuo narkotikų pasižymi ilgalaikiais elgesio pokyčiais, tokiais kaip potraukis ir atkrytis. Su šiais stabiliais elgesio sutrikimais susijęs nuolatinis daugelio neuronų ląstelių tipų restruktūrizavimas limbinėse smegenų srityse. Pastebėti du pagrindiniai struktūrinio plastiškumo tipai: ląstelių kūnų dydžio pokyčiai [1] ir dendritinių arborizacijų ar stuburo morfologijos pokyčiai [2]. Pastarųjų atžvilgiu, atsižvelgiant į priklausomybę sukeliančių medžiagų klasę, narkotikų vartojimo paradigmos pobūdį (pvz., Eksperimentatorius prieš savarankiškai vartojamą) ir ištirtą neuronų ląstelių tipą, piktnaudžiavimo vaistai gali pakeisti dendritinių šakų sudėtingumą, taip pat dendritinių spygliukų skaičius ir dydis ant neuronų keliuose smegenų regionuose (Lentelė 1). Lyginamieji įrodymai rodo, kad tam tikri morfologiniai pokyčiai yra svarbūs priklausomybę sukeliančio elgesio tarpininkai. Pavyzdžiui, morfinas ir kokainas labiau keičia dendritinių stuburo tankį ant vidutinio smaigalio neuronų (MSN) branduolių akumuliatoriuose (NAc), svarbiausiame smegenų apdovanojimo regione, labiau gyvūnams, kurie savarankiškai vartoja vaistą, palyginti su gyvūnais, kuriems tyrėjas, teigdamas, kad noras gali būti svarbus svarbiausiems plastiškumo aspektams (apžvelgtas [3]). Be to, kokaino sukeliami NAc dendritinės struktūros pokyčiai yra glaudžiai susiję su elgesio sensibilizacijos indukcija [4]: dozės ir vaistų vartojimo paradigmos, sukeliančios sensibilizaciją, patikimai padidina dendritinius spyglius ir išsišakojimą. Nepaisant šių įrodymų, struktūrinio plastiškumo elgsena vis dar nėra aiški. Keli neseniai atlikti tyrimai, kuriuose panaudotas virusų sukeliamas genų pernešimas ir kiti metodai, siekiant geriau suprasti kokaino sukeltų MSN dendritinės struktūros pokyčių elgesio svarbą ir molekulinį pagrindą, davė prieštaringus rezultatus. Du rankraščiai patvirtina hipotezę, kad kokaino sukelta dendritinio stuburo dalis padidėja. tankis tarpininkauja elgsenos sensibilizacijai ir dar dviem, visiškai priešingiems tam [5-8]. Šioje apžvalgoje aptarsime dabartinius paradoksalius eksperimentinius duomenis ir suformuluosime sritis tolesniems tyrimams. Mes detalizuojame pagrindines temas, pradedant nuo narkotikų sukelto sinapsinio plastiškumo tipų ir signalizacijos kelių, kurie tarpininkauja dėl narkotikų sukelto struktūrinio plastiškumo, ir pereiname prie išsamesnių diskusijų apie stuburo morfometriją ir aktino pertvarkymo funkcinį vaidmenį priklausomybėje.

Lentelė 1  

Vaistų sukeliami neuronų morfologijos pokyčiai

Struktūrinis plastiškumas, kurį sukelia opiatai ir stimuliuojantys narkotikai

Vaistų sukeltas dendritų struktūrinis plastiškumas pirmą kartą buvo aprašytas 1997 (apžvelgtas [3, 9, 10]). Nuo to laiko daugybė laboratorijų įrodė, kad lėtinis beveik kiekvieno narkotiko vartojimas sukelia smegenų atlygio grandinės struktūrinį plastiškumą. Šie tyrimai taip pat koreliavo struktūrinius pokyčius tam tikruose smegenų regionuose su elgesio fenotipais, susijusiais su priklausomybe. Nuo pradinių Robinsono ir kolegų pranešimų (peržiūrėtų [3]), daugelis tyrėjų papildė šią augančią literatūrą ir atskleidė subtilesnį ir vaistų klasei būdingą poveikį neuronų morfologijai. Pavyzdžiui, opiatai ir stimuliatoriai reguliuoja struktūrinį plastiškumą priešinga kryptimi. Opiatai sumažina NAc MSN, medialinės prefrontalinės žievės (mPFC) ir hipokampo piramidinių neuronų dendritinių stuburo skaičių ir sudėtingumą, taip pat sumažina ventralinio pamatinės srities (VTA) dopaminerginius neuronus.1, 3, 11, 12]. Iki šiol yra tik viena šių išvadų išimtis: lėtinis morfinas padidina stuburo skaičių orbitofrontalinės žievės (oPFC) piramidiniuose neuronuose [13]. Skirtingai nuo opiatų, stimuliatoriai, tokie kaip kokainas, amfetaminas ir metilfenidatas, nuolat didina NAc MSN, VTA dopaminerginių neuronų ir mPFC piramidinių neuronų dendritinį sudėtingumą ir stuburo tankį [2, 8, 14-17]. Žiūrint iš elgesio, morfinas sumažina stuburo tankį ir dendritinį sudėtingumą, nepriklausomai nuo to, ar jis vartojamas nuolat, kad būtų sukurta tolerancija ir priklausomybė, ar su pertraukomis, kad padidėtų sensibilizacija, tuo tarpu stimuliatoriai, didinantys stuburo tankį ir sudėtingumą, visi vartojami vieną ar kelis kartus per dieną su pertraukomis. vaistas sukelia sensibilizaciją vaistams [3, 9].

Paradoksalūs yra priešingi morfologiniai pokyčiai, atsirandantys smegenų atlygio regionuose, kuriuos sukelia opiatai, palyginti su stimuliatoriais, nes abu vaistai sukelia labai panašius elgesio fenotipus. Opiatai ir stimuliatoriai sukelia staigų lokomotorinio aktyvavimo procesą ir lokomotorius, taip pat atlygina chronišką sensibilizaciją [9]. Jie taip pat sukelia panašius vaistų vartojimo eskalavimo būdus, taip pat neigiamą emocinę būseną (disforiją) nutraukimo metu [18]. Taigi, jei opiatų ir stimuliatorių sukelti priešingi morfologiniai pokyčiai yra svarbūs priklausomybės tarpininkai, jie turi turėti dvikryptę savybę, kai pokytis nuo pradinės padėties į abi puses sukuria tą patį elgesio fenotipą, arba yra pagrindinės informacijos apie sinapsinę funkciją, nėra užfiksuojami matuojant briauninius dendritinio stuburo tankio pokyčius, nes tai gali kompensuoti sinapsės stiprumo pokytis, išlaikant bendrą sinapsinį įvestį viename neurone [19]. Pvz., Alkoholis sumažina neuronų sudėtingumą ir tankį, tuo pat metu konsoliduodamas jau esamas sinapses [20], ir gali būti, kad opiatai ir stimuliatoriai daro panašų poveikį postsinapsinio tankio (PSD) dydžiui, sukeldami tą patį grynąjį sinapsės efektyvumo pokytį. Taip pat neaišku, ar lėtinis opiatų ar stimuliatorių poveikis sukelia panašius NAc sinapsių elektrofiziologinius pokyčius, kaip galima tikėtis atsižvelgiant į bendrus priklausomo fenotipo bruožus. Galiausiai turėtume apsvarstyti, kad dėl narkotikų sukeltų sinapsių skaičiaus ir efektyvumo pokyčių vienoje smegenų srityje gali sustiprėti ar susilpnėti ryšiai su kitomis smegenų sritimis, ir tai gali paskatinti skirtingus priklausomybės elgesio aspektus [21-23].

Vaistų sukelto struktūrinio plastiškumo neurofiziologinė svarba

Pagrindiniai stuburo dendritinių pokyčių aktualumo hipokampo ir smegenų žievėje tyrimai rodo, kad atskirų stuburo dydžiai ir forma koreliuoja su sinapsinio plastiškumo formomis, tokiomis kaip ilgalaikė potencija (LTP) ir ilgalaikė depresija (LTD) [24, 25]. Manoma, kad trumpalaikio nesubrendusio stuburo stabilizavimasis į nuolatinesnį, funkcionalesnį stuburą įvyksta naudojant nuo veiklos priklausomą mechanizmą (apžvelgta [26]). Stimuliacijos protokolai, sukeliantys LTD, yra susiję su stuburo susitraukimu ar atitraukimu [27-29], kadangi LTP indukcija yra susijusi su naujų stuburų formavimu ir esamų stuburų padidėjimu [27, 28, 30]. Manoma, kad molekuliniu lygmeniu LTP ir LTD inicijuoja signalizacijos kelių ir citoskeleto baltymų sintezės bei lokalizacijos pokyčius, kurie keičia aktino polimerizaciją, kad paveiktų stuburo brendimą ir stabilumą, ir kurie arba įtvirtina, arba internalizuoja α-amino-3. -hidroksil-5-metil-4-izoksazolo-propionato (AMPA) gliutamato receptoriai, kad būtų sukurtas funkcionalesnis stuburas (LTP) arba esamo stuburo įtraukimas (LTD) [24, 26]. Stabilizavusis, nugaros tampa grybo formos, turi didesnį postsinapsinį tankį [31], parodo padidėjusią AMPA receptorių ekspresiją paviršiuje ir išlieka keletą mėnesių [29, 32]. Šie pokyčiai atspindi labai stabilų ląstelinį įvykį, kuris gali būti patikimas tam tikrų ilgalaikių elgesio pokyčių, susijusių su priklausomybe, paaiškinimas.

Naujausias darbas priklausomybės modeliuose iš tikrųjų parodė NAc MSN funkcinius pokyčius, kurie priklausomybės proceso metu labai priklauso nuo laiko ir sklandumo (1 pav). Ankstyvaisiais laiko momentais po paskutinio kokaino ekspozicijos padažnėja ploni (labiau plastikiniai) stuburai ir sinapsinė depresija [33, 34], kuris gali reikšti padidėjusį tylių sinapsių sąrašą [35, 36]. Tyliose sinapsėse yra N-metil-D-aspartato (NMDA) gliutamato receptorių, tačiau mažai AMPA receptorių arba jų nėra, jie išreiškia santykinai stabilius NMDA receptorių sukeltus sužadinimo postsinapsinius srautus ir yra idealūs substratai LTP [36, 37]. Netrukus po gydymo kokainu, atrodo, kad tokios tylios NAc sinapsės išreiškia padidėjusią NR2B turinčių NMDA receptorių dalį [35], išvados, atitinkančios šias sinapses, yra gana naujos ir nesubrendusios [38, 39]. Kokaino vartojimo metu šie neseniai susiformavę spygliukai atrodo labai trumpalaikiai ir gali atsitraukti arba susiformuoti į grybų formos smaigalius [33], įvykis, kurį lydi padidėjusio GluR2, kuriam trūksta AMPA receptorių, paviršiaus išraiška ir sustiprėjusi šiose glutamaterginėse sinapsėse [40-42]. (GluR2 neturintys AMPA receptoriai pasižymi didesne Ca2+ ir bendras laidumas, palyginti su GluR2 turinčiais AMPA receptoriais.) Elgesio metu kokaino potraukis pastebimas atsitraukiant nuo kokaino vartojimo; tai apibūdinama laipsniškai ir laipsniškai didėjant kokaino paieškoms ir padidėjus jautrumui atkryčiui, dėl to gali reikėti šių sinapsinių AMPA receptorių stechiometrijos pokyčių [42, 43]. Tačiau elgesio tyrimai, naudojant virusų sukeltą genų perdavimą, rodo, kad dėl per didelio AMPA GluR1 subvieneto ekspresijos paradoksaliai sumažėja elgesio jautrinimas kokainui, pabrėžiant poreikį atlikti tolesnius šios srities tyrimus [44]. Papildomi įrodymai rodo, kad pakartotinis kokaino poveikis po 14 arba 30 vartojimo nutraukimo sumažina stuburo galvos skersmenį [33], sumažėjusi AMPA receptorių paviršiaus išraiška [40] ir stiprumo slopinimas šiose sinapsėse [45]. Šių laikinų sinapsių struktūros ir sudėties pokyčių metu taip pat pastebimi RhoGTPazę signalizuojančių baltymų, reikalingų aktino polimerizacijai, aktyvumo pokyčiai - poveikis, kuris gali būti atsakingas už stuburo pertvarkymą [46]. Šie duomenys rodo sudėtingą stuburo galvos struktūros, NAc MSN elektrofiziologinių savybių ir su priklausomybe susijusios elgsenos sąveiką. Atsižvelgiant į tai, kad daugelis sinapsinių baltymų gali reguliuoti šiuos įvykius, bus svarbu nustatyti tikslius molekulinius tinklus, susijusius su jų reguliavimu.

1 pav  

Su priklausomybėmis susijęs sinapsinis ir struktūrinis plastiškumas

Opiatų ir stimuliatorių sukeltas struktūrinis plastiškumas

Kaip pažymėta anksčiau, struktūrinis plastiškumas priklausomybės modeliuose yra sudėtingas dėl to, kad morfinas ir kokainas daro priešingą poveikį MSN stuburo tankiui. Be to, mažai paaiškinta, kokie yra vartotojų narkotikų veiksmai, kad būtų galima paaiškinti šią struktūrinio plastiškumo dichotomiją. Nors yra keletas didelio masto mikrotraumų tyrimų, tiriančių genų ekspresijos pokyčius po psichostimuliatorių vartojimo, tokios informacijos apie opiatus yra mažai. Be to, genų ekspresijos pokyčių, susijusių su morfinu ar kokainu, tyrimais buvo naudojami labai skirtingi laiko taškai, režimai ir dozės, todėl tiesioginių palyginimų neįmanoma padaryti. Nepaisant šių įspėjimų, akivaizdu, kad opiatai ir stimuliatoriai, skirti piktnaudžiauti, reguliuoja daugybę genų, koduojančių citoskeleto reguliuojančius baltymus. Pavyzdžiui, NAc sudėtyje morfinas mažina Homero 1 ir PSD95 kiekį [47], pastolių baltymai, susiję su postsinapsiniu citoskeletu. Įdomu tai, kad kokainas taip pat mažina šiuos baltymus NAc [48-51]. Be to, morfinas mažina RhoA, Rac1 ir Cdc42, mažas GTPazes, kurios reguliuoja aktino citoskeletą (žr. Žemiau) [47]. Kokainas taip pat sumažina šių GTPazių aktyvumą ir jų paskesnius tikslus [52]. Šie tyrimai nebuvo skirti tiesiogiai palyginti morfino ir kokaino su struktūromis susijusių genų reguliavimą, tačiau buvo nustatyta, kad abu vaistai sukelia daug panašių pokyčių, nepaisant priešingo NAc MSN dendritinių stuburo sričių reguliavimo. Tai rodo, kad šio kelio reguliavimas gali būti plastiškumo pradininkas; tačiau tai nepaaiškina dichotomijos tarp opiatų ir stimuliatorių sukelto struktūrinio plastiškumo.

Tai, kad opiatai ir stimuliatoriai panašiai indukuoja daugelį citoskeleto reguliuojančių genų, gali būti siejama su tuo, kad NAc jie suaktyvina panašius transkripcijos reguliatorius, įskaitant transkripcijos faktorius ΔFosB ir ciklinį AMP atsako elementą rišantį baltymą (CREB) [53-56] (2 pav). ΔFosB NAc sukelia beveik visos narkotikų klasės.57] ir sustiprina malonų tiek morfino, tiek kokaino poveikį [58, 59]. Atrodo, kad ΔFosB sudaro maždaug 25% visų genų, kuriuos NAc reguliuoja lėtinis kokainas, įskaitant kelis genus, susijusius su sinapsiniu plastiškumu, tokius kaip kofilinas, su aktinu susijęs baltymas-4 (ARP4) ir aktyvumo reguliuojamas citoskeleto baltymas (Arc) [58, 60]. Be to, ΔFosB yra ir būtinas, ir pakankamas kokaino sukeltiems dendritinio stuburo tankio pokyčiams [7]. Tačiau jei morfinas ir kokainas sukelia ΔFosB, o ΔFosB yra pagrindinis sustiprintos spinogenezės tarpininkas, kodėl lėtinis morfinas mažina NAc MSN stuburo tankį? Viena iš galimybių yra ta, kad ΔFosB reguliuoja iš dalies skirtingus genų pogrupius, vartojant morfiną, palyginti su kokainu, atsižvelgiant į kitus susijusius transkripcijos pokyčius, arba kad morfinas skatina NAc neuronų kitas adaptacijas, kurios nepaiso ΔFosB signalo, o tai vienintelis stimuliuoja spinogenezę. Norint išspręsti šiuos ir alternatyvius paaiškinimus, reikia papildomų tyrimų.

2 pav  

Signalizacijos keliai, susiję su priklausomybių susijusių citoskeleto reorganizavimu

Priešingai nei ΔFosB, CREB vaidmuo narkotikų sukeltame struktūriniame plastiškume yra daug hipotetinis. Nepaisant įrodymų, kad CREB indukcija NAc sukelia toleranciją ir priklausomybę nuo morfino ir kokaino atlygio (apžvelgta [61]), nedaug duomenų, tiriančių, ar CREB tarpininkauja struktūriniams pokyčiams, atsirandantiems dėl piktnaudžiavimo narkotikais poveikio. Keliose kitose smegenų srityse CREB sukelia spinogenezę [37, 62, 63], poveikis, kurį gali sukelti transkripcijos taikiniai, tokie kaip miocitus stiprinantis faktorius 2C (MEF2C) ir smegenų išvestinis neurotrofinis faktorius (BDNF), kurie abu taip pat yra susiję su priklausomybėmis, susijusius su plastiškumu [5, 64, 65]. CREB taip pat gali tarpininkauti plastiškumui, sukeldamas mikroRNR, mir132, kuris neseniai buvo įrodytas, kad sukelia hipito šampūno neuronų augimą neuritu iš dalies, sumažindamas GTPazės p250GAP lygį [66]. Atsižvelgiant į daugybę įrodymų, darančių įtaką CREB vaidmeniui kitų nervinių grandinių struktūriniame plastiškume, tiesioginis CREB vaidmens tarpininkaujant tarp vaistų sukeltas NAc struktūrinis plastiškumas vaidmuo yra svarbiausias būsimo tyrimo prioritetas. Tačiau čia taip pat egzistuoja paradoksas, kad ir opiatai, ir stimuliatoriai sukelia CREB aktyvumą NAc, tuo pačiu sukeldami priešingą poveikį dendritinei struktūrai.

Molekuliniai mechanizmai, tarpinantys kokaino sukeltą struktūrinį plastiškumą

1. „RhoGTPase“ signalizacijos keliai reguliuoja konstrukcijos plastiškumą

Aktino citoskeleto struktūrinius pokyčius didžiąja dalimi kontroliuoja mažų GTPazių šeima, būtent Rho, ląstelių dalijimosi ciklas 42 (Cdc42), Ras ir Rac (žr. 2 pav). Šias mažas GTPazes aktyvina guanino nukleotidų mainų faktoriai (GEF), tokie kaip Ras-guanino nukleotidų išsiskyrimo faktorius (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 ir Tiam1 - visa tai katalizuoja BVP pasikeitimą GTP [67-71]. Pačius GEF aktyvuoja daugybė tarpląstelinių signalų, įskaitant smegenų išvestą neurotrofinį faktorių (BDNF) per tirozino receptorių kinazės (TRKB) mechanizmą, naviko augimo faktorių B (TGF-B), ląstelių adhezijos baltymus (integrinus) ir NMDA gliutamato receptorius. padidėjęs Ca2+ ir Ca aktyvinimas2+/ nuo kalmodulino priklausomos baltymų kinazės II (CAMKII) [71-74]. Pririšant GTP, suaktyvinamos šios GTPazės, o po to aktyvuojami paskesni aktino citoskeleto reguliatoriai, įskaitant lim domeno kinazę (LIMK), Wiskott-Aldricho sindromo baltymus (WASP), ARP ir WASP šeimos verprolino homologus (WAVE) [75-77]. Tačiau detalios molekulinės pakopos, per kurias šie įvairūs baltymai yra reguliuojami tarpląstelinių signalų, ir, savo ruožtu, mechanizmai, kuriais jie reguliuoja atskirų dendritinių stuburo formavimąsi, įtraukimą ar pertvarkymą, išlieka menkai suprantami.

Neseniai buvo ištirtas šių mažų GTPazių ir jų GEF aktyvatorių vaidmuo narkotikų sukeltame struktūriniame plastiškume. Pelės, neturinčios GEF Ras-GRF1, pasižymi susilpnėjusiu jautrumu kokainui, tuo tarpu konstitucinis per didelis ekspresas smegenyse padidina narkotikų sensibilizaciją ir atlygį [78]. Be to, atrodo, kad Ras-GRF1 tarpininkauja ΔFosB ekspresijai [78], kuris, kaip minėta anksčiau, skatina NAc MSN spinogenezę [6, 7] Įdomu tai, kad neseniai buvo įrodyta, kad lėtinis kokainas sumažina su GTP susijungusio RhoA kiekį, ir dėl to, matyt, sumažėja po aktino atskyrusių molekulių, tokių kaip LIMK ir kofilinas [52].

Aktyvioji mažų GTPazių forma nutraukiama GTPazę aktyvinančiais baltymais (GAP), kurie sustiprina GTP hidrolizę ir tokiu būdu veikia kaip neigiami RhoGTPazių reguliatoriai. Nors apie GAP vaidmenį priklausomybėje yra žinoma daug mažiau, vienas tyrimas parodė, kad RhoGAP18B mutacijos rodo pakitusį etanolio, nikotino ir kokaino jautrumą Drosophila [79]. Šie rezultatai pabrėžia, kad reikia atlikti daug tyrimų ateityje, siekiant apibrėžti RhoGTPazių ir jų reguliuojančių baltymų reguliavimą, kai jie veikia kokainą ar kitus priklausomybę sukeliančius narkotikus.

2. Transkripciniai struktūrinio plastiškumo reguliatoriai

Nors tikslūs molekuliniai žingsniai, kuriais ΔFosB tarpininkauja dėl kokaino sukeltų stuburo tankio pokyčių NAc MSN, išlieka nežinomi, keletas naujausių tyrimų apibūdino kandidatų genus, esančius pasroviui nuo ΔFosB ir kurie, tikėtina, dalyvauja sinapsiniame remodeliavime (žr. 2 pav). Naudojant viso genomo analizes, nustatyta, kad ΔFosB reguliuoja kelis genus, žinomus kaip tarpininkaujant spinogenezei [58]. Vienas tokių taikinių yra ciklinu priklausoma kinazė 5 (Cdk5), kurią NAc sukelia kokainas per ΔFosB [80] ir žinomas kitose RhoGTPazių reguliavimo sistemose. Vietinis Cdk5 slopinimas užkerta kelią kokaino sukeltam stuburo proliferacijai NAc srityje [8]. Vienas Cdk5 taikinys yra MEF2: Cdk5 indukuoja fosforilus ir slopina MEF2, o tai savo ruožtu padidina NAc MSN dendritinius stuburus.5]. MEF2 aktyvumo slopinimas reaguojant į kokainą gali leisti transkriptuoti su cito skeletu susijusius genus, N-WASP ir WAVE, kurių proksimaliniuose promotoriaus regionuose yra numanomos MEF jungimosi vietos. Taip pat yra įrodymų, kad vienas konkretus WAVE baltymas WAVE1 reguliuoja stuburo morfogenezę priklausomai nuo Cdk5 [81, 82]. Taigi Cdk5 indukcija lėtiniu kokainu per ΔFosB gali lemti WAVE aktyvumo reguliavimą, tuo tarpu MEF2 gali reguliuoti savo išraiškos lygį, kad būtų tarpininkaujant ilgalaikiams priklausomybės pokyčiams. Žiūrint iš funkcinės perspektyvos, paradoksalu, kad Cdk5 slopinimas arba MEF2 aktyvinimas - abu šie variantai prieštarautų kokaino poveikiui NAc dendritiniams stuburams. pagerina elgesio reakcijos į kokainą [5, 83, 84]. Šie netikėti atradimai rodo, kad dideli bendro stuburo tankio pokyčiai nebūtinai gali sukelti įjautrintą reakciją į vaistą per se, tačiau tai gali būti „homeostatinės adaptacijos“, siekiant kompensuoti kitus pokyčius, kuriuos sukelia lėtinis kokaino poveikis, pavyzdžiui, sumažėjęs glutamaterginis stimuliavimas. prefrontalinių žievės afferentų MSN34, 85].

Tolesniame tyrime mes ištyrėme kitą transkripcijos faktorių, branduolinį faktorių κB (NFkB). Mes nustatėme, kad kokainas sukelia NFκB aktyvumą NAc ir kad dėl to suaktyvinta NFκB yra būtina kokaino sukeltam dendritiniam stuburo formavimuisi MSN [6]. Kaip ir naudojant Cdk5-MEF2 kelią, ΔFosB reikalingas NFkB subvienetų indukcijai kokaino metu, tai rodo, kad ΔFosB reguliuoja didesnę pakitusios genų ekspresijos programą, kuri galiausiai lemia NAc MSN spinogenezę. Įdomu tai, kad NFkB kelio slopinimas slopino elgesio reakcijas į kokainą, laikydamiesi šioje srityje vyraujančios hipotezės, kad kokaino sukeltas stuburo tankio padidėjimas tarpininkauja elgsenos sensibilizacijai [6].

Paradoksalūs skirtumai tarp Cdk5-MEF2 elgsenos vs NFκB poveikis, nepaisant to, kad abiejų kelių indukcija vyksta per ΔFosB ir padidina dendritinį stuburo tankį, pabrėžia šių tarpląstelinių kelių sudėtingumą ir būsimų tyrimų svarbą. Mūsų hipotezė yra, kad grynasis kokaino poveikis per ΔFosB sukelia NAc stuburo tankį per kelis pasroviui taikomus objektus (pvz., NFκB, Cdk5-MEF2 ir daugelį kitų), o grynoji pasekmė yra jautrus elgesio atsakas į kokainą. Tačiau tuo pat metu individualus taikinio kelias, pavyzdžiui, Cdk5-MEF2, gali išskirtinai išskirti elgesį dėl savo įvairių molekulinių pasekmių pasroviui. Taigi labai svarbu, kad būsimi tyrimai leistų įvertinti paskesnius daugelio kokaino ir ΔFosB taikinių molekulinius kelius, kad būtų galima sužinoti apie kiekvieno būdo specifinį indėlį į kokaino sukeltą spinogenezę ir pakitusį elgesio atsaką į kokainą. Šie neatitinkantys rezultatai taip pat gali būti paaiškinti painiava, susijusia su transgeninėmis ir išnirusiomis pelėmis ar virusų perraiškos sistemomis. Šie modeliai, kurie yra kritiški tiriant struktūrinio plastiškumo molekulinius kelius, gali sukelti tikslinį genų poveikį ir sukelti genų produktų kiekius, kurie yra žymiai didesni už tuos, kurie pastebimi po vaisto poveikio. Galiausiai turime pripažinti, kad matuojant tik bendrą dendritinį stuburo skaičių, mes prarandame gyvybiškai svarbią informaciją apie tai, ar šie spygliukai formuoja aktyvias sinapses ir taip keičiame informacijos srautą per grandinę. Atsižvelgiant į šiuos įspėjimus, reikalingi būsimi tyrimai, siekiant ištirti išsamesnius stuburo struktūros ir sudėties pokyčius bei jų presinapsinius įvestis (Dėžutė 1), taip pat šių molekulinių manipuliacijų elektrofiziologinius padarinius atsižvelgiant į narkotikų sukeltą stuburą ir sinapsinį plastiškumą (Dėžutė 2).

1 langelis. Metodai struktūriniam plastiškumui kiekybiškai įvertinti NAc MSN

(A) Dendritinių stuburo morfologija ir tankis buvo ištirti keliais būdais, kiekviename iš jų buvo stipriosios ir silpnosios pusės. „Golgi“ dėmės yra nebrangios ir gana lengvai atliekamos. Virusų sukelta fluorescencinių baltymų, tokių kaip GFP, ekspresija suteikia galimybę ištirti vidinius molekulinius kelius, kurie valdo struktūrinį plastiškumą. Tačiau nei Golgi, nei viruso transfekcija neleidžia atlikti išsamios stuburo formos ar skaičiaus 3 matmenų (3D) analizės. Naujesnės diolistikos (dažniausiai - karbocianidų dažų DiI tiekimas) ir fluorescencinių molekulių, tokių kaip Alexa Fluor dažai ir Lucifer Yellow, mikroinjekcijos kartu su aukštos skyros 3D konfokaliniu vaizdavimu suteikia precedento neturintį žvilgsnį į morfologiją. dendritinių stuburų. (B) NAc neuronų, kuriuose yra „Lucifer Yellow“, mikroinjekcijų (arba ląstelių įkrovimo) pavyzdys, pavaizduotas 10X (apatinė panelė), 40X (viršutinė plokštė) ir 100X (dešinė panelė). (C) Naudodamos transgenines peles, kurios selektyviai ekspresuoja GFP Drd2 ar Drd1 ekspresuojančiuose neuronuose (kairiajame skydelyje), mes galime nukreipti į diolistiką arba dažyti mikroinjekcijas, kad ištirtume ląstelių tipo specifinius morfologijos pokyčius. (D) Vienas mikroinjekcijų pranašumas yra tas, kad jis buvo patvirtintas naudoti kartu su programa „NeuronStudio“, skirta atlikti automatinę stuburo tankio ir morfologijos 3D analizę, taip pat nešališką stuburo klasifikavimą į plonus, grybų, stuobrius ir kitus potipius (http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). Panašios sistemos yra naudojamos su membranomis surištais dažais, tokiais kaip DiI [33]. (E) Visi šviesos mikroskopu pagrįsti metodai turi reikšmingų trūkumų, palyginti su elektronų mikroskopija (EM). EM, auksinis sinapsių vizualizacijos standartas, išnaudoja unikalią sinapsės savybę: postsinapsiniai tankiai (PSD) yra tankūs elektronams ir gali būti lengvai vizualizuojami. Be to, tam tikrus sinapsinius bruožus, tokius kaip daugybiniai sinapsiniai mazgai (geltonas lankas) ir perforuotas sinapses (oranžinė dėžutė), gali vizualizuoti tik EM. PSD dydis parodo sinapsių stiprumą, nes PSD dydis yra susijęs su sinapsių funkcija ir plastiškumu [91]. Šis informacijos lygis gali būti svarbus priklausomybės modeliuose. Pvz., Gali būti, kad piktnaudžiavimo vaistas keičia stuburo tankį nekeisdamas ląstelės funkcinio išėjimo, arba sujungdamas esamas sinapses į mažesnes, bet stipresnes, arba sukurdamas naujas, bet tylias sinapses. Priešingai, vaisto sukeltas stuburo dydžio ar formos, taigi ir funkcijos, pokytis gali atsirasti, jei nepasikeis bendras stuburo skaičius. Norėdami išspręsti šiuos klausimus būsimuose tyrimuose, turėsime tiesiogiai palyginti opiatų ir stimuliatorių sukeltą NAc ir kitų neuronų struktūrinį plastiškumą, naudodami šviesos ir elektronų mikroskopiją ir stuburo tipo morfometrinę analizę 3D, kartu išmatuodami sinapsinės būsenos elektrofiziologinius ryšius. . Be to, norint tiesiogiai patikrinti atskirų naujų stuburo funkcijų ir efektyvumą, reikia eksperimentų, kuriuose naudojama daugiafotonė mikroskopija kartu su lokalizuotu narvuose esančio glutamato atsirišimu arba identifikuotų presinapsinių nervų galūnių stimuliacija kanalų rodopsinais. Pamatyti Dėžutė 2 išsamiam šių funkcinių tyrimų aprašymui. Mastelio juosta: 5 μm (A), 1 μm (E). (D) mėlynos, raudonos ir žalios spalvos rodo atitinkamai plonus, grybinius ir sustingusius spyglius. (E) mėlyna spalva rodo aksoną, rožinė - stuburą, rodyklės rodo PSD.

2 langelis Kiekybiškai įvertinkite sinapsių stiprumą atskirose MSN sinapsėse: kodėl tai būtina?

Svarbus narkotikų vartojimo tyrimų prioritetas yra tiesiogiai matuoti sinapsių stiprumą atskirose stuburo sinapsėse, kad būtų galima sukelti priežastinius ryšius tarp stuburo struktūros pokyčių ir funkcinių sinapsių perdavimo pokyčių. Šiuo metu tai geriausiai galima pasiekti derinant daugia fotonų lazerio skenavimo mikroskopiją, kad būtų galima pavaizduoti atskirus stuburus, ir narvuose esančio glutamato daugiafotonį lazerį, kad būtų galima suaktyvinti tuos pačius stuburus.92, 93]. Papildomas svarbus techninis progresas bus galimybė nustatyti specifinius afektinius įvestis, darančias sinapses ant atskirų stuburo, nes vaistų sukeltos sinapsės struktūros ir funkcijos modifikacijos gali skirtis priklausomai nuo įvesties (pvz., Hipokampo, palyginti su amygdala, palyginti su žievės įvestimis, esančiomis NAc MSN). jaudinantis, bet sudėtingas būdas tai pasiekti yra išreikšti šviesos suaktyvintus kanalus, tokius kaip kanalo rodopsinai, specifinių aferencinių įėjimų sinapsių terminaluose. Tai galėtų leisti suaktyvinti vizualiai atpažįstamas, atskiras sinapses pjūvių ruošiniuose, tuo pačiu metu vaizduojant stuburus, ant kurių šie sinapsės sudaromos norint užregistruoti jų individualų atsaką į sinapsiškai išsiskiriantį glutamatą.Pagaliau, kaip pabrėžiama tekste, reikia nustatyti specifinį NAc ląstelių tipą, nes vaistų sukeliamos struktūrinės ir funkcinės sinapsinės modifikacijos gali skirtis tarp Drd1 ir Drd2 ekspresuojančių MSN. taip pat įvairių rūšių interneto neuronams NAc.

3. Ląstelės tipo specifiškumas struktūrinio plastiškumo atžvilgiu

NAc MSN yra dviejuose pagrindiniuose potipiuose, kuriuose daugiausia yra Drd1 arba Drd2 dopamino receptorių. Intraląsteliniai keliai pasroviui nuo receptorių labai skiriasi, todėl molekuliniai keliai, valdantys neuronų struktūrą, gali skirtis. Nors dendritinių spygliukų indukcija po pakartotinio gydymo psichostimuliatoriais vyksta tiek Drd1, tiek Drd2 ekspresuojančiuose MSN, ilgalaikis naujų stuburų stabilumas atrodo didesnis Drd1 neuronuose. Šie stebėjimai palaiko mintį, kad intraląsteliniai signalizacijos keliai pasroviui nuo Drd1 gali tarpininkauti ilgesniam stuburo stabilizavimui nei Drd2 neuronuose [17, 86]. Iš tikrųjų padidėjęs dendritinių stuburo dydžių kiekis Drd1 turinčiuose MSN labai koreliuoja su nuolatiniu ΔFosB indukcija Drd1 MSN ir jautrintu elgesio atsaku į lėtinį vaistų poveikį [87, 88]. Taigi įmanoma, kad morfinas ir kokainas reguliuoja skirtingas tarpląstelines kaskadas Drd1 ir Drd2 MSN. Taigi pagrindinis klausimas yra, ar skirtingi piktnaudžiavimo vaistai skirtingai reguliuoja neuronų struktūrą, selektyviai reguliuodami genų ekspresiją šiuose skirtinguose NAc MSN. Tai labai svarbus aspektas, nes šios dvi populiacijos yra susijusios su atskirais NAc funkcijos aspektais, kurie vis dar nevisiškai apibrėžti, įskaitant skirtingą kokaino elgesio poveikį. Pavyzdžiui, selektyvus dopamino ir cAMP reguliuojamo 32 kDa (DARPP-32) fosfoproteino išstūmimas iš Drd1, palyginti su Drd2 ląstelėmis, daro priešingą poveikį kokaino sukeltai lokomikacijai [89]. Be to, selektyvus gliukokortikoidų receptorių pašalinimas iš Drd1 neuronų sumažino kokaino motyvaciją ir slopino jo vartojimą įvairiomis dozėmis [90]. Galimybė dabar naudoti jautresnes metodikas tiriant molekulinius pokyčius Drd1 ir Drd2 MSN (Dėžutė 1) padės mums suprasti, kaip molekuliniai pokyčiai, atsirandantys šiuose neuronų ląstelių tipuose, gali sąlygoti skirtingus neuronų struktūros pokyčius, reaguojant į skirtingas klasių narkotines medžiagas, ir kaip šie pokyčiai įtakoja priklausomybės elgesį.

Išvados

Vaistų sukeltas struktūrinis plastiškumas yra vienas iš dauginamiausių ir ištvermingiausių pokyčių, susijusių su priklausomybės modeliais. Daugybė koreliacinių tyrimų ir keli funkciniai tyrimai pateikia įtikinamų įrodymų, kad šie neuroadaptacijos yra labai svarbūs tarpininkaujant elgesio sensibilizacijai kokainui. Tačiau yra ir keletas funkcinių pranešimų, kuriuose teigiama, kad vaistų sukeltas stuburo plastiškumas yra epi reiškinys, nesusijęs su sensibilizacija. Aišku, kad norint suprasti sinapsinio ir struktūrinio plastiškumo priklausomybę sukeliantį elgesį, reikia daugiau darbo. Šiame etape dar per anksti galutinai ginčytis dėl abiejų pusių, nes dauguma paskelbtų tyrimų remiasi bendro dendritinio stuburo tankio matavimais, nepaisant daugybės stuburo plastiškumo ypatybių (žr. Dėžutė 1). Visoje šioje apžvalgoje mes apibūdinome pagrindines būsimo tyrimo sritis, apibendrintą 2006 m Lentelė 2, reikalingi paradoksaliems eksperimentiniams duomenims išsiaiškinti ir padėti paaiškinti dendritinio stuburo plastiškumo vaidmenį priklausomybėje. Būsimi tyrimai, kuriuose bus naudojama daugiafotonė ir elektroninė mikroskopija, bus reikalingi, norint palyginti opiatų ir piktnaudžiavimą skatinančių vaistų poveikį detalioms sužadinamųjų sinapsių struktūrinėms savybėms, tokiems kaip dokuotų ir palyginti rezervinio baseino presinapsinių pūslelių skaičius, PSD ir aktyviosios zonos ilgis bei stuburas. galvos tankis ir tūris. Tai padės atsakyti į klausimą, ar paradoksalūs skirtumai, stebimi bendro dendritinio stuburo tankio metu po morfino ir kokaino, iš tikrųjų atspindi sinapsių skaičiaus ir stiprumo skirtumus. Be to, dėl trumpalaikio daugelio elektrofiziologinių pokyčių pobūdžio mums reikia daug išsamesnės informacijos apie dendritinio plastiškumo, LTD / LTP ir opiatų bei stimuliatorių sukeltų glutamato receptorių įterpimo ar internalizavimo, kurie galėtų atspindėti tam tikrus elgesio ypatumus, eigą. priklausomybė. Norėdami nustatyti priežastinį ryšį, turėsime nustatyti, kaip kiekvienas iš šių funkcinių ir struktūrinių pokyčių veikia priklausomybę sukeliantį elgesį. Šis paskutinis punktas yra ypač svarbus ir pareikalaus kelių metodų integravimo. Pirmiausia nustatoma, kad molekulinį kelią reguliuoja piktnaudžiavimo narkotikai ir pasroviui skirti genai, profiliuoti bet kuriems susijusiems su struktūriniu plastiškumu susijusiems genams. Tada, naudojant manipuliuoti šiais molekuliniais keliais, naudojant virusų sukeltą genų perkėlimą, shRNR ekspresiją ar indukuojamas genetines mutantines peles, bus galima nustatyti specifinį jų vaidmenį elektrofiziologiniuose, struktūriniuose ir elgesio pokyčiuose po lėtinio vaisto vartojimo. Galiausiai, norint prasmingai suprasti tikslius smegenų patologijos mechanizmus priklausomybės srityje, visus šiuos tyrimus reikia įvertinti atsižvelgiant į ląstelių tipą ir smegenų regioną.

Lentelė 2  

Neįvykdyti klausimai

Padėka

Šios apžvalgos parengimas buvo remiamas iš Nacionalinio kovos su narkotikais instituto subsidijų

Žodynėlis Sąvokų sąrašas

Su priklausomybėmis susijęs elgesys
Dažniausiai tai tiriama naudojant narkotikų savitarnos paradigmas, įskaitant savarankiško administravimo įgijimą ir palaikymą, nutraukimą ir išnykimą, taip pat atkūrimą (atkrytį).
Stimuliuojančio gydymo schemos
Tai apima eksperimentuotojo arba savarankiškai vartojamą kokaino amfetaminą arba nikotiną tam tikra doze ir dažniu tam tikrą laiką. Tada gyvūnai analizuojami skirtingais laikotarpiais po paskutinės vaisto dozės
Opiatų gydymo paradigmos
Tai apima eksperimentuotojo arba savarankiškai vartojamus morfino, heroino ar kitų narkotinių medžiagų opiatus narkotikus, vartojamus tam tikra doze ir dažniu tam tikrą laiką. Tada gyvūnai analizuojami skirtingais laikotarpiais po paskutinės vaisto dozės
Smegenų apdovanojimo regionai
Tai apima smegenų vidurinės smegenų dalies dopaminerginius neuronus, esančius ventralinėje pagrindinėje srityje, ir limbines sritis, į kurias šie neuronai išsikiša, įskaitant branduolio akumuliatorių (ventralinio striatumo) amygdalą, hipokampą ir kelis prefrontalinės žievės regionus (pvz., Medialinę, orbitofrontalinę ir kt.).
Glutamato receptoriai
Pagrindiniai jonotropinių glutamato receptoriai smegenyse yra įvardyti specifiniams agonistams: α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazolo-propionatui (AMPA) ir N-metil-D-aspartatui (NMDA).
Dopamino receptorius
Du pagrindiniai dopamino receptorių tipai yra ekspresuojami branduolio akumuliatoriuose, turinčiuose arba Drd1, arba Drd2 receptorius, kurie skiriasi signalo perdavimo po receptorių mechanizmais. Drd1 receptoriai yra sujungti su Gs ir stimuliuoja adenililo ciklazę, o Drd2 receptoriai yra sujungti su Gi / o ir slopina adenililo ciklazę, aktyvuoja vidinį rektifikacijos K+ kanalus ir slopina įtampą turinčią Ca2+ kanalus. Abu receptoriai taip pat gali reguliuoti tarpląstelinio signalo reguliuojamų kinazės (ERK) kaskadą
RhoGTPazės
Šie maži G baltymai vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant aktino citoskeleltoną, kuris, kaip manoma, yra neatsiejama dendritinių stuburo augimo ir įtraukimo jėga. Juos suaktyvina guanino nukleotidų mainų faktoriai (GEF) ir slopina GTPazę aktyvinantys baltymai (GAP).
Transkripcijos faktoriai
Tai yra baltymai, kurie jungiasi prie specifinių DNR sekų (vadinamų atsako elementais) reaguojančiuose genuose ir tokiu būdu padidina arba sumažina tų genų transkripcijos greitį. Transkripcijos veiksnių, reguliuojančių dendritinius spyglius, pavyzdžiai: ΔFosB („Fos“ šeimos baltymas), ciklinis AMP atsako elementą rišantis baltymas (CREB), branduolinis faktorius κB (NFκB) ir miocitus didinantis faktorius 2 (MEF2).
Baltymų kinazės
Dendritinio stuburo formavimosi kontrolei buvo naudojamos kelios baltymų kinazės - fermentai, fosforilinantys kitus baltymus, kad būtų galima reguliuoti jų funkciją.2+/ iš kalmodulino priklausomos baltymų kinazės II (CaMKII), ciklino priklausomos kinazės-5 (Cdk5), p21 aktyvuotos kinazės (PAK1) ir lim domeno kinazės (LIMK), tarp daugelio kitų
Su aktinu susiję baltymai
Aktino citoskeletas yra reguliuojamas daugybės baltymų, tačiau išsamus kiekvieno vaidmuo auginant ar atitraukiant stuburą arba keičiant stuburo dydį ir formą išlieka nepilnai suprantamas. Kaip pavyzdžius galima paminėti su aktinu susijusius baltymus (ARP), Wiskott-Aldricho sindromo baltymus (WASP), WASP šeimos verprolino homologus (WAVE) ir kofiliną.

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodos

1. „Sklair-Tavron L“ ir kt. Lėtinis morfinas sukelia matomus mezolimbinių dopamino neuronų morfologijos pokyčius. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1996;93(20): 11202-7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
2. Robinson TE, Kolb B. Nuolatiniai struktūriniai modifikacijos branduolių accumbens ir prefrono žievės neuronai, gaunami iš ankstesnės amfetamino patirties. J Neuroscience. 1997;17(21): 8491-7. [PubMed]
3. Robinson TE, Kolb B. Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu. Neurofarmakologija. 2004;47("1"): 33-46. [PubMed]
4. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. Elgesio sensibilizacijos sukėlimas yra susijęs su kokaino sukeltu struktūriniu plastiškumu šerdies (bet ne apvalkalo) branduolio akumuliatoriuose. Eur J Neurosci. 2004;20(6): 1647-54. [PubMed]
5. „Pulipparacharuvil S“ ir kt. Kokainas reguliuoja MEF2, kad būtų kontroliuojamas sinapsinis ir elgesio plastiškumas. Neuronas. 2008;59(4): 621-33. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. Russo SJ ir kt. Branduolinis faktorius kappa B, reguliuojantis neuronų morfologiją ir kokaino atlygį. J Neuroscience. 2009;29(11): 3529-37. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
7. I labirintas ir kt. Esminis histono metiltransferazės G9a vaidmuo kokaino sukeltame plastiškume. Mokslas. 327(5962): 213-6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
8. Norrholm SD ir kt. Kokaino sukeltas dendritinių stuburo proliferacija branduolių akumuliatoriuose priklauso nuo ciklino priklausomos kinazės-5 aktyvumo. Neurologija. 2003;116(1): 19-22. [PubMed]
9. Russo SJ ir kt. Neurotrofiniai veiksniai ir struktūrinis plastiškumas priklausomybėje. Neurofarmakologija. 2009;56("1"): 73-82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
10. Dietz DM ir kt. Psichostimuliatorių sukelto struktūrinio plastiškumo molekuliniai mechanizmai. Farmakopsihiatrija. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
11. Nestler EJ. Narkomanijos molekuliniai mechanizmai. J Neuroscience. 1992;12(7): 2439-50. [PubMed]
12. Russo SJ ir kt. IRS2-Akt kelias vidurinės smegenų dopamino neuronuose reguliuoja elgesį ir ląstelių reakciją į opiatus. Nat Neurosci. 2007;10(1): 93-9. [PubMed]
13. Robinson TE ir kt. Plačiai paplitęs, bet regioniniu požiūriu specifinis eksperimentuotojo, palyginti su savarankiškai vartojamu morfinu, poveikis dendritiniams spygliams suaugusių žiurkių branduolio branduolyje, hipokampo ir neokorteksuose. Sinapsija. 2002;46(4): 271-9. [PubMed]
14. Robinson TE ir kt. Kokaino savaiminis vartojimas keičia dendritų ir dendritinių stuburo morfologiją akumuliatorių branduolyje ir neokortekse. Sinapsija. 2001;39(3): 257-66. [PubMed]
15. Robinson TE, Kolb B. Dendritų ir dendritinių stuburo morfologijos pokyčiai branduolyje accumbens ir prefrontalinėje žievėje po pakartotinio gydymo amfetaminu ar kokainu. Eur J Neurosci. 1999;11(5): 1598-604. [PubMed]
16. Sarti F ir kt. Ūmus kokaino poveikis keičia stuburo tankį ir ilgalaikį potencijavimo padidėjimą veninės skrandžio srityje. Eur J Neurosci. 2007;26(3): 749-56. [PubMed]
17. Lee KW ir kt. Kokaino sukeltas dendritinis stuburo susidarymas D1 ir D2 dopamino receptorių turinčiuose vidutinio smaigalio neuronuose, esančiuose branduolių akumuliatoriuose. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2006;103(9): 3399-404. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
18. Koob GF, Le Moal M. Atlygio neurocirkuliacijos plastiškumas ir narkomanijos „tamsioji pusė“. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1442-4. [PubMed]
19. Zito K ir kt. Stuburo augimo ir sinapsių formavimo indukcija, reguliuojant stuburo aktino citoskeletą. Neuronas. 2004;44(2): 321-34. [PubMed]
20. „Hamilton GF“, „Whitcher LT“, Klintsova AY. Pogimdyvinis alkoholio poveikis mažina dendritinį sudėtingumą, tuo pačiu padidindamas subrendusių stuburo tankį mPFC II / III sluoksnio piramidiniuose neuronuose. Sinapsija. 2009;64(2): 127-135. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
21. Luscher C, Bellone C. Kokaino sukeltas sinapsinis plastiškumas: raktas į priklausomybę? Nat Neurosci. 2008;11(7): 737-8. [PubMed]
22. Ikemoto S. Dopamino apdovanojimų schema: dvi projekcijos sistemos iš vidurinės smegenų vidurio į akumuliacinį branduolį - uoslės gumbų kompleksas. Smegenų raiška red 2007;56(1): 27-78. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
23. Belin D, Everitt BJ. Kokaino vartojimo įpročiai priklauso nuo nuo dopamino priklausomo serijinio sujungimo, jungiančio vidurį su nugaros juosmeniu. Neuronas. 2008;57(3): 432-41. [PubMed]
24. Bourne J, Harriso KM. Ar plonieji smaigaliai išmoksta būti prisimenamais grybo spygliais? Curr Opin Neurobiol. 2007;17(3): 381-6. [PubMed]
25. Carlisle HJ, Kennedy MB. Stuburo architektūra ir sinapsinis plastiškumas. Tendencijos neurosci. 2005;28(4): 182-7. [PubMed]
26. Tada T, Sheng M. Dendritinės stuburo dalies morfogenezės molekuliniai mechanizmai. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(1): 95-101. [PubMed]
27. Nagerl UV ir kt. Hipokampinių neuronų morfologinis plastiškumas nuo dvikryptės. Neuronas. 2004;44(5): 759-67. [PubMed]
28. Okamoto K ir kt. Greitas ir nuolatinis aktino dinamikos moduliavimas reguliuoja postsinapsinius pertvarkymus, pagrindžiančius dvikryptį plastiškumą. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1104-12. [PubMed]
29. Zuo Y ir kt. Ilgalaikio dendritinio stuburo stabilumo vystymasis įvairiuose smegenų žievės regionuose. Neuronas. 2005;46(2): 181-9. [PubMed]
30. Matsuzaki M ir kt. Pavienių dendritinių stuburų ilgalaikio potencijavimo struktūriniai pagrindai. Gamta. 2004;429(6993): 761-6. [PubMed]
31. Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Trimatė dendritinių stuburo ir sinapsių struktūra žiurkių hipokampo (CA1) pogimdyminėje 15 dieną ir suaugusiųjų amžiuje. J Neuroscience. 1992;12(7): 2685-705. [PubMed]
32. Holtmaat AJ ir kt. Praeinantys ir nuolatiniai dendritiniai stuburo raiščiai in vivo. Neuronas. 2005;45(2): 279-91. [PubMed]
33. Shen HW ir kt. Pakitęs dendritinis stuburo plastiškumas žiurkėms iš kokaino. J Neuroscience. 2009;29(9): 2876-84. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
34. Thomas MJ ir kt. Ilgalaikė akumuliavimo branduolio depresija: elgesio sensibilizacijos nervų nervų koreliacija su kokainu. Nat Neurosci. 2001;4(12): 1217-23. [PubMed]
35. Huang YH ir kt. In vivo kokaino patirtis sukelia tylią sinapsę. Neuronas. 2009;63(1): 40-7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. Malenka RC, Nicollas RA. Ilgalaikis potencija - dešimtmečio pažanga? Mokslas. 1999;285(5435): 1870-4. [PubMed]
37. Marie H ir kt. Tylių sinapsių generavimas, sukeliant CaMKIV ir CREB ūmią in vivo ekspresiją. Neuronas. 2005;45(5): 741-52. [PubMed]
38. Sheng M ir kt. Kintanti heteromerinių NMDA receptorių subvienetų sudėtis vystantis žiurkių žievei. Gamta. 1994;368(6467): 144-7. [PubMed]
39. Elias GM ir kt. Diferencinė prekyba AMPA ir NMDA receptoriais SAP102 ir PSD-95 yra sinapsių vystymosi pagrindas. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2008;105(52): 20953-8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
40. Boudreau AC ir kt. Ląstelių paviršiaus AMPA receptoriai žiurkės branduolio akumuliatoriuose padidėja kokaino vartojimo metu, tačiau po kokaino vartojimo jie įsitvirtina kartu su pakitusia mitogeno suaktyvintų baltymų kinazių aktyvacija. J Neuroscience. 2007;27(39): 10621-35. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
41. Boudreau AC, Wolf ME. Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su padidėjusiu AMPA receptorių paviršiaus ekspresija branduolyje accumbens. J Neuroscience. 2005;25(40): 9144-51. [PubMed]
42. Konradas KL ir kt. Susikaupusių kaupimasis GluR2 neturintys AMPA receptoriai skatina kokaino potraukį inkubuoti. Gamta. 2008;454(7200): 118-21. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
43. Andersonas SM ir kt. CaMKII: biocheminis tiltas, jungiantis kaupiamų dopamino ir gliutamato sistemas ieškant kokaino. Nat Neurosci. 2008;11(3): 344-53. [PubMed]
44. Bachtell RK ir kt. GluR1 raiškos vaidmuo branduolyje kaupia neuronus sensibilizuojant kokainą ir ieškant kokaino. Eur J Neurosci. 2008;27(9): 2229-40. [PubMed]
45. Kourrichas S ir kt. Kokaino patirtis kontroliuoja dvikryptį sinapsinį plastiškumą akumuliatorių branduolyje. J Neuroscience. 2007;27(30): 7921-8. [PubMed]
46. Toda S ir kt. Kokainas padidina aktino apykaitą: poveikis atkuriant narkotikų paieškas. J Neuroscience. 2006;26(5): 1579-87. [PubMed]
47. Spijker S ir kt. Morfino poveikis ir abstinencija apibūdina specifinius genų ekspresijos etapus žiurkės branduolio akumuliatoriuose. FASEB J. 2004: 03 – 0612fje.
48. „Roche KW“. Didėjantis PSD-95 vaidmuo: nauja nuoroda į priklausomybę. Neuromokslų tendencijos. 2004;27(12): 699-700. [PubMed]
49. Szumlinski KK ir kt. Homero izoformos skirtingai reguliuoja kokaino sukeltą neuroplastiškumą. Neuropsychopharmacology. 2005;31(4): 768-777. [PubMed]
50. Yao WD ir kt. PSD-95 kaip dopamino tarpininkaujamo sinapsinio ir elgesio plastiškumo reguliatoriaus nustatymas. Neuronas. 2004;41(4): 625-638. [PubMed]
51. Heimanas M ir kt. CNS ląstelių tipų molekulinės charakteristikos vertinamasis profiliavimo metodas. Ląstelė 2008;135(4): 738-748. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
52. Kim WY ir kt. Kokainas reguliuoja ezrin-radixin-moesin baltymus ir RhoA signalus branduolio akumuliatoriuose. Neurologija. 2009;163(2): 501-505. [PubMed]
53. Hope BT ir kt. Ilgalaikio AP-1 komplekso, sudaryto iš pakitusių į fosą panašių baltymų, indukcija smegenyse lėtiniu kokainu ir kitomis lėtinėmis procedūromis. Neuronas. 1994;13(5): 1235-44. [PubMed]
54. Alibhai IN ir kt. FosB ir DeltafosB mRNR ekspresijos reguliavimas: in vivo ir in vitro tyrimai. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
55. Shaw-Lutchman TZ ir kt. Regioninis ir ląstelinis cAMP atsako elemento tarpinės transkripcijos žemėlapių sudarymas naltreksono sukelto morfino pasitraukimo metu. J Neuroscience. 2002;22(9): 3663-72. [PubMed]
56. Shaw-Lutchman TZ ir kt. CRE tarpininkaujamo amfetamino transkripcijos pelių smegenyse reguliavimas. Sinapsija. 2003;48(1): 10-7. [PubMed]
57. Perrotti LI ir kt. Skirtingi „DeltaFosB“ indukcijos smegenims narkotikai, vartojami piktnaudžiaujant. Sinapsija. 2008;62(5): 358-69. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
58. „McClung CA“, „Nestler EJ“. CREB ir [FosB] reguliuoja genų raišką ir atlygį už kokainą. Nat Neurosci. 2003;6(11): 1208-1215. [PubMed]
59. Zachariou V ir kt. Esminis „FosB“ vaidmuo branduolyje kaupiasi veikiant morfinui. Nat Neurosci. 2006;9(2): 205-211. [PubMed]
60. Renthal W ir kt. Chromino reguliavimo pagal kokainą genomo analizė atskleidžia sirtuinų vaidmenį. Neuronas. 2009;62(3): 335-48. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
61. „Carlezon WA“, Jr, „Duman RS“, „Nestler EJ“. Daugybė CREB veidų. Tendencijos neurosci. 2005;28(8): 436-45. [PubMed]
62. Murphy DD, Segal M. Dendritinių stuburo morfologinį plastiškumą centriniuose neuronuose skatina aktyvuoti cAMP atsako elementą rišantis baltymas. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1997;94(4): 1482-7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
63. Seigo S ir kt. Priešingos CREB ir MKK1 funkcijos sinergiškai reguliuoja dendritinių stuburo geometriją regimojoje žievėje. Lyginamojo neurologijos žurnalas. 2007;503(5): 605-617. [PubMed]
64. Graham D. L. ir kt. Dinaminis BDNF aktyvumas branduolių akumuliatoriuose vartojant kokainą padidina savaiminį vartojimą ir atkrytį. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1029-37. [PubMed]
65. Pu L, Liu QS, Poo MM. BDNF priklausomas sinapsinis jautrinimas vidurinių smegenų dopamino neuronuose po kokaino vartojimo nutraukimo. Nat Neurosci. 2006;9(5): 605-7. [PubMed]
66. Vo N ir kt. CAMP atsako elementą jungiantis baltymas, sukeltas mikroRNR, reguliuoja neuronų morfogenezę. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2005;102(45): 16426-31. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
67. Abe K ir kt. „Vav2“ yra „Cdc42“, „Rac1“ ir „RhoA“ aktyvatoriai. J Biol Chem. 2000;275(14): 10141-9. [PubMed]
68. Farnsworth CL ir kt. Kalcio aktyvacija Ras, veikiama neuronų mainų faktoriaus Ras-GRF. Gamta. 1995;376(6540): 524-7. [PubMed]
69. Krapivinsky G ir kt. NMDA receptorius yra sujungtas su ERK keliu tiesiogine sąveika tarp NR2B ir RasGRF1. Neuronas. 2003;40(4): 775-84. [PubMed]
70. Penzes P ir kt. Greitas dendritinės stuburo dalies morfogenezės sukėlimas trans-sinapsiniu efrinB-EphB receptorių aktyvinimu Rho-GEF kalirinu. Neuronas. 2003;37(2): 263-74. [PubMed]
71. Tolias KF ir kt. „Rac1-GEF Tiam1“ susieja NMDA receptorius su priklausomybe nuo dendritinių skliautų ir stuburų vystymosi. Neuronas. 2005;45(4): 525-38. [PubMed]
72. Edlund S, et al. Transformuojant augimo faktoriaus beta sukeltą aktyvinto citoskeleto mobilizaciją, reikia signalizuoti mažomis GTPazėmis Cdc42 ir RhoA. Mol Biol ląstelė. 2002;13(3): 902-14. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
73. Wang JQ ir kt. Gliutamato signalizavimas į Ras-MAPK striatiniuose neuronuose: indukuojamos genų ekspresijos ir plastiškumo mechanizmai. Mol Neurobiol. 2004;29(1): 1-14. [PubMed]
74. Juanis XB ir kt. Rho GTPazių signalizavimas ir perkraunama tarpininkaujant aksonų nurodymams. Nat Cell Biol. 2003;5(1): 38-45. [PubMed]
75. Machesky LM ir kt. Randas, su WASp susijęs baltymas, aktyvina arbino gijų branduolį Arp2 / 3 komplekse. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1999;96(7): 3739-44. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
76. Miki H ir kt. Filopodžio susidarymo indukcija su WASP susijusiu aktiną depolimerizuojančiu baltymu N-WASP. Gamta. 1998;391(6662): 93-6. [PubMed]
77. Miki H, Suetsugu S, Takenawa T. WAVE, naujas WASP šeimos baltymas, susijęs su Racino sukeltomis aktino reorganizacijomis. EMBO J. 1998;17(23): 6932-41. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
78. Fasano S ir kt. Ras-Guanino nukleotidus atpalaiduojantis faktorius 1 (Ras-GRF1) kontroliuoja tarpląstelinio signalo reguliuojamos kinazės (ERK) signalo aktyvaciją striatumyje ir ilgalaikį elgesį su kokainu. Biol Psichiatrija. 2009
79. Rothenfluh A ir kt. Skirtingus elgesio atsakus į etanolį reguliuoja alternatyvios RhoGAP18B izoformos. Ląstelė 2006;127(1): 199-211. [PubMed]
80. Kumar A ir kt. Chromatino rekonstravimas yra pagrindinis mechanizmas, pagrindžiantis kokaino sukeliamą striatumo plastiškumą. Neuronas. 2005;48(2): 303-14. [PubMed]
81. Kim Y ir kt. WAVE1 fosforilinimas reguliuoja aktino polimerizaciją ir dendritinę stuburo morfologiją. Gamta. 2006;442(7104): 814-7. [PubMed]
82. Dainavo JY ir kt. WAVE1 kontroliuoja neuronų aktyvumo sukeltą mitochondrijų pasiskirstymą dendritiniuose stuburuose. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2008;105(8): 3112-6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
83. Benavides DR ir kt. Cdk5 moduliuoja atlygį už kokainą, motyvaciją ir nervų nervo susijaudinimą. J Neuroscience. 2007;27(47): 12967-76. [PubMed]
84. Bibb JA ir kt. Lėtinį kokaino poveikį reguliuoja neuronų baltymas Cdk5. Gamta. 2001;410(6826): 376-80. [PubMed]
85. Berglind WJ ir kt. Vienkartinė BDNF infuzija PFC metu užkerta kelią kokaino sukeliamiems tarpląstelinio glutamato pokyčiams akumuliatorių branduolyje. J Neuroscience. 2009;29(12): 3715-9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
86. Kim Y ir kt. Metilfenidato sukeltas dendritinis stuburo formavimasis ir DeltaFosB raiška branduolio akumuliatoriuose. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2009;106(8): 2915-20. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
87. Hope BT ir kt. Ilgalaikio AP-1 komplekso, sudaryto iš pakitusių į fosą panašių baltymų, indukcija smegenyse lėtiniu kokainu ir kitomis lėtinėmis procedūromis. Neuronas. 1994;13(5): 1235-1244. [PubMed]
88. Nestler EJ. Peržiūra. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: DeltaFosB vaidmuo. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3245-55. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
89. Bateup HS ir kt. Skirtingos vidutinio smaigalio neuronų populiacijos skirtingai reguliuoja striatos motoriką. Proc Natl Acad Sci JAV A. spaudoje.
90. Ambroggi F ir kt. Stresas ir priklausomybė: dopaminocepcinių neuronų gliukokortikoidų receptoriai palengvina kokaino paiešką. Nat Neurosci. 2009;12(3): 247-249. [PubMed]
91. „Lisman JE“, „Raghavachari S“, „Tsien RW“. Įvykių, kuriais grindžiamas kvantinis perdavimas centrinėje glutamaterginėje sinapsėje, seka. Nat Rev Neurosci. 2007;8(8): 597-609. [PubMed]
92. Steiner P ir kt. Postinapsinio tankio stabilizavimas PSD-95 serino 73 fosforilinimu slopina stuburo augimą ir sinapsinį plastiškumą. Neuronas. 2008;60(5): 788-802. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
93. Kantevari S ir kt. Dviejų spalvų, dviejų fotonų glutamato ir GABA atspaudas. Nat metodai. 7(2): 123-5. [PubMed]