Aptaukošanās un atkarība: neirobioloģiskie pārklājumi. (2012) Nora Volkow

• Atkarība;
• dopamīns;
• aptaukošanās;
• prefrontal garozā

Kopsavilkums

Šķiet, ka narkomānijai un aptaukošanās ir vairākas īpašības. Abus var definēt kā traucējumus, kuros noteikta veida atalgojuma (ēdiena vai narkotiku) salātie tiek pārspīlēti attiecībā uz atlīdzību un uz citu rēķina. Gan narkotikām, gan pārtikai ir spēcīga pastiprinoša iedarbība, ko daļēji ietekmē pēkšņs dopamīna pieaugums smadzeņu atalgojuma centros. Neaizsargātu cilvēku straujais dopamīna pieaugums var ignorēt smadzeņu homeostātiskās kontroles mehānismus. Šīs paralēles ir izraisījušas interesi izprast kopīgo ievainojamību starp atkarību un aptaukošanos.

Paredzams, ka tās izraisīja arī karstas debates. Proti, smadzeņu attēlveidošanas pētījumi sāk atklāt kopīgas iezīmes starp šiem diviem apstākļiem un iezīmē dažus no pārklāšanās smadzeņu ķēdēm, kuru disfunkcijas var būt novēroto deficītu pamatā.

Kopējie rezultāti liecina, ka gan aptaukošanās, gan narkotiku atkarīgie cilvēki cieš no traucējumiem dopamīnerģiskos ceļos, kas regulē neironu sistēmas, kas saistītas ne tikai ar jutīguma jutīgumu un motivējošu motivāciju, bet arī ar kondicionēšanu, pašpārvaldi, stresa reaktivitāti un interoceptīvu izpratni.

Līdztekus pētījumi arī nosaka atšķirības starp tām, kas vērstas uz to, ka perifēriskie signāli, kas saistīti ar homeostatisko kontroli, ietekmē pārtikas uzņemšanu. Šeit mēs koncentrējamies uz kopējiem aptaukošanās un atkarības neirobioloģiskajiem substrātiem.

fons

Ļaunprātīgas lietošanas narkotikas tiek izmantotas neironu mehānismos, kas modulē pārtikas patēriņu, tāpēc nav pārsteidzoši, ka neironu mehānismi, kas saistīti ar aptaukošanos un kompulsīvo uzņemšanu, pārklājas ar kontroli un pārmērīgu patēriņu. narkomāniju.

Šajās divās patoloģijās galvenā nozīme ir smadzeņu dopamīna (DA) ceļu pārtraukšanai, kas modulē uzvedības reakcijas uz vides stimulēšanu.i. Dopamīna neironi atrodas vidus smadzeņu kodolos (ventrālā tegmentālā zonā vai VTA, un substia nigra pars compacta vai SN), kas veido striatālu (kodols accumbens vai NAc un dorsālo striatumu), limbisko (amigdala un hipokampu) un kortikālo reģionu (prefrontālā garoza, cingulate gyrus, temporālā pole) un modulēt nepieciešamo piepūles motivāciju un ilgtspējību, lai sasniegtu izdzīvošanai nepieciešamo rīcību. To sasniegtu savas funkcijas, DA neironi saņem lielas daļas no smadzeņu reģioniem, kas saistīti ar autonomām reakcijām (piemēram, hipotalāmu, smadzeņu asinsriti), atmiņu (hipokampu), emocionālo reaktivitāti (amygdala), arousal (talamus) un kognitīvo kontroli (prefrontālo garozu un cingulāciju), izmantojot plašu neirotransmiteru un peptīdu masīvs.

Tādējādi nav pārsteigums, ka ar uzturu saistītās neirotransmiteri, kas saistīti ar narkotiku meklēšanu, ir saistīti arī ar pārtiku, un, otrādi, ka peptīdi, kas regulē uzturu, ietekmē arī zāļu pastiprinošo iedarbību. (Tabulas 1 un 2). Tomēr, atšķirībā no narkotikām, kuru darbību izraisa tieša farmakoloģiskā iedarbība smadzeņu atlīdzības DA ceļā (NAc un ventral pallidum), ēšanas paradumu regulēšanu un līdz ar to arī reakciju uz pārtiku modulē vairāki perifēri un centrāli mehānismi, kas tieši vai netieši nodod informāciju smadzeņu DA atlīdzības ceļam ar īpašu hipotalāma lomu (XNUMX. attēls). 1).

Perifērie signāli ir peptīdi un hormoni (piemēram, leptīns, insulīns, holecistokinīns vai CCK, audzēja nekrozes faktors-α), bet arī barības vielas (piemēram, cukuri un lipīdi), kas tiek transportēti. līdz vagusa nerva afferenti uz kodola vientuļo traktu un tieši caur receptoriem, kas atrodas hipotalāmā un citos autonomajos un limbiskajos smadzeņu reģionos. Šie vairāki signalizācijas ceļi nodrošina, ka, ja nepieciešams, pārtika tiek patērēta pat tad, ja kāds no šiem liekajiem mehānismiem neizdodas. Tomēr, atkārtoti piekļūstot ļoti garšīgiem ēdieniem, daži indivīdi (gan cilvēki, gan laboratorijas dzīvnieki) galu galā var ignorēt slāpēšanas procesus, kas signalizē par sāta piesātinājumu un sāk piespiedu kārtā patērēt lielus pārtikas daudzumus, neraugoties uz barības pārslodzi un pat atbaidīšanu šajā uzvedībā. cilvēku gadījumā. Šis kontroles zaudējums un kompulsīvais uztura uzņemšanas modelis atgādina atkarību izraisošos narkotiku lietošanas modeļus un ir novedis pie aptaukošanās kā „pārtikas atkarības” veida. [1].

Smadzeņu DA atlīdzības shēma, kas modulē reakcijas uz vidi, palielina varbūtību, ka uzvedība, kas to aktivizē (pārtikas patēriņš vai narkotiku lietošana), tiks atkārtota, saskaroties ar to pašu pastiprinātāju (specifisku pārtiku vai narkotiku). DA atlīdzības shēmas pārtraukšana ir saistīta ar kontroles zaudēšanu, kas novērota gan atkarības, gan aptaukošanās gadījumā [2], lai gan fizioloģiskie mehānismi, kas traucē DA striatāla ķēžu darbību, tostarp tie, kas saistīti ar atalgojumu (ventrālo striatumu) un paradumu veidošanā (dorsālā striatum), rada skaidras atšķirības. [3]. Turklāt pašpārvalde un kompulsīvā uzņemšana (neatkarīgi no tā, vai tie ir pārtika vai zāles) notiek dimensiju kontinuumā, ko būtiski ietekmē konteksts, kas var pāriet no pilnīgas kontroles līdz nekontrolei. Tas, ka viens un tas pats cilvēks dažos apstākļos var labāk kontrolēt, liecina, ka tie ir dinamiski un elastīgi smadzeņu procesi. Tieši tad, kad šie modeļi (kontroles zaudēšana un kompulsīvā uzņemšana) kļūst neelastīgi un diktē indivīda uzvedību un izvēli, neskatoties uz negatīvajām sekām, var atsaukties uz atkarības jēdzienam līdzīgu patoloģisku stāvokli. Tomēr, tāpat kā lielākā daļa cilvēku, kas lieto narkotikas, nav atkarīgi, vairums indivīdu, kas ēd pārmērīgi, dažos gadījumos pārmērīgi saglabā kontroli pār savu uzturu, bet ne citās.

Tomēr debates par to, vai aptaukošanās atspoguļo „pārtikas atkarību”, neņem vērā šo divu traucējumu dimensiju.

Ir iesniegti arī priekšlikumi, lai modelētu narkomāniju kā infekcijas slimību [4, 5], kas ir noderīgi tās sociālo, epidemioloģisko un ekonomisko komponentu analīzei [4, 6] bet liek domāt, ka narkotikas ir kā infekcijas aģenti un ka atkarību var atrisināt, izskaužot narkotikas. Sekas ir pārliecība, ka atbrīvošanās no garšīgiem pārtikas produktiem atrisinās „pārtikas atkarību”. Taču šis aģentu centrālais konceptuālais satvars saskaras ar mūsu pašreizējo izpratni par narkotikām (un citiem uzvedības modeļiem, tostarp nevēlamiem ēšanas veidiem) kā daļu no plašas un neviendabīgas „sprūda” ģimenes, kas spēj atklāt, izmantojot piemērotu ( vides apstākļiem, pamatā esošu (bioloģisku) neaizsargātību.

Visbeidzot, šīs debates vēl vairāk kavē pats vārds “atkarība”, kas saista stigmu, kas saistīta ar rakstura trūkumu, tādējādi apgrūtinot tās negatīvo konotāciju. Šeit mēs piedāvājam nostāju, kas atzīst faktu, ka šīm abām slimībām ir kopīgi neirobioloģiski procesi, kas, traucējot, var izraisīt piespiedu patēriņu un kontroles zaudēšanu dimensiju nepārtrauktībā, vienlaikus iesaistot arī unikālus neirobioloģiskus procesus (XNUMX. attēls). 2). Mēs dažādos fenomenoloģiskos līmeņos prezentējam kopīgus neirobioloģiskos substrātus.  

Viens no atkarības pazīmēm ir milzīgs vēlme meklēt un lietot narkotiku. Daudzdisciplīnu pētījumi ir saistīti ar spēcīgu vēlēšanos pielāgoties smadzeņu shēmai, kas ir atbildīga par atalgojuma un mācību nosacījumu asociāciju, kas vada paradumus un automātisku uzvedību, prognozēšanu un novērtēšanu. [7]. Paralēli ir traucējumi lokos, kas saistīti ar pašpārvaldi un lēmumu pieņemšanu, interoception un noskaņojuma un stresa regulēšanu [8]. Šo funkcionālo atkarības modeli var izmantot arī, lai saprastu, kāpēc daži aptaukošanās cilvēkiem ir tik grūti pareizi regulēt savu kaloriju daudzumu un uzturēt enerģijas homeostāzi. Ir svarīgi pieminēt, ka vienkāršības labad mēs izmantojam „aptaukošanos”, jo šajā dimensiju analīzē ietilpst arī cilvēki, kam nav aptaukošanās, kuri cieš no citiem ēšanas traucējumiem (piemēram, ēšanas traucējumi [BED]). un anoreksija nervosa) [9, 10], kas arī var radīt nelīdzsvarotību atalgojuma un pašpārvaldes ķēdēs.

Ēšanas uzvedības evolūciju noteica nepieciešamība sasniegt izdzīvošanai nepieciešamo enerģijas homeostāzi un veidot sarežģītus regulējošus mehānismus, kas ietver centrālās (piem., Hipotalāmu) un perifērās (piemēram, kuņģa, kuņģa-zarnu trakta, tauku audu) struktūras. Lielākā daļa atšķirību starp atkarību un aptaukošanās patofizioloģijām rodas no disfunkcijām šajā regulēšanas līmenī, proti, enerģijas homeostāzē. Bet barošanas uzvedību ietekmē arī cits regulējuma slānis, kas ietver atlīdzību apstrādi ar DA signālu palīdzību un tās spēju sasaistīt ar pārtiku saistītus stimulus, kas pēc tam izraisīs vēlmi pēc saistītās pārtikas. Pētījumi atklāj augstu komunikācijas līmeni starp šiem diviem regulatīvajiem procesiem tā, ka līnija starp homeostatisko un hedonisko kontroli barošanas uzvedībai kļūst arvien neskaidra (Tabulas 1 un 2). Labs piemērs ir jaunie ģenētiskie, farmakoloģiskie un neirotogrāfiskie pierādījumi, kas liecina par noteiktu peptīdu hormonu (piem., Peptīda YY [PYY], ghrelin un leptin) tiešo ietekmi uz DA modulētiem reģioniem, tostarp tiem, kas iesaistīti atalgojumā (VTA, NAc un ventral pallidum), pašpārvalde (prefrontāla spīdzināšana), interoception (cingulate, insula), emocijas (amygdala), ieradumi un rutīnas (dorsāla striatum) un mācīšanās atmiņa (hipokamps) [11].

Dopamīns smadzeņu tīklu centrā, kas veicina reaktivitāti pret vides stimuliem

Praktiski katra sarežģītā sistēma balstās uz ļoti organizētu tīklu, kas nodrošina efektīvu kompromisu starp efektivitāti, robustumu un evolūcijas spēju. Jāatzīmē, ka šādu tīklu prognozējamo nestabilitātes izpēte piedāvā dažus no labākajiem veidiem, kā izprast slimības patogēni [12]. Vairumā gadījumu šie tīkli ir izvietoti slāņainā arhitektūrā, ko bieži dēvē par "tauriņu" [12]līdz ar to daudzu potenciālu ieeju sašaurinošā piltuve saplūst ar salīdzinoši nelielu skaitu procesu, pirms atkal atkal iegūst dažādus rezultātus. Ēšanas paradumi ir lielisks šīs arhitektūras piemērs, kad hipotalāms pakļauj vielmaiņas kaklasaites “mezglu” (XNUMX. attēls). 3a) un DA ceļi pasliktina “mezglu”, lai reaģētu uz galvenajiem ārējiem stimuliem (ieskaitot zāles un pārtiku) un iekšējiem signāliem (ieskaitot hipotalāma signālus un hormonus, piemēram, leptīnu un insulīnu); 3b). Tā kā vidus smadzeņu DA neironi (gan VTA, gan SN) organizē atbilstošas ​​uzvedības reakcijas uz neskaitāmiem ārējiem un iekšējiem stimuliem, tie ir kritisks mezgls, kura trauslumu pamatā ir disfunkcionālas reakcijas uz plašu ieguldījumu, tostarp narkotiku un medikamentu, klāstu. pārtikas atlīdzība.

Dopamīna loma akūtu atlīdzību par narkotikām un pārtiku

Ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas darbojas ar atalgojuma un papildu ķēdēm, izmantojot dažādus mehānismus; tomēr tie visi izraisa strauju DA pieaugumu NAc. Interesanti, ka ir iegūti pierādījumi tam, ka salīdzināmas dopamīnerģiskas reakcijas ir saistītas ar pārtikas atlīdzību un ka šie mehānismi var būt nozīmīgi pārmērīgas pārtikas patēriņa un aptaukošanās jomā. Ir labi zināms, ka daži pārtikas produkti, īpaši tie, kas bagāti ar cukuru un taukiem, ir spēcīgi atalgoti [13] aun var izraisīt atkarību izraisošu uzvedību laboratorijas dzīvniekiem [14, 15]. Tomēr reakcija uz pārtiku cilvēkiem ir daudz sarežģītāka, un to ietekmē ne tikai tās garšas sajūta, bet arī tās pieejamība.(ierobežojumi un pārēšanās, ko dēvē par ēšanas topogrāfiju [16]), tā vizuālo pievilcību, ekonomiku un stimulus (ti, “super izmēra” piedāvājumus, sodas kombinācijas), ēšanas sociālos rutīnas, alternatīvu pastiprināšanu un reklāmas [17].

Augstas kalorijas pārtikas produkti var veicināt pārmērīgu ēšanu (ti, ēšanu, kas ir atdalīta no enerģētiskām vajadzībām) un rosina iemācīties saikni starp stimulu un atalgojumu (kondicionēšanu). IAr evolucionāriem vārdiem sakot, šis garšīgo ēdienu īpašums bija labvēlīgs vidē, kur pārtikas avoti bija ierobežoti un / vai neuzticami, jo tas nodrošināja, ka pārtika, kad tā ir pieejama, ļāva enerģiju uzglabāt organismā (kā taukus) turpmākai izmantošanai.. Tomēr tādās sabiedrībās kā mūsu, kur pārtika ir bagāta un visuresoša, šī adaptācija ir kļuvusi par bīstamu atbildību.

Vairāki neirotransmiteri, tostarp DA, kanabinoīdi, opioīdi, gamma-aminosviestskābe (GABA) un serotonīns, kā arī hormoni un neiropeptīdi, kas iesaistīti pārtikas devu homeostatiskajā regulēšanā, piemēram, insulīns, oreksīns, leptīns, ghrelin, PYY, glikagonam līdzīgais peptīds -1 (GLP-1) ir saistīti ar pārtikas un narkotiku atalgojošo iedarbību (tabulas 1 un 2) [18-21]. No tiem DA ir rūpīgāk izpētīta un vislabāk raksturota. Eksperimenti ar grauzējiem parādīja, ka, pirmoreiz saskaroties ar pārtikas atlīdzību, DA neironu aizdegšanās VTA palielinās, palielinoties DA izdalījumam NAc. [22]. Tšeit ir arī plaši pierādījumi tam, ka perifērijas signāli, kas modulē pārtikas patēriņu, daļēji veicina hipotalāmu signālu pārraidīšanu uz VTA, bet arī to tiešo ietekmi uz VTA DA mezoakumulēniem un mezo-limbiskajiem ceļiem. Orexigeniskie peptīdi / hormoni palielina VTA DA šūnu aktivitāti un palielina DA izdalīšanos NAc (VTA DA neironu galvenais mērķis), ja tie ir pakļauti pārtikas stimuliem, bet anoreksijas līdzekļi inhibē DA uzliesmojumu un samazina DA izdalīšanos [23]. Turklāt neironi VTA un / vai NAc ekspresē GLP-1 [24, 25], ghrelin [26, 27], leptīns [28, 29], insulīns [30], oreksīns [31] un melanokortīna receptoriem [32]. Tādējādi nav pārsteidzoši, ka arvien vairāk pētījumu ziņo, ka šie hormoni / peptīdi var modulēt ļaunprātīgas lietošanas narkotiku atalgojošo efektu (tabula 1), kas atbilst arī novājinātām atbildēm uz narkotiku atlīdzību dzīvnieku aptaukošanās modeļos [33, 34]. Esn cilvēkiem ir ziņots par apgrieztu attiecību starp ķermeņa masas indeksu (ĶMI) un neseno narkotiku lietošanu [35] un saistība starp aptaukošanos un mazāku risku vielu lietošanas traucējumiem [36]. Tiešām, aptaukošanās pacientiem ir mazāks nikotīna līmenis [37] un marihuānas ļaunprātīgu izmantošanu [38] cilvēkiem, kas nav aptaukošanās. Turklāt blakusparādības, kas samazina ĶMI un samazina insulīna un leptīna līmeni plazmā, paaugstina jutību pret psihostimulējošām zālēm. [39]. Tas atbilst preklīniskajam [40] un klīniski [41] pētījumi, kas liecina par dinamisku saikni starp neuroendokrīno hormonu (piemēram, insulīna, leptīna, ghrelīna) izmaiņām, ko izraisījusi pārtikas ierobežošana un smadzeņu DA signāli, un nesenajiem ziņojumiem par saistību starp atkarību izraisošu personību un maladaptīvu ēšanas paradumu pēc bariatriskās operācijas [42, 43]. Kopumā šie rezultāti liecina par iespēju, ka pārtika un zāles var konkurēt par pārklāšanās atlīdzības mehānismiem.

Smadzeņu attēlveidošanas pētījumi sāk sniegt svarīgas norādes par šādu pārklāšanos. Piemēram, veseliem cilvēkiem ar normālu svaru garšas ēdiena uzņemšana izplata DA striatumā proporcionāli maltītes patīkamībai [44], kamēr pārtikas stimuli aktivizē smadzeņu reģionus, kas ir daļa no smadzeņu atlīdzības shēmas [45]. Vēl nesen tika ziņots, ka veseliem brīvprātīgajiem ir spēcīga striatāla aktivizācija, saņemot piena kokteili, un ka biežais saldējuma patēriņš samazina striatāla atbildes [46]. Citi attēlveidošanas pētījumi ir arī parādījuši, ka saskaņā ar konstatējumiem laboratorijas dzīvniekiem anoreksijas peptīdi (piemēram, insulīns, leptīns, PYY) samazina smadzeņu atlīdzības sistēmas jutīgumu pret pārtikas atlīdzību, bet oreksigēnās (piemēram, ghrelīns) palielina to (skatīt pārskatīšanu). [47]).

Tomēr, tāpat kā narkotiku un atkarības gadījumā, pārtikas izraisītais striatālā DA pieaugums vien nevar izskaidrot atšķirību starp normālu pārtikas uzņemšanu un pārmērīgu kompulsīvu pārtikas patēriņu, jo šīs reakcijas ir veseliem indivīdiem, kuri nepavieto pārmērīgi. Tādējādi lejupejošie pielāgojumi, iespējams, būs saistīti ar pārtikas patēriņa kontroles zaudēšanu tāpat kā narkotiku lietošana.

Pāreja uz kompulsīvo patēriņu

Dopamīna loma pastiprināšanā ir sarežģītāka nekā tikai hedoniskas baudas kodēšana. Stimuli, kas izraisa strauju un lielu DA pieaugumu, izraisa nosacītas reakcijas un izraisa stimulu to iegūšanai [48]. Tas ir svarīgi, jo, pateicoties kondicionēšanai, neitrālie stimuli, kas ir saistīti ar pastiprinātāju (gan dabisku, gan narkotiku pastiprinātāju), paši var iegūt spēju palielināt DA striatumā (ieskaitot NAc), gaidot atalgojumu. tādējādi radot spēcīgu motivāciju veikt un uzturēt uzvedību, kas nepieciešama, lai meklētu narkotikas vai meklētu pārtiku [48]. Tādējādi, tiklīdz kondicionēšana ir notikusi, DA signāli darbojas kā atlīdzības prognozētājs [49], stimulējot dzīvnieku veikt uzvedību, kas novedīs pie sagaidāmās atlīdzības (narkotiku vai pārtikas) patērēšanas. No preklīniskajiem pētījumiem ir arī pierādījumi par pakāpenisku DA palielinājuma pāreju no NAc uz dorsālo striatumu, kas notiek gan attiecībā uz pārtiku, gan narkotikām. Konkrētāk, tā kā dabiski atalgojošie jaunie stimuli sasaista striatuma vēdera reģionus (NAc) ar atkārtotu iedarbību, norādes, kas saistītas ar atalgojumu, izraisa DA pieaugumu striatuma muguras apgabalos [50]. Šī pāreja atbilst VTA sākotnējai iesaistei un arvien lielākai SN un tās saistītā dorso-striatāla-kortikālā tīkla iesaistīšanai ar konsolidētām atbildēm un kārtību.

Plaši glutamaterģiskie afferenti DA neironiem no reģioniem, kas iesaistīti sensorās (insula vai primārās garšas garozas) apstrādē, homeostatiskā (hipotalāma), atlīdzība (NAc un ventral pallidum), emocionālā (amygdala un hipokamps) un multimodālā (orbitofrontālā garozā [OFC]) informācijai par īpašību piešķiršanu), modulēt to darbību, reaģējot uz atalgojumu un nosacītajām norādēm [51]. Līdzīgi glutamatergiskās projekcijas uz hipotalāmu ir iesaistītas neiroplastiskajās pārmaiņās, kas seko badošanai un atvieglo barošanu. [52]. Atlīdzības tīklam, amigdala un OFC prognozes no DA neironiem un NAc ir iesaistītas kondicionētās reakcijās uz pārtiku [53] un narkotikas [54, 55]. Esattēlveidošanas pētījumi parādīja, ka, ja vīriešiem, kuriem nav aptaukošanās, tika lūgts kavēt viņu vēlmi pēc pārtikas, kamēr tie ir pakļauti pārtikas produktu norādēm, tie uzrādīja pazeminātu vielmaiņas aktivitāti amygdala un OFC (kā arī hipokampā), insula un striatum, un OFC samazinājums bija saistīts ar pārtikas vēlēšanās [56]. Līdzīgu kavēšanos metabolisma aktivitātē OFC (un arī NAc) novēroja kokaīna lietotājos, kad viņiem tika lūgts nomākt narkotiku vēlmi pēc kokaīna iedarbības. [57].

Šajā kontekstā ir jānorāda, ka, salīdzinot ar pārtikas produktu norādēm, narkotiku norādes ir spēcīgākas reaktīvās uzvedības izraisītāji pēc abstinences perioda, vismaz attiecībā uz dzīvniekiem, kuriem nav bijis pārtikas; [58]. Arī pēc tam, kad izdzēsts, ar narkotikām pastiprināta uzvedība ir daudz jutīgāka pret stresa izraisītu atjaunošanu, nekā uzvedība, kas pastiprināta ar pārtiku [58].

Tomēr atšķirība ir viena no pakāpēm, nevis principam. Patiešām, stress ir saistīts ne tikai ar palielinātu garšīgu ēdienu patēriņu un svara pieaugumu, bet arī akūts stress atklāj spēcīgu korelāciju starp ĶMI un potenciālo aktivāciju, reaģējot uz piena krējuma patēriņu OFC. [59]- smadzeņu reģions, kas veicina svarīguma un motivācijas kodēšanu. Atkarību no uztura norādēm par uztura statusu [60, 61] uzsver homeostatiskā tīkla lomu atalgojuma tīkla kontrolē, ko savukārt ietekmē neironu ceļi, kas apstrādā stresu.

Disfunkcijas ietekme uz pašpārvaldi

Norādes, kas saistītas ar norādi, nebūtu tik kaitīga, ja tās nebūtu saistītas ar pieaugošu smadzeņu deficītu spējā nomākt nepareizu uzvedību. Patiešām, spēja nomākt potenciālās reakcijas un īstenot paškontroli noteikti veicina indivīda spēju izvairīties no pārmērīgas uzvedības, piemēram, narkotiku lietošanas vai ēšanas aiz sāta stāvokļa, un tādējādi palielina viņa neaizsargātību pret atkarību ( vai aptaukošanās) [62, 63].

Pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi atklājuši ievērojamu dopamīna 2 receptoru (D2R) samazināšanos atkarīgo pacientu grupā, kas saglabājas mēnešus pēc ilgstošas ​​detoksikācijas. (pārskatīts [64]). Līdzīgi, preklīniskie pētījumi ar grauzējiem un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ir parādījuši, ka atkārtota zāļu iedarbība ir saistīta ar striatāla D2R līmeņa pazemināšanos un D2R signalizāciju. [65-67]. Striatumā D2R mediē signalizāciju striatāla netiešā ceļā, kas modulē frontālos kortikālos reģionus; un to lejupslīde uzlabo sensibilizāciju pret narkotiku ietekmi uz dzīvnieku modeļiem [68]tā kā to regulēšana traucē narkotiku lietošanu [69, 70]. Turklāt striatāla D2R inhibīcija vai D1R ekspresējošo striatālu neironu aktivizēšana (kas mediē signalizāciju striatāla tiešajā ceļā) pastiprina jutīgumu pret narkotiku atalgojošo iedarbību. [71-73]. Tomēr vēl nav izpētīts, cik lielā mērā līdzīgi regulēšanas procesi ir līdzīgi attiecībā uz tiešu un netiešu pārtikas aprites veidu.

In cilvēkiem, kas ir atkarīgi no narkotikām, striatāla D2R samazināšanās ir saistīta ar prefrontālo reģionu aktivitātes samazināšanos, OFC, priekšējo cingulējošo gyrus (ACC) un dorsolaterālo prefrontālo garozu (DLPFC) [67, 74, 75]. Ciktāl OFC, ACC un DLPFC ir saistīti ar īpašību piešķiršanu, inhibējošo kontroli / emociju regulēšanu un lēmumu pieņemšanu, ir apgalvots, ka to nepareiza regulēšana ar D2R-mediēto DA signālu atkarību izraisošos priekšmetos varētu veicināt narkotiku motivēto vērtību to uzvedībā un kontroles zaudēšanu par narkotiku lietošanu. [62]. Turklāt, tā kā OFC un ACC traucējumi ir saistīti ar piespiedu uzvedību un impulsivitāti, DA traucēta šo reģionu modulācija, iespējams, veicina piespiedu un impulsīvu zāļu uzņemšanu, kas novērojama atkarības gadījumā [76].

Atgriezeniskais scenārijs būtu atkarīgs no iepriekšējas narkotiku lietošanas neaizsargātības prefrontālajos reģionos, ko, iespējams, saasinās vēl vairāk samazinās striatāla D2R, ko izraisīja atkārtota narkotiku lietošana. Patiešām, pētījums tika veikts cilvēkiem, kuri, neraugoties uz augstu alkoholisma risku (pozitīva alkoholisma ģimenes anamnēze), nebija alkoholiķi, atklāja augstāku parastu striatālu D2R pieejamību, kas bija saistīta ar normālu metabolismu OFC, ACC un DLPFC. [77]. Tas liek domāt, ka šajos subjektiem, kam draud alkoholisms, normālā prefronta funkcija bija saistīta ar pastiprinātu striatālu D2R signalizāciju, kas savukārt varēja tos aizsargāt no alkohola lietošanas. Interesanti, ka nesen veikts pētījums par brāļiem un māsām pret viņu atkarību no stimulējošām zālēm [78] bija vērojamas smadzeņu atšķirības OFC morfoloģijā, kas bija ievērojami mazākas atkarīgajā māsā nekā kontroles grupās, savukārt ārpus atkarīgajiem brāļiem un māsām OFC neatšķīrās no kontroles grupām. [79].

Aptaukošanās laikā konstatēti arī D2R striatāla signalizācijas traucējumi. Gan preklīniskie, gan klīniskie pētījumi ir pierādījuši striatāla D2R samazināšanos, kas, izmantojot NAc, ir saistīti ar atalgojumu un caur muguras striatumu, nosakot aptaukošanās paradumus un rutīnas. [80-82]. Līdz šim viens pētījums, kas nespēja konstatēt statistiski nozīmīgu striatāla D2R samazināšanos starp aptaukošanās indivīdiem un nekontrolētajām kontrolēm [83], var būt kavējusi tās zemā statistikas \ tn  = 5 / grupa). Ir svarīgi uzsvērt, ka, lai gan šie pētījumi nevar risināt jautājumu par to, vai topošā saistība starp zemu D2R un augstu ĶMI norāda uz cēloņsakarību, striatālā D2R pieejamības samazināšanās ir saistīta ar piespiedu pārtikas lietošanu aptaukošanās grauzējiem [84] un ar samazinātu metabolisko aktivitāti OFC un ACC aptaukošanās cilvēkiem [63]. Ņemot vērā, ka OFC un ACC disfunkcija rada kompulsivitāti (skat. Pārskatīšanu) [85]), tas varētu būt daļa no mehānisma, ar kuru zema striatāla D2R signalizācija veicina hiperfagiju [86, 87]. Turklāt, tā kā samazināta striatāla D2R saistītā signalizācija var samazināt arī jutīgumu pret citiem dabiskiem ieguvumiem, šis deficīts aptaukošanās indivīdos var arī veicināt kompensējošu pārēšanās risku. [88]. Ir lietderīgi pieminēt, ka relatīvā nelīdzsvarotība starp smadzeņu atalgojuma un inhibējošajām ķēdēm atšķiras pacientiem, kas cieš no Prader-Willi sindroma (ko raksturo hiperfagija un hipergreinēmija) un vienkārši aptaukošanās pacientiem [87], kas uzsver šo traucējumu sarežģītību un to daudzveidību.

Hipotēze par kompensējošu pārspīlēšanu atbilst preklīniskajiem pierādījumiem, kas liecina, ka samazināta DA aktivitāte VTA rezultātā ievērojami palielina augstu tauku satura pārtikas produktu patēriņu. [89]. Līdzīgi, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu svaru, aptaukošanās indivīdiem, kuri tika iepazīstināti ar augstas kalorijas pārtikas attēliem (stimuliem, kuriem tie ir pakļauti), palielinājās neironu aktivācija reģionos, kas ir daļa no atlīdzības un motivācijas shēmām (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amygdala, hipokamps un insula) [90]. Turpretī normālā svara kontrolē tika konstatēts, ka ACC un OFC (reģioni, kas iesaistīti īpašību piešķiršanā, kas projektē NAc) aktivācija augsta kaloriju līmeņa pārtikas produktu prezentācijas laikā. [91]. Tas liecina par dinamisku mijiedarbību starp ēdiena daudzumu, kas tiek uzņemts (daļēji atspoguļots ĶMI) un atalgojuma reģionu reaktivitāti ar augstu kaloriju pārtiku (kas atspoguļojas OFC un ACC aktivācijā) normālā svara indivīdiem, bet kas netika novērots aptaukošanās pacientiem.

Pārsteidzoši, aptaukošanās indivīdiem bija mazāk atalgojuma shēmu aktivizēšanas no faktiskā pārtikas patēriņa (patērētājs atlīdzība par pārtiku) nekā liesās personas, bet tie parādīja lielāku somatosensorālo kortikālo reģionu aktivizēšanos, kas apstrādā garšīgumu, kad viņi paredzēja patēriņu. [91]. Pēdējais novērojums atbilst reģioniem, kuros iepriekšējais pētījums atklāja pastiprinātu aktivitāti aptaukošanās pacientiem, kuri tika pārbaudīti bez stimulācijas [92]. Paaugstināta aktivitāte smadzeņu reģionos, kas apstrādā garšu, aptaukošanās var dot priekšroku pārtikai pār citiem dabiskiem pastiprinātājiem, savukārt samazināta dopamīnerģisko mērķu aktivizēšana pēc faktiskā pārtikas patēriņa var novest pie pārmērīga patēriņa kā līdzeklis, lai kompensētu vāju D2R starpniecību. [93]. Šī neskaidra reakcija uz pārtikas patēriņu aptaukošanās indivīdu atlīdzības shēmā atgādina samazinātu DA pieaugumu, ko izraisa narkotiku lietošana atkarīgajiem indivīdiem, salīdzinot ar cilvēkiem, kas nav atkarīgi no narkotikām. [94]. Kā redzams atkarībā, ir arī iespējams, ka daži ēšanas traucējumi faktiski var rasties no paaugstinātas jutības pret kondicionētiem pārtikas produktiem. Patiešām, bez aptaukošanās indivīdiem ar BED, mēs dokumentējām augstāku nekā normālu DA izdalīšanos dorsālā striatumā (caudāts), ja tie tika pakļauti pārtikas produktu norādēm, un šis pieaugums paredzēja ēšanas paradumu smagumu. [95].

Prefrontālai garozai (PFC) ir izšķiroša nozīme izpildvaras funkcijā, ieskaitot pašpārvaldi. Šos procesus modulē D1R un D2R (iespējams, arī D4R), un tādējādi samazināta aktivitāte PFC, gan atkarībā, gan aptaukošanās gadījumā, visticamāk, veicinās sliktu pašpārvaldi, impulsivitāti un augstu kompulsivitāti. Zemāks par normālu D2R pieejamību aptaukošanās izraisīto indivīdu striatumā, kas saistīts ar samazinātu aktivitāti PFC un ACC \ t [63] tādēļ var veicināt to nepietiekamu kontroli pār pārtikas uzņemšanu. Patiešām, negatīvā korelācija starp ĶMI un striatālu D2R ziņots aptaukošanās gadījumā [81] un liekais svars [96] indivīdiem, kā arī korelācija starp ĶMI un samazinātu asins plūsmu veselos indivīdos [97, 98] un samazināta prefronta vielmaiņa aptaukošanās pacientiem [63] atbalstu. Labāka izpratne par mehānismiem, kas noved pie traucējumiem PFC funkcijai aptaukošanās (vai atkarības gadījumā), varētu veicināt tādu stratēģiju izstrādi, kas uzlabo vai varbūt pat izmainītu specifiskus traucējumus svarīgākajās izziņas jomās. Piemēram, kavēšanās diskontēšana, kas ir tendence devalvēt devu kā tās piegādes laika aiztures funkciju, ir viena no visplašāk pētītajām kognitīvajām operācijām saistībā ar traucējumiem, kas saistīti ar impulsivitāti un kompulsivitāti. Aizkavēšanās diskontēšana ir izsmeļošāk izpētīta narkomānos, kuriem ir pārspīlēti priekšroka par mazu, bet tūlītēju atlīdzību par lielu, bet aizkavētu atlīdzību [99]. Tomēr pētījumi, kas veikti ar aptaukošanās indivīdiem, ir sākuši atklāt pierādījumus, ka priekšroka tiek dota augstiem, tūlītējiem atalgojumiem, neskatoties uz lielāku iespēju ciest lielākus zaudējumus nākotnē. [100, 101]. Piemēram, nesenā funkcionālā magnētiskās rezonanses (fMRI) pētījums par izpildfunkciju aptaukošanās sievietēm apzināja reģionālās atšķirības smadzeņu aktivizēšanā, veicot novēlotu diskontēšanas uzdevumu, kas bija paredzams nākotnes svara pieaugumam. [102]. Vēl viens pētījums atklāja pozitīvu korelāciju starp ĶMI un hiperbolisks diskontēšana, un nākotnē negatīvs izmaksas tiek diskontētas mazāk nekā nākotnē pozitīvās izmaksas [103]. Interesanti, ka aizkavēšanās diskontēšana, šķiet, ir atkarīga no vēdera striatuma funkcijas [104] un PFC, tostarp OFC [105] un tās savienojumi ar NAc [106]un ir jutīga pret DA manipulācijām [107].

Motivācijas shēmu pārklāšanās disfunkcija

Dopamīnerģiskais signalizācija arī modulē motivāciju. Uzvedības iezīmes, piemēram, enerģija, noturība un nepārtrauktas pūles, lai sasniegtu mērķi, ir atkarīgas no DA modulācijas ar vairāku mērķa reģionu starpniecību, tostarp NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsālo striatumu un ventrālo pallidumu. [108]. Dysregulēta DA signalizācija ir saistīta ar pastiprinātu motivāciju iegādāties narkotikas, kas ir atkarības pazīme, tāpēc narkotiku atkarīgie indivīdi bieži nodarbojas ar ārkārtēju rīcību, lai iegūtu narkotikas, pat ja tie rada zināmas nopietnas un nelabvēlīgas sekas un var pieprasīt ilgstošu un sarežģītu uzvedību iegūt [109]. Tā kā narkotiku lietošana kļūst par galveno atkarību no narkotiku atkarības [110]narkomānus izraisa un motivē narkotiku iegūšanas process, bet tie mēdz būt atsaukti un apātiski, ja tie ir saistīti ar darbībām, kas nav saistītas ar narkotikām. Šī pāreja ir pētīta, salīdzinot smadzeņu aktivācijas modeļus, kas rodas, pakļaujot kondicionētus rādītājus ar tiem, kas rodas, ja nav šādu norādījumu. Pretstatā prefrontālās aktivitātes samazinājumam, par ko ziņots, lietojot detoksificētus kokaīna lietotājus, ja tie netiek stimulēti ar narkotiku vai narkotiku lietošanu [64]), šie prefrontālie reģioni aktivizējas, kad kokaīna ļaunprātīgi lietotāji ir pakļauti tieksmes stimulējošiem stimuliem (vai nu narkotikām, vai norādēm). [111-113]. Turklāt, ja atbildes uz iv metilfenidātu salīdzina ar kokaīna atkarīgajiem un ne atkarīgajiem indivīdiem, pirmais reaģēja ar paaugstinātu vielmaiņu ventrālā ACC un mediālā OFC (ietekme, kas saistīta ar tieksmi), bet pēdējais liecināja par samazinātu vielmaiņu šajos reģionos. [114]. Tas liek domāt, ka šo prefrontālo reģionu aktivizēšana ar zāļu iedarbību var būt atkarīga no atkarības un saistīta ar pastiprinātu vēlmi pēc narkotikām. Turklāt pētījums, kas lika kokaīna atkarīgajiem subjektiem mērķtiecīgi kavēt tieksmi pēc narkotiku iedarbības, parādīja, ka tiem pacientiem, kuri veiksmīgi kavēja tieksmi, medikamenta OFC (kas apstrādā reinforcer motivācijas vērtību) un NAc (kas prognozē atlīdzību) [57]. Šie konstatējumi vēl vairāk apstiprina OFC, ACC un striatum iesaistīšanos pastiprinātā motivācijā iegādāties atkarību.

OFC ir iesaistīts arī, lai piešķirtu pārtikai svarīguma vērtību [115, 116], palīdzot novērtēt tā sagaidāmo patīkamību un garšu kā tās konteksta funkciju. PET pētījumi ar FDG, lai noteiktu smadzeņu glikozes vielmaiņu normālā svara indivīdos, ziņoja, ka ekspozīcija ar pārtiku palielina metabolisko aktivitāti OFC, kas bija saistīts ar vēlmi pēc pārtikas [117]. Paaugstināta OFC aktivācija ar pārtikas stimulēšanu, visticamāk, atspoguļos dopamīnerģisko iedarbību lejup pa straumi un piedalīsies DA iesaistīšanā pārtikas patēriņā. OFC spēlē lomu stimulu nostiprināšanas asociāciju un kondicionēšanas apguvē [118, 119], atbalsta kondicionētu-cue izraisītu barošanu [120] un, iespējams, veicina pārēšanās, neatkarīgi no bada signāliem [121]. Patiešām, kaitējums OFC var izraisīt hiperfagiju [122, 123].

Ir skaidrs, ka dažas individuālās atšķirības izpildvaras funkcijās var radīt prodromisku risku, ka dažiem indivīdiem var rasties vēlāks aptaukošanās, kā to apliecina nesenā 997 ceturtdaļfirmu latentās klases analīze skolēnu aptaukošanās profilakses programmā. [124]. Interesanti, lai arī paredzami, ka šķērsgriezuma izpēte par bērnu spēju pašregulēties, risināt problēmas un iesaistīties mērķtiecīgā veselības uzvedībā atklāj, ka izpildvaras prasme ir negatīvi korelējama ne tikai ar vielu lietošanu, bet arī ar augstu kaloriju patēriņu. uzkodu ēdieni un mazkustīga uzvedība [125].

Neskatoties uz dažām neatbilstībām starp pētījumiem, smadzeņu attēlveidošanas dati arī atbalsta domu, ka strukturālās un funkcionālās izmaiņas smadzeņu apgabalos, kas saistīti ar izpildfunkciju (ieskaitot inhibējošo kontroli), var būt saistītas ar augstu ĶMI citos veselos indivīdos. Piemēram, vecāka gadagājuma sievietēm veikts MRI pētījums, izmantojot vokseļa morfometriju, konstatēja negatīvu korelāciju starp ĶMI un pelēkās vielas tilpumu (ieskaitot frontālos reģionus), kas OFC bija saistīta ar traucētu izpildvaras funkciju. [126]. Izmantojot PET, lai mērītu smadzeņu glikozes metabolismu veselīgā kontrolē, mēs ziņojām par negatīvu korelāciju starp ĶMI un vielmaiņas aktivitāti DLPFC, OFC un ACC. Šajā pētījumā metaboliskā aktivitāte prefrontālajos reģionos paredzēja subjektu sniegumu izpildfunkcijas testos [98]. Līdzīgi, kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiskais pētījums veseliem vidēja vecuma un vecāka gadagājuma cilvēkiem liecināja, ka ĶMI bija negatīva saistība ar N-acetil-aspartāta (neironu integritātes marķiera) līmeni frontālās garozas un ACC \ t [98, 127].

Smadzeņu attēlveidošanas pētījumos, kuros salīdzināti aptaukošanās un liesās personas, ziņots arī par zemāku pelēkās vielas blīvumu frontālajos apgabalos (frontālās operas un vidējās frontālās gyrus) un pēc centrālās Gyrus un putamen. [128]. Citā pētījumā netika konstatētas atšķirības pelēkās vielas tilpumos starp aptaukošanās un liesās tēmas; tomēr tā pierakstīja pozitīvu korelāciju starp balto vielu tilpumu bazālās smadzeņu struktūrās un vidukļa un gūžas attiecību, tendenci, kas daļēji tika mainīta ar diētu. [129]. Interesanti, ka arī kortikālajās zonās, piemēram, DPFC un OFC, kas ir iesaistītas inhibējošā kontrolē, ir aktivizējušās veiksmīgas diētas, reaģējot uz ēdiena patēriņu. [130], kas norāda uz potenciālu uzvedības pārkvalifikācijas mērķi aptaukošanās (un arī atkarības) ārstēšanā.

Interoceptīvo shēmu iesaistīšana

Neiromaging pētījumi ir atklājuši, ka vidējā insula ir izšķiroša nozīme pārtikas, kokaīna un cigarešu alkās [131-133]. Insulas nozīmi ir uzsvērusi pētījums, kurā ziņots, ka smēķētājiem, kas nodarījuši kaitējumu šim reģionam (bet ne smēķētājiem, kas cietuši no ārējiem salu bojājumiem), varēja pārtraukt smēķēšanu viegli un bez piedzīvojumiem vai recidīviem [134]. Insula, jo īpaši tās priekšējie reģioni, ir savstarpēji savienoti ar vairākiem limbiskiem reģioniem (piemēram, ventromedial prefrontal cortex, amygdala un ventral striatum), un šķiet, ka tam ir interoceptīva funkcija, integrējot autonomo un viscerālo informāciju ar emocijām un motivāciju, tādējādi nodrošinot apziņu izpratne par šiem aicinājumiem [135]. Patiešām, smadzeņu bojājumu pētījumi liecina, ka Ventromedial PFC un insula ir nepieciešamās sastāvdaļas sadalītajām ķēdēm, kas atbalsta emocionālo lēmumu pieņemšanu. [136]. Saskaņā ar šo hipotēzi, daudzi attēlveidošanas pētījumi liecina par insula diferenciālo aktivizēšanos alkas laikā [135]. Attiecīgi ir ierosināts, ka šīs smadzeņu zonas reaktivitāte kalpo kā biomarkers, lai palīdzētu prognozēt recidīvu [137].

Insula ir arī primārā garšas zona, kas piedalās daudzos ēdināšanas uzvedības aspektos, piemēram, garšā. Turklāt rostralais insula (kas saistīts ar primāro garšas garozu) sniedz informāciju OFC, kas ietekmē tās multimodālo attēlojumu par ienākošās pārtikas patīkamu vai atalgotu vērtību. [138]. Tā kā insula ir iesaistīta ķermeņa interoceptīvajā nozīmē, emocionālajā apziņā [139] un motivācijā un emocijās [138]izolācijas traucējumu ieguldījums aptaukošanās gadījumā nedrīkst būt pārsteidzošs. Un, patiešām, kuņģa izkropļošana izraisa aizmugurējā insula aktivizēšanos, kas atbilst tās lomai ķermeņa stāvokļa izpratnē (šajā pilnības gadījumā) [140]. Turklāt, liesās, bet ne aptaukošanās pacientiem, kuņģa izkropļošana izraisīja amygdala aktivizēšanos un priekšējā insula dezaktivāciju. [141]. Amigdalāra reakcijas trūkums aptaukošanās pacientiem varētu atspoguļot neskaidru interoceptīvu izpratni par ķermeņa stāvokļiem, kas saistīti ar sāta sajūtu (pilna kuņģa). Lai gan DA salu aktivitātes modulācija ir bijusi slikti izpētīta, ir atzīts, ka DA ir iesaistīta atbildēs uz garšīgu ēdienu degustāciju, kas tiek izplatīti caur insulu. [142]. Cilvēka attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka garšīgi garšīgi ēdieni aktivizēja insula un vidus smadzeņu zonas [143, 144]. DA signalizācija var būt nepieciešama arī kaloriju satura noteikšanai pārtikā. Piemēram, ja normālā svara sievietes nogaršoja saldinātāju ar kalorijām (saharozi), aktivizējās gan insula, gan dopamīnerģiskie vidus smadzeņu apgabali, savukārt kaloriju nesaturoša saldinātāja (sukralozes) degustācija tikai aktivizēja insulu. [144]. Aptaukošanās pacientiem ir lielāka salu aktivācija nekā parastai kontrolei, degustējot šķidru maltīti, kas sastāv no cukura un tauku [143]. Turpretī, nogaršojot saharozi, indivīdiem, kas atguvušies no nervu nervu anoreksijas, parādās mazāk salu aktivācija un nav nekādas saistības ar patīkamu sajūtu, kas novērota kontrolē. [145]. Turklāt nesen veikts fMRI pētījums, kas salīdzināja smadzeņu atbildes reakciju uz atkārtotām ēstgribu un mīlīgu ēdienu prezentācijām saslimušiem cilvēkiem ar aptaukošanos un bez aptaukošanās. [146] konstatēja funkcionālas izmaiņas atbildes reakcijā un savstarpējā savienojamībā starp atalgojuma shēmas galvenajiem reģioniem, kas varētu palīdzēt izskaidrot pārlieku jutību pret uztura norādēm aptaukošanās indivīdiem. Novērotās izmaiņas liecina par pārmērīgu amygdalas un insula ieguldījumu; tie savukārt var izraisīt pārspīlētu stimulu-atbildes mācīšanos un stimulējošu motivāciju uz pārtikas norādēm dorsālā caudāta kodolā, kas varētu kļūt milzīgs, ņemot vērā vājo gliemeņu apgrūtinājumu kontroli, ko veic agresīvi kortikālie reģioni.

Pretošanās un stresa reaktivitātes shēma

Kā jau minēts iepriekš, apmācība (kondicionēšana) uz bižutērija, kas prognozē atalgojumu, izraisa dopamīnerģisko šūnu šaušanu, reaģējot uz atalgojuma prognozēšanu, nevis pašu atalgojumu. No otras puses, un saskaņā ar šo loģiku, ir novērots, ka dopamīnerģiskās šūnas aizdegsies mazāk nekā parasti ja paredzamā atlīdzība neizdodas [147]. Kumulatīvi pierādījumi [148-151] norāda uz habenulu kā vienu no reģioniem, kas kontrolē dopamīnerģisko šūnu šaušanas samazināšanos VTA, kas var sekot gaidītajai atlīdzībai. [152]. Tādējādi hroniskas narkotiku iedarbības rezultātā paaugstinātā habenula jutība varētu veicināt lielāku reaktivitāti pret narkotiku lietošanu, ja neietekmē zāļu lietošanu vai ja zāļu ietekme neatbilst gaidītajam atalgojuma rezultātam. Patiešām, habenula aktivizēšana, lietojot kokaīna atkarības dzīvnieku modeļus, ir saistīta ar recidīvu pret narkotiku lietošanu pēc iedarbības. [153, 154]. Nikotīna gadījumā α5 nikotīnie receptori, kas atrodas habenulā, modulē vidējo reakciju uz lielām nikotīna devām. [155]un α5 un α2 receptoriem, lai modulētu nikotīna izdalīšanos [156]. Sakarā ar to, ka habenula ir pretēja DA neironu atbildei ar atlīdzības iedarbību (deaktivācija pret aktivāciju) un tās aktivizēšanai ar aversīvu stimulu iedarbību, mēs šeit atsaucamies uz signālu no habenulas kā uz “antireward” ievadi.

Šķiet, ka habenulai ir līdzīga nozīme attiecībā uz pārtikas atlīdzību. Ļoti garšīgs uztura uzturs var izraisīt aptaukošanos žurkām, palielinoties svaram, palielinoties μ-opioīdu peptīdu saistībai ar bazolateriālo un bazomedālo amygdalu. Interesanti, ka mediālā habenula bija ievērojami augstāka μ-opioīdu peptīdu saistīšanās (aptuveni 40%) pēc tam, kad bija pakļauta garšīgajai pārtikai žurkām, kas guva svaru (tās, kas patērēja vairāk pārtikas), bet ne tajās, kas nebija [157]. Tas liek domāt, ka habenula var būt iesaistīta pārmērīgas ēšanas laikā, kad ir pieejami garšīgi ēdieni. Turklāt neironi rostromediālajā tegmentālajā kodolā, kas saņem lielu ieguldījumu no sānu habenulas, projektē VTA DA neironus un tiek aktivizēti pēc pārtikas trūkuma. [158]. Šie konstatējumi atbilst habenulas (gan mediālās, gan laterālās) lomai, reaģējot uz aversīviem stimuliem vai tādiem stāvokļiem, kas saistīti ar nabadzību, piemēram, diētas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā.

Hebenula kā antirardarda mezgla iesaistīšana emocionālajos tīklos atbilst iepriekšējiem teorētiskajiem atkarības modeļiem, kas postulē, ka sensibilizēta stresa reaktivitāte un negatīva noskaņa (ko izraisa pastiprināta jutība pret amygdalu un palielināta signalizācija, lai gan kortikotropīna atbrīvojošais faktors) veicina zāļu lietošanu atkarībā [159]. Līdzīgas pretvēža atbildes reakcijas (ieskaitot paaugstinātu stresa reaktivitāti, negatīvu noskaņojumu un diskomfortu) var veicināt arī pārmērīgu pārtikas patēriņu aptaukošanās gadījumā un augsto atkārtošanās tendenci, kad uzturs pēc stresa vai nomākta notikuma.

Noslēgumā

Lai spētu izturēties pret vēlmi lietot narkotiku vai ēst pagātnē pēc sāta piesātinājuma, ir nepieciešams pareizi darboties augšupvērstā kontrolē iesaistītajām neironu ķēdēm, lai iebilstu pret kondicionētajām reakcijām, kas izraisa vēlmi ēst pārtiku / narkotiku. Vai konkrēti aptaukošanās veidi ir jādefinē kā uzvedības atkarības [160]smadzenēs ir vairākas identificējamas ķēdes [2], kuru disfunkcijas atklāj reālas un klīniski nozīmīgas abu traucējumu paralēles. Redzamais attēls ir tāds, ka aptaukošanās ir līdzīga narkomānijai [226], šķiet, ka tas rodas no nesabalansētas apstrādes dažādos reģionos, kas saistīti ar atalgojumu / atalgojumu, motivāciju / disku, emociju / stresa reaktivitāti, atmiņu / kondicionēšanu, izpildvaras funkciju / pašpārvaldi un interocepciju, papildus iespējamai nelīdzsvarotībai homeostatiskajā regulējumā. pārtika.

Līdz šim uzkrātie dati liecina, ka atšķirība starp sagaidāmajām zālēm / pārtikai (nosacītas reakcijas) un neskaidru atalgojuma pieredzi, kas uztur narkotiku lietošanas / pārtikas pārmērīgas lietošanas paradumus, cenšoties sasniegt gaidāmo atalgojumu. Arī tas, vai narkomānu / aptaukošanās pacientu agrīnās vai ilgstošas ​​abstinences / uztura periodu laikā tika pārbaudīts zemāks D2R striatumā (ieskaitot NAc), kas ir saistīts ar sākotnējās aktivitātes samazināšanos frontālās smadzeņu reģionos, kas saistīti ar īpašību atribūtu (OFC) un inhibējošo kontroli. (ACC un DLPFC), kuru traucējumi rada kompulsivitāti un impulsivitāti. Visbeidzot, pierādījumi ir parādījušies arī par interoceptīvo un aversīvo shēmu lomu sistēmiskajā nelīdzsvarotībā, kas izraisa narkotiku vai pārtikas kompulsīvu uzņemšanu. Šo ķēžu secīgu traucējumu rezultātā indivīdiem var rasties i) pastiprināta narkotiku / pārtikas motivācijas vērtība (otršķirīga no mācīšanās asociācijām, izmantojot kondicionēšanu un ieradumus) uz citu pastiprinātāju rēķina (otrkārt, samazinot jutīguma shēmas jutīgumu) (ii) vājināta spēja kavēt tīšas (mērķtiecīgas) darbības, ko izraisa spēcīga vēlme lietot zāles / pārtiku (kas ir sekundāra traucēta izpildvaras funkcija), kas izraisa kompulsīvas zāles / pārtiku un iii) pastiprinātu stresu un “antireward reaktivitāte”, kas izraisa impulsīvu narkotiku lietošanu, lai izvairītos no aversijas stāvokļa.

Daudzas mehāniskās un uzvedības paralēles, kas identificētas starp atkarību un aptaukošanos, liecina par vairāku garu paralēlu terapeitisko pieeju vērtību abiem šiem traucējumiem. Šādām pieejām būtu jācenšas samazināt narkotiku / pārtikas stiprinošās īpašības, atjaunot / pastiprināt alternatīvo pastiprinātāju atalgojošās īpašības, kavēt nosacītas mācīšanās asociācijas, veicināt motivāciju ne-narkotiku / ar pārtiku saistītām darbībām, samazināt stresa reaktivitāti, uzlabot garastāvokli un stiprināt vispārējas nozīmes pašpārvaldi.

Interešu konflikta paziņojums

Nav interešu konflikta paziņojuma.