Atkarība: ārpus dopamīna atalgojuma shēmas (2011)

DA un akūta atlīdzība par narkotikām

Visas zāles, kas var izraisīt atkarību, palielina DA līmeni NAc, ko dažādās zāļu klasēs panāk to mijiedarbība ar dažādiem molekulāriem mērķiem (6) (Tabula 1). PET pētījumi ar cilvēkiem parādīja, ka vairākas zāles [stimulanti (7, 8), nikotīns (9), alkohols (10) un marihuāna (11)] DA palielināšanās muguras un vēdera striatumā (kur atrodas NAc). Šajos pētījumos izmantoja radiotraceri, kas saistās ar DA D2 receptoriem (D2R), bet tikai tad, ja tos neaizņem DA (ti, [¹¹C] racloprīds). Salīdzinot saistīšanos pēc placebo un pēc zāļu lietošanas, šajos pētījumos novērtēts zāļu izraisītais D2R pieejamības samazinājums, kas ir proporcionāls DA pieaugumam (12). Lielākā daļa pētījumu ir ziņojuši, ka dalībnieki, kuriem ir vislielākais DA pieaugums, lietojot zāles, ziņo arī par visintensīvāko “augsto” vai “eiforiju” (pārskatīts ref. 13).

PET pētījumi arī parādīja, ka ātrumam, ar kādu zāles nonāk un iziet no smadzenēm (farmakokinētiskais profils), ir izšķiroša nozīme to pastiprinošajā iedarbībā. Konkrēti, PET pētījumi par tādu zāļu smadzeņu farmakokinētiku, kuras marķētas ar pozitronu izstarotājiem, liecina, ka maksimālais līmenis cilvēka smadzenēs tiek sasniegts 10 min pēc iv ievadīšanas un ka šī ātrā zāļu uzņemšana ir saistīta ar augstu (13) (Fig. 1). Patiešām, par līdzvērtīgu kokaīna līmeni, kas sasniedz smadzenes (novērtēts kā līdzvērtīgs DA transportētāja blokādes līmenis), kad kokaīns ātri ienāca smadzenēs (smēķēšana un iv ievadīšana), tas izraisīja daudz intensīvāku līmeni nekā tad, kad tas smadzenēs nonāca lēnāk ( iešņaukts) (14). Tas saskan ar preklīniskajiem pētījumiem, kas parāda, ka, jo ātrāk zāles nonāk smadzenēs, jo spēcīgākas ir tās pastiprinošās sekas (15). Tas, iespējams, atspoguļo faktu, ka pēkšņi un lieli DA pieaugumi, ko izraisa narkotikas, imitē ātru un lielu DA palielināšanos, kas saistīta ar DA fāzes dedzināšanu, kas smadzenēs ir saistīta ar informācijas nodošanu par atlīdzību un labsajūtu (16).

Skatīt lielāku versiju:

• Šajā lapā
• Jaunā logā

• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Fig. 1.

Stimulējošu zāļu farmakokinētika cilvēka smadzenēs un saistība ar “augstajiem” (A) Aksiālie smadzeņu attēli [¹¹C] kokaīns, [¹¹C] MP un [¹¹C] metamfetamīns dažādos laikos (minūtēs) pēc tā ievadīšanas. (B) Laika aktivitātes līkne koncentrācijai [¹¹C] kokaīns, [¹¹C] MP un [¹¹C] metamfetamīns striatumā līdztekus tam, kāds ir pieredzējušajam pēc šo zāļu ievadīšanas iv. Ņemiet vērā, ka ātrs šo narkotiku patēriņš smadzenēs atbilst augstākajam laikam, kas liek domāt, ka augsts ir saistīts ar “DA palielināšanās ātrumu”. Turpretī to klīrenss parāda atbilstību kokaīna un metamfetamīna augstākajam līmenim. bet ne MP. Atšķirība starp MP un kokaīnu var atspoguļot atšķirības to klīrensa ātrumā, un atšķirība starp MP un metamfetamīnu var atspoguļot viņu atšķirīgos darbības mehānismus. Jo īpaši tāpēc, ka MP un kokaīns palielina DA, bloķējot DA transportētājus, DA palielināšanos izbeidz ar autoreceptoru aktivizēšanu, kas kavē DA izdalīšanos. Kokaīnam tā ātrā klīrensa ātrums (20-min pusperiods smadzenēs) izraisa īslaicīgu autoreceptoru aktivāciju, turpretī MP tā lēnāks klīrenss (60-min pusperiods) ilgstoši kavē DA izdalīšanos. autoreceptori, kas izbeidz augsto līmeni, kaut arī narkotikas joprojām atrodas smadzenēs. Turpretī metamfetamīns, kas ir DA izdalītājs, nav jutīgs pret autoreceptoru aktivizēšanu; tādējādi DA palielināšanos šis mehānisms neizbeidz, veidojot augstāko ilglaicīgāku ilgumu. Pārveidots no atsauces Nr. 18. Autortiesības (1995) Amerikas medicīnas asociācija. Visas tiesības aizsargātas. Pārpublicēts no atsauces 43. Autortiesības (2008), ar Elsevier atļauju.

Narkotiku izraisīts DA pieaugums NAc notiek subjektiem, kas nav pakļauti, kā arī atkarīgiem, tāpēc rodas jautājums par to saistību ar atkarību.

Vispirms ir arvien vairāk pierādījumu tam, ka DA loma pastiprināšanā ir sarežģītāka nekā tikai atalgojuma kodēšana pati par sevi (hedoniska bauda) un ka stimuli, kas izraisa ātru un lielu DA pieaugumu, arī izraisa nosacītas atbildes un izraisa stimulu to iepirkšanai (17). Veicot kondicionēšanu, neitrāls stimuls, kas ir saistīts ar pastiprinātāju (ti, dabisko pastiprinātāju, narkotiku), pats par sevi iegūst spēju palielināt DA striatumā (ieskaitot NAc), gaidot atlīdzību, un tas ir saistīts ar narkotiku meklēšanu (17). Dzīvniekiem, kas apmācīti sagaidīt dabisku pastiprinātāju (barību), saskaroties ar kondicionētu stimulu (CS), DA neironi pārstāj reaģēt uz primāro pastiprinātāju un tā vietā reaģē uz CS (16). Tomēr nav skaidrs, cik lielā mērā līdzīgs process notiek, reaģējot uz narkotikām, kas saistītas ar pārmērīgu lietošanu, jo narkotikas ar savu farmakoloģisko darbību var tieši aktivizēt DA neironus (ti, nikotīnu) vai palielināt DA izdalīšanos (ti, amfetamīnu) (Tabula 1).

Lai atbildētu uz šo, mēs salīdzinājām stimulanta metilfenidāta (MP) izraisīto DA palielināšanos starp cilvēkiem, kas atkarīgi no kokaīna, un kontrolgrupām. Tāpat kā kokaīns, MP palielina DA, bloķējot DA transportētājus; abām zālēm ir līdzīgs sadalījums cilvēka smadzenēs un, lietojot iv (18). Personām, kas detoksicējušas kokaīna atkarību (n = 20, detoksicēts 3 – 6 nedēļa), mēs uzrādījām izteiktu MP izraisītu DA pieauguma samazināšanos striatumā (50% zemāks) un pašreferātu pieaugumu, salīdzinot ar kontroli, kas nelieto narkotikas.n = 23). Līdzīgi atklājumi tika ziņoti pēc iv amfetamīna (citas stimulējošas zāles) ievadīšanas nesen detoksicētiem kokaīna lietotājiem (detoksicētam 2 wk), kuriem arī bija samazināta DA izdalīšanās striatumā un vājināti pašreferāti par eiforiju (19). Tā kā šajos pētījumos neizpratni radīja iespēja, ka narkotiku pārtraukšana izraisīja novājinātu DA reakciju, mēs atkārtojām šo pētījumu ar aktīviem cilvēkiem, kas atkarīgi no kokaīna (n = 19, netoksificēts) (20). Aktīvajiem kokaīna lietotājiem, MP izraisītās DA izmaiņas neatšķīrās no placebo, un DA izmaiņas bija 80% zemākas nekā kontrolēs (n = 24); tika novājināti arī pašreferāti (Fig. 2). Detoksicētiem alkoholiķiem ir dokumentēti arī izteikti izteikti striatālās DA palielināšanās sekundārie rādītāji MP vai amfetamīna gadījumā. 13). Ja, kā pašlaik tiek uzskatīts, narkotiku izraisītais DA pieaugums NAc ir narkotiku atlīdzība, kāpēc kokaīna atkarīgi cilvēki, kuri uzrāda izteiktu narkotiku izraisītā DA līmeņa palielināšanos, kompulsīvi lieto šīs zāles?

Skatīt lielāku versiju:

• Šajā lapā
• Jaunā logā

• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Fig. 2.

Iv izmaiņas, ko izraisa iv MP, kontrolēs un pacientiem, kas ir atkarīgi no kokaīna. (A) Vidējais neizvietojamais saķeres potenciāls (BP_ND) [¹¹C] racloprīds aktīviem cilvēkiem, kas ir atkarīgi no kokaīna (n = 19) un vadības ierīcēs (n = 24), pārbaudīts pēc placebo un pēc iv MP. (BD2R pieejamība (BP_ND) kaudatā, putamenā un ventrālajā striatumā pēc placebo (zilā krāsā) un pēc MP (sarkanā krāsā) kontrolgrupās un pacientiem, kas atkarīgi no kokaīna. MP samazināja D2R kontrolgrupā, bet ne cilvēkiem ar kokaīnu. Ņemiet vērā, ka kokaīna lietotājiem, kas lietojuši intravenozi ievadītu MP, tiek novērota gan samazināta strijainā D2R pieejamība (placebo rādītājs), gan samazināta DA izdalīšanās (mēra kā D2R pieejamības samazināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni). Lai gan varētu apšaubīt, cik lielā mērā zemā striatālā D2R pieejamība subjektiem, kas ir atkarīgi no kokaīna, ierobežo spēju noteikt turpmāku pazemināšanos, salīdzinot ar MP, fakts, ka ar kokaīnu atkarīgi cilvēki parāda D2R pieejamības samazināšanos, kad tiek pakļauti kokaīna niansēm (Fig. 3) norāda, ka MP vājinātā ietekme uz [¹¹C] racloprīda saistīšanās atspoguļo samazinātu DA izdalīšanos.

DA un kondicionēšana narkotiku norādēm

Izskaidrojums var rasties no kondicionēšanas procesa, kas ir viens no sākotnējiem neuroadaptācijām, kas seko zāļu iedarbībai un ir saistīta ar DA fāzes signālu pārnešanu (pārsvarā D1R) un sinaptiskām izmaiņām NMDA un AMPA receptoros (modulēts ar glutamātu) (21, 22). Tiek uzskatīts, ka šīs kondicionētās reakcijas ir pamatā intensīvai vēlmei pēc narkotikām (alkas) un kompulsīvajai lietošanai, kas rodas, kad atkarīgos cilvēkus pakļauj narkotiku norādēm.

Lai novērtētu, vai ar narkotikām saistītie norādījumi palielinātu DA cilvēkiem no kokaīna atkarīgiem, mēs pārbaudījām aktīvus subjektus no kokaīna (n = 18), kad subjekti skatījās neitrālu video (dabas ainas), salīdzinot ar to, kad viņi skatījās kokaīna nūjas video (ainas no subjektiem, kuri iegādājās un smēķēja kokaīnu) (23). Kokaīna nianses ievērojami palielināja DA muguras smadzenēs, un šī pieauguma lielums bija saistīts ar subjektīvo tieksmi pēc tieksmes (Fig. 3); par līdzīgiem atradumiem ziņoja arī cita laboratorija (24). Personām ar vislielāko niecības izraisītu DA palielināšanos muguras smadzenēs bija arī visaugstākie atkarības smaguma rādītāji. Tā kā muguras smadzenes ir saistītas ar ieradumu apguvi, šī saistība, visticamāk, atspoguļos ieradumu nostiprināšanos, attīstoties atkarības hroniskumam. Tas liek domāt, ka pamata atkarības traucējumi var būt DA izraisītas kondicionētas reakcijas, kuru rezultātā ieradumi izraisa piespiedu narkotiku lietošanu. Tā kā subjektiem, kas atkarīgi no kokaīna, DA rādītāji, ko izraisa kondicionētas norādes, šķiet lielāki nekā stimulanta radītie, tas liek domāt, ka kondicionētās reakcijas var izraisīt DA signālu, kas izsauc un uztur motivāciju lietot narkotikas. Ciktāl zāles (pat ja to DA pastiprinošā iedarbība ir vājināta) paredz atlīdzību, tās ievadīšanas darbība (piemēram, injekcijas, smēķēšana) var kļūt par kondicionētu norādi un tādējādi var palielināt DA. Tādējādi, lai arī narkotikas sākotnēji var izraisīt DA izdalīšanos striatumā (signālizdevumus), atkārtoti lietojot un attīstoties ieradumiem, šķiet, ka DA palielināšanās no narkotikām uz CS mainās, kā ziņots par dabiskajiem pastiprinātājiem (16). Preklīniskie pētījumi atklāja, ka glutamaterģiskas projekcijas no prefrontālās garozas uz VTA / SN un NAc mediē šīs nosacītās atbildes (5).

Skatīt lielāku versiju:

• Šajā lapā
• Jaunā logā

• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Fig. 3.

DA izmaiņas, ko izraisa kondicionēti norādījumi aktīviem cilvēkiem, kuri ir atkarīgi no kokaīna. (A) Vidējais neizvietojamais saķeres potenciāls (BP_ND) [¹¹C] racloprīds personām, kuras ir atkarīgas no kokaīna (n = 17) tika pārbaudīts, skatoties neitrālu video (dabas ainas) un skatoties kokaīna niedru video (subjekti, kas administrē kokaīnu). (BD2R pieejamība (BP_ND) neitrālā video (zilā krāsā) un kokaīna nieru video (sarkana) caudatā, putamenā un ventrālajā striatumā. Kokaīna nianses samazināja D2R kaudatā un putamenā. (C) Korelācijas starp izmaiņām D2R (atspoguļojot DA palielināšanos) un pašziņojumiem par kokaīna tieksmi, ko izraisa kokaīna nieru video. Pārveidots no atsauces Nr. 23.

DA un inhibējošā kontrole atkarībās

Spēja nomākt potenciālās reakcijas, iespējams, veicina indivīda spēju atturēties no narkotiku lietošanas un tādējādi viņa vai viņas neaizsargātību pret atkarību (25).

PET pētījumi parādīja, ka atkarīgajiem subjektiem ir ievērojams D2R pieejamības samazinājums striatumā, kas saglabājas mēnešus pēc ilgstošas ​​detoksikācijas (pārskatīts ref. 13). Lai izpētītu striatūra D2R samazinājumu funkcionālo nozīmīgumu, mēs esam novērtējuši to saistību ar smadzeņu glikozes metabolisma sākotnējiem rādītājiem (smadzeņu funkcijas marķieris). Mēs esam parādījuši, ka striatal D2R samazināšanās ir saistīta ar metabolisma samazināšanos orbitofrontālajā garozā (OFC), priekšējā cingulārajā gyrusā (ACC) un dorsolaterālajā prefrontālajā garozā (DLPFC) (26-28) (Fig. 4). Tā kā OFC, CG un DLPFC ir iesaistīti pievilcības noteikšanā, kavējošās kontroles / emociju regulēšanā un lēmumu pieņemšanā, mēs bijām postulējuši, ka viņu nepareizs DA regulējums atkarīgiem subjektiem var būt par iemeslu paaugstinātai narkotiku motivējošai vērtībai viņu uzvedībā un kontroles zaudēšanai. pārmērīga narkotiku lietošana (29). Turklāt, tā kā OFC un ACC traucējumi ir saistīti ar kompulsīvu uzvedību un impulsivitāti, mēs postulējām, ka DA traucētā modulācija šajos reģionos varētu būt pamatā piespiedu un impulsīvai narkotiku uzņemšanai, kas novērojama atkarībā (30, 31). Patiešām, metamfetamīna lietotājiem, zemais striatālais D2R bija saistīts ar impulsivitāti (32) un zema striatālā D2R bija saistīta ar impulsivitāti un paredzamo kompulsīvās kokaīna ievadīšanu grauzējiem (33).

Skatīt lielāku versiju:

• Šajā lapā
• Jaunā logā

• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Fig. 4.

Korelācijas starp striatal D2R pieejamību un metabolismu smadzeņu prefrontālajos reģionos. (A) Aksiālie smadzeņu attēli kontrolei un kokaīna atkarīgajam subjektam D2R pieejamības sākotnējiem attēliem striatumā (iegūti ar [¹¹C] raclopīds) un smadzeņu glikozes vielmaiņu OFC (iegūta ar \ t¹⁸F] FDG). (B) Korelācijas starp striatal D2R un metabolismu OFC pacientiem, kas atkarīgi no kokaīna un metamfetamīna. Pārpublicēts no atsauces 13, Autortiesības (2009), ar Elsevier atļauju.

Ir arī iespējams, ka sākotnējā neaizsargātība pret narkotiku lietošanu notiek prefrontālajos reģionos un ka atkārtota narkotiku lietošana izraisa straumju D2R samazināšanos. Patiešām, pētījumā, kas veikts ar subjektiem, kuri, neraugoties uz paaugstinātu alkoholisma risku (pozitīva alkoholisma ģimenes anamnēze), nebija alkoholiķi, mēs parādījām augstāku nekā parasti striatālā D2R pieejamību, kas bija saistīta ar normālu metabolismu OFC, ACC un DLPFC (25). Mēs to interpretējām, liekot domāt, ka normāla prefrontālā funkcija varētu būt pasargājusi šos subjektus no alkohola pārmērīgas lietošanas.

DA un motivācija atkarībās

DA ir iesaistīta arī motivācijā (ti, spējā, neatlaidībā, centienos panākt pastiprinošus stimulus), regulējot vairākus mērķa reģionus, ieskaitot NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, muguras striatum un ventrālo pallidumu (34).

Paaugstināta motivācija iegādāties narkotikas ir atkarības pazīme. Personas, kas atkarīgas no narkotikām, lai iegūtu narkotikas, izturēsies ārkārtīgi, pat uz nopietnu nelabvēlīgu seku rēķina (2). Narkotiku meklēšana un narkotiku lietošana kļūst par galveno motivācijas stimulu, kas izslēdz citas aktivitātes (35). Tādējādi atkarīgais subjekts tiek uzmundrināts un motivēts, cenšoties iegādāties narkotikas, bet parasti ir atsaucīgs un apātisks, ja tiek pakļauts darbībām, kas nav saistītas ar narkotikām. Šī nobīde tika pētīta, salīdzinot smadzeņu aktivizācijas modeļus, kas notiek ar kondicionētu norāžu iedarbību, ar tiem, kas notiek bez šādiem norādījumiem.

Pretstatā prefrontālās aktivitātes samazinājumam, par kuru ziņots detoksicēto kokaīna lietotājiem, kad tie netiek stimulēti ar narkotiku vai narkotiku norādēm (pārskatīts ref. 13), šie prefrontālie reģioni tiek aktivizēti, kad kokaīna lietotāji ir pakļauti alkas stimulējošiem stimuliem (vai nu narkotikām, vai zīmēm) (36-39). Tāpat arī kokaīna lietotāji, kuri pētīja neilgi pēc tam, kad bija parādījusies kokaīna bingšanas epizode, palielināja metabolisma aktivitāti OFC un ACC (arī muguras striatum), kas bija saistīta ar tieksmi (40).

Turklāt, salīdzinot reakciju uz iv MP starp subjektiem, kas atkarīgi no kokaīna, un tiem, kuriem nav adresēts, mēs parādījām, ka MP palielināja metabolismu ventrālajā ACC un mediālajā OFC (efekts, kas saistīts ar tieksmi) tikai atkarīgiem cilvēkiem, turpretī tas samazināja metabolismu šajos reģionos priekšmeti bez izmaiņām (41). Tas liek domāt, ka šo prefrontālo reģionu aktivizēšana ar zāļu iedarbību var būt raksturīga atkarībai un saistīta ar pastiprinātu vēlmi pēc narkotikām. Turklāt nākamajā pētījumā, kurā mēs pamudinājām subjektus, kas atkarīgi no kokaīna, mērķtiecīgi kavētu tieksmi pēc pakļaušanas narkotiku norādēm, mēs parādījām, ka subjektiem, kuriem bija izdevies kavēt alkas, samazinājās metabolisms mediālajā OFC (pastiprinātāja motivācijas vērtībā) un NAc (prognozē atlīdzība) (42).

Šie atklājumi apstiprina OFC, ACC un striatum iesaistīšanos pastiprinātajā motivācijā iegādāties narkotikas atkarības gadījumos.

Atkarības sistēmu modelis

Kā apkopots iepriekš, atkarības neirobioloģijā ir nozīmīgas vairākas smadzeņu shēmas. Šeit mēs izcēlām četras no šīm ķēdēm: atalgojums / apmierinātība, motivācija / vadīšana, kondicionēšana / ieradumi un kavējošā kontroles / izpildfunkcija (Fig. 5). Garastāvokļa regulēšanas ķēde (veicina stresa reaģētspējas regulēšanu) un pārtveršanas ķēde (veicina izpratni par tieksmi pēc narkotikām un garastāvokli) arī piedalās atkarībās, taču viņu līdzdalība cilvēka smadzenēs ir daudz mazāk izpētīta. Šo aprites traucējumu sekas ir paaugstināta zāļu motivējošā vērtība (sekundāras apgūtajām asociācijām, pateicoties kondicionēšanai un ieradumiem) uz citu pastiprinātāju rēķina (sekundāri samazinātas atlīdzības ķēdes jutības dēļ) un pasliktināta spēja kavēt apzinātas darbības. saistīta ar izteikto vēlmi lietot narkotikas (sekundāras funkcijas traucētas izpildes dēļ), kas izraisa kompulsīvu narkotiku lietošanu atkarības dēļ (35).

Skatīt lielāku versiju:

• Šajā lapā
• Jaunā logā

• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Fig. 5.

Modelis, kas piedāvā mijiedarbīgo ķēžu tīklu, kas ir atkarības pamatā: atlīdzība (nucleus carrbens, VTA un ventrālā pallidum), kondicionēšana / atmiņa (amygdala, mediālais OFC pievilcības noteikšanai, hipokamps un muguras striatums ieradumiem), izpildvara (DLPFC, ACC , zemāks frontālās garozas un sānu OFC) un motivācija / piedziņa (mediālais OFC pievilcības noteikšanai, ventrālā ACC, VTA, SN, muguras striatum un motora garoza). Nac, kodolu uzkrāšanās. (A) Ja šīs shēmas ir līdzsvarotas, tas nodrošina pienācīgu kavējošu kontroli un lēmumu pieņemšanu. (B) Atkarības laikā, kad paaugstinātā narkotiku gaidāmā vērtība atalgojuma, motivācijas un atmiņas ķēdēs pārspēj kontroles ķēdi, tas veicina pozitīvas atgriezeniskās saites cilpu, ko ierosina narkotiku lietošana un kuru turpina pastiprināta motivācijas aktivizēšana / piedziņas un atmiņas shēmas. Šīs shēmas mijiedarbojas arī ar kontūriem, kas iesaistīti garastāvokļa regulēšanā, ieskaitot stresa reaktivitāti (kas ietver amigdala un hipotalāmu) un interocepciju (kas ietver insulu un ACC un veicina izpratni par tieksmi). Šajos neiroadaptikos tiek iesaistīti vairāki neirotransmiteri, ieskaitot glutamātu, GABA, norepinefrīnu, kortikotropus atbrīvojošo faktoru un opioīdu receptorus. CRF, kortikotropus atbrīvojošais faktors; NE, norepinefrīns. Modificēts ar atsauci. 35; atļauja nodota, izmantojot Autortiesību aizsardzības centru, Inc.

Lai gan ir iespējams, ka DA izmaiņas ir pamatā dažām nepatīkamām uzvedības jomām atkarības jomā, ir arī iespējams, ka dažas DA izmaiņas var atspoguļot mēģinājumus kompensēt deficītu citos neirotransmiteros, jo īpaši tāpēc, ka DA modulē glutamāts (GABA ir mazāk pētīts). Kortikostriatālie glutamāģiskie termināļi ir atbildīgi par labi zināma uzvedības apgūšanu un par šīs izturēšanās izmaiņām, kad tās vairs nav adaptīvas, un šajās projekcijās (un amygdalostriatal glutamāta ceļos) ar atkārtotu narkotiku lietošanu (ieskaitot traucētu glutamāta sinaptiskās izdalīšanās regulēšanu) ir jāveic neuroadaptācijas. uzlabotajā narkotiku meklēšanas motivācijā, kas rodas atkarības gadījumā (5). Visticamāk, ka glutamāta izraisītas neiroplastiskuma pasliktināšanās ar hronisku zāļu iedarbību ir saistīta ar prefrontālās funkcijas traucējumiem, kas novēroti atkarīgiem indivīdiem, kā rezultātā tiek traucēta inhibējošā kontrole un nespēja mainīt nepareizu izturēšanos un mācīties no narkotiku lietošanas nelabvēlīgajām sekām.

Šis modelis piedāvā ilgstošu terapeitisko pieeju atkarībai, lai samazinātu narkotiku pastiprinošās īpašības, uzlabotu dabisko pastiprinātāju atalgojošās īpašības, kavētu kondicionētu un apgūtu asociāciju veidošanos, veicinātu ar narkotikām nesaistītu darbību motivāciju un stiprinātu inhibējošo kontroli.