Dorsālās striatālās shēmas ieradumiem, kompulsijām un atkarībām (2019)

Anotācija

Paradumu saišķi

"Kad mēs skatāmies uz dzīvām radībām no ārējā viedokļa, viena no pirmajām lietām, kas mūs pārsteidz, ir tā, ka tās ir ieradumu paketes”(Džeimss, 1890). Uzvedības automātiskums, kā daiļrunīgi izteikts Viljama Džeimsa traktātā “Ieradums”, ir būtisks mūsu eksistences aspekts, un tas ir būtisks, lai atbrīvotu mūsu kognitīvās spējas, lai tās varētu novirzīt uz jaunu un sarežģītu pieredzi, kā tālāk izstrādājis Džeimss. : “Jo vairāk mūsu ikdienas dzīves detaļu mēs varēsim nodot automātiskai uzraudzībai, jo vairāk mūsu prāta spēku atbrīvos viņu pašu darbam.. ”(Džeimss, 1890). Tomēr Džeimsam bija arī skaidrs, ka šie paši paradumu atribūti ir atbildīgi arī par vissmagākajiem mūsu brīvības ierobežojumiem. “Tādējādi ieradums ir milzīgais sabiedrības ritenis, tā visvērtīgākais konservatīvais aģents. Tas vien ir tas, kas mūs visus uztur rīkojuma robežās ...Tēmas par ieradumu veidošanos un tās lomu adaptīvajā un maladaptīvajā uzvedībā ir plaši apskatītas, vispusīgāk pēdējā nesen veltītajā aktuālā viedokļa uzvedības zinātnes numurā (Knowlton and Diedrichsen, 2018). Šeit mēs sniedzam īsu literatūras sintēzi par ieradumu un to ekstrēmāko līdzinieku, kompulsiju un atkarību neironu ķēžu pamatiem, koncentrējoties uz striatālās shēmas, kuras galvenokārt atšifrētas grauzējiem. Mēs sākam ar pārskatu par parasto shēmu, ko izmanto automātiskā uzvedība, izceļot muguras smadzenīšu un ieeju nozīmi šajā struktūrā. Pēc tam mēs aprakstam uzvedības modeļus, ko izmanto ieradumu, kompulsiju un atkarību izpētei, un pēc tam pārbaudām šīs uzvedības neironu ķēdes pamatus ar arvien augstāku analīzes izšķirtspēju. Mēs ilustrējam striatuma dorsolaterālo un dorsomediālo apakšreģionu izveidotās lomas uzvedības automātiskumā un pēc tam pārskatām sarežģīto ainu par dažādu striatum ievades struktūru lomām, kā arī īpašām šūnu un sinaptiskajām modifikācijām. Visbeidzot, mēs ierosinām turpmāko pētījumu plānu, integrējot jaunās molekulārās un ķēžu analīzes metodoloģijas ar arvien detalizētākām zināšanām par striatūru šūnu tipu daudzdimensionālo daudzveidību, lai analizētu automātiskās uzvedības pamatā esošās shēmas.

Kas ir ieradumi, kompulsijas un atkarības, un kā tie ir saistīti?

Mēs intuitīvi lietojam terminu ieradums, lai aprakstītu uzvedību, kas ir kļuvusi tik iesakņojusies, ka mēs to izpildām gandrīz automātiski, neatkarīgi no iznākuma (Džeimss, 1890; Dikinsons, 1985; Greibiels, 2008; Robbins un Costa, 2017), un kas galējā formā var kļūt par piespiešanu vai atkarību. Tas ir pretstatā mērķtiecīgai, mērķtiecīgai rīcībai, kurā darbība tiek tieši veikta ar mērķi sasniegt vēlamo rezultātu (Valentin et al., 2007; Greibiels, 2008; Gremela un Kosta, 2013; Robbins un Costa, 2017; Nonomura et al., 2018; Skaitļi 1A, B). Uz mērķi vērstu un parastu izturēšanos var atšķirt pēc atšķirīgas jutības pret atalgojuma devalvāciju (ti, rezultāta vērtības samazināšana; Attēls 1C). Mērķtiecīga uzvedība mazināsies, ja iznākums vairs nav vēlams, turpretī ierastā uzvedība saglabāsies, jo ierastās uzvedības attīstības laikā darbība tiek nodalīta no iznākuma, un izrādes vietā to veicina iepriekšējie stimuli un / vai emocionālie stāvokļi. Tāpēc ieradumu paradumi ir saistīti ar uzvedības automātiskumu, samazinot paļaušanos uz pastiprināšanu. Tādējādi ieradumus veido iepriekšējā pieredze, un to raksturo skaitļošanas efektivitāte un neelastība, atšķirībā no uz mērķi vērstas uzvedības, ko raksturo aktīva nākotnes seku apspriešana, augstas aprēķināšanas izmaksas un adaptīva elastība mainīgajā vidē (Daw et al., 2005). Galvenās priekšrocības sniedz automātiskums un neatkarība no pastiprināšanas, kas smadzenēm ļauj atbrīvot uzmanību ierobežojošus uzmanību un lēmumu pieņemšanas resursus. Tomēr automātiskums var būt arī kaitīgs, kas ir pamatā uzņēmībai pret nepareizi pielāgojamiem ieradumiem, kas galējā gadījumā var izraisīt piespiešanu un atkarības (Skaitļi 1A, B). Kompulsiju un atkarību galvenā iezīme ir turpinājums iepriekš atalgojošam stimulam, neskatoties uz tā acīmredzamo saistību ar nelabvēlīgajām sekām (Lüscher un Malenka, 2011; Volkova un Morāle, 2015). Šo atkarības pazīmi, darbības veikšanu, neskatoties uz sodu, var uzskatīt par parastās uzvedības galējību (Skaitļi 1A – C).

Ieradumu, kompulsiju un atkarību intīmo saistību vēl vairāk parāda šo kategoriju izturēšanās izpausmju sakritība. Piemēram, pacienti ar obsesīvi kompulsīviem traucējumiem (OKT) arī demonstrē pastiprinātu tendenci dominēt ieradumos (Gillan et al., 2011, 2016). Turklāt ļaunprātīgu narkotiku iedarbība, kā arī garšīgu ēdienu pārāk ēšana veicina ieradumu veidošanos (Everitt un Robbins, 2016). Tādējādi kokaīna atkarīgajiem ir lielāka tendence veidot ieradumus (Ersche et al., 2016), un alkohola iedarbība paātrina pastāvīgas uzvedības rašanos (Corbit et al., 2012; Hogarth et al., 2012). Ir pierādīts, ka šie uzvedības automātiskuma patoloģiskie stāvokļi izmanto pārklājošās shēmas.

Kopējā limbisko shēmu stiprināšanas mācīšanās un uzvedības automātiskums

Neirālās shēmas, kas iesaistītas instrumentālajā mācībā un uzvedības (ieradumu, kompulsiju un atkarību) automatizācijā, ietver striatum, smadzeņu vidusdaļas dopamīnerģiskos kodolus un garozas reģionus, kas izvirzīti uz striatum. Šīs shēmas ir galvenā šī pārskata raksta uzmanības centrā, lai gan jāatzīmē, ka šajā uzvedībā ir iesaistīti arī amigdala, talamuss, pallidums un citi limbiski reģioni, kas ir daļa no plašākas bazālo gangliju shēmas. Jau sen ir zināms, ka striatum un ar to saistītajām shēmām ir galvenā loma pastiprināšanas mācībās un uzvedības automātiskuma attīstīšanā ieradumos, kompulsijās un atkarībās. Ķēde, kas sastāv no ventrālā tegmentālā apgabala (VTA) vidējā smadzeņu neironiem, kas izvirzīti uz ventrālo striatumu, tiek uzskatīta par galveno ķēdi, kas smadzenēs rada atlīdzības un atlīdzības prognozēšanas kļūdu. Ļaunprātīgas narkotikas ir vērstas uz šo ķēdi, tieši vai tieši (piemēram, nikotīns) vai netieši (piemēram, opioīdi) palielinot smadzeņu vidējā smadzeņu dopamīna neironu aktivitāti un tādējādi uzlabojot dopamīna signālu izplatīšanos ventrālā striatuma izdalīšanās vietās vai tieši kavējot dopamīna atpakaļsaistīšanos pēc tā izdalīšanās ( piemēram, kokaīns; 2016). Tādējādi daudzi pētījumi par atkarību no narkotikām ir vērsti uz neiroplastiskām izmaiņām, kas tiek izraisītas ventrālajā striatumā pēc ļaunprātīgas narkotiku lietošanas (Lüscher un Malenka, 2011; Vilks, 2016). Tajā pašā laikā ieradumu veidošanās lielākoties tika pētīta kontekstā ar izmaiņām, kas notiek muguras striatumā, kur dopamīnerģisko ievadi saņem Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), savukārt ģenētiski peles piespiedu modeļi ir koncentrējušies uz patoloģisku kortikostriatūru shēmu, lielā mērā iesaistot muguras striatum (Graybiel un Grafton, 2015; Smits un Greibils, 2016). Tādējādi vēsturiski striatumā ir bijusi dalīta uzmanība, ventrālā-striatālā shēma galvenokārt tiek pētīta narkotiku atkarības kontekstā, un muguras-striatūra shēma mērķa un ierastās pastiprināšanas mācībās.

Pirms vairāk nekā desmit gadiem tika ierosināts, ka visa šī instrumentālā uzvedība, sākot no ieradumiem un beidzot ar kompulsijām / atkarībām, ir saistīta ar aktivitātes maiņu no ventrālā uz muguras striatum, ieraduma apgūšanas gaitā un no dorsomedial striatum līdz dorsolateral striatum, kad uzvedības automātika kļūst aktuāla. vairāk iesakņojusies (Everitt un Robbins, 2005, 2013, 2016; Greibiels, 2008). Kortikostriatālās shēmas anatomija ir piemērota šāda mehānisma atbalstam, jo ​​striatum sastāv no spirālveida cilpām caur dopamīnerģiski-striatīvas shēmas, paceļoties no ventromedial līdz dorsolateral striatum (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Šeit mēs apskatām pierādījumus, ka ieradumus, kompulsijas un atkarības saista ne tikai viņu uzvedības automātiskuma fenotips, bet arī ar tiem saistītās neironu shēmas un plastiskuma mehānismi. Šajā pārskata rakstā galvenā uzmanība tiks pievērsta muguras-striatālās shēmas būtiskajai uzvedības automātiskuma kodēšanai vairākās no tās dažādajām izpausmēm.

Eksperimentālās paradigmas, ko izmanto ieradumu, kompulsiju un atkarību modelēšanai

Grauzēju literatūrā par paradumiem dominēja divas galvenās eksperimentālās paradigmas: a) pārmērīga apmācība (Jog et al. 1999; Greibiels, 2008; Smits un Greibils, 2014); un b) izlases (RI) apmācība (Dikinsons, 1985; Hilário et al., 2007; Rossi un Iņ, 2012; Robbins un Costa, 2017). Abos paradigmos dzīvnieki tiek apmācīti veikt instrumentālo mācību uzdevumu, kurā viņi iemācās veikt darbību, lai iegūtu atlīdzību. Pārmērīgas apmācības laikā daudzu citu izmēģinājumu laikā tiek veidota un nostiprināta saistība starp stimulu un darbību (ti, reakciju), nekā nepieciešams uzdevuma apgūšanai. Šīs pārslodzes laikā stimulu un reakciju asociācija pārspēj sākotnēji spēcīgākās attiecības starp atalgojošo iznākumu un iespējamo rīcību (Graybiel, 2008; Smits un Greibils, 2014). Stimula un reakcijas asociācijas stiprums pret reakcijas un rezultāta stiprumu tiek mērīts kā noturība mācītajā darbības izpildē izzušanas izmēģinājumu laikā pēc atalgojuma devalvācijas (Dikinsons, 1985; Rossi un Iņ, 2012). Tādējādi darbības rādītājs pēc devalvācijas tiek izmantots kā rādītājs, lai novērtētu pakāpi, līdz kurai dzīvnieki ir pieraduši. Eksperimentāli šāda atalgojuma devalvācija bieži tiek panākta, apsēdinot subjektu uz atlīdzību vai sapārot atlīdzību ar nepatīkamu stimulu.

Lai arī pārmērīga apmācība ir intuitīva un labvēlīga eksperimentālās paradigmas un ietvara vienkāršībā, ir ievērības cienīgs fakts, ka pēc definīcijas pārmērīgai apmācībai ir nepieciešams, lai eksperimentālie subjekti veiktu daudz vairāk izmēģinājumu nekā kontroles subjekti. Šī atšķirība izmēģinājumu skaitā liek nelīdzsvarot pieredzē starp indivīdiem un kontroli, kas var sarežģīt ieraduma veidošanās neirālo parakstu analīzi. Alternatīva pieeja eksperimenta vājināšanai starp rīcību un atlīdzību ir RI apmācība (Dikinsons, 1985; Rossi un Iņ, 2012; Robbins un Costa, 2017). RI apmācībā dzīvnieki tiek apmācīti veikt īpašu darbību par atlīdzību, kas kļūst pieejama, kad dzīvnieks pirmo reizi veiksmīgi veic nepieciešamo darbību pēc nejauša laika intervāla, kas pagājis kopš iepriekšējās balvas pasniegšanas. Šī paradigma veicina pastāvīgu, pastāvīgu izturēšanos, jo subjektam ir grūti izveidot skaidru saikni starp rīcību un rezultātu. Parasti RI apmācības atsauces paradigma ir izlases veida (RR) apmācība (Rossi un Yin, 2012), kurā apstāklis ​​starp darbību un atlīdzību ir tiešāks. RR apmācība lielā mērā veicina līdzīgu uzvedības rezultātu kā RI apmācībai (līdzīgu darbību ātrumu), vienlaikus saglabājot uz mērķi vērstu uzvedību, kas ir jutīga pret devalvāciju (Attēls 1C). Gan virsstundu apmācībā, gan RI / RR paradigmās tiek ietekmēts nejaušība starp darbību un iznākumu, vai atlīdzību, radot uz mērķi vērstu uzvedību, ja reakcijas-iznākuma iespējamība ir augsta, vai ierastu uzvedību, kad reakcijas-iznākuma iespējamība ir zema, un stimula-reakcijas gadījumiem ir augsts.

Atkarība no narkotikām dzīvniekiem tiek modelēta divos galvenajos veidos: pirmais ir nekontrolējama lietošana, kad zāles tiek izsniegtas dzīvniekiem, neatkarīgi no dzīvnieka reakcijas. Otrais ir iespējama zāļu pašpārvalde, kurā zāles piegādā, reaģējot uz operatīvu uzvedību, piemēram, nospiežot sviru (Vilks, 2016). Kaut arī kokaīna ievadīšana, kas nav iespējama, ir izdevīga kokaīna iedarbības parametru eksperimentālā kontrolē, pašpārvalde precīzāk tuvina cilvēku pieredzi narkotiku meklējumos, kad indivīdi meklē ar narkotikām saistītus stimulus un veic atbildes, kas iepriekš izraisīja narkotiku lietošanu ( Vilks, 2016). Līdzīgi kā ieradumu apguvē, narkotiku pašpārvaldes laikā kompulsīvu zāļu meklēšanu var pētīt izzušanas izmēģinājumu laikā, kas tiek uzlikti pēc tam, kad darbība ir pārsniegusi iepriekš noteiktu kritēriju. Turklāt zāļu pašpārvalde ļauj arī izpētīt ilgstošas ​​narkotiku atturības ietekmi, kuras laikā tika konstatēts, ka palielinās tieksme pēc narkotikām, kas ir parādība, ko sauc par “alkas inkubāciju” (Vilks, 2016).

Grauzēju kompulsīvas uzvedības modeļi galvenokārt balstās uz atkārtotas, stereotipiskas un šķietami bezjēdzīgas izturēšanās izsekošanu, piemēram, piespiedu uzmākšanos (Ahmari, 2016). Svarīgi, ka OCD līdzīga uzvedība var parādīties spontāni, bez skaidra priekšteča stimula (Ahmari, 2016). Šī uzvedība galvenokārt tiek novērota, lai dabiski attīstītos grauzējiem ar ģenētiski mutantiem, nevis to izraisa atkārtota instrumentāla mācīšanās.

Dorsolateral striatum spēlē galveno lomu ieradumu veidošanā un kompulsiju / atkarību attīstībā

Mugurkaula striatums ir klasiski sadalīts mediālajā aspektā, dorso-mediālajā striatumā (DMS) un sānu aspektā, dorso-laterālajā striatumā (DLS), kas abi saņem būtisku garozas ievadi. Kamēr sensora motora DLS saņem galvenās ieejas no somatosensoriem un motoriski garozveida reģioniem, asociatīvā DMS saņem galvenās ieejas no asociatīvajiem frontālās garozas apgabaliem, piemēram, orbitofrontālā garozas (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Klasiskie pētījumi ir parādījuši, ka DMS ir saistīta ar uz mērķi vērstām darbībām (Yin and Knowlton, 2004; Yin et al., 2005; Yin un Knowlton, 2006), savukārt DLS ir saistīta ar ierastām darbībām (Balleine and Dickinson, 1998; Yin et al., 2004; Yin un Knowlton, 2006; Greibiels, 2008; Amaya un Smith, 2018; 1D attēls). Tādējādi mērķtiecīga izturēšanās tiek saglabāta pēc bojājumiem DLS (Yin et al., 2004; Yin un Knowlton, 2004, 2006), pat pēc ilgstošas ​​apmācības, lai gan DMS bojājumi izraisa agrīnu ierasto uzvedību (Yin et al., 2005; Yin un Knowlton, 2006). DLS jau sen ir iesaistīts darbību secību izpildē (O'Hare et al., 2018), abas iedzimtas sekvences, piemēram, kopšana (Aldridge un Berridge, 1998), kā arī iegūtās prasmes, piemēram, līdzsvara iemācīšanās paātrinošā rotarodā (Yin et al., 2009). Šie uz bojājumiem balstītie pētījumi sniedz konceptuālu atbalstu mūsu pašreizējai izpratnei par DMS un DLS lomu mērķa un ierastās uzvedības regulēšanā.

Pēc tam vairāku ietekmīgu pētījumu sērijā par DMS un DLS lomu ieradumu veidošanā tika izmantoti tetrodi, lai izsekotu neironu darbības modeļus muguras smadzenēs, kamēr žurkas bija pārāk apmācītas konkrētam mācību uzdevumam: T-labirinta vadīšana, lai iegūtu pārtikas atlīdzība (1E attēls). Tas noveda pie novērošanas uzdevumu sadalīšana darbības modeļi DLS, kas parādījās vienlaikus ar ierastās uzvedības apguvi. Iekšā uzdevumu sadalīšana tiek ziņots, ka ļoti aktīvi DLS neironi sāk darboties, kad tiek sākta un pārtraukta uzvedības kārtība, darbības modelis, kas tiek pastiprināts ar pārmērīgu apmācību (Jog et al., 1999; Barnes et al., 2005; Thorn et al., 2010; Smits un Greibils, 2013; 1E attēls). Svarīgi, ka šāda uzdevumu sadalīšana vai ar darbību secību saistīta aktivitāte DLS ir novērota arī žurkām (Martiros et al., 2018) un pelēm (Džina un Kosta, 2010; Jin et al., 2014) secīga sviras nospiešanas uzdevuma laikā. DMS novērojama kontrastējoša parādība, kurā neironu aktivitāte tiek konsekventi paaugstināta visā uzvedības rutīnas izpildē, it īpaši jaunas instrumentālas uzvedības sākotnējās fāzēs (Yin et al., 2009; Thorn et al., 2010; Gremela un Kosta, 2013). Pēc tam šī DMS aktivitāte izzūd, jo dzīvnieki kļūst pārāk apmācīti (Yin et al., 2009; Gremela un Kosta, 2013), kas atbilst laika periodam, kad DLS parādās uzdevumu sadalīšanas darbība. Jāatzīmē, ka uzdevumu sadalīšanas aktivitāte DLS tika novērota šajā apakšreģiona aktīvāko neironu apakškopā (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018). Patiešām, lielākajai daļai DLS neironu ir aktivitāte visa ieraduma izpildes laikā: pelēm, kuras bija labi apmācītas, lai parasti paātrinātu skriešanu uz skrejceļš, lai iegūtu atlīdzību, DLS visā rutīnā tika iesaistītas neironu aktivitātes, ar dažādiem striatūriem neironiem, kas kodē dažādas uzdevuma sensora motorus (Rueda-orozco un Robbe, 2015).

Jāatzīmē, ka vairāki pierādījumu avoti liecina, ka DLS ierastās uzvedības kontrole un DMS kontrole uz mērķtiecīgu izturēšanos, iespējams, attīstās paralēli un var dažādi konkurēt vai sadarboties, lai kontrolētu darbības (Daw et al., 2005; Yin un Knowlton, 2006; Gremela un Kosta, 2013; Smits un Greibils, 2014; Kupferschmidt et al., 2017; Robbins un Costa, 2017). Piemēram, DLS deaktivizēšana pēc ierastās uzvedības noteikšanas var atjaunot uz mērķi vērstu reaģēšanu (Yin and Knowlton, 2006). Turklāt DLS bojājumi vai optoģenētiska klusēšana var paātrināt mācīšanos agrīnā apmācībā (Bredfīlda un Balleine, 2013; Bergstroma et al., 2018), iespējams, pārceļot kontroli uz mērķtiecīgām sistēmām. Tādējādi galvenā pāreja, kas, domājams, notiek paradumu veidošanās laikā, ir relatīva aktivitātes samazināšana DMS, kas sakrīt ar kopumā paaugstinātu aktivitāti DLS, ieskaitot uzdevumu sadalījumu (Thorn et al., 2010; Gremela un Kosta, 2013).

Kompresijās galvenā loma ir arī muguras striatum, jo ​​vairāki OCD ģenētisko modeļu pētījumi, jo īpaši SAPAP3^{- / -} modeļa, ir norādījuši, ka tiek traucēta aktivitāte striatūrās shēmās vienlaikus ar kompulsīvas uzvedības izpausmēm. Kā turpmāk tiks apspriests, šie pētījumi koncentrējās uz striatūras reģioniem, uz kuriem izvirzīti orbitofrontāli / sekundāri motora garozas apgabali, iekļaujot ventromediālu (Ahmari et al., 2013), centromedial (Burguière et al., 2013) un muguras striatuma centrālie apakšreģioni (Corbit et al., 2019). Turklāt ir pierādījumi, ka dorsolaterālais striatum ir funkcionāli nepieciešams kompulsīvas uzmākšanās sekvenēšanai, jo žurkas ar DLS bojājumiem izsauc traucējumus kopšanas secību stereotipos (Kromvels un Berridžs, 1996; Kalueff et al., 2016).

Pretstatā pētījumiem par ieradumu veidošanos un piespiešanu, galvenokārt koncentrējoties uz muguras striatum, lielākajā daļā pētījumu par narkotiku atkarību uzmanība tika koncentrēta uz mezolimbisko, ventrālo striatālās “atalgojuma” ceļu (Lüscher un Malenka, 2011; Volkova un Morāle, 2015; Vilks, 2016; Francis et al., 2019). Mugurkaula striatuma pētījumi, kas pievērsās narkotiku meklētājas uzvedībai (galvenokārt, pētot alkoholu un kokaīnu), parādīja, ka tas asociējas ar mediālu un sānu pāreju uz nervu darbību šajā apakšreģionā (Corbit, 2018). Ilgstoša kokaīna pašpārvalde žurkām izraisa pastāvīgu kokaīna meklēšanu, pat ja notiek aktīvs sods (Vanderschuren un Everitt, 2004). Šīs kokaīna pašinjekcijas laikā muguras striatumā tiek atklāta dopamīna izdalīšanās (Ito et al., 2002), un, deaktivizējot DLS, tiek bloķēta soda izturīga meklēšana pret narkotikām paredzētām norādēm (Jonkman et al., 2012). Patiešām, kaut arī darbība ventrālās striatālās shēmās ir nepārprotami nepieciešama kompulsīvas kokaīna izstrādei, pēc ilgstošas ​​ievadīšanas aizvien aktīvāk iesaistoties muguras un striatūras ķēdēm, lai atbalstītu narkotiku meklēšanu (Belin un Everitt, 2008; Belin et al., 2009). Turklāt, tiklīdz ir ieslēgts muguras smadzenes, notiek turpmāka aktivitātes maiņa no centrālās uz DMS centrālās uz centrālo DLS. Sākumā narkotiku meklēšana ir vērsta uz mērķi, un tā ir atkarīga no tīkla, kurā iesaistīta DMS (Corbit et al. 2012; Murray et al., 2014). Tomēr pēc ilgstošas ​​iedarbības narkotiku meklēšana kļūst ierasta atkarībā no neironu aktivitātes un dopamīna darbības DLS. Patiešām, žurkas, kas apmācītas nospiest sviru, lai saņemtu atlīdzību par kokaīnu, samazinās to spiešanu dopamīna receptoru antagonistu perfūzijas dēļ DMS apmācības sākumā un DLS pēc pārmērīgas apmācības (Vanderschuren et al., 2005; Murray et al., 2012). Šis narkotiku meklēšanas samazinājums tika novērots arī žurkām kā lidokaīna izraisītas DLS inaktivācijas sekas (Zapata et al. 2010). Turklāt ir ziņots, ka alkohola iedarbība kavē SpL projicēšanas neironu (SPN) rašanos DLS, nodrošinot potenciālu mehānismu pārejai uz automātiskumu (Wilcox et al., 2014; Patton et al., 2016). Turklāt ir pierādīts, ka DLS ir nepieciešams žurkām, lai attīstītu pastāvīgu heroīna meklēšanu (Hodebourg et al. 2018). Turklāt ilgstoša nikotīna iedarbība maina žurku DLS sinaptisko plastiskumu, traucējot ilgstošu endokannabinoīdu izraisītu depresiju (LTD; Adermark et al., 2019). Tādējādi muguras smadzenes, it īpaši DLS, ir saistītas ar ierasto narkotiku meklēšanu. Tomēr jāuzsver, ka pierādījumu daudzums par muguras smadzenīšu lomu narkomānijā joprojām atpaliek no tā, kas pazīstams ar ventrālo striatum. Turpmākie pētījumi palīdzēs noskaidrot muguras smadzenīšu lomu atkarību izraisošā uzvedībā.

Kortikostrijatā shēma un citas limbiskās shēmas, kas ir uzvedības automātiskuma pamatā

Skriemelis saņem datus no vairākiem garozas reģioniem (Webster, 1961; Beksteita, 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) un prefrontālās ieejas striatum ir pierādīts, ka tām ir nozīmīga loma gan uz mērķi vērstajā, gan ieraduma uzvedībā (Gurlijs un Teilors, 2016; Smits un Laiks, 2017; Amaya un Smith, 2018). Galvenās frontālās struktūras, kas saistītas ar instrumentālo un automātisko izturēšanos, ir provbikas garozas (PL) un infralimbiskas garozas (IL) Amaya un Smith, 2018 mediālajā prefrontālajā garozā (mPFC), kā arī OFC, kas atrodas PFC ventrālajā daļā.

Interesanti, ka abas mPFC apakšstruktūras, IL un PL, šķiet, spēlē līdzsvarotu lomu mērķa un ieraduma līdzsvarošanā ar IL atbalstu ieradumam un PL atbalsta mērķtiecīgu uzvedību (Smits un Laiks, 2017; Amaya un Smith, 2018). IL izrāda uzdevumu sadalīšanas darbību, līdzīgi tai aktivitātei, kas novērota DLS ieradumu apguves laikā (Smits un Graibils, 2013). Turklāt hroniska IL perturbācija traucē gan ieradumu iegūšanu, gan izpausmi (Smith et al., 2012; Smits un Greibils, 2013), savukārt tā optoģenētiskā kavēšana izjauc ieraduma izpausmi (Smith et al., 2012).

Tikmēr žurku PL bojājumi mazināja viņu spēju rīkoties mērķtiecīgi, virzot žurkas uz ierasto izturēšanos (Balleine un Dickinson, 1998; Korbits un Balleine, 2003; Killcross and Cout Bureau, 2003; Balleine un O'Doherty, 2010). Patiešām, jaunākie pētījumi ar žurkām ir parādījuši, ka PL ievadīšana pakaļējā DMS (pDMS) ir nepieciešama mērķtiecīgai apmācībai: žurkām, kurām nav šī PL-pDMS savienojuma, pēc atdeves devalvācijas nav iespējams samazināt instrumentālo reakciju (Hart et al. ., 2018a,b). Tādējādi, samazinot DMS ievades intensitāti, varētu attīstīties automātika, kas tiek virzīta caur sensoru motoru kortikostriatālās shēmas, kas saplūst ar DLS. Patiešām, žurkām, kurām tika veikta ilgstoša kokaīna pašpārvaldes apmācība, tika novērota samazināta PL neironu aktivitāte; tikmēr stimulējot PL neironus, tika samazināts kompulsīvā kokaīna daudzums šajās kompulsīvi pašpārvaldošajās žurkās (Chen et al., 2013). Šie dati kopā liecina, ka aktivitāte IL ir nozīmīga ieradumam, savukārt PL aktivitāte veicina uz mērķi vērstu uzvedību.

Tomēr daudzi ziņojumi sarežģī šo vienkāršo IL = ieradumu; PL = skats uz mērķi Piemēram, tiek ziņots, ka PL ir iesaistīta narkotiku meklēšanas atjaunošanas veicināšanā pēc dzēšanas. Šo reakciju uz reaģēšanu uz narkotikām var izraisīt atkārtota pakļaušana ar narkotikām saistītām norādēm, pašas narkotikas lietošana vai stresa pilna pieredze (McFarland un Kalivas, 2001; McFarland et al., 2004; Gipsons et al., 2013; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gurlijs un Teilors, 2016; McGlinchey et al., 2016). Tajā pašā laikā ir pierādījumi, kas apstiprina IL lomu narkotiku izzušanas apmācības veicināšanā (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gurlijs un Teilors, 2016; Gūtmans et al., 2017), nevis ieraduma izpausmē. Kopā šie rezultāti liek domāt, ka PL kopumā pastarpina starpniecības signālu, vadot narkotiku meklēšanas reakcijas, it īpaši atjaunošanas laikā pēc dzēšanas, turpretī IL pretstatā sūta signālu “nekur”, kas nepieciešams dzēšanai. instrumentālajā mācībā par narkotikām (Moorman et al., 2015; Gurlijs un Teilors, 2016). Šie rezultāti ir potenciāli pretrunā ar literatūru par ieradumiem, jo ​​IL veicina reakcijas uz narkotiku izzušanu paradigmā izzušanu un, šķiet, atvieglo reaģēšanu ieradumu apguves paradigmās, savukārt PL var būt arī atšķirīgas lomas katrā paradigmā. Viens no iespējamiem šīs neatbilstības izskaidrojumiem ir tas, ka gadījumos, kad narkotiku meklējumos tiek pārbaudīti specifiski projekcijas no mPFC (PL un IL) līdz striatumam, tie attiecas uz ventrālo striatumu (McFarland un Kalivas, 2001; Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Gurlijs un Teilors, 2016). Pretēji veidošanās paradumiem no PL / IL uz muguras striatuma reģioniem ir pievērsta lielāka uzmanība (Smits un Laiks, 2017; Hart et al., 2018a,b).

OFC ir arī nozīmīga loma instrumentālajā uzvedībā, un parādās pierādījumi, kas atbalsta OFC ideju par mērķtiecīgu uzvedību. Tomēr OFC ir liela garozas struktūra ar vairākiem apakšreģioniem, un tā loma instrumentālajā uzvedībā un ekonomiskajā izvēlē šķiet daudzveidīga un sarežģīta (Stalnaker et al., 2015; Gremel et al., 2016; Gardner et al., 2018; Panayi un Killcross, 2018; Zhou et al. 2019). OFC saņem daudznozaru ievadi (Gourley and Taylor, 2016), tiek izvirzīti uz priekšējo / ​​starpposma DMS un striatuma centrālo reģionu, un ir pierādīts, ka tas uzrāda aktivitāti, kas korelē ar atlīdzību, kas piešķirta dotajam stimulam (Zhou et al., 2019). OFC uzrāda lielāku aktivitāti uz mērķi vērstas uzvedības laikā, un līdzīgi kā DMS neironiem, tas ir īpaši aktīvs nejaušas proporcijas sviras nospiešanas treniņos, kad darbības un atlīdzības iespējamība ir augsta (Gremel un Costa, 2013; Gremel et al., 2016). OFC stimulēšana var palielināt peles mērķtiecības pakāpi un samazināt pakāpi, kādā peles tiek virzītas, nospiežot sviru (Gremel et al. 2016). Turklāt no endokannabinoīdiem (ECB) -DD no OFC ieejas DMS novirza peles uz ierasto uzvedību, sniedzot papildu pierādījumus konkurencei starp mērķa un ierasto uzvedību - tā, ka, ja samazinās OFC-DMS ceļa aktivitāte (piemēram, caur eCB-LTD), tad dominē DLS ceļš, veicinot pastāvīgu uzvedību (Gremel et al., 2016).

Interesanti, ka OFC-striatīvas shēmas ir saistītas arī ar piespiedu uzvedības automātiskumu. OCD pacientiem ir novērotas novirzes no caudatas (cilvēka DMS) struktūras, savienojamības un aktivitātes (Carmin et al., 2002; Guehl et al., 2008; Sakai et al. 2011; Fan et al., 2012). Turklāt ir raksturoti trīs OCD ģenētiski peles modeļi (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} un Slitrk5^{- / -}), un katrā no tiem novērotais galvenais ķēdes fenotips bija kortikostriatīvas sinaptiskās transmisijas traucējumi, īpaši iesaistot OFC (Nordstrom un Burton, 2002; Welch et al., 2007; Šmelkovs et al., 2010; Burguière et al., 2013, 2015). Patiešām, hroniska mediālā OFC aktivizēšana izraisa OKT līdzīgu uzmākšanās pelēm un veicina ventromedial striatal SPN ilgstošu darbību (Ahmari et al., 2013). Pretstatā tam, ir ziņots, ka sānu OFC (lOFC) optoģenētiskā stimulācija samazina uzmākšanās izturēšanos ģenētiski modificētās pelēs, kuras kompulsīvi pārspēj līgavaini, vienlaikus aktivizējot barošanas priekšlaicīgu kavēšanu striatumā (Burguière et al. 2013). Turklāt nesenā ziņojumā tika salīdzināta sānu OFC-striatīvas shēmas aktivitāte ar aktivitāti projekcijās no blakus esošā M2 garozas SAPAP3^{- / -} peles modelis OCD. Viņi to atklāja SAPAP3^{- / -} mutantu, lOFC ievade striatīvajos SPN tika samazināta, savukārt M2 ievade gan SPN, gan strauji augošos interneuronos (FSI) striatumā tika palielināta 6 reizes, liekot domāt, ka tieši M2, nevis lOFC ieejas vada piespiedu kopšanu ( Corbit et al., 2019). Tikmēr citā pētījumā tika atklāts, ka piespiedu etanola patēriņš samazināja OFC ievadīšanu D1R ekspresējošos DMS neironos etanola izņemšanas laikā, samazinot uz mērķi vērstu uzvedību un izraisot pastāvīgu alkohola patēriņu (Renteria et al., 2018). Tādējādi daudzi no šiem nesenajiem rezultātiem liecina, ka OFC hipoaktivitāte atbilst automātiskai uzvedībai un vismaz dažos gadījumos OFC projekciju aktivizēšana var neitralizēt šo automātiskumu, nevis to vadīt. Tomēr citā nesenajā rakstā, kurā aprakstīts atkarības peles modelis (kas balstīts uz VTA-dopamīna neironu pašstimulēšanu), tika novērota sinapses potenciāla palielināšanās no LOFC uz muguras striatuma centrālo daļu (Pascoli et al., 2018). Tādējādi, lai gan ir nozīmīga literatūra, kas dokumentē OFC projekciju iesaistīšanos striatumā uzvedības automātiskumā, šķiet, ka OFC spēlē dažādas funkcijas gan automātiskuma veicināšanā, gan apkarošanā. Tādēļ ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu OFC-striatālo savienojumu principus un to nozīmi braukšanā un / vai automātiskās uzvedības kavēšanā.

Kā vēl viens galvenais striatum ievades avots, vidējā smadzeņu dopamīna neironi ir būtiska atlīdzības shēmas sastāvdaļa, un šādi neironi gan VTA, gan SNc nosūta papildinājumus striatumam, PFC un citiem priekšējā smadzeņu mērķiem (Volkova un Morales, 2015; Everits un Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamīns ir būtisks striatālas darbības un pārejas no mērķa sasniegšanas uz pastāvīgu uzvedību (Graybiel, 2008; Everits un Robbins, 2016). Ir vispāratzīts, ka vidējā smadzeņu dopamīna neironu aktivitāte šūnās palielinās, iedarbojoties uz atalgojošām zālēm, lielā mērā pateicoties tam, ka tiek pastiprināta sinaptiskā ievade šajos dopamīna neironos (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed et al., 2016; Francis et al., 2019). Plastilitātes mehānismi tiek iesaistīti arī smadzeņu vidusdaļas dopamīna neironos dabiski atalgota (ti, ēdiena atalgojuma) ieraduma veidošanās laikā, jo ierastā reakcija pēc devalvācijas pēc nejauša intervāla sviras piespiešanas ieraduma ir atkarīga no šīs populācijas izteiktajiem NMDA receptoriem (Wang et al., 2011).

Visbeidzot, papildu ar striatum saistītā struktūra, kas saistīta ar parasto un atkarību izraisošo uzvedību, ir amigdala (Lingawi un Balleine, 2012). Konceptuāli amygdalar savienojums ir intriģējošs, jo ieradumu veidošanos pastiprina stress (Dias-Ferreira et al. 2009), procesā, kuru var mediēt amygdalar-striatālās shēmas. Viens nesens pētījums parādīja, ka gan bazolaterālā, gan centrālā amygdala (BLA un CeA) kontrolē žurku ieradumus; tika atzīts, ka BLA ir iesaistīts pastāvīgajā reaģēšanā jau agrīnā apmācībā, un CeA ir izšķiroša loma, veidojot pastāvīgu reakciju vēlāk paplašinātā apmācībā (Murray et al. 2015). Šīm amigdalajām shēmām un it īpaši BLA ir galvenā loma valences noteikšanā, un ir pierādīts, ka tām ir nozīme ēstgribas uzvedībā (Kim et al., 2017), kamēr pierādīta CeA loma alkohola atkarībā (de Guglielmo et al., 2019). Nevienam kodolam nav tieša savienojuma ar DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt et al., 2016), un tāpēc amigdala, iespējams, ietekmē DLS caur multisinaptiskiem savienojumiem. Ņemot vērā BLA neironu tiešu projekciju ventrālajā striatumā, šīs amigdalarās shēmas varētu ietekmēt muguras striatūras shēmu līdz vēdera striatum (Murray et al., 2015).

Kopumā mēs esam koncentrējušies uz smadzeņu reģioniem, kas attēlo galvenos mezglus parastās un kompulsīvās uzvedības shēmās. Tomēr galu galā ilgstoša un nesakārtota instrumentālās uzvedības veikšana, it īpaši hroniskas narkotiku lietošanas gadījumā, rada izmaiņas atlīdzības un ar uzmanību saistītos tīklos, kas, iespējams, ietver izmaiņas smadzeņu papildu struktūrās, piemēram, ventrālajā hipokampā un salu garozā (Everitt un Robbins). , 2016). Citas galvenās struktūras, kas iesaistītas plašākās bazālo gangliju ķēdēs, iespējams, arī spēlē nozīmīgu lomu uzvedības automātiskuma kodēšanā. Piemēram, talamuss nosūta nozīmīgu izvirzījumu uz striatum (Hunnicutt et al. 2016) un īpašas projekcijas no talamiešu kodoliem uz DMS ir vajadzīgas uz mērķi orientētas uzvedības elastībai (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al., 2018).

Strāvas šūnu tipi, mikroshēmas un to īpašais ieguldījums ieradumos un kompulsijās

Striatumā lielākā daļa neironu (> 90%) ir SPN, kas ir aptuveni vienmērīgi sadalīti starp dopamīna D1 receptoriem (Drd1), kas izsaka tiešo ceļu SPN (dSPN; izvirzīti tieši uz vidus smadzeņu kodolu, Substantia Nigra reticulata vai SNr, kā arī Globus Pallidus internus jeb GPi) un Drd2 ekspresējošie netiešā ceļa SPN (iSPN); projicējot uz Globus Pallidus externus jeb GPe; Kreicers un Malenka, 2008; Burke et al., 2017). Striums satur arī interneuronu populācijas, ieskaitot holīnerģiskos (ChAT) un Parvalbumīnu ekspresējošos ātros spikojošos interneuronus (PV + FSI) (Kreicers un Malenka, 2008; Burke et al., 2017).

Pēdējā desmitgadē ir panākts progress, atšifrējot dSPNs un iSPNs nozīmi motora uzvedībā, darbības uzsākšanā un pastiprināšanas mācībā, un tie visi ir apvienoti, lai iegūtu ierastu un kompulsīvu uzvedību. Pirms desmit gadiem neliels pētījums apstiprināja izplatīto pieņēmumu jomā, ka tiešajā ceļā esošie dSPN kalpo darbības / uzvedības veicināšanai, savukārt netiešā ceļa iSPN inhibē uzvedību (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al., 2019). Tomēr tagad ir redzams, ka darbību sākšanas laikā vienlaikus tiek aktivizēti dSPN un iSPN (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al., 2014, 2016), un tādējādi iSPN loma šķiet sarežģītāka nekā vienkārša plaša uzvedības kavēšana (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Pārkers et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Turklāt nesen tika novērots, ka darbības virzieni lokāli koncentrētos gan DSPN, gan iSPN klasteros atbilst konkrētām darbībām, piemēram, pagriešanās pa kreisi vai pa labi (Barbera et al. 2016; Klauss un citi, 2017; Markowitz et al., 2018; Pārkers et al., 2018). Tomēr vairākos pētījumos ir atklāts, ka dSPN darbības uzsākšanas laikā tiek aktivizēti ar īsāku latentumu nekā iSPN (Sippy et al., 2015; O'Hare et al., 2016). Tikmēr citi pētījumi ir parādījuši, ka dSPN aktivizēšana pastiprina īpašu darbības veidu izpildi (Sippy et al., 2015; Vicente et al., 2016), savukārt iSPN aktivizēšana varētu vāji pastiprināt darbības vispārīgāk (Vicente et al., 2016) dažos kontekstos un citos kavē darbības veikšanu (Kravitz et al., 2010; Sippy et al., 2015). Tādējādi gan dSPN, gan iSPN, domājams, ir iesaistīti gan ieraduma apguvē, gan izpildīšanā, ar dSPN aktivitāti, iespējams, veicinot darbības izpildi, un iSPN aktivitātei, iespējams, ir darbībai specifiska inhibējoša un / vai pieļaujama loma (Zalocusky et al., 2016; Pārkers et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Tas, kā tieši šie SPN ceļi tiek koordinēti un pārveidoti instrumentālās mācīšanās laikā, joprojām ir aktīvas izpētes tēma (Bariselli et al., 2019).

Papildus SPN, jaunākie grauzēju pētījumi ir ietekmējuši FSI arī ieradumu veidošanā (Thorn and Graybiel, 2014; O'Hare et al., 2017; Martiros et al., 2018). Piemēram, FSI ir aktīvi sviras nospiešanas motora secības modeļa vidējā fāzē, kad notiek uzdevumu sadalīšana SPN ir samazināts (Martiros et al., 2018). Kompulsīvas uzvedības kontekstā vienā no OKT peles modeļiem (SAPAP3^{- / -}), tika novērots striatālo PV neironu skaita samazinājums, kā rezultātā tika samazināta barošana uz priekšu un, iespējams, samazināta kortiko-striatālā ievade. (Burguière et al., 2013). Ir ziņots arī par striatālā PV neironu skaita samazināšanos pacientiem, kuri cieš no Tourette sindroma (Kalanithi et al. 2005), ritualizētu, atkārtotu darbību sindroms. Turklāt ziņots, ka peļu striatālā PV interneuronu selektīvā ablācija izraisa pastiprinātu stereotipisko uzmākšanos, kas ir OCD līdzīgas izturēšanās mēra grauzējiem (Kalueff et al. 2016). Visos šajos piemēros samazināta FSI interneuronu aktivitāte palielina SPN aktivitāti, potenciāli izraisot automātisku uzvedību. Bez tam, striatālie holīnerģiskie interneuroni arī spēlē nozīmīgu lomu SPN plastiskuma modulēšanā (Augustin et al., 2018), un tiek uzskatīts, ka tas mediē talamātisko ietekmi uz striatūras ķēdēm, kas iesaistītas uz mērķi vērstā uzvedībā (Bradfield et al., 2013; Peak et al., 2019).

Sinaptiskās un molekulārās izmaiņas limbiskajās shēmās uzvedības automātiskumam

Atkarības kontekstā ir panākts ievērojams progress, nosakot, kā ļaunprātīgas narkotikas ietekmē sinaptisko plastiskumu mezolimbiskā ventrālā-striatālā atalgojuma sistēmā, iesaistot VTA un ventrālo striatumu vai Nucleus Accumbens (NAc). Šie mehānismi ir plaši apkopoti citur (Citri un Malenka, 2008; Lüscher un Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Vilks, 2016; Francis et al., 2019). Tomēr šī pārskata kontekstā ir jāizceļ vairāki svarīgi principi, kurus ir vērts pieminēt. Pirmkārt, sinaptiskā plastiskuma mehānismi gan VTA, gan NAc ietver no dopamīna un NMDAR receptoru atkarīgu ilgtermiņa plastiskumu (Ungless et al. 2001; Saal et al. 2003; Conrad et al., 2008; Lüscher un Malenka, 2011; Vilks, 2016). Otrkārt, šīs izmaiņas ir specifiskas izejvielām, tās notiek noteiktos sinaptiskos ievados VTA vai NAc neironos (Lammel et al., 2011; Ma et al., 2014; MacAskill et al., 2014; Pascoli et al. 2014; Vilks, 2016; Barrientos et al., 2018). Visbeidzot, plastiskums pēc pakļaušanas narkotiku iedarbībai tiek dinamiski regulēts (Thomas et al., 2001; Kourrich et al. 2007; Lüscher un Malenka, 2011; Vilks, 2016). Šie šūnu un sinaptisko plastiskuma noteikumi VTA-NAc shēmā varētu sniegt noderīgu paraugu tam, kā varētu darboties plastiskuma mehānismi DLS shēmās.

Koncentrējoties uz muguras striatum un dabiskajiem atalgojuma ieradumiem, sinaptiskā modulācija tika novērota atbilstoši uzvedības automātiskumam, galvenokārt kortikostriatālās sinapsēs. Mērķtiecīgu darbību iegūšana patiešām ir saistīta ar sinaptisko plastiskumu kortikostrijātiskajās sinapsēs DMS, uzlabojot pārnešanu uz DSPN, vienlaikus vājinot ievadi iSPN (Shan et al., 2014). Tikmēr peļu smadzeņu šķēlēs, kuros iesaistītas peles, ar ieradumu, tika novērots, ka ieejas gan dSPN, gan iSPN ir palielinātas muguras striatumā, lai arī ieejas dSPN tika aktivizētas ar īsāku latenci un turklāt ieradumu samazināšana bija saistīta ar samazinātu aktivitāti tikai dSPN. (O'Hare et al., 2016). Turklāt tika novērots, ka glutamaterģiskās sinapses no sekundārā motora garozas uz DLS dSPN (nevis iSPN) tiek pastiprinātas, apgūstot vienkāršas secības (Rothwell et al., 2015). Visi šie pētījumi liecina par selektīvu kortikostriatal-dSPN sinapsu modifikāciju. Tomēr, apgūstot rotora balansēšanas iemaņas, tika atklāts, ka DSPS IPSN sinaptiskā izturība nostiprinājās ar apmācību un bija izšķiroša kvalificēta balansēšanas iegūšanai (Yin et al., 2009), un tāpēc, iespējams, ir svarīgas arī kortikostriatal-iSPN sinapses. Līdz šim minētajos pētījumos reģistrētās sinaptiskās izmaiņas bija pēcsinaptiskas. Tomēr vienā elegantā pētījumā, kurā tika pārbaudītas arī striatālās ieejas pelēm rotoroda līdzsvarošanas laikā, tika atklātas mācīšanās izraisītas aktivitātes atšķirības somā un presinaptiskajos termināļos no mPFC un M1 kortikostriatūra neironiem, ierosinot neiroplastiskas izmaiņas, kas bija raksturīgas pre-sinaptiskajiem termināļiem mācīšanās laikā. (Kupferschmidt et al., 2017). Saistībā ar Sapap3 pelēm ar palielinātu uzmākšanos tika novērota samazināta kortikostriatālās sinapses sinaptiskā pārnešana uz DSPN (bet ne iSPN), ko mēra ar mESPC frekvenci (Wan et al. 2013). Šis secinājums atbilst lielai daļai apgūto prasmju / ieradumu literatūras. Rezumējot, ir novērotas sinaptiskas izmaiņas muguras smadzenēs, mācoties gan uz mērķi vērstu, gan parastu izturēšanos, galvenokārt stiprinot ievadi attiecīgi DMS un DLS neironos. Tomēr acīmredzami ir jāveic vēl daudz pētījumu, lai atšifrētu paradumus un kompulsijas, modificējot šūnu tipam raksturīgās sinapses striatumā, piemēram, ievadi dSPNs, iSPNs un lokālos interneuronus striatumā.

Uz priekšu

Šajā pārskata rakstā mēs esam apkopojuši pārklājošos uz muguras-striatūru orientēto shēmu, kas atbild par mācīšanās paradumiem, atkarībām un kompulsijām, uzsverot pāreju no DMS uz DLS, jo uzvedība kļūst automātiskāka. Paturot prātā šo visaptverošo ietvaru, mēs pārbaudām turpmākos virzienus attiecībā uz uzvedības automātiskuma mehānismiem un ierosinām, kā mūsu pašreizējo izpratni par striatīvas ķēdes organizācijas atšķirīgajām iezīmēm var apvienot ar jauniem molekulāriem rīkiem, lai sniegtu ieskatu par galvenajiem jautājumiem šajā jomā. Viens būtisks jautājums ir, cik izkliedēta ir noteiktas automātiskās uzvedības attēlošana muguras smadzenēs? Ja pāreja uz automātiskumu ir saistīta ar pāreju no DMS uz DLS orientētām ķēdēm, vai tad mediālajā un sānu vietās vienlaikus tiek kodēta tā pati SR uzvedība, turklāt kādas konkrētas šūnas un sinapses atbilst dotās asociācijas glabāšanai?

Pārliecinoša hipotēze ir tāda, ka striatora neironu klastera liela diapazona ieejas / izejas savienojamība (un lokālās shēmas struktūra) nosaka tā piesaisti, lai kodētu doto SR uzvedības asociāciju (piemēram, dzirdes norādi saistot ar sviras spiediena reakciju). Nesen tika atzīts, ka unikāli dSPN un iSPN aktivitātes modeļi lokāli koncentrētos SPN klasteros korelē ar noteiktu darbību veikšanu (Barbera et al., 2016; Klauss un citi, 2017; Markowitz et al., 2018) un ka atsevišķiem DLS neironiem paradumu izpildes laikā ir raksturīga ar sensomotoriem saistīta aktivitāte (Rueda-orozco un Robbe, 2015). Jau ir zināms, ka dažādi striatuma apakšreģioni ir sakārtoti topogrāfiskos domēnos, kuri pārklājas, atbilstoši kortikālajai ievadnei (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Tādējādi ir vairākas atšķirīgas dimensijas, pēc kurām striatālās šūnas var klasificēt (attēlotas kā izmēri, slāņi vai “maskas”) Skaitlis 2). Strāvas šūnu var definēt pēc tās telpiskā izvietojuma (Attēls 2A), tā neirotransmiteru / šūnu tipa identitāte (Attēls 2B), tā savienojamība (Attēls 2C) vai tā uzvedības asociācija (2D attēls). Paredzams, ka šo dimensiju krustojums definēs striatīvas ansambļus, kas kodē īpašas darbības. Tādējādi, domājama prasība, lai izveidotu un stiprinātu noteiktu uzvedības SR asociāciju, varētu būt īpašu savienojumu stiprināšana starp garozas neironiem, kas ir atbildīgi par specifisku maņu ievadi, un ar darbību saistītām šūnām striatumā. Siatosensorā striatuma organizācija, kas nesen tika uzsvērta (Robbe, 2018) norāda, ka dažādās darbībās tiek izmantoti striatūrālo neironu topogrāfiski izkliedēti ansambļi. Tomēr šie dažādie ansambļi ļoti iespējams izmanto vietējās shēmas organizācijas un plastiskuma vispārīgos noteikumus (Bamford et al. 2018; Bariselli et al., 2019), ko nosaka relatīvi vienveidīgais striatum šūnas sastāvs.

Atvērt atsevišķā logā

Skaitlis 2

Strāvas neironu funkcionālās definīcijas. (A – D) Dažādas dimensijas / slāņi / “maskas”, kas apraksta striatūriskos neironus. (A) Strāvas apakšreģions. (B) Molekulārie / ģenētiskie: galvenie striatālo šūnu tipi ietver Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + holīnerģiskos interneuronus un vairākus citus svarīgus interneuronu populāciju apakštipus. (C) Homunkulāri: striatālās šūnas galvenokārt saņem ievadi no dažādiem garozas reģioniem. Sensora motora ieejas, kas atbilst konkrētām ķermeņa daļām, norāda uz konkrētiem striatum reģioniem, kas pielāgoti no Robbe (2018). (D) Uzdevumi, kas saistīti ar konkrētu uzdevumu: parādīti atdalīti neironu kopumi, kas pieņemti darbā ar īpašām uzvedības sekvencēm (uzvedība A pret uzvedību B).

Lai visaptveroši kartētu precīzas shēmas, kas kodē doto specifisko SR asociāciju, tūlītēja un agrīna gēna (IEG) ekspresijas liela mēroga kartēšana (izmantojot FISH un vienas šūnas RNS-seq) būs nenovērtējama. Līdz šim daudzos pētījumos ir pārbaudīta neironu aktivitāte atsevišķos smadzeņu reģionos, izmantojot tetroda ierakstus vai kalcija attēlveidošanu, kur maksimāli simtiem šūnu var novērot. Neobjektīva neironu aktivitātes identificēšana bazālo gangliju atbilstošajās neironu populācijās un to ģenētiskā identitāte tiks paātrināta ar scRNAseq, smFISH un līdzīgām molekulārām metodēm, kam sekos pieejas, izmantojot mērķtiecīgu neironu aktivitātes reģistrēšanu noteiktās neironu populācijās (Jun et al., 2017). Šādi eksperimenti veicinās progresu īpašas uzvedības lokalizācijā bazālo gangliju shēmā. Īpaši aizraujoši būtu atrast konkrētu seriālo savienojamības ceļu: ti, sākot ar atšķirīgu garozas ievadi caur attiecīgo striatālo šūnu apakškopu un beidzot ar unikālu izeju smadzeņu pakārtotajos apgabalos.

Šis sasniegums ļaus izmeklētājiem uzdot svarīgus jautājumus par šūnas un sinaptisko plastiskumu uzvedības automātiskumā. Tā kā striatums sastāv no atkārtotiem mikroshēmas elementiem, iespējams, ka dominēs kopīgi noteikumi dažādu darbību kodēšanai striatumā. Daži svarīgi jautājumi ir šādi: vai ieraduma, piespiešanas vai atkarības kodēšanas laikā dSPN vai iSPN darbība tiek modulēta lielākā mērā? Vai dSPN un iSPN, kas raksturo to pašu izturēšanos, atrodas blakus, tajā pašā lokāli koncentrētā kopā? Ja tā, vai viņi vēlas kontrolēt to pašu izturēšanos, vai arī iSPN galvenokārt darbojas, lai kavētu konkurējošu izturēšanos (Tecuapetla et al. 2016; Vicente et al., 2016; Bariselli et al., 2019)?

Kad definētās SR pēdas ansambļa attēlojums būs skaidri norobežots, tas paātrinās to noteikumu izpēti, kas regulē mikroshēmu organizāciju un plastiskumu, kā tas daļēji tika panākts nesen, izolējot noteikta dzirdes stimula pēdas striatumā (Xiong et al. ., 2015; Chen et al. 2019). Ar dažiem ievērojamiem izņēmumiem (piemēram, Gremel un Costa, 2013), lielākajā daļā pētījumu galvenokārt tiek pārbaudītas ķēdes īpašību atšķirības starp dzīvniekiem, kuri tiek apmācīti, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem. Ideālā gadījumā cilvēks varētu mērķēt, reģistrēt un manipulēt ar īpašām uzvedības apakšgrupām (2D attēls; Markowitz et al., 2018; Bariselli et al., 2019) striatālās šūnas pēc to anatomiskās / “humunkulārās” projekcijas modeļiem (Skaitļi 2A, B; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) un salīdziniet tos ar blakus esošajiem (uzdevumam neatbilstošajiem) neironiem tajā pašā dzīvniekā.

Lai sasniegtu šo mērķi, var iegūt ģenētisku piekļuvi šūnām, kas piedalās noteiktā SR asociācijā, izmantojot no darbības atkarīgas, šūnām specifiskas mērķauditorijas atlases pieejas, piemēram, TRAP peles (Guenthner et al. 2013; Luo et al., 2018; 2D attēls). Līdzīgi - uz savienojumiem balstīta šūnu mērķauditorijas atlase (Schwarz et al., 2015; Luo et al., 2018), ļaus ģenētiski piekļūt striatālajiem neironiem, kuriem ir īpaša ieejas / izejas arhitektūra (Attēls 2C). Starpnozaru ģenētiskās metodes tad ļaus mērķēt uz šo divu dimensiju pārklāšanos ar apakšreģiona un šūnu tipa izšķirtspēju. Šo ģenētisko paņēmienu pieņemšana ļaus izmeklētājiem identificēt šūnām raksturīgo iekšējo un sinaptisko plastiskumu striatumā, ko izraisa konkrēta SR.

Tālāk būs svarīgi pārbaudīt ģenētiski mērķētu neironu darbības modeļu nepieciešamību noteiktas uzvedības kodēšanai un aktivizēšanai. Piemēram, cik bieži strādīgās šūnas ir aktīvas, nospiežot sviru, nospiežot sviru, lai izteiktu šo uzvedību? Izmantojot optoģenētisko un ķīmisko ģenētisko pieeju kombinācijā ar šūnām specifiskiem mērķauditorijas atlases rīkiem, var pārbaudīt, vai noteiktā ansambļa vai sinapses veida aktivitāte ir obligāta noteiktā automātiskajā uzvedībā un vai ansambļa aktivizēšana to var pamudināt.

Visbeidzot, strauji augošs pierādījumu kopums, kas iegūts no cilvēkiem ar ģenētiskām mutācijām (Hancock et al., 2018) un nelabvēlīgu dzīves pieredzi (Corbit, 2018; Wirz et al., 2018), kas predisponē kompulsīviem un atkarības traucējumiem, sniedz papildu iespējas izprast uzvedības automātiskuma pamatā esošos mehānismus. Šeit CRISPR izmantošana, lai modelētu organismu cilvēku slimības, varētu veicināt būtisku progresu modelēšanā un, iespējams, mainīt patoloģisko ieradumu paradumus. Mēs paredzam, ka palielināts neironu ķēdes ieskats automātiskajā uzvedībā uzlabos cilvēku slimību ārstēšanu. Nesenie panākumi narkomānijas izpētē šajā sakarā var kalpot par orientējošu, jo nesenās terapeitiskās pieejas ir izstrādātas, balstoties uz ķēdes līmeņa izpratni par plastiskumu, ko izraisa pakļaušana narkotikām, kuras lieto ļaunprātīgi (Creed et al. 2015; Lüscher et al., 2015; Terraneo et al., 2016).

Paradumu veidošanās, izpausme un ar tiem saistītie traucējumi ir vieni no būtiskākajiem uzvedības neirozinātnes jautājumiem, un šajā jomā ir panākts ievērojams progress. Mēs paredzam, ka nākamās desmitgades pētījumi par kortikāla-bazālo gangliju ķēžu lomu uzvedības automātiskuma atbalstīšanā ietvers inovatīvu molekulāro paņēmienu integrēšanu un striatālās organizācijas dažādo anatomisko un funkcionālo attēlojumu pārklāšanu. Šādas kombinētas augstas izšķirtspējas pieejas būs noderīgas, lai precīzi norādītu īpašas shēmas un sinapses, kā arī definētu mikroshēmu funkcijas pamatnoteikumus plašajā kortiko-bazālo gangliju shēmā, kas virza ieradumu, kompulsiju un atkarību attīstību un izpausmi.

Autora iemaksas

DL, BG un AC uzrakstīja manuskriptu.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Zemsvītras piezīmes

Atsauces