KOMENTĀRI: Es izvēlējos šo redakciju, jo tas ir salīdzinoši viegli saprotams un labi strukturēts. Tajā ir izklāstīti visi pamati un apskatītas atsevišķas zāles. Paturiet prātā, ka visas atkarības, neatkarīgi no tā, vai tās ir porno, narkotikas vai azartspēles, ir saistītas ar tiem pašiem pamatā esošajiem mehānismiem un neironu ceļiem.
PILNS PĒTĪJUMS: Atkarības neirobioloģija un to ietekme uz ārstēšanu
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych un
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Autora saistība
- Dr Anne Lingford-Hughes, Bristoles Universitātes Medicīnas zinātnes skolas psihofarmakoloģijas nodaļa, Bristole BS8 1TD, Lielbritānija. Tālr .: 0117 925 3066; fakss: 0117 927 7057; e-pasts: [e-pasts aizsargāts]
AL-H. ir Apvienotās Karalistes Alkohola foruma loceklis, kas saņem fonda stipendiju no Merck-Lipha (akamprozāta ražotājiem) un ir saņēmis honorārus no vairākiem farmācijas uzņēmumiem, lai apmeklētu konferences, lekcijas un konsultācijas. DN ir saņēmis honorārus no Lielbritānijas, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha un Reckitt & Coleman par lekcijām un konsultācijām.
Narkotiku un alkohola lietošana rada milzīgu kaitējumu gan individuālā, gan sabiedrības līmenī. Mūsu izpratne par šo traucējumu neirofarmakoloģiju palielinās, izmantojot tādas pieejas kā neirofotografēšana un mērķēšana uz gēniem, kā arī īpašu receptoru agonistu un antagonistu pieejamība. Mūsu mērķis šeit ir aprakstīt dažus jaunus interesantus atradumus, kas, iespējams, norāda uz progresu ārstēšanā.
DOPAMINERĢISKĀ PATHWAY
Apbalvot
Pēdējos 20 gados ir bijusi milzīga interese par mezolimbisko dopamīnerģisko sistēmu; vairums nepareizas lietošanas narkotiku (izņemot benzodiazepīnus) šeit palielina dopamīna līmeni. Ir vispāratzīts, ka paaugstināts dopamīna līmenis uzkrāšanās kodolā ir galvenais līdzeklis, lai starpinātu starp ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pozitīvo efektu vai pozitīvo pastiprinājumu (Koob & Le Moal, 2001. gads). To joprojām apstiprina pierādījumi. Piemēram, pelēm, kurām trūkst D, alkohols un morfīns vairs neapmierina2 receptoru (D2 nokautas peles; Maldonado un citi, 1997; Risinger un citi, 2000). Cilvēkos Volkova un citi (1999) virknē neiroattēlu pētījumu, izmantojot kokaīnu vai metilfenidātu, parādīja, ka paaugstināts dopamīna līmenis smadzenēs bija saistīts ar eiforiju un baudu. Interesanti, ka zems dopamīna līmenis D2 receptori bija saistīti ar baudu pēc metilfenidāta cilvēkiem, kas iepriekš nebija lietojuši zāles, turpretī augsts receptoru līmenis bija saistīts ar nepatīkamām sajūtām. Šis pētījums dod mums ieskatu neirobioloģijas lomā, izskaidrojot, kāpēc narkotiku lietošana dažiem cilvēkiem ir patīkama un, iespējams, atkārtojas, bet citiem - nepatīkama un neatkārtojas.
Gaidīšana
Dopamīna loma atkarībā tagad ir atzīta arī par kritisku, paredzot un abstinenējot. Elegantajā eksperimentu sērijā Schultz (2001) atklāja, ka primātiem, kas apmācīti saistīt biželi ar patīkamu pieredzi (pārtiku), pastiprināta dopamīnerģiskā aktivitāte tika novērota, reaģējot uz koci, nevis uz ēdienu. Ja ēdiens pēc tam netika pasniegts, samazinājās dopamīnerģiskā funkcija. Tiek uzskatīts, ka samazināta dopamīnerģiskā funkcija ir saistīta ar negatīvu ietekmi (piemēram, disforija). Tādējādi indivīds ar atkarību var redzēt “norādi” (piemēram, sabiedrisko māju, spoguli vai adatu) un, ja viņu izvēlētā narkotika nav pieejama, var justies disforiski, kas, iespējams, palielina vēlmi iegūt narkotikas.
Atsaukšana
Pazemināta dopamīnerģiskā funkcija tika novērota, atsaucoties un agri atturoties no daudzām nepareizas lietošanas zālēm. Neiroattēlu pētījumos ar kokaīna, opiātu un alkohola atkarībām ir atklāts samazināts D dopamīna līmenis2 receptoriem, kas zināmā mērā var atjaunoties atturēšanās laikā, bet ir pierādīts, ka tie saglabājas vairākus mēnešus (Volkow un citi, 1999). Agrīnās atturēšanās stadijas ir saistītas ar paaugstinātu tieksmi, narkotiku meklēšanu un recidīvu risku, un ir iespējams, ka hipodopamīnerģiskajai funkcijai ir starpnieka loma. Domājams, ka izvēlētās zāles ražotā dopamīna izdalīšanās atvieglo abstinenci, kaut arī tas vēl nav pētīts.
Farmakoterapija (Tabula 1)
Zāļu nepareizas lietošanas molekulārie mērķi un uz tiem vērstas farmakoloģiskās pieejas (pašreizējās un teorētiskās)
Tā kā dopamīnerģiskā atalgojuma sistēma galvenokārt izceļ atkarību, tas ir bijis mērķis farmakoterapijā, taču ar atšķirīgiem rezultātiem. Viena stratēģija, piemēram, ir bijusi bloķēt kokaīna saistīšanos ar dopamīna transportētāja vietu (Nutt, 1993). Kokaīna atkarības gadījumā dopamīnerģisko daļēju agonistu attīstība D3 Receptors, piemēram, BP-897, šobrīd tur daudz solījumu. Žurkām BP-897 kavē kokaīna meklēšanas paradumus, reaģējot uz norādēm (Pilla un citi, 1999). Kā daļējs agonists šīs zāles stimulē D3 receptors ir pietiekami, lai saglabātu izņemšanu no līča, bet nepietiekams, lai izraisītu “augstu” vai būtu atalgojošs. Pašlaik notiek 1 fāzes izmēģinājumi.
Viena no zālēm, kas ietekmē dopamīnerģisko sistēmu un kurai ir pierādīta efektivitāte nikotīna atkarības ārstēšanā, ir bupropions (Jorenbijs un citi, 1999). Precīzs šīs ietekmes pamatā esošais mehānisms joprojām ir pilnībā jāraksturo; tomēr ir pierādīts, ka bupropions paaugstina dopamīna un noradrenalīna līmeni, darbojoties kā uzņemšanas inhibitors (Asčers un citi, 1995).
Saistītās sistēmas, kas iesaistītas atlīdzībā
Mūsu izpratne par citām neirotransmiteru sistēmām, kuras ir iesaistītas atalgojumā un kuras var modulēt dopamīnerģisko aktivitāti, nodrošina turpmākus mērķus farmakoterapijai.
Opioīdi
Opioīdu sistēmai ir trīs receptoru apakštipi: mu, kappa un delta. Mu apakštips, šķiet, ir galvenā opiātu atkarībā: pelēm, kurām trūkst šī receptora, morfīns vairs neveicina un neveicina (Kīfers, 1999). Turklāt šiem dzīvniekiem morfīna abstinences sindroms nav novērots. Neiroattēlu pētījumi liecina, ka izmaiņas opiātu receptoru līmenī var būt atkarības pamatā. Izmantojot [11C] -karfentanila pozitronu emisijas tomogrāfija (PET) smadzeņu mu opiātu receptoru marķēšanai, Zubieta un citi (2000) konstatēja paaugstinātu receptoru līmeni priekšējā cingulātā nesen atturīgiem cilvēkiem, kuri ir atkarīgi no kokaīna vai opiātiem. Tas var atspoguļot paaugstinātu mu opiātu receptoru līmeni vai pazeminātu endogēno opioīdu līmeni. Abos gadījumos var rasties tieksme.
Arī kappa un delta-opiātu receptoru loma atkarībā ir acīmredzama. Atšķirībā no mu receptoriem, kappa receptoru stimulēšana samazina dopamīna funkciju uzkrāšanās kodolā. Tas, iespējams, var izraisīt disforiju. Dzīvnieku modeļos delta antagonisti var samazināt alkohola pašpārvaldi, kas liek domāt, ka šim receptoram ir arī galvenā loma stiprināšanā.
Naltreksons ir ilgstošas darbības opiātu antagonists. Tās lietošana atkarībā no opiātiem ir balstīta uz spēju antagonizēt jebkādu opiātu iedarbību. Tomēr alkoholismā tiek uzskatīts, ka naltreksona efektivitāte ir sekas tam, ka tas spēj bloķēt endorphins darbības, kuras izdala alkohols un kas pastarpina baudu (Herz, 1997).
Glutamāts
Glutamāts ir smadzeņu galvenais ierosmes neirotransmiters, kuram ir trīs receptori - jonu kanāli N-metil-D-aspartāts (NMDA), alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazola-4-propionāts (AMPA) un kaināts - un arī cita receptoru saime, kas savienota ar G-olbaltumvielām, un otrā (metabotropā) ) kurjeru sistēma. Glutamaterģiskie neironi no prefrontālās garozas un amigdala projicējas uz mezolimbiskā atalgojuma ceļu, no kura rodas abpusējas dopamīnerģiskas projekcijas (Louks un citi, 2000). Ir pierādījumi, ka glutamaterģiskajai projekcijai no prefrontālās garozas uz uzkrāto kodolu ir nozīme stimulantu meklējošās izturēšanās atjaunošanā.
NMDA receptoru ietekmē atkarība no nikotīna, etanola, benzodiazepīna un kanabinoīdiem (Vilks, 1998). Piemēram, NMDA antagonisti kavē sensibilizāciju (ti, pastiprinātu reakciju) uz stimulējošiem līdzekļiem, piemēram, kokaīnu un amfetamīnu, un atkarības no opioīdiem attīstību. Ne visi NMDA antagonisti ir klīniski noderīgi to psihomimētisko īpašību dēļ (sal. Ketamīns, fenciklidīns). Neskatoties uz to, memantīns ir nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists, ko lieto neiroloģisku traucējumu ārstēšanai, par kuriem nesen pierādīts, ka tas samazina naloksona izraisītu atsaukšanu cilvēkiem, kuri ir atkarīgi no opiātiem (Bisaga un citi, 2001).
Nesen ir pierādījumi, kas liecina par nozīmīgu lomu citiem glutamāta receptoriem, piemēram, metabotropiem receptoriem, kuri var būt neatkarīgi no dopamīnerģiskās sistēmas. Pelēm, kurām trūkst metabotropā glutamaterģiskā receptora apakštipa mGlu5, kokaīns joprojām palielina dopamīna daudzumu kodolos uzkrāšanās procesā; bet peles pats nevada kokaīnu un neuzrāda paaugstinātu lokomotoro aktivitāti (Čiamulera un citi, 2001).
Kanabinoīdi
Opioīdiem un kanabinoīdiem ir dažas farmakoloģiskas īpašības, piemēram, sedācija, hipotermija un anti-nocicepcija. Turklāt arvien vairāk tiek atzīts, ka opiātu un kanabinoīdu mijiedarbība ir svarīga atkarības no narkotikām gadījumā, lai gan to precīzais raksturs vēl ir jāapraksta. Visiedarbīgākais kaņepju kanabinoīds ir Δ 9-tetrahidrokanabinols (Δ9-THC) (Eštons, 2001). Ir pierādīts, ka kanabinoīdi palielina opioīdu sintēzi un / vai izdalīšanos (Manzanares un citi, 1999). Tas var izskaidrot, kāpēc opiātu antagonisti bloķē dažus kaņepju efektus un izraisa Δ atsaukšanu9-THC atkarīgas žurkas vai, tieši otrādi, kāpēc marihuāna var samazināt opiātu atsaukšanu.
Ir divi kannabinoīdu receptori: CB1 smadzenēs, kurām endogēnais savienojums ir anandamīds, un CB2 uz imūno šūnām. CB1 receptori ir plaši izplatīti smadzenēs, bet jo īpaši smadzeņu garozā, hipokampā, smadzenītēs, talamā un bazālajās ganglijās (Ameri, 1999). Pelēm, kurām trūkst CB1 receptoru, apbalvošanas un atsaukšanas reakcijas uz morfīnu un kanabinoīdiem, bet ne uz kokaīnu, ir samazinātas (Ledents un citi, 1999; čurkste un citi, 2000). Tas liek domāt, ka CB1 receptors ir iesaistīts atkarībā ne tikai no kanabinoīdiem, bet arī no opiātiem. Tā rezultātā CB1 agonistiem var būt klīniska nozīme opiātu atkarības ārstēšanā.
CB attīstība1 receptoru antagonists, SR141716A (Rinaldi-Karmona un citi, 1995), ne tikai paātrināja kannabinoīdu pētījumus, bet arī nodrošināja iespējamo ārstēšanu. Šis antagonists bloķē gan kūpinātas marihuānas fizioloģisko, gan psiholoģisko iedarbību, un tāpēc tas varētu būt kaņepēm, kas naltreksons ir heroīnam.
ALKOHOLA ATSAUKŠANA: GLUTAMĀTA LOMA
Alkoholisma neirobioloģijā ir iesaistīti daudzi dažādi neirotransmiteri, bet galvenie ir gamma-aminosviestskābes (GABA) -erģiskā sistēma un glutamaterģiskā sistēma (Nutt, 1999). Alkohola lietošanas pārtraukšanas gadījumā ir paaugstināta glutamaterģiskā NMDA funkcija, un domājams, ka tas palielina Ca2+ pieplūdums caur savu kanālu un zemais Mg2+. Hipokamps šķiet kritiska šādas glutamaterģiskas hiperaktivitātes vieta. Acamprosātu, taurīna atvasinājumu, arvien vairāk izmanto, lai uzturētu atturēšanos no alkohola, jo ir pierādīts, ka tas attur divkāršu atturību. Tas, kā acamprosāts sasniedz terapeitisko efektu, vēl nav pilnībā raksturots; tas antagonizē NMDA receptoru (iespējams, caur poliamīna vietu). Acamprosāts arī samazina glutamāta līmeni un var būt neiroprotektīvs (Dahchour & De Witte, 2000. gads). Ja šāda neiroprotekcija notiek cilvēkiem, tas nopietni ietekmē alkoholisma ārstēšanu; pašlaik daži darba ņēmēji iestājas par acamprosate sākšanu ar detoksikāciju.
OPIOIDA ATBILSTĪBA: KĀDAS IESPĒJAMAS CITAS NEUROTRANSMITTERU SISTĒMAS?
Kā aprakstīts iepriekš, mupiātu receptoriem ir galvenā loma opiātu apbalvošanā, taču daudzi no opiātu tolerances, atkarības un atsaukšanas mehānismiem joprojām ir nenotverami. Tā kā opiātu receptors var nemainīties līdz ar hronisku opiātu iedarbību, izmaiņas receptoru “lejpus” var būt kritiskākas. Piemēram, noradrenerģiska hiperaktivitāte ir novērota opiātu izņemšanā, un to var ārstēt ar α2 agonisti, piemēram, lofeksidīns vai klonidīns (Strangs un citi, 1999).
Opiātu atkarības ārstēšanā metadons ir visbiežāk izrakstītās zāles, lai gan buprenorfīna lietošana arvien pieaug. Metadons (tāpat kā heroīns) ir pilns mu receptoru agonists, turpretī buprenorfīns ir daļējs agonists. Daļēji agonisti dod zemāku reakcijas līmeni, maksimāli izmantojot receptorus. Arī tad, ja daļējs agonists aizņem receptorus, pilnam agonistam (piemēram, heroīnam) ir pieejams mazāk. Tāpēc daļējs agonists darbojas kā antagonists. Līdz ar to buprenorfīns stimulēs mu opioīdu receptorus, bet ne maksimāli (tātad pārdozēšanas gadījumā ir mazāks elpošanas nomākuma risks), kā arī novērsīs “virsū” uzņemtā heroīna iedarbību. Turklāt tā garākais eliminācijas pusperiods dod iespēju mazāk nekā katru dienu lietot devu, kas ir priekšrocība uzraudzītā patēriņā.
ECSTASY: 5-HT SISTĒMA UN NEUROTOXICITY
Ekstazī (3,4-metilēndioksimetamfetamīns vai MDMA) un tā atvasinājumiem MDA (Adam) un MDEA (Eve) ir gan stimulējošas, gan halucinogēnas īpašības. Akūti MDMA palielina 5-hidroksitriptamīna (5-HT vai serotonīna) līmeni un mazākā mērā dopamīna līmeni, stimulējot atbrīvošanu un kavējot uzņemšanu.
Pētījumi ar dzīvniekiem atklāja, ka ekstazī un tās atvasinājumi ir neirotoksiski serotonīnerģiskiem neironiem (MDA> MDMA> MDEA), taču ir strīdīgs jautājums, vai tas pats notiek cilvēkā (un cik lielā mērā)Boot un citi, 2000). Neiroattēlu pētījumos, izmantojot PET un vienas fotonu emisijas tomogrāfiju (SPET), lai izmērītu 5-HT transportētāja līmeni cilvēkiem, kuri regulāri ir smagas ekstazī lietotāji, ziņo par samazinātu līmeni. Tomēr metodoloģiski jautājumi par marķieri, asins plūsmas ieguldījumu un subjektu izvēli noteikti ierobežo šos secinājumus (Semple un citi, 1999; Renemans un citi, 2001). Ir daži pierādījumi par ekstazī lietojošu personu kognitīvajiem traucējumiem, kas var saglabāties pēc hroniskas lietošanas perioda, un nav skaidrs, cik tie ar laiku ir atgriezeniski. Dzīvnieku modeļos ir pierādīts, ka fluoksetīns ir neiroprotektīvs, acīmredzot, bloķējot ekstazī uzņemšanu 5-HT neironos, taču nav zināms, vai šī aizsargājošā iedarbība rodas cilvēkiem.
GABAERGISKĀ SISTĒMA: MĒRĶIS SEDATĪVĀM
Visizplatītākā narkotiku grupa, kas iedarbojas uz šo sistēmu, ir benzodiazepīni. Tie modulē GABA-benzodiazepīna receptoru, palielinot GABA darbību un tādējādi palielinot smadzeņu inhibējošo aktivitāti (Nutt & Malizia, 2001. gads). Atšķirībā no citām nepareizas lietošanas zālēm benzodiazepīni nepalielina dopamīna izdalīšanos mezolimbiskajā sistēmā. Nepareizu šo narkotiku lietošanu, iespējams, veicina tolerances attīstība, kas noved pie abstinences, ja šīs zāles netiek lietotas. Atkarība no benzodiazepīna atkarības no narkotikām gadījumā, ja tiek lietotas lielas benzodiazepīnu devas, ir atšķirīga no atkarības ilgstoši lietojot trauksmi izrakstīto benzodiazepīnu.
Gamma-hidroksibutirāts (GHB) ir īsas ķēdes taukskābe, kas, cita starpā, uzlabo arī GABAerģisko funkciju. GHB nomāc centrālās nervu sistēmas darbību un ir nomierinošs līdzeklis, bet ir arī eiforigēns, domājams, ir saistīts ar dopamīna (Nikolsons un Balsters, 2001. gads). To aizvien vairāk izmanto kā “atpūtas klubu narkotikas”, un arvien pieaug bažas par tā drošību, jo īpaši, ja to lieto kopā ar alkoholu, lai padarītu sievietes neaizsargātas pret seksuālu vardarbību.
SECINĀJUMS
Šis ir aizraujošs laiks atkarības jomā, jo kļūst skaidrāka atkarības traucējumu neirobioloģija. Šāds raksturojums ne tikai sniedz labāku izpratni par to, kāpēc cilvēki kļūst atkarīgi un kas notiek ar smadzenēm pēc narkotisko vielu nepareizas lietošanas perioda, bet arī ļauj labāk izprast pašreizējo farmakoterapiju un, ceram, jaunu ārstēšanas veidu attīstību.
- Saņēma Janvāris 22, 2002.
- Saņemta pārskatīšana Maijs 22, 2002.
- Pieņemts Maijs 29, 2002.
Atsauces
Raksti, kuros minēts šis pants
;