Neiromikācija un narkotiku lietošana primātiem. (2011)

PILNĪGA PĒTĪJUMS

Psihofarmakoloģija (Berl). 2011 jūlijs; 216 (2): 153-71. Epub 2011 marts 1.

Murnane KS, Howell LL.

Anotācija

loģisks pamats

Neiroizmērošanas paņēmieni ir ļāvuši ievērojami uzlabot mūsu izpratni par narkotiku lietošanas neirobioloģiju un cilvēku narkomānijas ārstēšanu. Neiroattēlu pieeja nodrošina jaudīgu translācijas pieeju, kas var saistīt cilvēku un laboratorijas dzīvnieku atradumus.

Mērķis

Šajā pārskatā aprakstīta neiroattēla lietderība, lai izprastu narkotiku lietošanas neirobioloģisko pamatu, un dokumentēta cieša saderība, ko var panākt neiroattēlu, neiroķīmisko un uzvedības parametru starpā.

rezultāti

Pētījums par zāļu mijiedarbību ar dopamīna un serotonīna nesējiem in vivo ir identificējis farmakoloģiskos darbības mehānismus, kas saistīti ar stimulantu ļaunprātīgu izmantošanu. Neiroattēls ir identificējis paplašināto limbisko sistēmu, ieskaitot prefrontālo garozu un priekšējo cingulātu, kā svarīgu neironu shēmu, kas ir narkotiku lietošanas pamatā. Spēja veikt subjekta iekšējos, gareniskos smadzeņu ķīmijas un neironu funkciju novērtējumus ir pastiprinājusi mūsu centienus dokumentēt ilgtermiņa izmaiņas dopamīna D2 receptoros, monoamīna transportētājos un prefrontālajā metabolismā hroniskas zāļu iedarbības dēļ. Dopamīna funkcijas disregulācija un smadzeņu metabolisma izmaiņas jomās, kas iesaistītas atlīdzības shēmā, ir saistītas ar narkotiku lietošanas uzvedību, izziņas traucējumiem un reakciju uz ārstēšanu.

secinājumi

Eksperimentālajos projektos, kuros izmanto neirogrāfisko attēlveidošanu, jāņem vērā labi dokumentēti narkotiku lietošanas noteicošie faktori, ieskaitot farmakokinētiskos apsvērumus, subjekta vēsturi un vides mainīgos lielumus. Metodoloģiskie jautājumi, kas jāņem vērā, ietver ierobežotas molekulārās zondes, neiroķīmiskās specifitātes trūkumu smadzeņu aktivizācijas pētījumos un anestēzijas līdzekļu iespējamo ietekmi pētījumos ar dzīvniekiem. Tomēr šīm integrējošajām pieejām vajadzētu būt nozīmīgai ietekmei uz izpratni par narkotiku lietošanu un narkomānijas ārstēšanu.

atslēgvārdi: PET attēlveidošana, fMRI, pašpārvalde, smadzeņu asins plūsma, smadzeņu metabolisms, dopamīns, serotonīns, stimulanti, kokaīns, primāti, kas nav cilvēkveidīgie primāti

Ievads

Jau vairāk nekā 50 gadus ir zināms, ka laboratorijas dzīvniekiem var saglabāt narkotiku lietošanas paradumus. Sākotnējos pētījumos tika pārbaudīta morfīna ietekme uz primātiem, kas atkarīgi no opiātiem (Latīņi 1986; Spragg 1940; Thompson un Schuster 1964). Tajā laikā tika pieņemts, ka, lai saglabātu zāļu lietošanu laboratorijas dzīvniekiem, bija nepieciešama fiziska atkarība, un šo narkotiku lietošanu uzturēja, novēršot aversīvos abstinences simptomus. Tomēr novatoriskā pētījumā Deneau, Yanagita un meklētāji (1969) dokumentēja, ka no zālēm atkarīgie rēzus pērtiķi iegūs pastāvīgu dažādu savienojumu, tai skaitā morfīna, kokaīna, etanola un kodeīna, pašinjekciju. Šī sākotnējā demonstrācija vēlāk tika apstiprināta ar ļoti daudzām narkotikām visdažādākajos apstākļos. Turklāt tas radīja revolūciju par zāļu lietošanas paradumiem laboratorijas dzīvniekiem, jo tas parādīja, ka aversīvo abstinences simptomu samazināšana vai novēršana nav nepieciešama, lai uzturētu narkotiku lietošanu. Saskaņojot ar pētījumu rezultātiem, kas pārbauda uzvedības saglabāšanu, pārtiku piegādājot, vai graujošu stimulu pārtraukšanu (Kellehers un Morse 1968), narkotiku pašpārvalde tika uzskatīta par tādu, kas izriet no pastiprinošās ietekmes. Tagad ir labi atzīts, ka narkotiku lietošanas uzvedību nosaka mainīgo lielumu klāsts, ieskaitot devu, farmakokinētiku un neiroķīmiju, organisma vēsturi, vides mainīgos lielumus un subjektīvo iedarbību, ko rada zāles.

Kombinācijā ar uzvedības farmakoloģiju neinvazīvās neirogrāfiskās attēlveidošanas metodes ir devušas ievērojamus panākumus mūsu izpratnē par narkotiku lietošanas uzvedības neirobioloģiju un cilvēku narkomānijas ārstēšanu. Neiroattēla pieejām ir atšķirīgs un neparasts spēks, ka to pašu paņēmienu var izmantot laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem, kas ļauj izmantot jaudīgu translācijas pieeju, kas var sasaistīt cilvēku un laboratorijas dzīvnieku atradumus. Laboratorijas dzīvnieku modeļi papildina cilvēku pētījumus, ļaujot sākotnēji neārstēt pacientus un veidot garengriezuma shēmas, kas atbalsta subjekta iekšējās neirobioloģiskās izmaiņas, kas saistītas ar hronisku zāļu lietošanu. Turklāt laboratorijas dzīvnieku izmantošana nodrošina augstu eksperimentālās kontroles līmeni un labi dokumentētu zāļu vēsturi, kas abi var nebūt tik plaši pieejami pētījumos ar cilvēkiem.

Ievērojami pierādījumi liecina, ka primātu nehumānā anatomija, reakcija uz narkotikām un uzvedība, kas nav cilvēkveidīga, piedāvā atšķirīgas priekšrocības neiroattēla izmantošanai zāļu lietošanas pētījumos, salīdzinot ar citiem laboratorijas dzīvnieku modeļiem. Organizatoriskajai struktūrai un savienojumiem smadzeņu reģionos ar svarīgu lomu narkotiku lietošanā, piemēram, striatum un prefrontālajā garozā, var būt primātiem raksturīgas pazīmes (Haber 1986; Habers un izdomājums 1997; Habers un Knutsons 2010; Haber un McFarland 1999). Kā aprakstīsim, dopamīns ir galvenais neirotransmiters narkotiku lietošanā, un grauzējiem un primātiem ir izteiktas atšķirības kortikālajā inervācijā, ko rada dopamīna projekcijas (Bergers et al. 1988; Haber et al. 2006). Salīdzinot ar grauzējiem, primāti, kas nav cilvēkveidīgi primāti, ir vairāk līdzīgi cilvēkiem vairāku zāļu klašu, tostarp 3,4-metilēndioksimetamfetamīna (MDMA), farmakokinētikā un metabolismā (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). Turklāt attēlveidošanas zondu sadalījums smadzenēs parāda zināmu neviendabīgumu pat primātos, kas liecina par lielākām atšķirībām, ja salīdzinājumi tiek veikti pa kārtām (Jokojama et al. 2010). Visbeidzot, necilvēcīgajiem primātiem ir raksturīga sarežģīta sociālā izturēšanās, kas sniedz unikālas iespējas izpētīt vides ietekmi uz narkotiku pastiprinošo iedarbību (Morgan et al. 2002; Nader un Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Ar dažiem izņēmumiem neiroattēlu pētījumos ar primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ir izmantota pozitronu emisijas tomogrāfija (PET), vienas fotona emisijas tomogrāfija (SPECT) vai funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošana (fMRI). Attiecīgi šie paņēmieni būs pašreizējā pārskata uzmanības centrā. Pētnieki izmantoja kodolieroču attēlveidošanu ar PET un SPECT, lai noteiktu uzvedībai atbilstošu devu diapazonu un farmakokinētiku narkotikām, kurām ir augsta ļaunprātīgas izmantošanas iespēja cilvēku un primātu smadzenēs. Izstrādājot jaunus radiotračerus un uzlabojot attēlveidošanas sistēmu izšķirtspēju, kodolmedicīnas metodes tika izmantotas arī in vivo Ļaunprātīgi lietotu narkotiku neiroķīmiskā iedarbība, ieskaitot ietekmi uz neirotransmitera receptoriem un pārvadātājiem. Turklāt labi raksturotu zāļu vēstures ilgtermiņa neirobioloģisko seku dokumentēšana ir devusi jaunas atziņas par narkomānijas patoloģiju un ārstēšanu. Ievērojams progress ir sasniegts pētījumos par narkotiku lietošanas uzvedību ietekmējošajiem faktoriem, izmantojot kodolmedicīnas un fMRI metodes. Turklāt šie paņēmieni ir devuši mūsu izpratni par zāļu izraisītās subjektīvās ietekmes neirobioloģiju.

Farmakoloģiskā attēlveidošana

Neiroattēlošanas paņēmieni nodrošina minimāli invazīvu pieeju izpratnei par zāļu iedarbību uz centrālās nervu sistēmas (CNS) darbību un neironu mehānismiem, kas ir narkotiku lietošanas uzvedības pamatā. PET attēlveidošanā interesējošie ligandi tiek radioaktīvi iezīmēti ar nestabiliem atomu izotopiem (sk Fowlers et al. 2007; Phelps un Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Detektoru bloki un datoru algoritmi apzīmē radiotracera avotu un koncentrāciju. Lai neitralizētu PET, ir izstrādāti neskaitāmi radiotraceri, kas to ļauj in vivo efektīvo devu diapazonu mērīšana, smadzeņu farmakokinētika un smadzeņu neiroķīmija. Svarīga PET attēlveidošanas priekšrocība salīdzinājumā ar citām pieejām ir tā, ka radiotraceru ķīmiskās īpašības būtiski neatšķiras no nemarķētā liganda, ļaujot veikt darbības pētījumu ar minimālām farmakoloģisko īpašību izmaiņām. SPECT ir saistīta pieeja, kurā tiek izmantoti dažādi radiotraceri, kas izstaro vienu fotonu. Metodoloģisko atšķirību dēļ SPECT attēlveidošanai ir zemāka jutība un izšķirtspēja nekā PET attēlveidošanai, un tā tiek izmantota retāk.

FMRI gadījumā funkcija parasti tiek pētīta, izmantojot jaudīgus statiskos magnētiskos laukus, spēcīgus un strauji mainīgus magnētiskos gradientus un Furjē rekonstrukcijas metodes. fMRI pētījumi, izmantojot kontrastu, kas atkarīgs no skābekļa līmeņa asinīs (BOLD), ir visplašāk izmantotie un secina neironu funkcijas izmaiņas ar fizioloģiskām izmaiņām hemodinamikā un skābekļa metabolismā (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Salīdzinot ar PET un SPECT, fMRI nodrošina augstāku laika un telpas izšķirtspēju smadzeņu aktivitātes kartēšanai, ļaujot precīzāk noteikt noteiktas neirobioloģiskās izmaiņas, kas rodas narkotiku lietošanas dēļ. Farmakoloģisko attēlveidošanu vienkārši definē kā attēlveidošanas metožu izmantošanu zāļu ievadīšanas kontekstā, un attiecīgi tā tika izmantota, lai pētītu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku akūto iedarbību. Lielākajā daļā narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas pētījumu, kuros primātiem ir izmantots neirogrāfiskais attēls, galvenā uzmanība ir pievērsta kokaīnam un ar to saistītajiem stimulantiem. Attiecīgi pašreizējā pārskatā galvenā uzmanība tiks pievērsta ļaunprātīgi izmantotiem stimulantiem.

Farmakokinētika

Svarīgs narkotiku lietošanas paradumu noteicošais faktors ir zāļu farmakokinētiskās īpašības. Tā kā šī ievadīšanas metode ir ātra farmakokinētika, laboratorijas dzīvniekos zāļu lietošana parasti tiek pētīta, izmantojot intravenozas zāļu infūzijas, kas atkarīgas no organisma uzvedības. Vienkāršs un saprotams veids, kā regulēt zāļu ilgumu, ir mainīt zāļu infūzijas ātrumu. Šādos pētījumos infūzijas ātruma izmaiņas dramatiski maina narkotiku lietošanas paradumus. Ļoti ilustratīvā piemērā rēzus pērtiķiem tika nodrošināta pieeja kokaīna pašpārvaldei ar dažādu infūzijas ātrumu dažādās sesijās. Zāļu izturēšanās monotoniski samazinājās, jo infūzijas ātrums palēninājās. Pārsteidzoši, ka ar vislēnāko infūzijas ātrumu kokaīna deva, kas uzturēja narkotiku lietošanas uzvedību pie citiem infūzijas ātrumiem, vairs to nedarīja. Citiem vārdiem sakot, ar šo infūzijas ātrumu šī kokaīna deva vairs nedarbojās kā pastiprinātājs (Panlilio et al. 1998). Līdzīgi atradumi ziņoti par abiem pērtiķiem (Woolverton un Wang 2004) un cilvēkiem (Abreu et al. 2001; Marčs et al. 2001; Nelsons et al. 2006).

Papildus pētījumiem, kas pēta izmaiņas infūzijas ātrumā, tika noteikta arī farmakokinētika kā narkotiku lietošanas uzvedību noteicošais faktors, salīdzinot zāļu iedarbību ar būtībā atšķirīgajiem darbības periodiem. Šajā nolūkā ir izstrādāti vairāki kokaīna feniltropāna analogi, kas atšķiras pēc to neiroķīmiskās un farmakokinētiskās iedarbības. Kad neiroķīmiskā iedarbība tika pielīdzināta kokaīnam, bet farmakokinētiskie mainīgie lielumi bija atšķirīgi, pērtiķiem pašpārvaldes zāles ar lēnāku iesākumu un ilgāku darbības ilgumu nekā kokaīns ar zemāku ātrumu nekā pašmērķīgi ievadīts kokaīns (Hovela et al. 2007; Hovela et al. 2000; Lindseja et al. 2004; Wilcox et al. 2002). Zāļu bioloģiskās izkliedes un kinētikas PET neiroattēls ir palīdzējis labāk izprast kokaīna un ar to saistīto stimulantu darbības mehānismu. Agrīnā pētījumā uzmanība tika pievērsta kokaīna saistīšanās sadalījumam anestēzijas paviānu smadzenēs, izmantojot [¹¹C] marķētais kokaīns (Fowlers et al. 1989). Kokaīna saistīšanās bija neviendabīga, taču tā parādīja zināmu selektivitāti attiecībā uz dopamīna nesēju (DAT) bagātajiem striālas reģioniem. Strija kokaīna saistīšanos kavēja iepriekšēja apstrāde ar kokaīna un DAT inhibitoru farmakoloģiskām devām, bet ne norepinefrīna transportētāja (NET) vai serotonīna transportētāja (SERT) inhibitori. Tiešie salīdzinājumi cilvēkiem tika parādīti līdzīgi saistīšanās sadalījumam ar visaugstāko koncentrāciju striatumā. Nākamajā pētījumā tika dokumentēta būtiska pārklāšanās saistīšanas sadalījumā [¹¹C] marķētais kokaīns un metilfenidāts (Volkow et al. 1995). Svarīgi ir tas, ka tika nodibināta tieša saistība starp kokaīna izraisītajiem “augsta līmeņa” VAS pašnovērtējumiem un striatālās uzņemšanas laiku (Volkova et al. 1997a). Nākamajā pētījumā tika salīdzināts ievadītā kokaīna DAT noslogojuma līmenis līdz dažādi maršruti (Volkow et al. 2000). Lai arī visos ievadīšanas veidos tika sasniegts līdzīgs DAT noslogojuma līmenis, smēķēts kokaīns ar visstraujāko darbības sākumu izraisīja ievērojami lielāku VAS pašvērtējumu par “augstu” nekā intranazāls kokaīns, vēlreiz uzsverot farmakokinētisko faktoru nozīmi subjektīvā kokaīna ietekme. Kopā šie pētījumi pierāda, ka narkotiku sadalījums smadzenēs un kinētika stingri paredz galvenos narkotiku lietošanas uzvedību noteicošos faktorus, ieskaitot neiroķīmisko un subjektīvo iedarbību.

Nesen metamfetamīna smadzeņu farmakokinētika tika salīdzināta ar kokaīnu anestēzijas paviānos, izmantojot [¹¹C] iezīmētais d-metamfetamīns un (-) kokaīns (Fowlers et al. 2007). Rezultāti norādīja, ka lēnāks metamfetamīna klīrenss salīdzinājumā ar kokaīnu, iespējams, veicināja tā ilgstošāku stimulējošo iedarbību. Visbeidzot, vairāku kokaīna analogu pastiprinošā iedarbība tika salīdzināta ar [¹¹C] marķētās zāles nomodā rēzus pērtiķu putamenos (Kimmel et al. 2008). Kokaīna analogus ticami veica patstāvīgi, bet reaģēšanas biežums bija zemāks nekā tiem, ko uztur kokaīns. Svarīgi, ka bija izteikta tendence uz apgrieztu saistību starp laiku līdz maksimālajam patēriņam [¹¹C] marķētās zāles putamenā un saņemto intravenozo infūziju maksimālais skaits tā, ka ātrāk iedarbinošās zāles izraisīja lielāku reaģēšanas līmeni salīdzinājumā ar lēnāk sāktajām zālēm. Bija arī cieša korelācija starp zāļu uzņemšanas laiku smadzenēs un zāļu izraisīto ārpusšūnu dopamīna palielināšanos kaudatā (Czoty et al. 2002; Ginsburga et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Šie pētījumi skaidri parāda, ka PET bioloģiskās izkliedes un kinētikas rādītāji tieši paredz zāļu uzņemšanu dažādās narkotikās un starp visiem subjektiem. Tomēr, tā kā šajos pētījumos tika pārbaudīta tikai stimulantu iedarbība, atliek noteikt, vai šie paņēmieni izrādīsies tikpat noderīgi, ja tos izmantos citās zāļu klasēs.

Neiroķīmija

Vēl viens svarīgs narkotiku lietošanas uzvedību noteicošais faktors ir pētāmo zāļu pamatā esošā neiroķīmija. Parasti uzvedības pastiprināšana ar dažādiem stimuliem ir saistīta ar neirotransmitera dopamīnu. Vienā no visplašāk citētajiem psihomotorisko stimulantu ietekmes pētījumiem tika parādīta būtiska korelācija starp pašinjekcijas kokaīna analogu sēriju iedarbīgumu un to radniecīgumu DAT (Ritz et al. 1989). Šo pētījumu atbalstīja citi pētījumi, kas parādīja, ka selektīvie DAT inhibitori darbojas kā pozitīvi pastiprinātāji (Wilcox et al. 2002). Svarīgi ir tas, ka šie dati ir izteiktā pretrunā ar selektīvo SERT vai NET inhibitoru iedarbību, jo nav konstatēts, ka laboratorijas dzīvnieki šos savienojumus paši ievada, kā arī tie neuzrāda ievērojamu atbildību par ļaunprātīgu izmantošanu (Howell 2008; Howell un Byrd 1995).

Cilvēkiem, atbilstoši datiem, kas iegūti no primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, dopamīns ir saistīts arī ar narkotiku lietošanu. Šie pētījumi galvenokārt veikti, izmantojot neiroattēlu, un daudzi no rezultātiem ir cieši saskanīgi ar preklīniskajiem pētījumiem, kas veikti ar primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Piemēram, dažādiem cilvēkiem kokaīna subjektīvā iedarbība (Volkova et al. 1997a) vai metilfenidāts (Volkova et al. 1999b) korelē ar DAT aizņemtību. Attiecīgi gan cilvēkveidīgajiem, gan cilvēku primātiem dopamīnerģiskā sistēma ir bijusi cieši saistīta ar narkotiku lietošanas uzvedību. Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka citas sistēmas, jo īpaši serotonīnerģiskās un glutamaterģiskās sistēmas, arī var spēlēt galveno lomu narkotiku lietošanas uzvedībā (Bubar un Cunningham 2006; Howell un Murnane 2008; Kalivas un O'Brien 2008; Kalivas un Volkow 2005).

PET neiroattēlu noteikšana visbiežāk tiek izmantota, lai raksturotu zāļu mijiedarbību ar olbaltumvielu mērķiem, ko var saistīt ar viņu uzvedības sekām. Piemēram, PET attēlveidošana rēzus pērtiķiem, izmantojot [¹⁸F] -FECNT, DAT selektīvs radioligands, parādīja, ka FECNT marķē kokaīnam jutīgu saistīšanas vietu. Turklāt, ievērojot narkotiku devas nozīmi narkotiku lietošanā, bija vajadzīgas tādas kokaīna devas, kas izraisīja augstu DAT noslogojumu, lai parādītos uzvedība (Votaw et al. 2002). Tāpat rēzus pērtiķiem tika novērtēta saistība starp vietējo anestēzijas līdzekļu devām, kas izraisa ievērojamu DAT aizņemšanos, un pastiprinošo iedarbību (Wilcox et al. 2005). Dimetokaīna devas, kas uzturēja maksimālos atbildes reakcijas līmeņus intravenozo zāļu ievadīšanas otrajā secībā, radīja DAT aizņemtības starp 66 – 82%. Šīs vērtības ļoti precīzi saskan ar rezultātiem, kas iegūti ar cilvēku PET attēlveidošanas pētījumiem, kuri atklāja, ka DAT aizņemtības bija starp 60 – 77% attiecībā uz kokaīna devām, kuras subjekti ziņoja par atalgojošām (Volkow et al., 1997). Tie ir arī saskaņoti ar PET attēlveidošanas datiem rēzus pērtiķiem, kas atklāja, ka kokaīna DAT aizņemtības starp 65 – 76% uztur maksimālos atbildes rādītājus (Wilcox et al. 2002).

Atšķirībā no dimetokaīna un saskaņā ar iepriekšējiem ziņojumiem par marginošu pastiprinošu iedarbību (Ford un Balster 1977; Johansons 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), prokaīns neefektīvi uzturēja pašpārvaldi un izraisīja DAT aizņemtību starp 10 – 41% (Wilcox et al. 2005). Tomēr neatkarīgi no narkotikām in vivo mikrodialīze parādīja, ka pastiprinošā iedarbība un DAT noslogojums bija cieši saistīti ar zāļu izraisītu ārpusšūnu dopamīna palielināšanos. Šie pētījumi ilustrē PET attēlveidošanas spēju atmaskot mehānismus, kas ir narkotiku lietošanas uzvedības pamatā, jo īpaši, ja tas attiecas uz monoamīna nesējiem, un tie izceļ PET attēlveidošanas translācijas rakstura lietderību primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Attēlu par saistību starp zināmajiem narkotiku lietošanu noteicošajiem faktoriem un neiroattēlu pētījumu rezultātiem skatīt Tabula 1. Atbilstoši šiem atklājumiem nesen tika pierādīts, ka metilfenidāta DAT aizņemtība ir ļoti vienāda starp rēzus pērtiķiem un cilvēkiem, ja tiek salīdzināts zāļu līmenis asinīs (Wilcox et al. 2008).

Saikne starp zināmajiem narkotisko vielu uzvedību noteicošajiem faktoriem un neiroattēlu pētījumu rezultātiem ar primātiem un cilvēkiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti

PET neiroattēls ir izmantots arī, lai pētītu citu stimulantu olbaltumvielu aizņemtību. Piemēram, vēl nesen DAT loma modināšanas veicināšanas narkotiku modafinila ietekmē uzvedībā nebija pietiekami dokumentēta. Atbilstoši subjektīvās ietekmes nozīmīgumam narkotiku lietošanā, vairāki klīniskie pētījumi liecina, ka modafiniils var uzlabot kokaīna atkarības ārstēšanas klīniskos rezultātus, samazinot ziņojumus par tieksmi un kokaīna izraisītu eiforiju (Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008), izmantojot iespējamu DAT starpniecību (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). Šajā nolūkā nesen veikts pētījums par rēzus pērtiķiem parādīja, ka in vivo modafinila iedarbība DAT ir līdzīga citiem stimulantiem, piemēram, kokaīnam (Andersen et al. 2010). Modafinils izraisīja nakts lokomotoru stimulējošu iedarbību un atjaunoja dzēstu reakciju, ko iepriekš uzturēja kokaīns. Efektīva modafinila deva izraisīja aptuveni 60% DAT noslogojumu striatumā un ievērojami palielināja ārpusšūnu dopamīna līmeni, kas ir salīdzināms ar efektiem, kas novēroti pēc kokaīna devām, kuras droši uztur pašinjekciju (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). Saskaņā ar šiem atklājumiem Madras un kolēģi (2006) atklāja, ka modafinils (8.0 mg / kg) izraisīja aptuveni 54% DAT aizņemtību paviānu striatumā. Līdzīgi, klīniski nozīmīgās modafinila devas ievērojami paaugstināja ārpusšūnu dopamīna līmeni, bloķējot DAT cilvēka smadzenēs (Volkow et al. 2009).

Rezultāti, kas iegūti, izmantojot neirofotogrāfiju, sniedz svarīgu informāciju par modafinila darbības mehānismu un parāda zemu potences DAT ietekmi uz primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, kas var būt svarīgi tā ļaunprātīgai izmantošanai cilvēkiem. Patiešām, tādas modafinila devas, kas ir ievērojami lielākas par klīniski nozīmīgo devu diapazonu, uztur zāles rēzus pērtiķiem (Zelts un Balster 1996) un cilvēki noteiktos laboratorijas apstākļos patstāvīgi ievada modafinilu vairāk nekā placebo (Stoops et al. 2005). Tomēr šķiet, ka tā zemā iedarbība DAT laikā ierobežo modafinila pašpārvaldi primātiem, kas nav cilvēkveidīgi primāti (Zelts un Balster 1996) un tā atbildība par ļaunprātīgu izmantošanu cilvēkiem (Jasinski 2000; Vosburga et al. 2010). Šie pētījumi kolektīvi parāda PET attēlveidošanas spējas, lai raksturotu stimulatoru ar transportētāju saistīto iedarbību un to saistību ar narkotiku lietošanas uzvedību.

Neskatoties uz plašajiem centieniem, kas vērsti uz zāļu izstrādi, lai ārstētu kokaīna lietošanu, pašlaik klīniski netiek izmantota efektīva farmakoterapija. Ņemot vērā DAT nozīmīgo nozīmi narkotiku lietošanā, savienojumu izstrāde, kas vērsti uz DAT, ir saprātīga pieeja kokaīna ļaunprātīgas lietošanas farmakoloģiskajai ārstēšanai. Tika veikta virkne pētījumu ar primātiem, kas nav cilvēki, un tika novērtēta DAT inhibitoru efektivitāte kokaīna pašpārvaldes samazināšanā. PET neiro attēlveidošana kvantitatīvi novērtēja DAT aizņemtību ar uzvedībai nozīmīgām devām, raksturoja zāļu uzņemšanas laiku smadzenēs un dokumentēja narkotiku izraisītas izmaiņas smadzeņu asinsritē kā smadzeņu aktivācijas modeli. Selektīvie DAT inhibitori efektīvi samazināja kokaīna lietošanu, bet tikai pie augsta (> 70%) DAT aizņemtības līmeņa. Piemēram, efektīvas DAT selektīvā inhibitora RTI-113 devas, kas atkarībā no devas samazināja reaģēšanu uz kokaīnu, izraisīja DAT aizņemšanu starp 72–84% (Wilcox et al., 2002). Līdzīgi rezultāti tika novēroti ar citiem DAT selektīviem inhibitoriem, ieskaitot feniltropānu RTI-177 un fenilpiperazīnu GBR 12909 (Lindseja et al. 2004).

Selektīvie serotonīna transportētāja (SERT) inhibitori bija arī efektīvi, samazinot kokaīna lietošanu, bloķēja kokaīna izraisītu smadzeņu aktivizēšanu un ārpusšūnu dopamīna (Czoty et al. 2002; Hovela et al. 2002; Howell un Wilcox 2002). Līdzīgi arī DAT un SERT jauktas darbības inhibitors RTI-112 nozīmīgi samazināja kokaīna pašinjekciju reesu pērtiķiem, lietojot devas, kuru laikā DAT noslogojums bija zem noteikšanas robežas (Lindsey et al., 2004). Turklāt selektīvo SERT inhibitoru fluoksetīna vai citaloprama un selektīvā DAT inhibitora RTI-336 vienlaicīga lietošana izraisīja spēcīgāku kokaīna pašinjekcijas samazinājumu nekā tikai RTI-336, pat pie salīdzināma RAT-336 DAT aizņemtības līmeņa (Hovela et al. 2007). Līdzīgi tam, kā tiek nomākts stimulējošo līdzekļu izraisītais operatīvās reaģēšanas pieaugums, un atbilstoši neiroķīmijas nozīmei narkotiku lietošanas paradumu noteikšanā, šķiet, ka serotonerģiskā iedarbība pastiprina kokaīna pašinjekcijas nomākumu, ko izraisa DAT inhibitori.

Konkurence starp radioaktīvi iezīmētiem ligandiem un endogēniem neirotransmiteriem nodrošina alternatīvu līdzekli zāļu lietošanas neiroķīmisko faktoru novērtēšanai. Proti, šī metode nodrošina efektīvu līdzekli, lai novērtētu zāļu izraisītās izmaiņas ārpusšūnu neirotransmiteru koncentrācijās in vivo (Sk. Laruelle 2000). Piemēram, SPECT attēlveidošana ar dopamīna D2 receptoru ligandu [¹²³I] iezīmētais jodobenzamīds (IBZM) paviāniem un rēzus pērtiķiem dokumentēja amfetamīna izraisītu saistīšanas pārvietojumu, šķietami narkotiku izraisīta ārpusšūnu dopamīna līmeņa paaugstināšanās (Innis et al. 1992). Pēc metamfetamīna ievadīšanas bija pozitīvas korelācijas starp D2 receptoru saistīšanās samazinājumu paviānos un maksimālo dopamīna izdalīšanos, ko mēra ar mikrodialīzi vervet pērtiķiem (Laruelle et al. 1997). Turklāt iepriekšēja apstrāde ar dopamīna sintēzes inhibitoru alfa-metil-paratirozīnu izraisīja novājinātu amfetamīna izraisītu ārpusšūnu dopamīna palielināšanos un D2 receptoru saistīšanās pārvietojumu, apstiprinot, ka pēdējais efekts bija saistīts ar dopamīna izdalīšanos.

PET neiroattēls ar [¹⁸F] iezīmētais fluorocleboprīds (FCP) kā atgriezenisks D2 receptoru ligands, kam raksturīga stimulējoša līdzekļa izraisīta dopamīna izdalīšanās rēzus pērtiķiem (Mach et al. 1997). Kokaīna, amfetamīna, metilfenidāta un metamfetamīna intravenozā ievadīšana palielināja FCP izdalīšanās ātrumu no bazālajām ganglijiem atbilstoši katras zāles spējai paaugstināt ārpusšūnu dopamīnu. [¹¹C] marķētie racloprīda pētījumi paviāniem (Devejs et al. 1992; Vilemagne et al. 1998; Volkova et al. 1999a) un [¹⁸F] marķētie fallypride pētījumi ar rēzus pērtiķiem (Mukherjee et al. 1997) dokumentēja, ka šo iedarbību var pierādīt ar vairākiem radioligandiem un vairākām primātu sugām. Tādējādi zāļu izraisīta radioligandu saistīšanas pārvietošana ir svarīgs līdzeklis, lai izpētītu in vivo neiroķīmija narkotiku lietošanas uzvedībā. Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka zāļu darbības mehānisms, radioligandu un endogēnā neirotransmitera relatīvā afinitāte, olbaltumvielu blīvums noteiktos smadzeņu reģionos un tieša zāļu un tā metabolītu mijiedarbība ar olbaltumvielu mērķi ir visi svarīgi apsvērumi, kas var ietekmēt iznākumu un interpretāciju in vivo pārvietošanas pētījumi.

PET attēlveidošana ir izmantota arī primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, lai pārbaudītu receptoru farmakoloģiju, kas ietekmē dopamīna izdalīšanos. Vienā pētījumā priekšapstrāde ar mGluR1 receptoru antagonistu 2-metil-6- (feniletinil) piridīnu (MPEP) samazināja metamfetamīna dopamīna izdalīšanos, ko mēra ar [¹¹C] marķētā MNPA (Tokunaga et al. 2009). Līdzīgi mGluR2 agonists LY354740 pastiprināja amfetamīna izraisītu dopamīna izdalīšanos, mērot ar [¹¹C] iezīmētais racloprīds (van Berckel et al. 2006). Līdzīgi kā bioizkliedes pētījumos, radiotraķešu pārvietošanu, ko izraisa zāļu izraisīts neirotransmiteru līmeņa paaugstinājums, var izmantot, lai izpētītu zāļu darbības laiku (Narendrāns et al. 2007). Turklāt nesen ir atzīta PET radioligandu būtiskās efektivitātes nozīme. Piemēram, D2 receptoru agonists radioligands MNPA ir jutīgāks par D2 antagonistu radioligandu racloprīdu pret amfetamīna izraisītu dopamīna līmeņa paaugstināšanos (Seneca et al. 2006). Tas atbilst iepriekšējam in vitro konkurences saistošais darbs, kas parāda, ka agonistiem ir augstāka acīmredzamā afinitāte pret receptoriem, kas marķēti ar agonistu radioligandiem, nekā antagonistu radioligandiem (Sleight et al. 1996). Pārejot uz priekšu, uzlabota izpratne par šiem farmakodinamiskajiem un farmakokinētiskajiem faktoriem, iespējams, sniegs jaunu ieskatu neironu mehānismos, kas mediē narkotiku lietošanas uzvedību.

Neurocircryry

Neinvazīvs smadzeņu asins plūsmas mērījums ar PET neiroattēlu un [¹⁵O] ūdens ir noderīgs līdzeklis, lai raksturotu akūtas zāļu izraisītas izmaiņas smadzeņu darbībā. Piemēram, smadzeņu asins plūsmas funkcionālās izmaiņas, izmantojot PET attēlveidošanu, ir noteiktas nomodā, iepriekš neārstētiem rēzus pērtiķiem pēc akūtas iv kokaīna ievadīšanas (Hovela et al. 2001; Hovela et al. 2002). Šajos pētījumos smadzeņu aktivizācijas kartes, kas normalizētas atbilstoši globālajai plūsmai, parādīja ievērojamu kokaīna izraisītu prefrontālā garozas aktivizēšanu, īpaši dorsolaterāli. Svarīgi ir tas, ka viena un tā pati selektīvā SERT inhibitora bāzes krolata deva mazināja smadzeņu aktivācijas iedarbību, narkotiku izraisītu striatālā dopamīna līmeņa paaugstināšanos un kokaīna (Czoty et al. 2002; Hovela et al. 2002). Līdz ar to bija cieša saskaņa in vivo narkotiku lietošanas pasākumi, neiroķīmija un funkcionālā attēlveidošana.

Jaunāks pētījums bija pirmais, kurā PET attēlveidošana tika izmantota ar [¹⁵O] ūdens, lai dokumentētu akūtas kokaīna izraisītas smadzeņu aktivitātes izmaiņas kokaīna pašpārvaldes laikā primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti (Hovela et al. 2010). Galvenās aktivizācijas apgabalā ietilpa priekšējā cingulāta garoza - reģions, kas saistīts ar paplašināto limbisko sistēmu. Turklāt līdzīgi pētījumiem, kas ziņo par kondicionētu reakciju uz cilvēkiem ar narkotikām saistītiem vides stimuliem, ar narkotikām saistīti stimuli palielināja smadzeņu asiņu reģionālo plūsmu dorsomedial prefrontālajā garozā, norādot uz spēcīgu garozas aktivizāciju. Saskaņā ar vispāratzītu literatūru, kas ziņo gan par kvantitatīvām, gan kvalitatīvām atšķirībām reakcijā uz kokaīnu atkarībā no tā, vai zāles lieto pasīvi vai pašas.Dworkin et al. 1995; Hembijs et al. 1997), šie rezultāti dokumentē kokaīna izraisītās smadzeņu aktivizācijas modeļa kvalitatīvās atšķirības kontingenta laikā pret nekontingentu zāļu ievadīšanu. Atbilstoši šai literatūrai arī pašpārvaldes kokaīna metabolisma ietekme uz smadzenēm rēzus pērtiķiem, kas noteikta ar 2DG autoradiogrāfiju (Porrino et al. 2002) kvalitatīvi atšķīrās no rezultātiem, kas iegūti iepriekšējos eksperimentos, izmantojot nekontingentu zāļu ievadīšanu iepriekš neārstētiem pērtiķiem (Lyons et al. 1996). Šie pētījumi uzsver to preklīnisko modeļu nozīmi, kas ietver brīvprātīgu narkotiku lietošanu un sniedz svarīgu ieskatu narkotiku lietošanas uzvedības neirokircijā.

Nesen ir gūti zināmi panākumi farmakoloģiskā fMRI ieviešanā, lai izpētītu nehumāno primātu narkotisko vielu neirocirkulāciju (Brevard et al. 2006; Dženkins et al. 2004; Murnane un Howell 2010). Eksperimentos, kas veikti ar anestēzijas ķingalvu pērtiķiem, tika izmantots dzelzs oksīda nanodaļiņu (IRON) paņēmiens, lai izmērītu smadzeņu asins relatīvā tilpuma (rCBV) izmaiņas pēc akūtas intravenozas amfetamīna ievadīšanas (Dženkins et al. 2004). Amfetamīns izraisīja izteiktas izmaiņas rCBV apgabalos ar augstu dopamīna receptoru blīvumu, kā arī saistītajās shēmās. Vislielākais rCBV pieaugums tika novērots parafaskulārajā talamā, nucleus carrbens, putamen, caudate, activia nigra un ventrālā tegmental zonā.

Lai novērstu anestezējošo līdzekļu neskaidro iedarbību, ar citiem vērienīgiem darbiem ir mēģināts paplašināt šos atklājumus, nosakot narkotiku neirokirutinitāti nomodā nomocītajiem primātiem. Tomēr ar fMRI attēlveidošanas veikšanu nomodā dzīvniekiem ir nopietnas problēmas, jo tas pēc būtības ir jutīgāks pret subjekta kustību nekā PET attēlveidošana un prasa ierobežotājsistēmas, kas pilnībā izgatavotas no krāsainiem materiāliem. Neskatoties uz šiem izaicinājumiem, fMRI vajadzētu izrādīties ļoti efektīvam, raksturojot narkotiku izraisītas smadzeņu aktivitātes izmaiņas sistēmas līmenī. Patiešām, līdzīgi tās neiroķīmiskajai iedarbībai (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010), nesen veikts pētījums atklāja, ka MDMA aktivēti smadzeņu reģioni sakrīt ar mezolimbisko un mezokortikālā dopamīna ceļu inervācijas modeļiem un rapša izcelsmes serotonīnerģiskajiem ceļiem (Brevard et al. 2006). Papildus šo atzinumu atbalstam provizoriskie dati no mūsu laboratorijas, kas izmantoja fMRI rēzus pērtiķiem, parādīja salīdzināmu smadzeņu aktivizācijas efektu, ko rada MDMA, salīdzināmu kompleksu ar dopamīnerģiskas un serotonerģiskas aktivizācijas elementiem (Skaitlis 1). Kopumā rezultāti norāda, ka stimulatori ar daudzveidīgu darbības mehānismu katrs var radīt unikālu ietekmes uz smadzeņu darbību profilu. Salīdzinot šos unikālos profilus ar atšķirībām zāļu pašpārvaldes sistēmā, būtu iespējams labāk uztvert narkotiku lietošanas uzvedības neirocirkulāciju.

Kreisajā panelī ir parādīti reģioni, kas saņem gan dopamīna, gan serotonīna (zilā krāsā) inervāciju, reģioni, kas saņem inervāciju ar serotonīna palīdzību, bet maz inervē dopamīna (zaļā krāsā), un reģioni, kas satur dopamīna un serotonīna šūnu ķermeņus ...

Stimulējošo līdzekļu akūtā ietekme uz smadzeņu asins plūsmu un metabolismu ir pārbaudīta cilvēkiem, bieži tiem, kuri cenšas noteikt neironu bāzes zāļu izraisītajai eiforijai kā noteicošo narkotisko vielu lietošanā. Cingeula priekšējās daļas aktivizācija tika novērota, reaģējot uz akūtu kokaīna un ar to saistīto stimulantu (Breiter et al. 1997; Volkova et al. 1999c) un ar kokaīnu saistītās vides norādes (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas et al. 1998; Vekslers et al. 2001). Turklāt, reaģējot uz kokaīnu, tika novērota arī dorsolaterālā prefrontālā garozas aktivizācija (Kufahl et al. 2005) un kokaīna norādes (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). Intravenoza metilfenidāta ievadīšana normāliem cilvēkiem izraisīja dažādas izmaiņas smadzeņu metabolismā (Volkova et al. 1997b). Personām ar augstāku dopamīna D2 receptoru pieejamību bija tendence uz palielinātu metabolismu, savukārt cilvēkiem ar zemāku D2 pieejamību bija raksturīga pazemināta metabolisms. Līdzīgi rezultāti tika novēroti kokaīna lietotājiem, kuriem metilfenidāta izraisīts metabolisma pieaugums labajā orbitofrontālajā garozā un labajā striatumā bija saistīts ar tieksmi pēc narkotikām (Volkova et al. 1999c). Citi izmeklētāji ir ziņojuši, ka akūta kokaīna lietošana palielina smadzeņu asins plūsmu galvenokārt frontālajā un parietālajā reģionā (Mathew et al. 1996).

Šie reģionālie efekti izceļ integrētās shēmas nozīmīgo lomu kokaīna atkarības kontekstā. Priekšējais cingulāts, paplašinātās limbiskās sistēmas daļa, ir anatomiski saistīts ar prefrontālo garozu un kodolu uzkrāšanos un kalpo dažādām funkcijām, ieskaitot garastāvokļa un izziņas integrāciju (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). Dorsolaterālie un dorsomediālie prefrontālie garozas tiek aktivizēti, veicot dažādus kognitīvus uzdevumus, kuriem nepieciešama darba atmiņa vai uz mērķi vērsta uzvedība (Kausētājs 1997). Tādējādi ir acīmredzams, ka kokaīna iedarbība pārsniedz limbisko sistēmu, lai iesaistītu smadzeņu zonas, kas ir sarežģīto izziņas procesu pamatā.

Ir labi dokumentēts, ka tādi vides mainīgie lielumi kā, piemēram, ar kokaīnu saistītas norādes, var efektīvi izraisīt fizioloģiskas reakcijas un patstāvīgus ziņojumus par kokaīna alkas un atsaukšanu (Ehrman et al. 1992). Viens no iespējamiem šīs atrades mehānismiem ir kijas izraisīta dopamīna izdalīšanās muguras striatumā (Volkow et al. 2006). Atbalstot šo apgalvojumu, citi ir ziņojuši par nosacītu dopamīna izdalīšanos ventrālajā striatumā, reaģējot uz amfetamīna norādēm (Boileau et al. 2007). Interesanti, ka perorāli lietojama metilfenidāta lietošana kokaīna lietotājiem, ievērojami palielinot dopamīna līmeni striatumā, ko mēra ar C11 racloprīda pārvietojumu, tomēr neizraisīja tieksmi, ja vien subjekti vienlaikus nebija pakļauti kokaīna norām (Volkow et al. 2008). Līdzīgi ir pierādīts, ka ar narkotikām saistītas norādes modulē stimulantu smadzeņu metabolisma iedarbību kokaīna lietotājiem, kas lieto narkotikas. Vienā pētījumā metilfenidāta smadzeņu metabolisma iedarbība tika pastiprināta kokaīna lietotājiem, kad metilfenidātu lietoja ar metilfenidātu saistītu norāžu klātbūtnē (Volkow et al. 2003). Arī zāļu izraisītais pašreklāmu pieaugums par “augstajām” zālēm bija lielāks, ja indivīdi saņēma metilfenidātu ar metilfenidātu saistītu norāžu klātbūtnē, un pašizziņošanas pasākumi bija nozīmīgi korelēti ar smadzeņu metabolisma iedarbību. Līdzīgi rezultāti ziņoti par cilvēkiem, kuriem bija minimāla pieredze ar stimulējošām zālēm (Volkow et al. 2006). Attiecīgi neiroattēls ir svarīgs līdzeklis, lai novērtētu mehānismus, kas mediē narkotiku uzņemšanu modulējot ar vides stimuliem.

Citā darbā, kurā tika novērtēta vides mainīgo loma narkotiku lietošanā, pētnieki ir izmantojuši fMRI, lai salīdzinātu neironu shēmas, kas aktivizētas, parādot cilvēkiem ar kokaīnu saistītos un neitrālos stimulus cilvēkiem ar kreka kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu anamnēzē. Ar kokaīnu saistītie stimuli aktivizēja priekšējo cingulātu un prefrontālo garozu, un aktivitātes līmeņi šajos reģionos prognozēja pašsajūtas paziņojumus par tieksmi (Maas et al. 1998). Stingrāk kontrolētā pētījumā tika salīdzināta ar kokaīnu saistīto stimulu, dabas ainavu un seksuāla rakstura satura skatīšanās ietekme gan kokaīna lietotājiem, gan normāliem kontroles subjektiem (Garavan et al. 2000). Smadzeņu reģioni, kas īpaši attiecas uz starpniecību saistībā ar narkotiku norāžu pārstrādi un alku izraisītu tieksmi, tika funkcionāli definēti kā tādi, kas uzrāda ievērojami lielāku aktivizēšanos, kad kokaīna ļaunprātīgie lietotāji apskatīja ar kokaīnu saistītos stimulus, nekā tad, kad viņi skatījās dabas ainas vai seksuāli izteiktas ainas, un ievērojami lielāku aktivizēšanu, kad skatījās kokaīna ļaunprātīgos lietotājus. ar kokaīnu saistītie stimuli nekā tad, kad parastās kontroles personas apskatīja ar kokaīnu saistītos stimulus. Visās smadzenēs priekšējie cingulāti, parietālā daiva un caudate bija vienīgie reģioni, kuri, izmantojot šos kritērijus, tika identificēti kā īpaši iesaistīti ar kokaīnu saistītu nūju apstrādē un, iespējams, mediētu alu izraisītas tieksmes. Svarīgi ir tas, ka priekšējais cingulāts ir iesaistīts izziņā, ieskaitot lēmumu pieņemšanu (Walton et al. 2007). Vēlākā darbā tika pārbaudīta saistība starp cue-izraisītu smadzeņu aktivizēšanu no kokaīna atkarīgiem, bet atturīgiem subjektiem un sekojošu recidīvu ar kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu (Kosten et al. 2006). Šajā pētījumā smadzeņu aktivizēšana maņu, motora un kognitīvi-emocionālās apstrādes zonās ļoti prognozēja turpmāku recidīvu un ievērojami vairāk prognozēja recidīvu nekā subjektīvi ziņojumi par tieksmi, atbalstot funkcionālā neiroattēla izmantošanu kā līdzekli zāļu izstrādei.

Narkotiku lietošanas ilgtermiņa sekas

Neiroķīmija

Galvenā funkcionālā neirofotografēšanas priekšrocība ir spēja izmantot gareniskas konstrukcijas, kas ietver atkārtotus pasākumus ilgā laika posmā. Šī pieeja ir efektīvi izmantota primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, lai raksturotu gan īslaicīgas, gan ilgstošas smadzeņu ķīmijas izmaiņas, kas saistītas ar narkotiku lietošanu. Piemēram, ir veikti PET attēlveidošanas pētījumi ar sociāli izvietotiem cynomolgus pērtiķiem, lai raksturotu hroniskas kokaīna iedarbības sekas dominējošiem un pakļautiem indivīdiem. Kaut arī dominējošajiem pērtiķiem sākotnēji ir augstāka D2 receptoru pieejamība (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), hroniska iedarbība uz pašpārvaldes kokaīnu izraisīja D2 līmeni, kas būtiski neatšķīrās no tā, kas konstatēts pakļautajos pērtiķiem (Czoty et al. 2004). Autori secināja, ka hroniska kokaīna iedarbība samazināja dopamīna receptoru pieejamību. Nākamajā pētījumā pārbaudīja D2 receptoru pieejamību ilgstošas atturēšanās laikā no kokaīna (Nader et al. 2006). Trīs personām, kuras tikai vienu nedēļu bija pakļautas kokaīna iedarbībai, D2 receptoru pieejamība trīs nedēļu laikā atgriezās sākotnējā līmenī pirms narkotikām. Kokaīna atturēšanās laikā tika pētīti pieci subjekti, kuri patstāvīgi lietoja kokaīnu divpadsmit mēnešus. Trīs no pieciem subjektiem parādīja pilnīgu D2 receptoru pieejamības atjaunošanos trīs mēnešu laikā pēc atturēšanās, turpretim pārējie divi subjekti neatjaunojās pēc viena atturēšanās gada. Atjaunošanās ātrums nebija saistīts ar kopējo narkotiku uzņemšanu kokaīna pašpārvaldes divpadsmit mēnešu laikā. Interesanti atzīmēt, ka arī pēc D2 receptoru antagonista rasloprīda palielinātas zāļu izraisītas individuālas atšķirības D2 receptoru pieejamības atjaunošanās ātrumā (Czoty et al. 2005). Neskatoties uz neatbilstībām, šie pētījumi pierāda, ka pērtiķiem ar ilgstošu kokaīna lietošanas vēsturi ticami ir mazāks D2 receptoru blīvums tādā veidā, kas korelē ar kokaīna devu un iedarbības ilgumu (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Ir kļuvis labi pieņemts, ka narkotiku lietošanas uzvedību var viegli ietekmēt vides apstākļi, kā arī narkotiku vēsture. Lai identificētu neirobioloģiskos mehānismus, kas ietekmē narkotiku lietošanas uzvedību ietekmējošos vidi ietekmējošos faktorus, ir izmantotas neiromātiskās pieejas. Kā iepriekš aprakstīts, kokaīns var ticami darboties kā pastiprinātājs pakļautajos pērtiķos, tomēr nespēj uzturēt pašpārvaldi dominējošajiem pērtiķiem. Līdzīgi padotie dzīvnieki bija jutīgāki pret kokaīna pastiprinošo iedarbību, kas novērtēta ar izvēles procedūru, lai viņi izvēlētos mazāku kokaīna devu pārtikai, salīdzinot ar dominējošajiem dzīvniekiem (Czoty et al. 2005). Šīs atšķirības starp primāti, kas izvietoti sociāli izmitinātos primātos, dominējošā stāvokļa rangā ir bijuši saistīti ar atšķirīgu dopamīna D2 receptoru līmeni, mērot ar [¹⁸F] marķētais FCP (sk Nader un Czoty 2005). Cynomolgus pērtiķu sociālais izmitināšana palielināja D2 receptoru pieejamību dominējošajiem dzīvniekiem, neradot izmaiņas pakļautās grupas locekļos, un šīs izmaiņas, šķiet, būtiski ietekmēja kokaīna pašpārvaldi (Morgan et al., 2002).

Svarīgi ir tas, ka ilgstoša kokaīna iedarbība var mazināt aizsargājošos efektus, kas saistīti ar augstu D2 receptoru blīvumu dominējošajiem dzīvniekiem (Czoty et al. 2004), kas liek domāt, ka narkotiku lietošanā pastāv izteikta mijiedarbība starp vidi un narkotiku vēsturi. Turklāt novērojums, ka sieviešu dzimuma cynomolgus pērtiķi uzrāda būtiskas izmaiņas D2 saistīšanās potenciālā, kas saistīts ar menstruālā cikla fāzi, norāda, ka dzimumu atšķirības prasa pētījumu kā papildu noteicošo faktoru narkotiku lietošanā (Czoty et al. 2009). Pārskatu par anatomisko lokalizāciju izmaiņām, kas izmērītas primātiem zāļu vēstures rezultātā, skatīt Skaitlis 2. Kopā šie pētījumi pierāda zāļu vēsturi kā noteicošo narkotiku lietošanas paradumu, kas dažos gadījumos var būt saistīts ar monoamīnu sistēmu plastiskumu.

Anatomiska lokalizācija ilgtermiņa izmaiņām, kas izmērītas primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, kā sekas narkotiku iedarbībai. Attēla augšpusē ir sagitāla sadaļa no reprezentatīva rēzus pērtiķa smadzenēm ar pārsegtiem šķērsgriezumiem ...

Klīniskie pētījumi, kas izmantoja funkciju attēlveidošanu zāļu vēstures raksturošanai, galvenokārt ir vērsti uz ilgtermiņa izmaiņām personām ar sarežģītu vairāku zāļu lietošanas vēsturi. Līdzīgi kā primāti, kas nav cilvēkveidīgie primāti, arī hroniska iedarbība uz stimulējošām zālēm cilvēkiem var izraisīt ievērojamu dopamīnerģiskās funkcijas neironu marķieru samazināšanos. PET pētījumi, kas raksturo dopamīna D2 receptorus, ir ticami dokumentējuši ilgstošu D2 receptoru blīvuma pazemināšanos stimulantu pāridarītājos (Volkow un Fowler 2000). D2 receptoru funkcijas samazināšanās var vēl vairāk samazināt atlīdzības ķēžu jutīgumu pret stimulēšanu ar dabiskas atlīdzības palīdzību un palielināt narkotiku lietošanas risku (Volkow et al. 2004). Interesanti, ka starp kokaīna atkarīgajiem subjektiem un saskaņotajām kontrolēm netika novērotas atšķirības D1 receptoru blīvumā, kā noteikts ar [¹¹C] marķēts NNC 112 (Martinezs et al. 2009).

DAT blīvums ir novērtēts arī ar PET attēlveidošanas pētījumiem. Kokaīna lietotājiem narkotiku dopamīna transportētāja blīvums drīz palielinās pēc kokaīna atturēšanās, bet pēc tam normalizējas ar ilgstošu detoksikāciju (Malison et al. 1998). Tāpat cilvēkiem lietotājiem novērots metamfetamīna izraisīts smadzeņu dopamīna marķieru blīvuma samazinājums (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johansons et al., 2006). Samazinātā DAT pieejamība korelēja ar narkotiku lietošanas ilgumu un pastāvīgu psihisko simptomu nopietnību. Pavājināta psihomotorā un epizodiskā atmiņas darbība bija saistīta ar DAT pieejamības samazināšanos metamfetamīna lietotāju striatumā un prefrontālajā garozā (Volkow et al., 2001d). PET attēlveidošana, izmantojot [¹¹C], kas apzīmēts ar d-treo-metilfenidātu, lai kvantitatīvi noteiktu DAT pieejamību, identificēja daļēju DAT saistīšanās atjaunošanos metamfetamīna ļaunprātīgas lietošanas gadījumos ilgstošas atturēšanās laikā (Volkow et al. 2001). Korelācija saglabājās atturībā, par ko liecina nesens pētījums, kurā tika atklāts, ka abstinentu metamfetamīna lietotāju atmiņas deficīts ir saistīts ar striatālās DAT saistīšanas potenciāla samazināšanos (McCann et al., 2008).

Saskaņā ar akūtu priekšējā cingulatora aktivizēšanu ar kokaīnu (Henry et al. 2010; Hovela et al. 2010; Murnane un Howell 2010), ilgstošs kokaīna patēriņš izjauc balto vielu integritāti šajā smadzeņu reģionā (Lane et al. 2010). Turklāt baltās vielas integritātes deficītam ir apgrieztas saistības ar atturēšanās no kokaīna lietošanas ilgumu pacientiem, kas atkarīgi no kokaīna (Xu et al. 2010). Kopā šie pētījumi rāda, ka narkotiku lietošanas vēsture var ietekmēt cilvēku dopamīnerģiskās sistēmas un, iespējams, saistītos baltās vielas savienojumus. Lai salīdzinātu ilgstošas narkotisko vielu iedarbības sekas primātiem un cilvēkiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, skat Tabula 2.

Ļaunprātīgas narkotiku iedarbības ilgtermiņa sekas primātiem un cilvēkiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti un cilvēki, izmērot mikrodialīzi, autoradiogrāfiju vai neiroattēlu

Ir ierosināta arī zāļu vēsture, lai kompromitētu CNS darbību atbilstoši “neirotoksiskajai” iedarbībai. Šajā kontekstā narkotiku vēstures ietekme galvenokārt ir saistīta ar amfetamīna atvasinājumiem, piemēram, metamfetamīnu un MDMA. Dažādos apstākļos MDMA ir selektīva un ilgstoša iedarbība uz smadzeņu serotonīna sistēmu marķieriem. Patiešām, viens no visnepopulārākajiem šo neirotoksisko efektu pētījumiem parādīja, ka MDMA ir samazinājies serotonīna audu saturs vāveres pērtiķī (Ricaurte et al. 1988). Tomēr agrīnos pētījumus ierobežoja bioķīmiskās un histoloģiskās analīzes, kurām bija nepieciešama salīdzināšana starp subjektiem. Agrīns PET attēlveidošanas pētījums paviā raksturoja MDMA ietekmi uz in vivo SERT pieejamība, izmantojot [¹¹C] ar marķējumu McN5652 (Scheffel et al. 1998). Pēc ārstēšanas ar MDMA divas reizes dienā četras dienas pēc kārtas, PET skenēšana parādīja SERT pieejamības samazināšanos visos smadzeņu reģionos, kas tika analizēti 13 – 40 dienās pēc ārstēšanas ar narkotikām, bet reģionālās atšķirības tā acīmredzamā atveseļošanā 9 un 13 mēnešos. Tāpat pierādīts, ka metamfetamīns samazina DAT pieejamību paviāniem (Vilemagne et al. 1998) un rēzus pērtiķiem (Hašimoto et al. 2007). Tomēr citi pētījumi sniedza vairāk neviennozīmīgus rezultātus (Melega et al. 2008), ieskaitot nelielas un īslaicīgas izmaiņas D1 receptoru pieejamībā, izmantojot [¹¹C] marķēts SCH23390 (Hašimoto et al. 2007). Turklāt uzvedības samazināšanos, kas rodas no neiroķīmiskām izmaiņām, kuras izraisa amfetamīna atvasinājumu iedarbība, ir daudz grūtāk noteikt (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Ir kritiski atzīmēt, ka pētījumi, kas ziņo par amfetamīna atvasinājumu neirotoksisko iedarbību laboratorijas dzīvniekiem, ir balstījušies uz zāļu, kas nav saistīta ar ārstēšanu, nevis ar nosacījumu, nevis modeļiem, kas ietver narkotiku lietošanas paradumus un parasti ir ievadījuši lielas un atkārtotas devas. Vienā no pirmajiem pētījumiem, kas raksturo pašpārvaldes MDMA neiroķīmisko iedarbību primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, rēzus pērtiķi apmēram 18 mēnešus veica pašpārvaldes MDMA. PET neiroattēls ar [¹¹Ar C] marķēto DTBZ tika izmantots, lai kvantitatīvi noteiktu vezikulārā monoamīna transportētāja (VMAT) pieejamību pēc vismaz divu mēnešu ilgas narkotiku atturības (Fantegrossi et al. 2004). MDMA pastiprinošo iedarbību selektīvi vājināja hroniska MDMA pašpārvalde, iespējams, izmantojot MDMA neirotoksisko iedarbību. Tomēr nozīmīgas izmaiņas VMAT saistīšanās potenciālā un nozīmīgas izmaiņas serotonīna vai dopamīna līmenī postmortem smadzenēs nebija.

Jaunākā pētījumā tika atklāts līdzīgs būtisku SERT pieejamības izmaiņu trūkums pēc MDMA pašpārvaldes rēzus pērtiķiem, izmantojot [¹¹C] marķēta DASB (Banks et al. 2008). Tādējādi zāļu, kas nav iespējama, ievadīšana ir izraisījusi neiroķīmiskas izmaiņas, ja nav uzvedības korelāciju, turpretī zāļu pašpārvalde rada izmaiņas uzvedībā, ja nav nozīmīgu neiroķīmisko korelāciju. Tā kā, ņemot vērā zāļu izraisītās neirotoksicitātes nozīmīgo ietekmi uz sabiedrības veselību, turpmākais pētījums ir skaidri pamatots. Šajā sakarā PET attēlveidošana rēzus pērtiķiem ir parādījis, ka apstrāde pirms vai pēc ekspozīcijas ar antibiotiku minociklīnu novērš metamfetamīna izraisītu DAT pieejamības samazināšanos (Hašimoto et al. 2007). Šāda pieeja, visticamāk, būs ļoti noderīga amfetamīna atvasinājumu jebkādas neirotoksiskas ietekmes novēršanā vai ārstēšanā.

Pētījumos ar cilvēku MDMA lietotājiem ir ziņots par ilgstošu smadzeņu SERT saistīšanās samazināšanos, kas korelēja ar iepriekšējās MDMA lietošanas apmēru (Ricaurte et al. 2000). Šie pētījumi ar cilvēkiem atbilst secinājumiem, kas saistīti ar primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti un par kuriem ziņojusi viena un tā pati pētījumu grupa. Tāpat cilvēkiem ar metamfetamīna lietošanas vēsturi, kas tika attēloti pēc aptuveni trīs gadu atturēšanās, bija zemāka DAT pieejamība caudate un putamen, pamatojoties uz C-11 WIN-35,428 PET pētījumiem (McCann et al. 1998). Iepriekšējs pētījums par amfetamīna lietošanu MDMA atpūtas lietotājiem arī ziņoja par samazinātu striatālā DAT saistīšanos, ko noteica SPECT attēlveidošana, izmantojot [¹²³I] ar marķējumu B-CIT (Reneman et al. 2002). Tomēr līdzīgi pētījumiem ar laboratorijas dzīvniekiem, arī pētījumi ar cilvēkiem dažkārt ir devuši viennozīmīgus secinājumus. Piemēram, nesenie pētījumi, izmantojot garenvirziena dizainu, neatrada būtisku korelāciju starp SERT pieejamības samazināšanos un MDMA ļaunprātīgas izmantošanas apmēru. Turklāt narkotiku atturēšanās periodos SERT marķieri nav uzlabojušies (Bučerts et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Papildus PET un SPECT neirofotografēšanai magnētiskās rezonanses spektroskopija (MRS) ir efektīvi piemērota, pētot subjektus, kuriem anamnēzē ir bijuši pakļauti amfetamīna atvasinājumi. Šis paņēmiens ļauj kvantificēt neiroķīmiskās vielas un to metabolītus, kā arī paredzamos bioķīmiskos marķierus gliozei un šūnu nāvei atsevišķos smadzeņu reģionos in vivo (Sk. Minati et al. 2007 pamata aprakstam). Līdzīgi kā PET attēlveidošana, arī šī pieeja ir devusi atšķirīgus rezultātus cilvēku MDMA ļaunprātīgas izmantošanas gadījumos. Vienā pētījumā samazināta N-acetil-aspartāta un kreatīna attiecība bija saistīta ar atmiņas deficītu MDMA lietotājiem (Reneman et al. 2001). Tomēr citos pētījumos nav ziņots par bioķīmisko marķieru atšķirībām starp MDMA lietotājiem un kontroles subjektiem (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Jāatzīst, ka zema magnētiskā lauka intensitāte vai ierobežots interesējošo neiroanatomisko reģionu skaits var izraisīt jutības samazināšanos un iespējamus kļūdaini negatīvos rezultātus. Necilvēcīgiem primātu pētījumiem, izmantojot precīzāk kontrolētas subjektu grupas, magnētus ar lielu lauka intensitāti un pietiekamu piekļuvi subjektiem, lai nodrošinātu replikāciju daudzos smadzeņu reģionos, mums vajadzētu ļaut risināt šos jautājumus.

Neurocircryry

Zāļu vēstures ietekme uz izmaiņām olbaltumvielu saistīšanā in vivo papildināts ar nesen veiktu pētījumu, kurā tika dokumentētas kokaīna izraisītas smadzeņu metabolisma aktivitātes izmaiņas kā kokaīna pašpārvaldes vēstures funkcija (Henry et al. 2010). Eksperimentāli naiviem rēzus pērtiķiem tika dota arvien lielāka pieeja kokaīna pašpārvaldei. PET neiroattēls ar [¹⁸Ar F] iezīmēto FDG izmantoja, lai izmērītu akūtas kokaīna izraisītas smadzeņu metabolisma izmaiņas kokaīna iepriekš nesaņemtā stāvoklī, ievērojot ierobežotas un paplašinātas piekļuves apstākļus. Iepriekš kokaīna lietošanas laikā kokaīna izraisīts smadzeņu metabolisma pieaugums bija ierobežots tikai ar priekšējo cingulātu un mediālo prefrontālo garozu. Palielināta kokaīna iedarbība, pateicoties ierobežotai piekļuvei, pieņēma darbā kokaīna izraisītu metabolisma efektu papildu frontālās garozas zonās un striatumā. Acīmredzami, ka šiem pašiem dzīvniekiem abos piekļuves apstākļos tika novērota tolerance pret kokaīna izraisītu dopamīna līmeņa paaugstināšanos striatumā.Kirkland Henry et al. 2009).

Kortikālo un striatālo domēnu progresīvā iesaistīšanās kā kokaīna iedarbības funkcija ir pierādīta arī makaku pērtiķiem, izmantojot 2- [¹⁴C] dezoksiglikozes (2-DG) metode (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). Pētījumu sērijās dažādām subjektu grupām tika vērtētas izmaiņas neirobioloģiskajā reakcijā uz kokaīnu, kā novērtēts ar autoradiogrāfiju pēc dažāda kokaīna pašpārvaldes ilguma (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Sākotnējā kokaīna iedarbība izraisīja kokaīna metabolisma efektu, kas galvenokārt bija prefrontālā garozas ventrālajos mediālajos reģionos, salīdzinot ar fizioloģisko šķīdumu ārstētiem subjektiem. Aktivitātes izmaiņas tika novērotas arī ventrālajā striatumā un mazos muguras smadzeņu apgabalos. Pēc hroniskas kokaīna pašpārvaldes iedarbības aktivitāte paplašinājās striatumā, iekļaujot gan muguras, gan ventrālo reģionu.

Pakāpeniska kokaīna metabolisma ietekmes palielināšanās ir līdzīga konstatējumiem, par kuriem ziņoja Henrijs un viņa kolēģi (2010), kas arī parādīja metabolisma aktivitātes atjaunošanos garozā un striatumā, reaģējot uz kokaīnu, pēc kokaīna lietošanas anamnēzē. Galvenā atšķirība starp šiem pētījumiem ir tāda, ka kokaīna lietošanas vēsture palielināja narkotiku izraisītu glikozes patēriņa samazināšanās modeli, ko mēra, izmantojot 2-DG metodi, turpretī kokaīna lietošanas vēsture paplašināja kokaīna izraisīta glikozes patēriņa pieauguma modeli, ko mēra, izmantojot FDG metode. Šo neatbilstību var attiecināt uz vairākām procesuālām atšķirībām, tai skaitā pašinjekciju pret nekontingentu zāļu ievadīšanu, vairākām sesijas iekšējām devām, salīdzinot ar vienu devu, kopējo ievadīto devu un atšķirībām starp autoradiogrāfiju un FDG PET neiroattēlu. Turklāt ir svarīgi atzīmēt, ka salīdzināšanas nosacījums 2-DG pētījumā bija glikozes patēriņš, kad atsevišķi subjekti reaģēja pēc operēta grafika, kā rezultātā tika piegādāts ēdiens, turpretī FDG pētījumā salīdzināšanas nosacījums bija glikozes patēriņš, ja tas pats personām tika ievadīts fizioloģiskais šķīdums. Iespējams, ka reaģēšanas reakcija, kas pastiprināta ar pārtiku, var radīt atšķirīgus un neatkarīgus efektus vai arī smadzeņu aktivizācijā ir atšķirības, ja kokaīna iedarbību salīdzina ar pastiprinātu pārtiku vai fizioloģiskā šķīduma ievadīšanu. Tomēr, neraugoties uz atšķirīgajiem kokaīna izraisītās ietekmes virzieniem uz smadzeņu darbību, narkotiku vēstures dēļ ir acīmredzams garoza un subkortikālā reģiona vervēšanas process. Kopsavilkumu par šo izvērsto smadzeņu aktivizācijas modeli, ko izraisa akūts kokaīna bolus, skatīt Skaitlis 3. Šis atradums var izskaidrot, kāpēc narkotiku lietošanas vēsture parasti palielina subjektu jutīgumu pret vardarbības narkotiku pastiprinošo iedarbību.

Paaugstināts metabolisma aktivizācijas sadalījums ar akūtu kokaīna bolusu, kā sekas kokaīna pašpārvaldes vēsturei. Koronālie attēli augšpusē apzīmē smadzeņu reģionus prefrontāla garozas (pa kreisi) un striatuma (pa labi) līmenī. ...

Ar PET attēlveidošanu ir dokumentēta samazināta asins plūsma hroniska kokaīna lietotāju prefrontālajā garozā (Volkow et al. 1988). Papildu pētījumi ar PET un SPECT attēlveidošanu ir apstiprinājuši šos rezultātus, parādot, ka smadzeņu perfūzijas deficīts notiek ar augstu frekvenci (Holmans et al. 1991; Holmans et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Vietējie perfūzijas deficīti ir cieši saistīti ar smadzeņu metabolisma izmaiņām. Smadzeņu glikozes metabolisma rādītāji ar FDG hroniskiem lietotājiem dokumentēja īslaicīgu metabolisma aktivitātes palielināšanos ar dopamīnu saistītos smadzeņu reģionos kokaīna lietošanas pārtraukšanas laikā (Volkow et al. 1991). Smadzeņu priekšējās metabolisma samazināšanās turpinājās pēc detoksikācijas mēnešiem. Tas pats samazinātas glikozes metabolisma modelis (Reivičs et al. 1985) un perfūzijas deficīts (Volkow et al. 1988) tika novērots kokaīna lietotāju apakškopas prefrontālajos garozās, kuras tika attēlotas vairākkārt. Pavisam nesen garastāvokļa traucējumi ir saistīti ar smadzeņu metabolisma traucējumiem metamfetamīna lietotāju vidū. Turklāt detoksicētiem kokaīna lietotājiem bija izteikts dopamīna izdalīšanās samazinājums, ko mēra ar metilfenidāta izraisītu samazinājumu striatālā [¹¹C] saistīšana ar raloprīdu (Volkow et al., 1997). Pašizziņojumi par “augstu” VAS, ko izraisīja metilfenidāts, nebija tik intensīvi arī kokaīna lietotājiem. Atbilstoši traucētām dopamīna funkcijām amfetamīna izraisītā striatālā dopamīna izdalīšanās cilvēkiem ar kokaīnu ir tukša, un šis iztukšotais efekts paredz, ka pašam jāievada kokaīns (Martinez et al. 2007). Nesenais pētījums, kurā tika izmantots fMRI darba atmiņas uzdevuma laikā no kokaīna atkarīgiem subjektiem, parādīja traucētu aktivāciju frontālās, striatālās un talama smadzeņu reģionos (Moeller et al. 2010). Svarīgi ir tas, ka talamu aktivācija ievērojami korelē ar ārstēšanas reakciju. Visbeidzot, reģionālais smadzeņu glikozes metabolisms, ko mēra ar FDG uzņemšanu, tika raksturots kopā ar dopamīna D2 receptoriem (Volkow et al., 1993, 2001a). Strāvas D2 receptoru samazināšanās bija saistīta ar samazinātu metabolisma aktivitāti orbitālajā frontālajā garozā un priekšējā cingulāta garozā detoksicētiem indivīdiem. Turpretī orbitālais frontālais garozs bija hipermetabolisks aktīviem kokaīna lietotājiemVolkow et al. 1991). Turklāt hroniskiem metamfetamīna lietotājiem parādījās samazināti striatal D2 receptori, kuru zudums bija saistīts ar orbitofrontālā garozas funkciju (Volkow et al., 2001a), reģionā, kas svarīgs izpildvaras funkcijām. Metamfetamīna lietotājiem bija arī nenormāla smadzeņu aktivitāte, ko noteica PET pētījumi, lai izmērītu smadzeņu glikozes metabolismu, ar lielāku aktivitāti parietālajā garozā un zemāku aktivitāti thalamus un striatum (Volkow et al., 2001c). Kopā šie atklājumi, kas novēroti stimulantu ļaunprātīgos lietojumos, dokumentē ievērojamu dopamīna sistēmu disregulāciju, kas atspoguļojas smadzeņu metabolisma izmaiņās atlīdzības shēmā iesaistītajās zonās.

secinājumi

Neinvazīvas neiroattēlu veidošanas metodes ir ļāvušas ievērojami uzlabot mūsu pašreizējo izpratni par narkotiku lietošanas uzvedības neirobioloģiju un cilvēku narkomānijas ārstēšanu. Iespēja pētīt zāļu mijiedarbību ar noteiktiem olbaltumvielu mērķiem in vivo ir identificējis farmakoloģiskos darbības mehānismus, kas saistīti ar narkotiku ļaunprātīgu izmantošanu, un atbalstījis medikamentu izstrādes centienus, kas galvenokārt ir vērsti uz narkotiku lietošanas uzvedības modeļiem. Ļaunprātīgi izmantoto stimulantu pastiprinošā iedarbība ir cieši saistīta ar DAT izmantošanu, un DAT ir identificēts kā potenciāls medikamentu izstrādes mērķis. Smadzeņu asins plūsmas izmaiņu neiroattēls, kas saistīts ar smadzeņu metabolismu, ko mēra ar PET un fMRI, ir īpaši labi piemērots, lai noteiktu neironu shēmu, kas ir zāļu ietekme uz uzvedību. Ir acīmredzams, ka ļaunprātīgi izmantoto stimulantu pastiprinošā iedarbība pārsniedz limbisko sistēmu un ietver prefrontālo garozu un integrēto shēmu. Spēja veikt smadzeņu ķīmijas un neironu funkcijas subjektīvos, gareniskos novērtējumus subjektam vajadzētu pastiprināt mūsu centienus dokumentēt ilgtermiņa izmaiņas hroniskas zāļu iedarbības dēļ un izskaidrot atveseļošanos ilgstošas atturēšanās laikā vai ārstēšanas laikā. Konkrēti, dopamīna funkcijas disregulācija un smadzeņu metabolisma izmaiņas apgabalos, kas iesaistīti atlīdzības shēmā, ir saistīti ar narkotiku lietošanas uzvedību, izziņas traucējumiem un reakciju uz ārstēšanu. Šajā pārskatā dokumentēta cieša saskaņa, ko var sasniegt starp neiroattēla, neiroķīmijas un uzvedības funkcionāliem mēriem. Svarīgi ir tas, ka no primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, iegūtās informācijas klīniskā nozīme ir noteikta vairākos gadījumos, salīdzinot ar funkcionālās attēlveidošanas pētījumu rezultātiem ar cilvēkiem.

Neapšaubāmi ir jāpiemēro neirofotografēšanas paņēmieni, lai novērtētu ļaunprātīgi izmantoto narkotiku klases, izņemot psihostimulatorus. Lai arī dopamīna nozīme narkotiku atkarībā ir labi atzīta, primātu neiroattēlā lielākoties tiek ignorētas citas neirotransmiteru sistēmas, kurām, kā zināms, ir nozīmīga loma ļaunprātīgi izmantoto narkotiku farmakoloģiskajā efektā. Pašreizējā tehnoloģijā ar PET un SPECT radioķīmiju jāiekļauj papildu olbaltumvielu mērķu, izņemot dopamīna receptorus un transportētājus, kvantitatīvā noteikšana. Tajos ietilpst serotonīns, GABA, glutamāts un citi neirotransmiteri, kuriem ir svarīga loma narkomānijā. Ir panākts zināms progress serotonīnerģisko un glutamaterģisko sistēmu izpētes metožu izstrādē, un pilnīga izpratne par neirobioloģiju, kas ir atkarības pamatā narkotikām, iespējams, būs atkarīga no šādas jaunas pieejas turpināšanas. In vivo Neirotransmiteru izdalīšanās PET pasākumi cilvēkveidīgajiem primātiem ir aprobežoti ar D2 receptoru saistīšanas dopamīna pārvietošanu striatumā. Tomēr joprojām ir jānosaka, vai neirotransmiteri, kas nav dopamīns, ticami izspiež PET ligandu saistīšanos pie alternatīviem mērķiem primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, un būs svarīgi apstiprināt šos pārvietošanas pētījumus ar tiešiem neirotransmiteru līmeņa mērījumiem, kas iegūti no in vivo mikrodialīze.

Smadzeņu aktivizācijas pētījums ar PET attēlveidošanu ar [¹⁵O] ūdeni un FDG cilvēkiem lielākoties aizstāja ar fMRI lielākas laika un telpas izšķirtspējas un starojuma iedarbības trūkuma dēļ ar šo attēlveidošanas veidu. Nesen ir gūti zināmi panākumi farmakoloģiskā fMRI ieviešanā nomodā esošiem primātiem, kas nav cilvēkveidīgi primāti (Brevard et al. 2006; Dženkins et al. 2004; Murnane un Howell 2010). Tomēr pastāv nopietnas problēmas, kas saistītas ar fMRI attēlveidošanu nomodā esošiem primātiem, kas nav cilvēkveidīgi primāti, jo tas pēc būtības ir jutīgāks pret subjekta kustību nekā PET attēlveidošana un prasa ierobežotājsistēmas, kas pilnībā izgatavotas no krāsainiem materiāliem. Neskatoties uz šiem izaicinājumiem, fMRI vajadzētu izrādīties ļoti efektīvs, aprakstot narkotiku izraisītas smadzeņu aktivitātes izmaiņas sistēmas līmenī, taču ir jāizstrādā piemēroti kontrastvielas, kas var adekvāti noteikt specifiskus olbaltumvielu mērķus smadzenēs. Visbeidzot, eksperimentālos projektos, kuros izmanto neirogrāfisko attēlu, jāņem vērā labi dokumentēti narkotiku lietošanas noteicošie faktori, ieskaitot farmakokinētiskos apsvērumus, subjekta vēsturi un vides mainīgos lielumus. Kopā šīm papildinošajām un integrējošajām pieejām vajadzētu uzlabot mūsu izpratni par narkotiku lietošanu un narkotiku lietošanas un atkarības ārstēšanu.

Pateicības

Autoru laboratorijas veiktos pētījumus un manuskripta sagatavošanu daļēji atbalstīja ASV Sabiedrības veselības dienesta dotācijas DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 un RR00165 (Pētniecības resursu nodaļa, Nacionālie veselības institūti).

Literatūra norādīta

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Intravenozas injekcijas ātruma ietekme uz reakciju uz kokaīnu un hidromorfonu cilvēkiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Ar modafinilu saistītā dopamīna transportera ietekme rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Andersons AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashefs AM. Modafiniils kokaīna atkarības ārstēšanai. Narkotiku atkarība no alkohola. 2009;104: 133-9. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bankas ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Kokaīna un MDMA pašpārvaldes ietekme uz serotonīna transportētāja pieejamību pērtiķiem. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bankas ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Apkārtējās temperatūras ietekme uz 3,4-metilēndioksimetamfetamīna izraisīto termoregulāciju un farmakokinētiku pērtiķiem. Drug Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Pielaide 3,4-metilēndioksimetamfetamīnam žurkām, kuras pakļautas vienreizējas lielas devas saitei. Neirozinātne. 2008;152: 773-84. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bergers B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Dopamīna un serotonīna inervācijas reģionālais un laminārais sadalījums makaka smadzeņu garozā: radioautogrāfisks pētījums. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondicionēta dopamīna izdalīšanās cilvēkiem: pozitronu emisijas tomogrāfija [11C] racloprīda pētījums ar amfetamīnu. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akūta kokaīna ietekme uz cilvēka smadzeņu darbību un emocijām. Neirons. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Smadzeņu darbības attēlveidošana apzinīgiem pērtiķiem pēc perorālas MDMA (“ekstazī”) Magnēta rezonēšana. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Serotonīna 5-HT2A un 5-HT2C receptori kā potenciālie psihostimulantu lietošanas un atkarības modulācijas mērķi. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Bučers R, Tomasijs R, Petersens K, Vilks F, Obrocki J, Nebelings B, Vārtbergs L, Zapletalova P, Klausens M. Ekstazī izraisītā serotonīna transportētāja pieejamības samazināšanās atgriezeniskums vairāku narkotiku ekstazī lietotājiem. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbiskā aktivācija ķēžu izraisītas kokaīna vēlēšanās. Am J Psihiatrijas. 1999;156: 11-8. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Occipital cortical proton MRS at 4 Tesla cilvēkiem ar vidējiem MDMA vairāku narkotiku lietotājiem. Psihiatrijas rez. 2007;155: 179-88. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Siata dopamīna D2 receptoru PET attēlveidošana primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti: hroniskas racloprīda ārstēšanas rezultātā palielināta pieejamība. Sinapse. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Kokaīna pastiprinošās un neiroķīmiskās iedarbības serotonerģiskā vājināšanās vāveres pērtiķiem. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Dopamīna D1 un D2 receptoru funkcijas raksturojums sociāli novietotajos pērtiķos, kuri paši ievada kokaīnu. Psihofarmakoloģija (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Menstruālā cikla fāzes ietekme uz dopamīna D2 receptoru pieejamību sievietēm cynomolgus pērtiķiem. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Dubultmaskēts, placebo kontrolēts modafinila pētījums par atkarību no kokaīna. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinils un kokaīns: dubultmaskēts, placebo kontrolēts zāļu mijiedarbības pētījums. Narkotiku atkarība no alkohola. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Protonu magnētiskās rezonanses spektroskopija ekstazī (MDMA) lietotājiem. Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Pērtiķis patstāvīgi pārvalda psihoaktīvās vielas. Psihofarmakoloģija. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Priekšējā cingulārā garozas ieguldījums uzvedībā. Smadzenes. 1995;118 (Pt 1): 279 – 306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, et al. GABAerģiska endogēna dopamīna izdalīšanās kavēšana, ko mēra in vivo ar 11C-raclopride un pozitronu emisijas tomogrāfiju. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Kokaīna noformējums, kas atkarīgs no reakcijas, salīdzinot ar reakciju, neatkarīgais: atšķirības narkotisko zāļu letālajā iedarbībā. Psihofarmakoloģija (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Nosacītas reakcijas uz ar kokaīnu saistītiem stimuliem pacientiem ar kokaīna lietošanu. Psihofarmakoloģija (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Rēzus pērtiķu ilgstošas intravenozas MDMA un tā enantiomēru pašievadīšanas uzvedības un neiroķīmiskās sekas. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Intravenozās prokaīna stiprinošās īpašības rēzus pērtiķiem. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET pētījumi par d-metamfetamīna farmakokinētiku primātos: salīdzinājums ar l-metamfetamīnu un (-) - kokaīnu. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ et al. Kokaīna saistīšanās vietu kartēšana cilvēka un paviāna smadzenēs in vivo. Sinapse. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Blīvs C. Neoksidējošs glikozes patēriņš fokālās fizioloģiskās neirālās aktivitātes laikā. Zinātne. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Kauslīgāks JM. Tīkla atmiņa. Tendences neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Kiju izraisīta tieksme pēc kokaīna: neiroatomiskā specifika narkotiku lietotājiem un narkotiku stimuli. Am J Psihiatrijas. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburga BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Kokaīna un dopamīna transportētāja inhibitoru mijiedarbība ar uzvedību un neiroķīmiju pērtiķiem. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Zelts LH, Balster RL. Kokaīnam līdzīgu diskriminējošo stimulu un modafinila pastiprinošās ietekmes novērtējums. Psihofarmakoloģija (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Sociālā stāvokļa ietekme uz striatālā dopamīna D2 receptoru saistīšanās īpašībām cynomolgus pērtiķiem, novērtēta ar pozitronu emisijas tomogrāfiju. Sinapse. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, Londona ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Atmiņas ķēžu aktivizēšana cēlonis izraisītā kokaīna vēlēšanās. Proc Natl Acad Sci ASV A. 1996;93: 12040-5. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Haber SN. Neirotransmiteri primātajos un necilvēciskajos primārajos ganglijos. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Haber SN, izdomājums JL. Primate activia nigra un VTA: integratīvā shēma un funkcija. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Atlīdzību izraisošie kortikālie ievadi definē lielu striatālu reģionu primātos, kas saskaras ar asociācijas kortikālajiem savienojumiem, nodrošinot pamatu mācīšanās stimulēšanai. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Haber SN, Knutson B. Atlīdzības shēma: primāta anatomijas un cilvēka attēlveidošanas saistīšana. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Haber SN, McFarland NR. Ventrālā striatuma jēdziens primātiem, kas nav cilvēkveidīgi primāti. Ann NY akadēmijas Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Kūpināta kokaīna pašpārvaldi samazina modafiniils. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Minociklīna aizsargājošie efekti, samazinot dopamīna transportētāju skaitu striatumā pēc metamfetamīna ievadīšanas: pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums apzinātiem pērtiķiem. Biol Psihiatrija. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Ekstracelulārās dopamīna koncentrācijas atšķirības kodolkrāsās reakcijas atkarīgā un atbildes reakcijā neatkarīgā kokaīna ievadīšanā žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Henrijs PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Akūta kokaīna metabolisma ietekme uz smadzenēm rēzus pērtiķiem ar kokaīna anamnēzi. Smadzeņu attēlveidošana Behav 2010a
Holmans BL, Carvalho PA, Mendelsons J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Smadzeņu perfūzija ir nenormāla kokaīna atkarīgo vairāku narkotiku lietotājiem: pētījums, kurā izmantoti tehnecijs-99m-HMPAO un ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holmans BL, Mendelsons J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Džonsons KA, Mello NK. Ārstējot hroniskus kokaīna vairāku narkotiku lietotājus, uzlabojas smadzeņu smadzeņu asins plūsma. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Necilvēcīgu primātu neiroattēlu un kokaīna zāļu izstrāde. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. Kokaīna uzvedības ietekmes serotonerģiskā modulācija vāveres mērkaķī. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Kombinēto dopamīna un serotonīna transportētāja inhibitoru ietekme uz kokaīna pašinjekciju rēzus pērtiķiem. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Kokaīna un selektīvā dopamīna uzņemšanas inhibitora RTI-113 salīdzinošā uzvedības farmakoloģija vāveres pērtiķī. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Aparāts un uzvedības apmācības protokols pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) neiroattēla veikšanai apzinātos rēzus pērtiķiem. J Neurosci metodes. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Kokaīna izraisīta smadzeņu aktivizācija, ko nosaka pozitronu emisijas tomogrāfija neirogrāfiski apzinoties rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Necilvēcīgu primātu neirofotografēšana un psihostimulatoru atkarības neirobioloģija. Ann NY akadēmijas Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Cortical aktivizēšana kokaīna lietošanas laikā un izzušana rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Howell LL, Vilkoksa KM. Primātu stimulējošās pašpārvaldes funkcionālā attēlveidošana un neiroķīmiskās korelācijas. Psihofarmakoloģija (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, et al. Amfetamīna stimulētā dopamīna izdalīšanās in vivo konkurē par [123I] IBZM saistīšanos ar D2 receptoru primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Sinapse. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamīna izdalīšanās muguras striatumā kokaīna meklējuma laikā, ja tiek kontrolēts ar narkotikām saistīts cue. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. Modafinila ļaunprātīgas izmantošanas potenciāla novērtējums, par atsauci izmantojot metilfenidātu. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Dopamīna funkcijas kartēšana primātiem, izmantojot farmakoloģisko magnētiskās rezonanses attēlveidošanu. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Johansons CE. Prokaīna, hlorprokaīna un proparakaīna pastiprinošās īpašības rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Narkomānija kā pakāpeniskas neiroplastības patoloģija. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am J Psihiatrijas. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Narkotiku uzvedības īpašību īpatnības. Ergeba fiziols. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neirāla darbība, kas saistīta ar narkotiku tieksmi pēc kokaīna atkarības. Arch Gen Psihiatrija. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Saistība starp zāļu uzņemšanas ātrumu smadzenēs un monoamīna transportētāja inhibitoru uzvedības farmakoloģiju rēzus pērtiķiem. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Ātrāka parādīšanās un dopamīna nesēju selektivitāte paredz kokaīna analogu stimulējošo un pastiprinošo iedarbību vāveru pērtiķiem. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Kokaīna pašievadīšanas anamnēzes ietekme ierobežota un paplašināta piekļuves apstākļos uz in vivo striatālās dopamīna neiroķīmiju un akustisko pārsteigumu rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Kue izraisītas smadzeņu aktivitātes izmaiņas un recidīvs pacientiem, kas atkarīgi no kokaīna. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. FMRI atklāj neirālas reakcijas uz akūtu kokaīna ievadīšanu cilvēka smadzenēs. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Cilvēka smadzeņu darbības dinamiskās magnētiskās rezonanses attēlveidošana primārās maņu stimulācijas laikā. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Difūzijas tenzora attēlveidošana un lēmumu pieņemšana atkarībā no kokaīna. PLoS Viens. 2010;5: e11591. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Laruelle M. Attēlojoša sinaptiska neirotransmisija ar in vivo saistošu konkurences paņēmieniem: kritisks pārskats. J Cereb asins plūsma Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Amfetamīna izraisītas dopamīna izdalīšanās primātiem, kas nav cilvēkveidīgi primāti, mikrodialīzes un SPECT mērījumi. Sinapse. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Laties VG. Uzvedības farmakoloģijas vēstures mācība. In: Krasnegor NA, Grey DB, Thompson T, editors. Uzvedības farmakoloģijas sasniegumi. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
Levins JM, Holmans BL, Mendelsons JH, Teohs SK, Garada B, Džonsons KA, Springers S. Smadzeņu perfūzijas atšķirības dzimuma dēļ kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas gadījumā: tehnecijs-99m-HMPAO SPECT pētījums par sievietēm, kuras lieto narkotikas. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsija KP, Vilkoksa KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Dopamīna transportētāja inhibitoru ietekme uz kokaīna pašinjekciju rēzus pērtiķiem: saistību ar pārvadātāja noslogojumu nosaka pozitronu emisijas tomogrāfijas neiroattēls. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Kokaīns maina smadzeņu metabolismu pērtiķu ventrālajā striatum un limbiskajā garozā. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkcionālā magnētiskās rezonanses attēlveidošana cilvēka smadzeņu aktivācijai cueinducētās kokaīna tieksmes laikā. Am J Psihiatrijas. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Pozitronu emisijas tomogrāfijas izmantošana psihostimulantu izraisītas dopamīna izdalīšanās dinamikas izpētei. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafiniils inovācijā aizņem dopamīna un norepinefrīna transportētājus un modulē transportētājus un izseko amīna aktivitāti in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Price LH, Kosten TR, Innis RB. Paaugstināti striatālā dopamīna transportētāji akūtas kokaīna atturēšanās laikā, mērot ar [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psihiatrijas. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Intravenozi ievadīta morfīna infūzijas ātruma ietekme uz fizioloģiskiem, psihomotoriem un pašu ziņotiem pasākumiem cilvēkiem. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamīns D1 receptoriem kokaīna atkarībā, ko mēra ar PET un izvēli pašapkalpošanās lieto kokaīnu. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Akūtas izmaiņas galvaskausa asins plūsmā pēc kokaīna hidrohlorīda. Biol Psihiatrija. 1996;40: 609-16. [PubMed]
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Pozitronu emisijas tomogrāfiskie pierādījumi par MDMA (“Ekstazī”) toksisko iedarbību uz smadzeņu serotonīna neironiem cilvēkiem. Lancet. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Ilgstoša metamfetamīna ievadīšana vervet pērtiķiem modelē cilvēka iedarbības aspektus: smadzeņu neirotoksicitāti un uzvedības profilus. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR spektroskopija, funkcionāls MRI un difūzijas-tensora attēlojums novecojošās smadzenēs: konceptuāls pārskats. J Geriatr Psihiatrija Neurols. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Darba atmiņas fMRI aktivizēšana no kokaīna atkarīgiem subjektiem: saistība ar ārstēšanas reakciju. Psihiatrijas rez. 2010;181: 174-82. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Kokaīna pašregulācijas ietekme uz dopamīna D2 receptoriem rēzus pērtiķiem. Sinapse. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sociālā dominēšana pērtiķiem: dopamīna D2 receptoriem un kokaīna pašapkalpošanās. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. D-amfetamīna ietekmes uz dopamīna D-2 receptoru radioligandu, 18F-fallypride saistīšanos primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, novērtēšana, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju. Sinapse. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. 3,4-metilēndioksimetamfetamīna un tā stereoizomēru endokrīnā un neiroķīmiskā iedarbība rēzus pērtiķiem. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Aparāta un metodikas izstrāde funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (fMRI) veikšanai ar farmakoloģiskiem stimuliem apzinātiem rēzus pērtiķiem. J Neurosci metodes. 2010;191: 11-20. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Nader MA, Czoty PW. Dopamīna D2 receptoru PET attēlošana kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas mērkaņās: ģenētiskā nosliece uz vides modulāciju. Am J Psihiatrijas. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Pārskats. Pozitronu emisijas tomogrāfijas attēlveidošanas pētījumi par dopamīna receptoriem atkarības primātu modeļos. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Kokaīna pašpārvaldes ietekme uz striatāla dopamīna sistēmām rēzus pērtiķiem: sākotnējā un hroniskā iedarbība. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Dopamīna D2 receptoru PET attēlveidošana hroniskā kokaīna pašapkalpošanās laikā pērtiķiem. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās: darbības ilgums, kas noteikts ar D2 / 3 receptoru agonistu radiotraumeri (-) - N- [ (11) C] propil-norapomorfīns ([11C] NPA) anestēzijas nesaturētā primātā. Sinapse. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelsons RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Lietošanas ātruma ietekme uz intravenozā kokaīna subjektīvo un fizioloģisko iedarbību uz cilvēkiem. Narkotiku atkarība no alkohola. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Patiesas signāla izmaiņas, kas pavada sensoro stimulāciju: smadzeņu funkcionālā kartēšana ar magnētiskās rezonanses attēlveidošanas proc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Kokaīna piegādes ātruma un neparedzētas infūzijas ietekme uz kokaīna pašpārvaldi rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Pozronu emisijas tomogrāfija: cilvēka smadzeņu darbība un bioķīmija. Zinātne. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smits HR, Nader MA. Kokaīna paplašinošā ietekme: pētījumi par primāta, kas nav cilvēcīgs primāts, kokaīna pašpārvaldes modeli. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Millers MD, Smits HR, Frīdmens DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolisks kokaīna ietekmes kartējums pašinjekcijas sākotnējās fāzēs, kas nav cilvēkveidīgie primāti. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A, et al. Glikozes metabolisma ātruma kinētiskā modeļa parametru noteikšana cilvēkiem: [18F] fluorodeoksiglikozes un [11C] dezoksiglikozes izliektās un ātruma konstantes. J Cereb asins plūsma Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Amfetamīna lietošana ekstazī izklaides lietotājiem (MDMA) ir saistīta ar samazinātu striatālo dopamīna pārvadātāju blīvumu: a [ 123I] beta-CIT SPECT pētījums - provizorisks ziņojums. Psihofarmakoloģija (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontālais N-acetilspartāts ir cieši saistīts ar (abstinentu) ekstazī lietotāju atmiņas veiktspēju: provizorisks ziņojums. Biol Psihiatrija. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-metilēndioksimetamfetamīns selektīvi bojā centrālos serotonerģiskos neironus primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Džama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Atpūtas narkotiku, 3, 4-metilēndioksimetamfetamīna (MDMA, 'Ecstasy') toksikodinamika un ilgtermiņa toksicitāte Toksikols Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Kokaīna saistīšanas vietas, kas saistītas ar zāļu pašpārvaldi. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Lielas MDMA devas nerada ilgstošas izmaiņas impulsivitātē žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. Īstermiņa un ilgtermiņa MDMA neirotoksicitātes noteikšana in vivo - pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums dzīvās paviāna smadzenēs. Sinapse. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Smadzeņu attēlveidošana, izmantojot PET. Academic Press; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Amfetamīna ietekme uz dopamīna D2 receptoru saistīšanos primātu, kas nav cilvēkcilvēki, smadzenēs: agonista radioligandu [11C] MNPA un antagonista [11C] racloprīda salīdzinājums. Sinapse. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Cilvēka 5-HT2A receptoru radioaktīvā iezīmēšana ar agonistu, daļēju agonistu un antagonistu: ietekme uz acīmredzamo agonistu radniecību. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Morfīna atkarība šimpanzēs. Salīdzinošās psiholoģijas monogrāfijas. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Pastiprinoša modafinila iedarbība: devas un uzvedības prasību ietekme pēc zāļu ievadīšanas. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Smadzeņu perfūzija un hroniskas kokaīna lietošanas neiropsiholoģiskās sekas. J Neiropsihiatrija Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Tomasijs R, Zapletalova P, Pētersens K, Bučers R, Andresens B, Vārtbergs L, Nebelings B, Šmoldts A. Garastāvoklis, izziņa un serotonīna transportētāja pieejamība pašreizējiem un bijušajiem ekstazī (MDMA) lietotājiem: gareniskā perspektīva. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Thompson T, Schuster CR. Morfīna pašpārvalde, pastiprināta pārtika un izvairīšanās no uzvedības Rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neiroattēlu un fizioloģiski pierādījumi glutamaterģiskās transmisijas iesaistīšana striatālās dopamīnerģiskās sistēmas regulācijā. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Amfetamīna izraisītā dopamīna izdalīšanās modulācija ar II grupas metabotropo glutamāta receptoru agonistu LY354740 pētītajiem primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. ar pozitronu emisijas tomogrāfiju. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Vilemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Smadzeņu dopamīna neirotoksicitāte paviāniem, kas ārstēti ar tādām metamfetamīna devām, kuras ir salīdzināmas ar tām, kuras cilvēki rekreācijas nolūkos ļaunprātīgi izmanto: pierādījumi no [11C] WIN-35,428 pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījumiem un tiešas in vitro noteikšanas. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funkcionālā neviendabība cingulārā garozā: priekšējais izpildvaras un aizmugurējais novērtēšanas reģions. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Dopamīna pārvadātāju zaudēšana metamfetamīna ļaunprātīgas lietošanas gadījumos atjaunojas ar ilgstošu atturēšanos. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R, et al. Vai metilfenidāts ir līdzīgs kokaīnam? Pētījumi par to farmakokinētiku un izplatību cilvēka smadzenēs. Arch Gen Psihiatrija. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Atkarība, saslimšanas un braukšanas slimība: orbitofrontālās garozas iesaistīšana. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Salīdzināmas sinaptiskā dopamīna izmaiņas, ko izraisa metilfenidāts un kokaīns paviānā smadzenes. Sinapse. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Modafinila ietekme uz dopamīna un dopamīna nesējiem vīriešu smadzenēs: klīniskā ietekme. Džama. 2009;301: 1148-54. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamīns narkotiku lietošanā un atkarībā: rodas attēlveidošanas pētījumu un ārstēšanas seku dēļ. Mol Psihiatrija. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Izmaiņas smadzeņu glikozes vielmaiņā kokaīna atkarības un izņemšanas gadījumā. Am J Psihiatrijas. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Smadzeņu asins plūsma hroniskos kokaīna lietotājos: pētījums ar pozitronu emisijas tomogrāfiju. Br J Psihiatrija. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Lietošanas ceļa ietekme uz kokaīna izraisītu dopamīna transportētāja blokādi cilvēka smadzenēs. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Saistība starp kokaīna subjektīvo iedarbību un dopamīna pārvadātāju noslodzi. Daba. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Striatālo dopamīna nesēju bloķēšana ar intravenozu metilfenidātu nav pietiekama, lai izraisītu pašnovērtējumu par “augstu”. J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Asociācija metilfenidāta izraisītas alkas ar pareizās striato-orbitofrontālās metabolisma izmaiņām kokaīna ļaunprātīgajiem: sekas atkarībā. Am J Psihiatrijas. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Metilfenidāta ietekme uz smadzeņu glikozes reģionālo metabolismu cilvēkiem: saistība ar dopamīna D2 receptoriem. Am J Psihiatrijas. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Gaidīšanas ietekme uz smadzeņu metabolisma reakcijām uz metilfenidātu un tā placebo personām, kuras nelieto narkotikas. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Gaidīšana pastiprina smadzeņu reģionālo metabolismu un stimulējošo līdzekļu pastiprinošo iedarbību kokaīna lietotājiem. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopamīna pieaugums striatumā nenozīmē alkatību pret kokaīna ļaunprātīgiem lietotājiem, ja vien tie nav saistīti ar kokaīna norādēm. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafiniils nedarbojas kā pastiprinātājs kokaīna lietotājiem. Narkotiku atkarība no alkohola. 2010;106: 233-6. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Dopamīna transportētāja noslogojuma mērīšana vairākām kokaīna injekcijām, izmantojot vienu [F-18] FECNT injekciju. Sinapse. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptīvā lēmumu pieņemšana un vērtība priekšējā cingulāta garozā. Neuroimage. 2007;36(Piegādes 2): T142 – 54. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Necilvēcīgo primātu vērtība narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas izpētē. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Kokainas tieksmes funkcionālā magnētiskā rezonanse. Am J Psihiatrijas. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Vietējo anestēzijas līdzekļu stiprinošās un dopamīna transportētāja iedarbības salīdzinājums rēzus pērtiķiem. Sinapse. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Kokaīna un kokaīna analoga RTI-113 pašievadīšana: saistību ar dopamīna transportētāja aizņemtību nosaka PET neirogrāfiskais attēls rēzus pērtiķiem. Sinapse. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Vilkoksa KM, Pols IA, Woolverton WL. Salīdzinājums starp dopamīna transportētāja afinitāti un vietējo anestēzijas līdzekļu pašpārvaldes spēju reesu pērtiķiem. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Vilkoksa KM, Džou Y, Vongs DF, Aleksandrs M, Rahmims A, Hiltons J, nezāļu MR. Perorāli ievadīta metilfenidāta līmenis asinīs un DA transportētāja noslogojums rēzus pērtiķu mazuļiem, ko mēra ar augstas izšķirtspējas PET. Sinapse. 2008;62: 950-2. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Fenfluramīna, m-CPP un triazolāma ietekme uz atkārtotu iegūšanu vāveres pērtiķiem pirms un pēc neirotoksiskas MDMA ievadīšanas. Psihofarmakoloģija (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. Kokaīna un prokaīna pastiprinošās efektivitātes salīdzinājums rēzus pērtiķiem, kuri reaģē saskaņā ar pakāpeniskas attiecības grafiku. Psihofarmakoloģija (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Saistība starp injekcijas ilgumu, pārvadātāja noslogojumu un kokaīna stiprinošo stiprību. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Balto vielu integritāte ir saistīta ar ārstniecības rezultātu rādītājiem kokaīna atkarības gadījumā. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Širakami K, Doi H, Onoe H. Serotonīna transportētāju kartēšana ar pozitronu emisijas tomogrāfiju ar [(11) C] DASB apzinātos parastajos murkšķos: salīdzinājums ar rēzus pērtiķiem. Sinapse. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Pierādījumi par dopamīna transportētāju iesaistīšanos modafinila uzvedību stimulējošajā iedarbībā. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]