Curr Opin Neurobiol. Autora manuskripts; pieejams PMC Aug 1, 2014.
- Curr Opin Neurobiol. Aug 2013; 23 (4): 639 – 648.
- Publicēts tiešsaistē Feb 21, 2013. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.002
PMCID: PMC3717294
NIHMSID: NIHMS449224
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Curr Opin Neurobiol
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Anotācija
Izmantojot secīgus zāļu izraisītas neiroķīmiskās stimulācijas viļņus, atkarība mijiedarbojas ar smadzeņu neironu ķēdēm, kas mediē atlīdzību, motivāciju līdz uzvedības neelastībai un nopietniem pašpārvaldes un piespiedu zāļu lietošanas traucējumiem. Smadzeņu attēlveidošanas tehnoloģijas neirozinātniekiem ļāva kartēt atkarības neironu ainavu cilvēka smadzenēs un saprast, kā narkotikas to modificē.
Kontūru sistēmas
Vairākas teorijas ir izvirzītas, lai izskaidrotu atkarības fenomenu. Piemēram, nekontrolēta impulsivitāte [1] (nespēja aizkavēt pārmērīgu braukšanu), atalgojuma trūkums [2] (neskaidra dopamīnerģiska reakcija uz dabiskām atlīdzībām), nepareiza mācīšanās [3] (pieaugošā stimulējošā ietekme uz narkotiku prognozējošām norādēm ar hronisku lietošanu), pretinieku procesu parādīšanās [4] (negatīvo motivējošo stāvokļu spēks, kuru pamatā ir atsaukšana), kļūdaina lēmumu pieņemšana [5] (neprecīzs aprēķins, gatavojoties darbībai) vai atbilžu automātiskums [6] (stimulu-atbildes paradumu neelastīgums), visi ir bijuši intensīvas un produktīvas izpētes uzmanības centrā. Fakts ir tāds, ka šo un daudzu citu funkcionālo moduļu darbības traucējumi [5], iespējams, tieši vai netieši veicinās atkarības indivīda nespēju nomākt nepareizu uzvedību, neraugoties uz tās nelabvēlīgajām sekām. Pierādījumi liecina, ka novērojamā uzvedība, kas raksturo atkarības fenotipu (kompulsīvs narkotiku patēriņš, traucēta pašpārvalde un uzvedības neelastīgums), ir nelīdzsvarota mijiedarbība starp sarežģītiem tīkliem (kas veido funkcionālas ķēdes), kas saistīti ar mērķa uzvedību (Skaitlis 1).
Rūpīgi līdzsvarotu savstarpēji savienotu funkcionālo moduļu kopums veicina neskaitāmu un konkurējošu signālu apstrādi, ieskaitot atlīdzību, cerības, sirsnību, motivāciju, vērtību mācīšanos, emocionālo vērtību, neskaidrību, konfliktus un izziņas apstrādi, kas ir lēmumu pieņemšanas pamatā, un galu galā mūsu spējas brīvi izmantot gribu. Daudzi ārējie un iekšējie faktori (trigeri), kas darbojas uz dažādām starpniecības sistēmām (starpniekiem), var traucēt līdzsvaru starp shēmu sistēmu, kas atbild par adaptīvā mērķa uzvedības organizēšanu.
Vairāki ārējie traucējumi (piemēram, narkotikas, pārtika, azartspēles, sekss, videospēles, augsts kaloriju daudzums, stress) var izlīdzināt šo līdzsvaru (neaizsargātās personas) un izraisīt un atkarību izraisošu uzvedību. Tajā pašā laikā specifiski neirālie mezgli un to saistītie tīkli, ja tie ir disfunkcionāli (sekundāri ģenētiskiem vai attīstības deficītiem vai no narkotiku vai citiem vides apdraudējumiem), var destabilizēt mijiedarbību starp smadzeņu ķēdēm, palielinot neaizsargātību pret psihiskiem traucējumiem, tostarp atkarību. Molekulārie mehānismi, kas izraisa nepareizu komunikāciju starp neironu tīkliem, ietver izmaiņas NMDA un AMPA receptoru izraisītā glutamāta signalizācijā [7], kas šeit netiks apspriests, bet ir izskatīts citur [8 •]. Turpmākajās sadaļās apkopotie neironu mezgli, releji un savienojamības modeļi ilustrē mūsu pašreizējo (un pieaugošo) izpratni par atkarības ķēdēm.
Mezostriatokortikālā sistēma
Spēja veidot ieradumus ir bijis spēcīgs un pozitīvs evolūcijas spēks. Kompulsīvā uzvedība, piemēram, atkarība, var noturēt, kad nervu shēma, kas pārvērš adaptīvos ieradumus [9] tiek izmests līdzsvara dēļ, pakļaujot narkotikas vai citus pozitīvus (pārtika, sekss, azartspēles) vai negatīvus pastiprinātājus (stresu) neaizsargātām personām [10]. Dažu uzvedības rutīnu spēja kļūt dziļi iesakņojusies, pēc pietiekamas atkārtošanās palīdz izskaidrot gan grūtības, ko tās var nomākt (ti, piespiedu [11-13]) un to vieglumu, ar kuru viņi atgriežas pēc izmiršanas (ti, recidīva [14]). Šķiet, ka habitācija tiek veikta galvenokārt mezostriatokortikālā ķēdē, kas “atkārtoti kodē” atkārtotu darbību uzvedību [14,15] procesā, kas tika apzināti saukts par darbības repertuāru “šķelšanos” [16 ••]. Tiek attēlotas shematiskās diagrammas - galvenie frontokortikostrālā ceļa anatomiskie un ķēdes līmeņi, kas veicina ar atalgojumu saistīto pieradumu.2A un B attēls). Narkotiku izraisītas adaptācijas jebkur šajā divvirzienu shēmā, starp ventrālo tegmentālo zonu (VTA) un blakus esošo materia nigra (SN), vēdera un muguras striatumu, talamu, amygdalu, hipokampu, subthalamic kodolu un prefrontālo garozu (PFC) var izraisīt vai veicina atkarību izraisošo procesu, traucējot atalgojuma mācīšanos, modulējot reģionālo neironu uzbudināmību [17,18]. Molekulārā līmenī šādi pielāgojumi atspoguļo plastmasas pārmaiņas, kas pārsvarā ietekmē DA un glutamāta neirotransmisijas integrācijas veidu, ļaujot sinestēm stiprināt vai vājināt starpnacionālās komunikācijas rezultātā. [19].
Fronto-striatīvu shēmu stimulēšanas-atbildes paradumi. A. Mezokortikolimbiskā dopamīna sistēmas cilvēka smadzenēs shematisks anatomisks attēlojums, izceļot vairākas galvenās apstrādes stacijas: Ventral Tegmental Area (VTA) un Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) vēdera strijā, Thalamus un Subthalamic Nuclei, un Prefrontal cortex, cita starpā. Modificēts ar atļauju [15]. B. Četri no frontālās krūts dziedzera ķēdēm, kas, šķiet, spēlē nozīmīgu lomu izpildvaras funkcionēšanā un kontrolē. DL: dorsolateral; DM: dorsomedial; VA: ventroanterior; VM: ventromēdija; r: pa labi; IFG: zemāks frontālais gyrus; preSMA: pirms somatiskais motora laukums; STN: sub-thalamic kodols. Modificēts ar atļauju [28].
DA sistēma ir galvenais mehānisms mehānismā, kas piešķir sāļumu, līdz ar to arī modulējošo lomu atalgojuma un atalgojuma prognozēšanā (cerības, nosacīta mācīšanās, motivācija (piedziņa), emocionālā reaktivitāte un izpildfunkcijas. Daudzi pētījumi ir pierādījuši, ka DA signāli, kas rodas no VTA / SN un ierašanās striatumā ir izšķiroša loma, mācoties no pagātnes pieredzes un organizējot atbilstošas uzvedības reakcijas - tieši vai netieši visām atkarību izraisošajām zālēm ir tiesības izraisīt lielu un pārejošu DA palielināšanos no VTA neironiem, kas projektē galvenokārt Ventrālā striatuma Nucleus Accumbens (NAc), bet arī uz muguras striatumu, amygdalu, hipokampu un PFC [20] (Skaitlis 2). Lai gan mēs vēl neesam pilnībā sapratuši, mēs esam guvuši ievērojamus panākumus, pētot pamatā esošos procesus.
Labs piemērs molekulārā līmenī ir novērojums, ka divas galvenās vidējās smadzeņu neironu grupas (MSN) striatumā ievērojami atšķiras pēc DA receptoru izteiksmes modeļiem: MSNs striatonigrālā (tiešā) ceļa ekspresijas D1 receptoros. (D1R), kas vada pastiprinātu dendrītu uzbudināmību un glutamatergisko signalizāciju, bet MSNs striatopallīdā (netiešā) ceļa ekspresijā ekspresē D2 tipa receptorus (D2R), kas, šķiet, ir pretējs efekts [21 •]. Šīs atšķirības ietekmē neirotransmisijas modeļus, kas ietekmē atalgojuma apstrādes paradumus, pamatojoties uz to, vai gaidāmā atlīdzība bija vai nav iegūta (Skaitlis 3). Par narkotiku atlīdzību pētījumi ir parādījuši, ka nelīdzsvarotība starp D1R (atkarīgi no narkotikām) un D2R (atkarīgi no narkotikām) signalizāciju atvieglo narkotiku lietošanu [22,23]. Piemēram, antagonistiem, kas īpaši bloķē vai nu tiešos (D1; SCH23390) vai netiešos (D2; Sulpiride) ceļus dorsomediālajā striatumā, ir pretējs efekts uz uzdevumu, kas mēra uzvedības inhibīciju, bet agrāk samazinās Stop Signal Reakcijas laiks, bet tam ir neliela ietekme uz atbildi uz Go, un pēdējais palielina gan Stop signāla reakcijas, gan izmēģinājuma reakcijas laiku [24]. Šie rezultāti liecina, ka diferenciālā DA receptoru ekspresija dorsomediālajā strijā ļauj līdzsvarotai uzvedības inhibīcijai neatkarīgi no uzvedības aktivizēšanas. Interesanti, ka D1R ir zema afinitāte pret DA, un tāpēc tās ir aktīvas, ja tās pakļautas lieliem DA palielinājumiem, kā tas noticis intoksikācijas laikā, bet D2R ir augsta afinitāte un līdz ar to stimulē ne tikai strauju DA pieaugumu, bet arī relatīvi zemākos līmeņus, ko nodod toniski DA līmeņi. Tādējādi zāļu ietekme uz D1R starpniecību var būt īsāka nekā D2R signalizācijā, kas nesen apstiprināja kokaīna iedarbību striatāla MSN [23]. D1R stimulēšana ir nepieciešama kondicionēšanai, ieskaitot to, ko izraisa narkotikas [25]. Atkārtotas zāļu iedarbības ietekme uz dzīvnieku modeļiem ir saistīta ar D1R signalizācijas sensibilizāciju, bet gan preklīniskie, gan klīniskie pētījumi samazina D2R signālu pārraidi [26,27]. Tas noved pie tā, ka šķiet, ka tas ir nelīdzsvarotība starp stimulējošo tiešo D1R izraisīto striatokortikālo ceļu un inhibējošo D2R izraisīto netiešo ceļu. Ir aprakstīts arī trešais, tā sauktais hipersaites ceļš (attēlots arī. \ T Attēls 2B), kurā eksitējošās projekcijas starp zemāko frontālo gyrus (IFG) un subthalamic kodoliem (no motoriem saistītajām kortikālajām zonām uz globus pallidus) izraisa talamisko inhibīciju ātrākā ātrumā, salīdzinot ar tiešajiem vai netiešajiem ceļiem, un tas ir saistīts ar spēja nomākt uzvedību pēc tās uzsākšanas [28].
Pozitīvās un negatīvās motivācijas cilpu dopamīnerģiskās kontroles shematisks attēlojums mugurā. A. Ja darbības rezultātā situācija ir labāka, nekā prognozēts, DA neironi aizdedzina smailes, kas, visticamāk, aktivizēs D1R uz tiešā ceļa neironiem un atvieglos tūlītēju rīcību un kortikostrālās plastitātes izmaiņas, kas padara iespējamu šo darbību izvēli. nākotnē. B. Pretstatā tam, ja darbības rezultāts ir sliktāks nekā gaidīts, DA neironi ir inhibēti samazinot DA, kas, visticamāk, inhibēs D2R netiešos ceļus neironus, nomāc tūlītēju rīcību un pastiprina kortikostrālās sinapses, kā rezultātā tiek novērsta šī darbība. nākotne. Atkārtoti drukāts ar atļauju [101].
Labāka izpratne par bioloģiskajiem un vides spēkiem, kas veido mezostriatokortikālās ķēdes, ir saistīta ar efektīvāku iejaukšanos. Piemēram, ir pierādīts, ka mātes stress ir negatīvi ietekmējis dendritisko arborizāciju NAc un jaunattīstības augļa prefrontokortikālo struktūru [29 •]. Līdzīgi bērniem, kas audzēti bāreņu namos, ir nepietiekami attīstīts frontālais savienojums [30 ••]. Sakarā ar NAc centrālo pozīciju ķēdē, kas pārvērš motivācijas ievades no limbiskās sistēmas uz mērķtiecīgu uzvedību, un tās savienojamību ar PFC, kas ir nepieciešama pašpārvaldei, šie secinājumi var palīdzēt izskaidrot saistību starp agrīniem nelabvēlīgiem notikumi, smadzeņu attīstības trajektorijas un garīgā veselība [31-33].
Līdzīgi, mūsu labāka izpratne par mezostriatokortikālajām ķēdēm ir sākusi apgaismot arī neirobioloģiski apstrādātus, kas ir apgrieztās attiecības starp sākotnējās narkotiku lietošanas vecumu un atkarības risku [34]. Piemēram, pāreja no SN dominējošās ietekmes kā DA savienojuma avota ar subkortikālajiem un kortikālajiem reģioniem bērnībā / pusaudža gados līdz SN un VTA kopējai ietekmei jauniešiem [35 •] varētu padarīt šo pārejas periodu īpaši jutīgu pret paaugstinātu neaizsargātību pret vielu lietošanu un citiem psihiskiem traucējumiem, ko novēro agrīnā dzīves posmā. Šī nobriešanas efekta atklāšana liecina par svarīgiem jauniem pētniecības jautājumiem. Piemēram, vai šī savienojamības maiņa modulē kortikotropīna atbrīvojošā faktora saistošā proteīna (CRF-BP), modulējošā faktora, kas var pastiprināt glutamaterģiskās atbildes reakcijas, regulatīvo ietekmi [36] iesaistīts kokaīna meklējumos [37], un tas ir izteikts VTA, bet ne SN [38]?
Limbic Hubs
Iepriekš aprakstītais kodolmateriālu kodolsistēma ir saistīta ar citām limbiskās sistēmas struktūrām, kas ietekmē ar atalgojumu saistītu uzvedību, sniedzot informāciju, kas cita starpā saistīta ar emocionālo valenci, uzglabātajām atmiņām, seksuālo un endokrīno funkciju, autonomo kontroli, interocepciju un enerģijas homeostāzi. Turpmāk mēs izceļam galvenos jaunākos konstatējumus, kas attiecas uz dažu šo mezglu iesaistīšanu vielu lietošanas traucējumos (SUD).
Amigdala
Amygdala kodē zaudējumu novēršanu un lēmumu pieņemšanas procesā ievada emocijas un bailes. Šķiet, ka tā darbojas arī kopā ar ventrālo striatumu, lai paņemtu stimulus, kas nav tikai emocionāli svarīgākais bet ļoti svarīgs atkarīgs no uzdevuma atkarīgas atlīdzības [39]. Stresa reakcijās un veicina (bet palielina amygdala (amygdala centrālais kodols, stria terminalis gultnes kodols un NAc apvalks), palielinot signalizāciju ar kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru (CRF) un ar CRF saistītajiem peptīdiem. skatiet arī zemāk aprakstīto habenulas gadījumu) pret atlīdzības sistēmu [40 ••]. Amygdala ir spēcīgs atkarību izraisoša uzvedības modulators, jo īpaši ilgstošas narkotiku izraisītu iejaukšanās izraisītu inkubācijas laikā [41]. Basolaterālā amygdala (BLA) saņem VTA dopamīnerģiskās ieaudzības un izsaka D1 un D2 receptorus, kas diferencēti ietekmē NAC un PFC funkcijas modulāciju ar BLA. Piemēram, D1R antagonista intra-BLA ievadīšana pastiprina stresa izraisītu DA izdalīšanos NAc, vienlaikus samazinot to mediālajā PFC (mPFC), bet D2R antagonists neietekmēja šos reģionus [42]. Jāpiebilst, ka D3 tipa receptoriem centrālajā amygdalā ir arī nozīme kokaīna alkas inkubācijā [43 ••]. Nav pārsteidzoši, ka ir daži pierādījumi, kas liecina, ka dziļa smadzeņu stimulācija amygdala varētu palīdzēt dažādu garīgo traucējumu, tostarp atkarības, ārstēšanā [44 •].
Insula
Šķiet, ka pāreju no elastīga, mērķtiecīga uz refleksīvām, kompulsīvām uzvedībām ietekmē arī instrumentālā mācīšanās, ko modulē interoceptīvie un exteroceptīvie ieguldījumi. Insula spēlē nozīmīgu interoceptīvu lomu, uztverot un integrējot informāciju par iekšējo fizioloģisko stāvokli (notiekošās darbības kontekstā) un nododot to priekšējā cingulārajā garozā (ACC), vēdera strijā (VS) un vēdera mediālajā PFC (vmPFC). lai sāktu adaptīvu uzvedību [45]. Atbilstoši tās lomai iekšējās valsts un kognitīvās un emocionālās apstrādes izmaiņu pārvarēšanā, neirotogrāfijas pētījumi ir parādījuši, ka vidējā insula ir izšķiroša loma pārtikas, kokaīna un cigarešu alkās [46-48] un par to, kā indivīds ārstē zāļu izņemšanas simptomus. Tādējādi, salu disfunkcija ir saistīta ar narkotiku tieksmi pēc atkarības [49] jēdziens, ko apstiprina dokumentēta vieglums, ar kādu smēķētāji, kas cietuši no salu bojājumiem, varēja atmest [50 ••], kā arī vairāki atkarību izraisošo personu attēlveidošanas pētījumi [51,52]. Novērotās saiknes starp alkoholu un salu hipofunkciju [53] un starp heroīna un kokaīna lietošanu un pelēko salu jautājumu deficītu attiecībā pret kontrolēm [54], var ņemt vērā arī pašapziņas trūkumu intoksikācijas laikā un nespēju atklāt atkarības indivīda patoloģisko stāvokli, kas tradicionāli ir piešķirts noliegumam [55]. [55]. Patiesībā daudzi attēlveidošanas pētījumi liecina par insula diferenciālo aktivizēšanos alkas laikā [56], kas ierosināts kalpot kā biomarkers, lai prognozētu recidīvu [57].
Thalamus, subthalamic kodols (STN), epitāls
Hroniska narkotiku lietošana galu galā ietekmē kritisko centru savienojamību [58]. Piemēram, kokaīna ļaunprātīgi lietotāji, salīdzinot ar kontrolēm, nodrošina zemāku funkcionālo savienojumu starp vidus smadzenēm (SN un VTA atrašanās vietu) un talamu, smadzeņu un rostralo ACC, kas ir saistīts ar samazinātu aktivāciju talamā un smadzenēs un pastiprinātu dezaktivāciju rostral ACC [59]. Šo mezglu veiktspēju un to dažādos mērķus var traucēt ne tikai hroniska, bet arī akūta iedarbība uz ļaunprātīgu narkotiku lietošanu: piemēram, alkohola intoksikācija var izraisīt degvielas maiņu no glikozes uz acetātu, talamā, smadzenēs un pakauša garoza un šis slēdzis tiek atvieglots ar hronisku alkohola iedarbību [60 •]. No otras puses, nesen veikts pētījums par 15 ārstējošām kokaīna atkarīgām personām konstatēja, ka tikai 6 abstinences mēneši varēja glābt daudzas samazinātas neirālās aktivitātes vidus smadzenēs (ietverot VTA / SN) un talamu (ietverot mediodorsālo kodolu), kas samazināts kokaīna meklējums, kas simulēts narkotiku vārdu izvēles uzdevumā [61 ••].
STN ir būtiska loma limbiskās un asociācijas informācijas integrēšanā, lai sagatavotos tās nosūtīšanai uz kortikālajiem un subortikālajiem reģioniem [62]. Tā regulē motorizēto rīcību un ir iesaistīta lēmumu pieņemšanā, jo īpaši, pieņemot lēmumus par sarežģītu izvēli63,64]. Vairāki pētījumi ir saistīti ar STN atkarību. Viens ziņojums, piemēram, atklāja, ka spēcīgā šķērsruna starp impulsu kontroli un kognitīvo apstrādi, kas uzlabo vielu lietošanas rezultātus un veicina pusaudžu elastību, ir ļoti atkarīga no STN veiktspējas [65]. STN dziļa smadzeņu stimulācija, ko izmanto Parkinsona slimības ārstēšanā [66] un var būt noderīga smagā OCD [67] ir pārbaudīts preklīniskajos pētījumos, lai samazinātu sensibilizēto reakciju uz kokaīna \ t68].
DA signālu pārraide no VTA un SN ir ļoti svarīga mācīšanās pieejas uzvedībai no atalgojuma, bet VTA DA signālu pārraide, izmantojot sānu habenulu, ļauj mācīties izvairīties no uzvedības, kad gaidāmā atlīdzība nenotiek [69] vai, ja tiek sniegts aversīvs stimuls vai negatīva atgriezeniskā saite [70]. Tādējādi sānu habenula kopā ar amygdala / stresa sistēmu var veidot daļu no smadzeņu anti-atlīdzības shēmas, kas negatīvi motivē uzvedību. Tas ir saskaņā ar preklīniska pētījuma rezultātiem, kurā sānu habenulas aktivācija izraisīja recidīvu pret kokaīnu un heroīna pašpārvaldi [71,72]. Tad pašreizējā domāšana liek domāt, ka hroniska atkarību izraisošo zāļu lietošana izraisa habenulāru hiperaktivitāti, kas veicina negatīvu emocionālo stāvokli zāļu izņemšanas laikā [73].
Cerebellum
Konverģences pētījumi ir atkarīgi arī no smadzeņu, un īpaši smadzeņu vermas. Piemēram, smadzenīte kopā ar astes kakliņu un talamu ir viena no smadzeņu zonām, kas reaģē uz intravenozo metilfenidātu [7].74 ••] un, tāpat kā talamam, ietekme uz vermu tika ievērojami pastiprināta (~ 50%), ja kokaīna ļaunprātīgi lietotāji gaidīja metilfenidātu, kas liecina par tā iesaistīšanos narkotiku pastiprināšanas gaidā [74 ••]. Patiešām, citos pētījumos konstatēts, ka kokaīna lietošana var izraisīt smadzeņu vermas aktivizēšanos kokaīna lietotājiem [75] un ka vermu aktivācija bija saistīta ar abstinenci alkohola atkarībā [76]. Iespējamo smadzeņu devumu atkarības procesam iesaka arī attēlveidošanas pētījumi, kas to atspoguļo kognitīvajos procesos, kas ir pamatā mērķtiecīgas uzvedības izpildei, un to inhibēšana, ja tie tiek uztverti kā nelabvēlīgi [75 •].
Dopamīna saturs smadzenēs ir zems, tāpēc to tradicionāli neuzskatīja par DA modulētās shēmas daļu [77]. Tomēr primāta smadzeņu vermis (lobules II – III un VIII – IX) uzrāda ievērojamu axon dopamīna transportera imunoreaktivitāti, kas kopā ar VTA projekcijām uz smadzenēm liecina, ka ir iespējama abpusēja smadzeņu ķēdes vidus smadzeņu ķēde [78]. VTA-cerebellāro vermu komunikācijas atbilstību atlīdzības apstrādei atbalsta arī neatkarīgie cilvēka fMRI balstīti novērojumi par korelēto neirālo aktivitāti VTA un smadzeņu vermā, skatoties pretējās dzimuma sejas [79] un spēcīgu funkcionālo savienojumu starp VTA un SV un smadzeņu vermu (Tomasi un Volkow, presē).
Frontokortikālās pamatnes
Liela daļa agrīnās atkarības pētījumu bija vērsta uz limbisko smadzeņu apgabaliem, jo viņu loma narkotiku atlīdzībā [80]. Tomēr narkotiku izraisītā DA pastiprināšanās neizskaidro atkarību, jo tā notiek naivos dzīvniekos, un atkarība ir samazinājusies [81 •]. Pretstatā tam, preklīniskie un klīniskie pētījumi atklāj neiroadaptācijas PFC, kas ir unikāli aktivizētas ar narkotiku vai narkotiku norādēm atkarīgajos, bet ne atkarīgajos indivīdos, un tādēļ tām var būt galvenā loma atkarības fenotipā (skatīt, skatīt [82]).
Cilvēkiem, kas ir atkarīgi no narkotikām, striatāla D2R samazināšanās, kas ir saistīta ar dažiem impulsīviem un kompulsīviem uzvedības fenotipiem [83], ir saistīta ar samazinātu PFC reģionu aktivitāti, ieskaitot orbitofrontālo garozu (OFC), ACC un dorsolaterālo prefrontālo garozu (DLPFC) [84-86]. Pētījumi ir arī parādījuši, ka daudzu ļaunprātīgu vielu lietošanas laikā intoksikācijas laikā samazinājās frontālās kortikālās aktivitātes [87], kas saglabājas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas hronisku ļaunprātīgu \ t88]. Patiešām, ziņots par vairāku frontokortikālo procesu pārtraukšanu hroniskajos narkotiku lietotājiem (I tabula) (skat.13] pārskatīšanai). Protams, frontālās bojājumu novēršana atkarībā ir bijusi terapeitisko stratēģiju svētais grāls, lai uzlabotu pašpārvaldi [61] [89].
Starp frontālajiem reģioniem, kas saistīti ar atkarību, OFC, ACC, DLPFC un sliktāks frontālais gyrus (IFG; Brodmann apgabals 44) izceļas, jo piedalās attiecīgi atribūtu atribūtā, inhibējošā kontrolē / emociju regulēšanā, lēmumu pieņemšanā un uzvedības inhibīcijā (Attēls 2B). Ir apgalvots, ka to nepareiza regulēšana ar D2R-mediētu striatālu DA signālu atkarību izraisošos indivīdos var veicināt narkotiku motivācijas palielināšanos un kontroles zaudēšanu par narkotiku lietošanu [90 ••]. Starp citu, ar to saistītās disfunkcijas varētu būt arī dažas uzvedības atkarības, piemēram, patoloģiska interneta izmantošana [91] un kompulsīvs uzturs dažos aptaukošanās veidos [83]. Interesanti, un, atkārtojot atkārtotu tēmu, pētnieki ir atraduši arī pierādījumus par D1R un D2R atšķirīgajām lomām PFC. Piemēram, nesenie preklīniskie pētījumi liecina, ka mPFC D1R farmakoloģiskā blokāde vājinās; tā kā D2R palielina tendenci riskantai izvēlei, sniedzot pierādījumus, ka mPFC DA receptoriem ir atšķirīga, bet papildinoša loma, kurai, visticamāk, būs liela nozīme, lai organizētu sabalansētu līdzsvaru, kas nepieciešams, lai kavētu kontroli, kavētu diskontēšanu un novērtētu [92].
Turklāt, tā kā OFC un ACC traucējumi ir saistīti ar kompulsīvo uzvedību un impulsivitāti, DA traucēta šo reģionu modulācija var veicināt atkarību izraisošo kompulsīvo un impulsīvo zāļu uzņemšanu [93]. Skaidrs, ka zemais DA signāls var būt arī iepriekšēja ievainojamība pret narkotiku lietošanu PFC, lai gan to varētu saasināt vēl vairāk samazinot striatālu D2R, ko izraisīja atkārtota narkotiku lietošana. Patiešām, pētījums, ko veica subjekti, kuri, neskatoties uz pozitīvu ģimenes stāvokļa (augsta riska) alkohola lietošanu, paši nebija alkoholiķi, atklāja augstāku parastu striatāla D2R pieejamību, kas bija saistīta ar normālu metabolismu OFC, ACC un DLPFC [94 •]. Tas liek domāt, ka šajos subjektiem, kam ir alkohola risks, normālā PFC funkcija bija saistīta ar pastiprinātu striatālu D2R signalizāciju, kas savukārt varēja tos aizsargāt no alkohola lietošanas.
Ierosina arī kompensācijas mehānismus, kas varētu nodrošināt aizsardzību dažiem riska ģimenes locekļiem, neseno pētījumu par brāļiem un māsām, kas ir pretrunā ar to atkarību no stimulējošām zālēm [95 ••] parādīja smadzeņu atšķirības to OFC morfoloģijā, kas atkarīgā brāļa mātītē bija ievērojami mazākas nekā kontroles grupās, savukārt ārpus atkarīgajiem brāļiem un māsām OFC neatšķīrās no kontroles grupām [96].
Ārstēšanas ietekme
Palielinot mūsu izpratni par hroniskām narkotiku lietošanu ietekmētajām nervu sistēmām, kā arī gēnu modificējošo ietekmi kopā ar attīstības un vides spēkiem uz šiem neironu procesiem, uzlabosim spēju izstrādāt efektīvākas stratēģijas SUD profilaksei un ārstēšanai.
Neatkarīgi no tā, vai šajā pārskatā izceltie atkarības traucējumi izraisa vai seko hroniskai narkotiku lietošanai, apvienotie daudzdisciplīnu pierādījumi liecina, ka pastāv vairākas neironu shēmas, kas kļuvušas disfunkcionālas ar atkarību un kuras var precīzāk noteikt ar farmakoloģisku, fizisku vai uzvedības līdzekļi, lai mēģinātu mazināt, apturēt vai pat mainīt konkrētu deficītu. Piemēram, funkcionālie MRI pētījumi rāda, ka perorālais metilfenidāts var normalizēt aktivitāti divās galvenajās ACC apakšnodaļās (ti, caudal-dorsālā un rostroventromedial) un samazināt emocionāli svarīgā kognitīvā uzdevuma laikā kokaīna atkarīgo personu impulsivitāti [97 •]. Līdzīgi labāka izpratne par galvenajiem mezgliem ķēdēs, ko traucē atkarība, piedāvā potenciālos mērķus, lai izpētītu transkraniālās magnētiskās stimulācijas (TMS) vērtību vai pat dziļu smadzeņu stimulāciju (DBS) ārstēšanas refraktīviem pacientiem, kas cieš no atkarības [98 •]. Visbeidzot, uz pierādījumiem balstītas psihosociālas iejaukšanās kļūst efektīvākas un pieejamākas SUD ārstēšanai, kas ir tendence, kas, iespējams, paātrinās, pateicoties jaunu pieeju attīstībai un ieviešanai, ko papildina digitālās, virtuālās un mobilās tehnoloģijas [99] un mūsu paplašinātā izpratne par sociālajām smadzenēm, kas ļaus mums izmantot sociālo faktoru spēcīgo ietekmi neironu ķēžu un cilvēku uzvedības modulēšanā [100].
uzsver
- Atkarība ir spektra traucējumi, kas traucē ķēdes tīkla līdzsvaru.
- Atkarība nozīmē progresīvu disfunkciju, kas mazina pašpārvaldes pamatus.
- Atkarības shēmas pārklājas ar citu impulsu traucējumu (piemēram, aptaukošanās) ķēdēm.
- Labāka izpratne par šīm ķēdēm ir labākas profilakses un ārstēšanas atslēga.
Zemsvītras piezīmes
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
Atsauces