Aversīvi stimulējoši stimulējoši narkotiku lietošanas meklējumi zemas dopamīna tones stāvoklī (2014)

Biol Psihiatrija. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Šajā AL2, Džeikobsens AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Riteņu RA2.

Anotācija

fons

Stresori negatīvi ietekmē emocionālo stāvokli un veicina narkotiku meklēšanu, daļēji modulējot mezolimbiskās dopamīna sistēmas aktivitāti. Diemžēl dopamīna signalizācijas ātrā regulēšana ar nelabvēlīgiem stimuliem, kas izraisa narkotiku meklēšanu, nav pietiekami raksturota. Eksperimentu sērijās mēs pārbaudījām dopamīna signālu subsekundes regulēšanu ar aversīvu stimulu - hinīnu - un pārbaudījām tā spēju izraisīt kokaīna meklēšanu. Turklāt mēs pārbaudījām gan dopamīna signālu signāla, gan kokaīna vidējā smadzeņu regulēšanu, izmantojot stresa jutīgu peptīdu - kortikotropīna atbrīvojošo faktoru (CRF).

Metodes

Apvienojot ātras skenēšanas ciklisko voltammetriju un uzvedības farmakoloģiju, mēs pārbaudījām hinora intraorālās ievadīšanas ietekmi uz kodolu uzkrāšanos, dopamīna signālu signālu un hedonisko ekspresiju 21 tēviņiem Sprague-Dawley žurkām. Mēs pārbaudījām CRF lomu modificējot nepatiku izraisītās izmaiņas dopamīna koncentrācijā un kokaīnā, divpusēji infūzējot CRF antagonistu CP-376395, ventrālajā tegmentālajā zonā (VTA).

rezultāti

Mēs noskaidrojām, ka hinīns ātri samazināja dopamīna signālu signālu divās atšķirīgās laika skalās. Mēs noteicām, ka CRF rīkojās VTA, lai mediētu šo samazinājumu tikai vienā no šīm laika skalām. Turklāt mēs atklājām, ka dopamīna tonusa samazināšanās un hinīna izraisītā kokaīna meklēšana tika novērsta, bloķējot CRF darbības VTA laikā aversīvā stimula laikā.

secinājumi

Šie dati pierāda, ka stresa izraisīta narkotiku meklēšana var notikt terminālā vidē ar zemu dopamīna tonusu, kas ir atkarīga no CRF izraisīta vidējā smadzeņu dopamīna aktivitātes samazināšanās.

atslēgvārdi:

Stresa dzīves notikumi ir spēcīgi garastāvokļa modulatori un var izraisīt dažādas destruktīvas izturēšanās, ieskaitot narkotiku lietošanu (1). Kaut arī atkarība ir daudzšķautņains traucējums, tiek ierosināts, ka nelabvēlīgi dzīves notikumi var izraisīt atkarīgo personu recidīvu, izraisot negatīvu iespaidu un tieksmi (2, 3, 4, 5). Tāpat ar narkotikām saistīti stimuli atturīgiem kokaīna lietotājiem izraisa negatīvu afektīvo stāvokli, kas paredz recidīvu (2, 4, 6). Visbeidzot, domājams, ka šie stimuli veicina nepareizas attieksmes spirāli, kurā narkotisko vielu lietotājiem, kuri mēģina palikt atturīgi, tiek ierosināts labot vides izraisītu negatīvu afektīvo stāvokli, atsākot narkotiku lietošanu (7, 8, 9, 10, 11).

Nevēlamie notikumi un ar tiem saistītie emocionālie stāvokļi, visticamāk, virza narkotiku meklēšanu, pakļaujot mezolimbiskajai dopamīna sistēmai, bet veids, kā viņi to dara, ir slikti izprotams. Faktiski, kaut arī arvien pieaug pierādījumi, ka negatīvā ietekme ir kritisks noteicošais faktors narkotiku lietošanas atsākšanai pēc atturēšanās periodiem, literatūrā ir pretrunīgi pamatjautājumā par dopamīna atbildes virzienu uz aversīviem stimuliem (12, 13). Elektrofizioloģiskie un elektroķīmiskie pētījumi, kas attiecīgi nosaka dopamīna neironu aktivitāti un terminālo dopamīna izdalīšanos, proporcionāli aversīvo stimulu tūlītējai sajūtai un uztverei. regulāri raksturo strauju dopamīna signālu samazinājumu, reaģējot uz nelabvēlīgiem stimuliem, un to prognozētājus (14, 15, 16, 17, 18, 19). Ttiek ziņots, ka viņa dopamīnerģiskās aktivitātes samazināšanos daļēji izraisa stresa jutīgi neiromodulatori, piemēram, kortikotropīnu atbrīvojošais faktors (CRF). (20, 21). Diemžēl dopamīna neironu elektrofizioloģiskie ieraksti norāda, ka ne aversijas izraisītais dopamīna neironu aktivitātes samazinājums, ne CRF šīs reakcijas regulēšana nav vienveidīga (22, 23, 24, 25), radot nepieciešamību pēc pieejas, kas pārbauda ātru terminālo signālu parādīšanos dopamīna neironu projekcijas mērķos.

Par ātru, nepatiku izraisītu dopamīna izdalīšanās veidu raksturu attiecīgajos terminālajos reģionos ir maz zināms. Nav skaidrs, kā šādi stimuli var izraisīt dopamīna signālu samazināšanos un kā samazināts dopamīna daudzums var veicināt stresa izraisītu nepareizu attieksmi, piemēram, narkotiku meklēšanu. Kodolos uzkrāšanās kodolos (NAc), atlīdzības ķēdes kritiskajā lokusā, dopamīna koncentrācija palielinās un samazinās, selektīvi aktivizējot attiecīgi D1 un D2 receptorus ekspresējošos vidējos spininga neironus (MSN), kuriem ir pretēja ietekme uz motivētu uzvedību (26, 27). Jau sen ir zināms, ka šo atšķirīgo shēmu aktivizēšana atšķirīgi regulē motivētas uzvedības daudzveidību, ieskaitot reakciju uz narkotikām (28, 29, 30, 31, 32, 33). Tāpēc, lai noteiktu, kā stresa izraisīti dzīves notikumi aktivizē specifiskas striatīvas shēmas, lai izraisītu recidīvu narkotiku lietošanā, ir svarīgi raksturot, vai nevēlamie stimuli palielina vai samazina NAc dopamīna koncentrāciju. Iepriekš mēs novērojām, ka kokaīna prognozēšanas stimuli var izraisīt negatīvu afektīvo stāvokli, vienlaicīgi samazinot dopamīna signālus NAc (19). Tomēr joprojām ir jāpārbauda kāda no šiem novērojumiem ietekme uz izturēšanos. Jārisina kritiski jautājumi par to, kā nevēlamie stimuli negatīvi regulē signālpārdošanu dopamīnā un vai šis mehānisms var izraisīt grauzēju izturēšanos pret narkotikām. Šajos pētījumos mēs pārbaudījām precīzu dopamīna signālu samazināšanas izraisītu sabrukuma izraisītu samazinājumu precīzu laika dinamiku, stresa izraisīta CRF izdalīšanās regulēšanu ventrālajā pamata zonā (VTA) un uzvedības ietekmi uz hedonisko apstrādi un narkotiku meklēšanu. Kopumā mūsu atklājumi atklāj dopamīna signālu laika sarežģītību un CRF spēju regulēt dopamīna tonusu un veicināt zāļu meklēšanu

Metodes un materiāli

Priekšmeti

Divdesmit viens vīriešu dzimuma Sprague-Dawley žurkas (275 – 300 g; Harlan Laboratories, Sentluisa, Misūri štatā) tika individuāli izmitinātas temperatūras un mitruma kontrolētā, Laboratorijas dzīvnieku aprūpes novērtēšanas un akreditācijas asociācijas akreditētajā vivārijā. Žurkas tika uzturētas 12 / 12 stundu apgrieztā ciklā (apgaismojums nedeg 7 am) un tām bija ad libitum pieeja ūdenim un pārtikai (ja vien nav norādīts citādi) (Teklad; Harlan Laboratories). Visus eksperimentālos protokolus apstiprināja Marketes Universitātes Dzīvnieku aprūpes un lietošanas institucionālā komiteja saskaņā ar Nacionālo veselības institūtu rokasgrāmatu laboratorijas dzīvnieku kopšanai un lietošanai.

 Ķirurģija

Visas ķirurģiskās procedūras tika veiktas ar anestēziju ketamīna / ksilazīna (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneālā) anestēzijā. Intraorāli un intrajulāri katetru implantācijas tika veiktas, kā aprakstīts iepriekš (11). Virzošās kanulas mikroinjekcijām (26 izmērs; Plastics One, Roanoke, Virdžīnija) tika implantētas divpusēji tieši virs VTA (priekšējais-aizmugurējais: −5.6; mediālais-sāniskais: ± 2.2 11º leņķī; muguras-ventrālā: −7.0). Lai sagatavotos voltammetriskiem ierakstiem, virs NAc apvalka vienpusēji (priekšējā-aizmugurējā: + 1.3; vidējā-sānu: ± 1.3) tika implantētas elektrodu vadotnes, un pretēji virzošajai kanulai tika novietots sudraba / sudraba hlorīda atsauces elektrods. Turklāt kombinētā bipolārā stimulējošā elektrodu / mikroinjekcijas virzošā kanula (Plastics One) tika novietota tieši virs ipsilaterālā VTA, un virzošā kanula tika novietota virs kontralaterālās VTA. Visās ķirurģiskajās procedūrās žurkas ārstēja ar pretiekaisuma medikamentu (1% suspensija iekšķīgai lietošanai) dienā un 2 dienu laikā pēc operācijas, lai mazinātu iekaisumu un pēcoperācijas sāpes. Lai saglabātu caurlaidību, intraorālos un intrajulāros katetrus katru dienu izskaloja ar attiecīgi destilētu ūdeni (intraorāli) vai heparinizētu fizioloģisko šķīdumu un antibiotiku cefazolīnu (intravenozi [IV]).

Mikroinjekcijas

Mikroinjektori ir izstiepti .5 mm no virzošā kanula gala. Mākslīgais cerebrospinālais šķidrums (aCSF) (.3 µL / min) vai selektīvais CRF receptoru antagonists CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) divpusēji tika ievadīts VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 ir selektīvs CRF-R1 antagonists, taču šajā devā ir iespējama mijiedarbība ar R2. Mikroinjektori tika atstāti vietā 2 minūtes pēc injekcijas, lai nodrošinātu difūziju. Abās procedūrās hinīna ievadīšana tika (atkārtoti) uzsākta tūlīt pēc injekcijas.

Voltammetriskie ieraksti

Pēc atveseļošanās no operācijas žurkas pieradināja 2 stundas voltammetriskā reģistrēšanas vidē, kas sastāvēja no caurspīdīga Plexiglas kameras (Med Associates, St. Albans, Vermont), kas tika izmitināta pēc pasūtījuma izstrādātā Faraday būrī. VTA stimulējošais elektrods tika pielietots rotējošam komutatoram (Crist Instrument Co., Hagerstauna, Mērilenda), un viena intraorālā kanula tika pielietota šķidruma šarnīram (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pensilvānija), kas varēja saņemt šķidrumu no šļirces sūkņa (Razel). , Svētā Albāna, Vērmonta). Nākamajā dienā tika veikti voltammetriskie ieraksti, kā aprakstīts iepriekš (16). Sīkāka informācija par reģistrēšanas procedūru un analīzi ir aprakstīta 1 papildinājums. Īsi sakot, oglekļa šķiedras elektrods tika nolaists NAc apvalkā, šķidruma līnija tika piestiprināta intraorālajai kanulai un tika sākta uzvedības sesija. Eksperiments sastāvēja no 30 minūtes sākuma dopamīna uzraudzības fāzes (fāze 1); hinīna piegādes laiks 30 minūtēs (fāze 2); divpusējas VTA mikroinjekcijas; un hinīna piegādes periods pēc 50 minūtes injekcijas (3 fāze). Visās hinīna piegādes fāzēs apmēram katru minūti tika piegādāta 6 sekundes .2 ml hinīna (.001 mmol / L) infūzija.

Voltammetrijas datu analīze

Analīta identifikācijas informācija ir aprakstīta 1 papildinājums. Katra izmēģinājuma dati (−20 sek. Pirms un 30 sek. Pēc infūzijas sākuma) tika atņemti pēc fona, izmantojot 1 sekundes bloku vietējos minimumos 20 sekundēs pirms infūzijas sākuma. Katrai žurkai tika aprēķināti vidējie dati par hinīna infūzijas pētījumiem 10 sekundēs pēc hinīna infūzijas perioda uzsākšanas (hinīns), salīdzinot ar iepriekšējo 10 otro periodu (prehininīns) un nākamo 10 otro periodu (postquinine). Iegūtās pašreizējās izmaiņas laika gaitā tika analizētas attiecībā uz dopamīna izmaiņām, izmantojot principiālo komponentu regresiju. Visām žurkām (n = 12), dabiski sastopamā (bez laika bloķēta) dopamīna tonusa samazināšanās tika kvantitatīvi noteikta un analizēta, salīdzinot pirmos 5 pētījumus (agrīnos) ar 11 izmēģinājumiem ar 15 (vidējā) un pēdējos 5 pētījumus (vēlu) prekinīna periodā , 10 sekundes pirms hinīna infūzijas, izmantojot atkārtotu dispersijas analīzi (ANOVA). Nozīmīgas dopamīna koncentrācijas izmaiņas laika gaitā, kas bija fiksēts līdz hinīna infūzijai, tika novērtētas, izmantojot divus atkārtotus indivīdu mērījumus ANOVA, kas mainīja fāzi (sākotnējā vērtība, hinīns un hinīns + zāles [aCSF vai CP-376395]) × periods (prehinīns, hinīns, posthinīns). Kad tika atklāti nozīmīgi galvenie vai interaktīvie efekti, visi pāru salīdzinājumi tika veikti ar Tukey post hoc testiem, lai veiktu vairākus salīdzinājumus ar alfa, kas iestatīta uz .05.

Dopamīna izdalīšanās notikumi notika neatkarīgi no visiem izmantotajiem stimuliem vai eksperimenta kontrolētas uzvedības darbībām bāzes periodā. Lai noteiktu, kā nevēlamie stimuli ietekmē augstas koncentrācijas dopamīna izdalīšanās notikumu iespējamību, katram 100-msec paraugam katrā izmēģinājumā ar katru žurku tika izdarīts laika zīmogs, ja tā koncentrācija bija 40 nmol / L vai augstāka. Šis slieksnis ir afinitātes diapazonā ar augstas afinitātes D1 receptoriem un ir spontānas dopamīna izdalīšanās notikumu aptuvenā vidējā vērtība (34, 35). Pēc šī raksturojuma tika kvantitatīvi noteikta un analizēta pārejošā frekvence un amplitūda. Lai identificētu perioda (hinīns pret posthinīnu) un zāļu (aCSF pret CP-376395) galveno iedarbību, tika izmantots divvirzienu ANOVA. Tukey post hoc testi vairākiem salīdzinājumiem tika izmantoti, lai identificētu būtiskas atšķirības perioda un zāļu ziņā. Visos gadījumos nozīmīguma alfa līmenis bija .05. Statistiskie salīdzinājumi tika veikti, izmantojot komerciāli pieejamu programmatūru (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Garšas reaģētspējas datu analīze

Garšas reaktivitāte tika analizēta kadru pa kadram analīzē, izmantojot digitālo video, kas testa dienā ierakstīts aCSF un CP-376395 ievadītām žurkām (n = 5 katrā grupā). Apetīti un aversīva garšas reaktivitāte tika saskaitīta prehinīna un hinīna periodos, izmantojot Grilla un Norgrena metodi (36). Mutes kustības, kas atbilda trīsstūra formai, ilgāk par 90 msec, tika uzskaitītas kā aversīvas. Šie kritēriji izslēdza neitrālas un noritošas ​​mutes kustības, kuras tika uzskaitītas atsevišķi. Gadījumi, kad mēle izvirzījās un šķērsoja viduslīniju, tika uzskatīti par apetīti. Atlikušā licking izturēšanās tika uzskatīta par neitrālu licking. Visu uzvedības datu statistiskā analīze tika veikta, izmantojot komerciāli pieejamu programmatūru (Statistica).

Pašpārvalde un atjaunošana

Žurkas ar ierobežotu barības saturu (15–18 g / dienā) tika apmācītas nospiest sviru saharozes granulām. Pēc sviras nospiešanas (~ 3–5 dienas) tika implantēti intraorālie un intravenozie katetri, kā aprakstīts iepriekš. Pēc atveseļošanās žurkām atkal tika ierobežota barība un tās tika apmācītas pašam ievadīt kokaīnu (.3 mg / .2 ml / infūzija, IV) pēc fiksētas proporcijas 1 shēmas ar datoru saistītās operantu kondicionēšanas kamerās, kas ietvertas skaņu slāpējošās kamerās Asociētie). Kad sākās kokaīna sesija, mājas gaisma apgaismoja kameru, un signāls, kas atradās virs aktīvās sviras, liecināja par kokaīna pieejamību. Katru kokaīna infūziju pavadīja, izslēdzot mājas gaismu un signālu gaismu, un noildzes periodu, kas ilga 20 sek., Kura laikā svira palika izstiepta un atbildes tika reģistrētas, bet nedeva pastiprinājumu. Tika reģistrēta arī atbilde uz otro neaktīvo sviru. Pēc noildzes perioda tika ieslēgta mājas gaisma un signāls, kas liecināja par kokaīna pieejamību. Pašpārvaldes sesijas notika četru eksperimenta kontrolētu 6 dienu ciklu sērijā, kas sastāvēja no 3 dienu kokaīna pašpārvaldes un 3 dienām bez kokaīna mājas būrī. Pēc trešā cikla visām žurkām tika veikta VTA kanulācijas operācija un pēc 2 nedēļu atveseļošanās sākās ceturtais cikls. Katra ikdienas kokaīna sesija beidzās, kad žurkas sasniedza fiksētu maksimālo kokaīna infūziju skaitu (25 infūzijas pirmajās 9 piekļuves dienās pirms VTA kanalizācijas un 30 infūzijas pēdējās trīs kokaīna sesijās pēc VTA kanalizācijas). Izzušana sastāvēja no ikdienas 2 stundu sesijām, kuru laikā katra sviras nospiešana izraisīja fizioloģiskā šķīduma infūziju, bet bez signāla signāla vai kokaīna piegādes. Kad izmiršanas kritērijs ir izpildīts (<15 aktīvās sviras atbildes uz termināla 2 dienu vidējo rādītāju; Tabula S1 in 1 papildinājums), katrai žurkai tika pārbaudīta hinīna izraisīta atjaunošanās. Lai novērstu spontānas atveseļošanās iespējamo sajaukšanu, dienā pēc izmiršanas kritēriju izpildes katram dzīvniekam tika veikta atjaunošanas pārbaude. Pirms katras atjaunošanas sesijas žurkas saņēma aCSF iekšējās VTA mikroinjekcijas (n = 4) vai CP-376395 (n = 5). Atjaunošanas sesijas sākās ar hinīna 15 intraorālām infūzijām, kas tika piegādātas kokaīna pašpārvaldes kamerā tādā pašā veidā kā iepriekšējā eksperimentā 15 minūtēs. Piecas minūtes pēc hinīna piegādes sviras tika pagarinātas un reakcijas tika reģistrētas 1 stundā.

Atjaunošanas datu analīze

Pārmaiņas sviras nospiešanas uzvedībā katras sesijas pirmajā stundā tika analizētas, izmantojot divvirzienu ANOVA, mainot narkotiku faktoru starp subjektiem (aCSF, CP-376395) × dienas subjekta iekšējo faktoru (izmiršana, atjaunošana, pēcpārbaude). . Reaģēšana uz ekstinkciju tika definēta kā pēdējā ekstinkcijas apmācības diena, un pēc testu veikšana bija pēdējā sesija, kas tika pārbaudīta ekstinkcijas apstākļos bez hinīna ievadīšanas. Būtiskas atšķirības narkotiku meklēšanas izturēšanās gadījumā tika identificētas Tukey post hoc testos, lai veiktu vairākus salīdzinājumus ar alfa .05.

Histoloģija

Pēc eksperimentālo procedūru pabeigšanas visi subjekti tika nogalināti ar oglekļa dioksīdu. Lai pārbaudītu reģistrējošo elektrodu izvietojumu, tika izveidoti mazi elektrolītiski bojājumi, palaižot strāvu (250 µA) caur nerūsējošā tērauda elektrodu, kas tika novietots dziļumā, kurā notika reģistrēšana. Pēc tam smadzenes tika noņemtas un iegremdētas 10% formaldehīdā 14 dienas. Pēc tam tie tika sagriezti 40-µm sekcijās, samontēti, iekrāsoti ar .25% tionīnu un pārklāti. Kanāla un elektrodu izvietojuma attēli no voltammetrijas un atjaunošanas eksperimentiem ir parādīti S1 un S2 in 1 papildinājums, attiecīgi (37).

rezultāti

Lai pārbaudītu dopamīna samazināšanas tempu dinamiku, ko izraisa nelabvēlīgi notikumi, mēs izmantojām ātras skenēšanas ciklisku voltammetriju brīvi pārvietojošām žurkām, kuras pakļautas īslaicīgai hinolīna nebaudāmās, rūgtās garšas intraorālajai infūzijai. Šis dizains ļauj vienlaicīgi uzraudzīt dzīvnieka afektīvo reakciju, kas sakrīt ar dopamīna galīgās izdalīšanās novērtējumu NAc apakšsekundē (16, 19). Kā jau varēja gaidīt, visā 30 minūtes testa sesijā (1 infūzija / min) hinīna iedarbība izraisīja aversīvas garšas reaktivitātes izpausmi, kas bija saistīta ar termiņa dopamīna izdalīšanās notikumu samazināšanos (Attēls 1B; fāze 2, prehinīns, salīdzinot ar hinīna / posthinīna periodiem, pa kreisi un pa labi; Attēls S3 in 1 papildinājums). Interesanti, ka dopamīna samazinājums parādīja divus diskrētus laika parakstus: tūlītēju acīmredzamu, pārejošu kritumu katras hinīna iedarbības laikā, kā arī ilgstošāku dabiski sastopamā dopamīna tonusa samazināšanos, kas parādījās tikai pēc atkārtotas hinīna iedarbības. Šis pēdējais efekts tika noteikts kā būtisks samazinājums vidējā (11 – 15) un vēlīnā (26 – 30 pētījumos) pētījumos, salīdzinot ar agrīnajiem (pirmajiem 5) izmēģinājumiem pirmshinīna periodā 10 sekundes pirms hinīna infūzijas (Attēls 1B, pa labi). Šie dati apstiprina aversīvo stimulu spēju pazemināt dopamīna terminālo koncentrāciju un atklāj šīs reakcijas sarežģītību laikā.

1 attēla sīktēla attēls. Atver lielu attēlu    

Skaitlis 1

Kortikosotropīnu atbrīvojošā faktora regulēšana dopamīna signālu laikā, kad tiek novērots neizbēgams aversīvs stimuls. (A) Reprezentatīvas svārstības dabiski sastopamā dopamīna koncentrācijā uzkrājas kodola apvalkā kontrolējošās (kreisās) un eksperimentālās (labās) žurkas sākotnējā fāzē (fāze 1). (B) Mainīta dopamīna signalizācija, reaģējot uz hinīna intraorālu ievadīšanu (fāze 2). Samazinājumus var novērot gan akūti, reaģējot uz hinīnu (x ass), gan arī plaši visā izmēģinājumu laikā (y ass, prehininīna [Pre Q] periods). (B) (galēji labajā pusē) Hinīna intraorālā ievadīšana samazina samazinātu tonizējošā dopamīna koncentrāciju visos pētījumos 2 fāzes pirmshinīna periodā (dispersijas galvenā efekta analīze: izmēģinājumi F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey amats, *p <, 05, ievērojams vidējo un vēlo pētījumu samazinājums salīdzinājumā ar agrīnajiem izmēģinājumiem (C) Hinīna izraisītais dopamīna signālu samazinājums tika samazināts ar kortikotropīnu atbrīvojošā faktora antagonista CP-376395 (3 fāze) intraventrālām ievades pamatvides injekcijām. aCSF, mākslīgais cerebrospinālais šķidrums; DA, dopamīns; Post Q, postquinine.

Tālāk mēs jautājām, vai šo nepatiku izraisīto terminālā dopamīna līmeņa pazemināšanos ietekmē CRF signāli VTA (21). 3 fāzē dzīvnieki saņēma CRF antagonista CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) vai aCSF (.3 μL / min) mikroinjekcijas VTA iekšienē, turpinot intraorālās hinīna piegādes un ātras skenēšanas cikliskās voltammetrijas ierakstus. (Attēls 1C, pa labi; Attēls S1 in 1 papildinājums). CRF antagonisms VTA neietekmēja hinīna spēju izraisīt ātru, īslaicīgu dopamīna koncentrācijas samazināšanos hinīna intraorālās infūzijas periodā (Attēls 1C). Turpretī CRF antagonisms VTA atcēla hinīna inhibējošo iedarbību uz laiku neaizslēgtu dopamīna tonusu prekinīna un posthinīna periodos (Attēls 1C). Vidēji veicot izmēģinājumus, var vizualizēt laika vidējo dopamīna koncentrāciju (2A, B attēls) kopā ar akūtu samazinājumu, kas rodas hinīna infūzijas rezultātā. Šīs reakcijas vājināšanos var vizualizēt pēc CRF antagonisma (2D attēls) un kvantificēts pēc ķīmiskās analīzes (3A, B attēls).

2 attēla sīktēla attēls. Atver lielu attēlu    

Skaitlis 2

Laika vidējā dopamīna koncentrācijas maiņa hinīna infūzijas laikā un pēc kortikotropīnu atbrīvojošā faktora receptoru blokādes. Ciklisku voltammetrisko datu divdimensiju krāsu attēlojumi, kas savākti 50 sekundēs ap hinīna infūzijām, vidējais rādītājs pa izmēģinājumiem katrā eksperimenta fāzē. Ordināta ir pielietotais spriegums (Eapp), un abscisa ir laiks (sekundes [s]). Strāvas izmaiņas oglekļa šķiedras elektrodā ir norādītas krāsā. 2 fāzē hinīna infūzija samazināja vidējo dopamīna koncentrāciju kontrolē (A) un eksperimentāls (B) dzīvnieki. (C) Šis samazinājums turpinājās žurkām, kuras divpusēji saņēma mākslīgā cerebrospinālā šķidruma (aCSF) infūzijas ventrālajā pamatvirsmā. (D) Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora antagonista CP-376395 divpusējās infūzijas mazināja šo samazinājumu. Vertikālas punktētās līnijas norāda laika punktus, kuros tiek attēlotas cikliskās voltammogrammas, lai parādītu dopamīna klātbūtni (pa kreisi), tā samazinājumu ar hinīna palīdzību (centrā) un pH izmaiņas pēc intraorālās infūzijas (pa labi).

3 attēla sīktēla attēls. Atver lielu attēlu    

Skaitlis 3

Nevēlamas hinīna, hinīna, intraorālā ievadīšana samazina samazinātu dopamīna koncentrāciju no kortikotropīna atbrīvojošā faktora. Izmaiņas dopamīna (DA) koncentrācijā, kas noteiktas, veicot galveno sastāvdaļu analīzi, attēlotas grafikā (A) un (B). (A) Hinīns ievērojami samazināja dopamīna koncentrāciju salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (1 fāze) mākslīgā cerebrospinālajā šķidrumā (aCSF) injicētajām žurkām (dispersijas perioda analīze × zāļu mijiedarbība; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey amats, *p <.05). (B) Hinīna izraisītā dopamīna līmeņa pazemināšanās tika samazināta CP-376395 injicētām žurkām (dispersijas perioda analīze x zāļu mijiedarbība; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey amats, *p <, 05, nozīmīgs samazinājums ar CP-376395 ārstētiem dzīvniekiem tikai hinīna periodā). Dopamīna samazināšanās tika mainīta, veicot intraventrālas Tegmental zonas injekcijas ar CP-376395, bet tikai prehinīna (Pre-Q) un posthinīna (Post-Q) periodos, kuros hinīna nebija. Dati tiek parādīti kā vidējais + SEM.

Dopamīna gala koncentrācijas izmaiņas dzīvniekiem, kas uzvedas, var izraisīt izmaiņas dopamīna izdalīšanās biežumā vai amplitūdā (38). Šeit mēs novērojām, ka hinīns samazināja dopamīna tonusu, selektīvi samazinot izdalīšanās biežumu, un šis efekts tika mainīts, bloķējot CRF receptorus VTA (Attēls 4A). Apkopoti šie dati norāda, ka, novēršot aversīvu stimulāciju, CRF signāli VTA nomāc dopamīna tonusu NAc, modulējot dopamīna izdalīšanās gadījumu biežumu.

4 attēla sīktēla attēls. Atver lielu attēlu    

Skaitlis 4

Hinīns samazināja dopamīna izdalīšanās gadījumu biežumu. (A) Aversīvs hinīna stimuls samazināja dopamīna pārejošo biežumu periodā pēc intraorālās infūzijas, un šo efektu mainīja kortikotropīnu atbrīvojošā faktora antagonists [mākslīgā cerebrospinālā šķidruma (aCSF) sākotnējā līnija salīdzinājumā ar aCSF posthinīnu (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Hinīna infūzija tajā pašā laika posmā neietekmēja izdalīšanās amplitūdu (F1,10 = .75, p > .05). Dati tiek parādīti kā vidējais + SEM.

Aversīvie stimuli potenciāli regulē ne tikai afektīvo stāvokli, bet arī narkotiku meklētāju uz maladaptive motivētu izturēšanos (3, 9, 39, 40), kas ir cieši saistīts ar vidēja smadzeņu dopamīna signalizāciju (41, 42) un regulē CRF (43, 44, 45, 46). Tāpēc mēs pārbaudījām, vai hinīna iedarbība un ar to saistītais NAc dopamīna piliens ir pietiekams, lai virzītu narkotiku meklēšanu atjaunošanas paradigmā. Žurkas tika apmācītas nospiest sviru IV kokaīna infūzijai. Pēc stabilas pašpārvaldes perioda, pārtraucot kokaīna pieejamību, sviru spiedošā uzvedība tika izdzēsta. Pēc izmiršanas žurkas saņēma neizbēgamas intraorālas hinīna infūzijas (1 infūzija / min 15 minūtes), kam sekoja iespēja nospiest sviru, kas iepriekš sniedza kokaīnu. Hinīna ievadīšana palielināja sviras nospiešanu tikai uz aktīvās sviras (Attēls 5A; Attēls S4 in 1 papildinājums), parādot, ka nepatīkams stimuls, kas nomāc dopamīna tonusu, var arī atjaunot narkotiku meklēšanas izturēšanos. Turklāt atjaunošanas izturēšanās tika pilnībā novērsta, bloķējot CRF receptorus VTA (Attēls 5A; Attēls S2 in 1 papildinājums). Interesanti, ka, kaut arī CRF antagonisms bloķēja atjaunošanas izturēšanos, tas saudzēja hinīna uztvertās aversīvās īpašības, par ko liecina nemitīgā aversīvās garšas reaktivitātes izpausme (Attēls 5B). Kopumā šie dati parāda, ka nepatīkams stimuls, kas nomāc dopamīna tonusu, var arī atjaunot narkotiku meklēšanas izturēšanos, un abas šīs reakcijas ir novēršamas, bloķējot CRF receptorus VTA.

5 attēla sīktēla attēls. Atver lielu attēlu    

Skaitlis 5

Motivācijas procesus, bet ne hedonisko izpausmi, regulēja kortikotropīnu atbrīvojošais faktors. (A) Pēc ekstinkcijas (Ext), hinīna intraorālās infūzijas izraisīja kokaīna meklēšanu atjaunošanas testā (Rein) mākslīgā cerebrospinālajā šķidrumā (aCSF) ārstētās žurkās - efekts tika apgriezts ar CP-376395 intraventrālās mērķa zonas injekcijām (zāļu dispersijas analīze) × dienas mijiedarbība; F2,16 = 5.83, p <05; Tukey amata vieta *p <.05). (B) Nevēlamās garšas hinīna intraorālā ievadīšana izraisīja aversīvas garšas reaktivitātes izpausmi žurkām, kas tika ārstētas ar aCSF. Šis efekts netika mainīts ar CP-376395 intraventrālām pamata zonas injekcijām (t1,9 = .98, p > .05). Dati tiek parādīti kā vidējais + SEM. Pasts, posthinīns.

diskusija

Šajā ziņojumā ir uzsvērts mehānisms, kā nelabvēlīgi stimuli var vadīt motivācijas ķēdi, lai pamudinātu uz narkotiku meklēšanu. Nevēlamās degustācijas hinīna intraorālās infūzijas izraisīja gan fāziskus, gan tonizējošus dopamīna signālu signālu samazinājumus (ti, samazinājumus dažās sekundēs un minūtēs). Iepriekšējos ziņojumos ir aprakstīts straujš, fāzisks, nepatiku izraisīts dopamīna izdalīšanās samazinājums (16). Tomēr, ja nav tiešas aversīvas stimulācijas, īslaicīgiem atbrīvošanās gadījumiem, kas satur tonizējošu signālu, var arī vidējo laiku noteikt minūtēs (47). Izmantojot šo pieeju, mēs atklājām, ka kokaīna prognozēšanas stimuli var izraisīt negatīvu ietekmi, vienlaikus samazinot gan fāzes, gan tonizējošos dopamīna signālus NAc (19). Interesanti, ka mēs novērojām, ka tonizējošais, bet ne fāziskais samazinājums tika mainīts, bloķējot CRF receptorus VTA. Kaut arī šī manipulācija neietekmēja uztvertās nepatīkamās hinīna īpašības, tā apgriezti palielināja hinīna izraisīto kokaīna meklēšanu, parādot, ka nelabvēlīgi stimuli var izraisīt narkotiku meklēšanu zemā dopamīna tonusa stāvoklī. Būs nepieciešami papildu pētījumi, lai raksturotu gan dopamīna fāzes samazināšanās mehānismu, gan potenciālo uzvedības nozīmi, reaģējot uz nelabvēlīgiem stimuliem.

Šie atklājumi uzsver nepieciešamību pārbaudīt acīmredzami sarežģīto veidu, kādā aversīvie stimuli iedarbojas uz atlīdzības shēmu, lai motivētu uzvedību, dažās situācijās paaugstinot dopamīna signālu un citās - samazinot dopamīna signālu. Piemēram, ir pierādīts, ka aversīvs elektriskais pēdas trieciens palielina CRF aktivitāti VTA (45, 46), kas savukārt var palielināt dopamīna neironu aktivitāti (25, 44, 45, 48)nd atjaunot narkotiku meklēšanu (43, 45, 46). Lai arī šie atklājumi šķiet pretrunā ar pašreizējo ziņojumu, tie saskan ar dopamīna signalizācijas gala mērījumiem, izmantojot mikrodialīzi, kas parasti ziņo par dopamīna koncentrācijas palielināšanos vairākas minūtes aversīvas stimulācijas laikā un pēc tās, kas veicina zemju meklēšanu (49, 50, 51, 52). Tpašreizējie dati ir provokatīvi, jo tie pierāda, ka nevēlamie stimuli, kas samazina dopamīna signālu daudzumu, var arī pamudināt narkotikas un ka abas parādības ir CRF kontrolē.

Dopamīna mērķa reģionu organizācijā šūnās ir atrodams viens iespējamais izskaidrojums tam, kā dopamīna signālu palielināšanās vai samazināšanās var izraisīt narkotiku meklēšanu.

Fenotipiski atšķirīgās striatora neironu populācijas ir noregulētas tā, lai tās būtu atšķirīgi jutīgas pret dopamīna koncentrācijas palielināšanos vai samazināšanos.

  • Muguras striatumā zemas afinitātes D1 receptorus ekspresējošie MSN, kas veido tiešo motora izejas ceļu, tiek aktivizēti ar dopamīna līmeņa paaugstināšanos, kas veicina brīvprātīgu pārvietošanos.
  • Attiecīgi augstas afinitātes D2 receptorus ekspresējošie MSN, kas satur netiešās motora izejas ceļu, tiek kavēti ar augstu dopamīna tonusu, bet ir jutīgi pret un aktivizē fāziskas dopamīna pauzes, kas nomāc uzvedību [pārskatu sk.26)].

Tšeit ir iegūti pierādījumi, ka šī organizācija ievērojamā mērā ir vērsta uz ventrālo striatumu. NAc fāzēs palielinot dopamīna signālu daudzumu, tiek aktivizēti zemas afinitātes dopamīna receptoru ekspresējošie MSN, kas veicina atalgojuma apguvi.

Turpretī dopamīna signālu skaita samazināšanās aktivizē augstas afinitātes dopamīna receptorus ekspresējošos MSN un veicina nepatiku (27, 30, 53).

Pašreizējos pētījumos hinīns, iespējams, iesaistīja pēdējo ķēdi, kalpojot par nepatīkamu vides stresoru, kas samazināja dopamīna signālu signālu no CRF atkarīgā veidā un veicināja zāļu meklēšanu. Citi etoloģiski nozīmīgi vides stimuli var palielināt dopamīna signālu daudzumu NAc, un, iesaistot dažādas shēmas, tas var izraisīt tādu pašu uzvedības rezultātu.

NAc dopamīna signalizācija ir lielā mērā saistīta ar atkarības veicināšanas mehānismiem. NAc dopamīns ir būtisks ar atlīdzību saistītā mācībā (54) un atbilstoša reakcija uz stimulējošām norādēm (55), atbalstot ideju, ka dopamīna signalizācija stimulē vai apzīmogo stimulējošo stimulu motivācijas vērtību (42) un ievērojami veicina piespiedu narkotiku meklēšanu (41, 56).

Piekrītot tam, var būt intuitīvi iedomāties dopamīnu paaugstinošus stimulus, kas izraisa narkotiku meklēšanu, bet mazāk - iedomāties, kā to panāk nelabvēlīgi stimuli, kas samazina dopamīna signālu.

Tomēr dažas no pirmajām narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas teorijām ierosināja, ka narkotiku atsaukšana notiek ar negatīvu pastiprināšanas mehānismu palīdzību, lai veicinātu recidīvu narkotiku lietotājiem, kuri mēģina palikt atturīgi (57, 58, 59). Lai gan turpmākajos šo teoriju testos tika apšaubīts, vai akūta abstinences pārtraukšana varētu izraisīt traucējumus, kam raksturīgs hronisks recidīvs pēc ilgstošiem zāļu atturēšanās periodiem (60, 61, 62, 63), acīmredzami sava loma ir negatīvajiem pastiprināšanas mehānismiem.

Neiroadaptāciju klāsts, kas pavada hronisku narkotiku lietošanu un veicina atlīdzību par nejutīgumu un toleranci (7, 56, 64, 65, 66) jutīgumu pret vides faktoriem varētu padarīt vēl nozīmīgāku faktoru, lai veicinātu recidīvu narkotiku lietotājiem.

IFaktiski pat momentānais kokaīna pašpārvaldes process ir saistīts ar negatīvas pastiprināšanas mācīšanos, ko medijē striatālās dopamīna signāli. Tā kā dopamīna koncentrācija samazinās, pašpārvalde ticami atsākas un dzīvnieki titrē kokaīna uzņemšanu, lai saglabātu vēlamo smadzeņu dopamīna koncentrāciju (67, 68). Pašpārvaldes laikā dzīvnieki var iemācīties reaģēt, lai izvairītos no pazemināta dopamīna stāvokļa, un šīs negatīvās pastiprināšanas mācības vēlāk var izraisīt negatīvi stimuli, kas pazemina dopamīna tonusu. Šis ziņojums identificē šīs aversīvās motivācijas iespējamo dopamīnerģisko mehānismu, kas saistīts ar CRF - stresa aktivizētu neiromodulatoru.

Nevēlamie stimuli samazina dopamīna signālu, iesaistot šo mehānismu un ar to saistītos emocionālos stāvokļus (piemēram, negatīva ietekme vai tieksme), ja nav zāļu. Patiešām, pašreizējie atklājumi liecina, ka narkotisko vielu lietotāji ļaunprātīgi iemācās koriģēt stresa izraisīto dopamīna signālu skaita samazināšanos visefektīvākajā veidā, pašpalīdzinot kokaīnu.

Pateicības un informācijas atklāšana

Šo darbu finansēja ASV Nacionālie veselības institūti (R01-DA015758, JRM un R00-DA025679, RAW).

Mēs pateicamies M. Gilmartinam, M. Blekmorem, P. Gasser, J. Evans un E. Hebron par ieguldījumu manuskripta veidošanā.

Autori paziņo, ka nav biomedicīnas finanšu interešu vai iespējamu interešu konfliktu.

A. papildinājums. Papildu materiāli

Atsauces

  1. Amerikas Psihiatrijas asociācija. Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. 5. izdev. Amerikas Psihiatru asociācija, Ārlingtona, VA; 2013. gads
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, un Sinha, R. Kārdināšana prognozē laiku līdz kokaīna recidīvam: turpmāka kokaīna alkas anketas Tagad un Īss versiju validācija. Alkohola atkarība. 2008; 93: 252 – 259
  3. Skatīt pantu
  4. | Anotācija
  5. | pilna teksta
  6. | Pilna teksta PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Skatīt pantu
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Skatīt pantu
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Skatīt pantu
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Skatīt pantu
  22. | Anotācija
  23. | pilna teksta
  24. | Pilna teksta PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Skatīt pantu
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Skatīt pantu
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Skatīt pantu
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Skatīt pantu
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Skatīt pantu
  44. | Anotācija
  45. | pilna teksta
  46. | Pilna teksta PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Skatīt pantu
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Skatīt pantu
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Skatīt pantu
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Skatīt pantu
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Skatīt pantu
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Skatīt pantu
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Skatīt pantu
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Skatīt pantu
  78. | Anotācija
  79. | pilna teksta
  80. | Pilna teksta PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Skatīt pantu
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Skatīt pantu
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Skatīt pantu
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Skatīt pantu
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Skatīt pantu
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Skatīt pantu
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Skatīt pantu
  108. | Anotācija
  109. | pilna teksta
  110. | Pilna teksta PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Skatīt pantu
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Skatīt pantu
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Skatīt pantu
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Skatīt pantu
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Skatīt pantu
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Skatīt pantu
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Skatīt pantu
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Skatīt pantu
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Skatīt pantu
  145. | Anotācija
  146. | pilna teksta
  147. | Pilna teksta PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Skatīt pantu
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Skatīt pantu
  155. Skatīt pantu
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Skatīt pantu
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Skatīt pantu
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Skatīt pantu
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Skatīt pantu
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Skatīt pantu
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Skatīt pantu
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Skatīt pantu
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Skatīt pantu
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Skatīt pantu
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Skatīt pantu
  195. | Anotācija
  196. | pilna teksta
  197. | Pilna teksta PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Skatīt pantu
  201. | PubMed
  202. Skatīt pantu
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Skatīt pantu
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Skatīt pantu
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Skatīt pantu
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Skatīt pantu
  217. | PubMed
  218. Skatīt pantu
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Skatīt pantu
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Skatīt pantu
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Skatīt pantu
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Skatīt pantu
  234. | PubMed
  235. Skatīt pantu
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Skatīt pantu
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Skatīt pantu
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Skatīt pantu
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Skatīt pantu
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Skatīt pantu
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Skatīt pantu
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Skatīt pantu
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Skatīt pantu
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., un O'Malley, S. Stresa izraisīta tieksme un stresa reakcija indivīdiem, kas atkarīgi no kokaīna. Psihofarmakoloģija (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR un O'Malley, SS Psiholoģiskais stress, ar narkotikām saistītas norādes un alkas pēc kokaīna. Psihofarmakoloģija (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, un Kreek, MJ Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass un simpātijas-adreno-medulāras atbildes reakcijas stresa un zāļu izraisītas kokaīna alkas stāvokļu laikā. Psihofarmakoloģija (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW un O'Brien, CP Garastāvoklis un nesenā kokaīna lietošana nav saistīta ar kokaīna biželejas reaģētspējas līmeni. Alkohola atkarība. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF un Le Moal, M. Atkarība un smadzeņu antireward sistēma. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mančs, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR un Blacktop, JM Neirobioloģiskie mehānismi, kas veicina ar stresu saistītu kokaīna lietošanu. Neirofarmakoloģija. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR un Fiore, MC Pārformulēta atkarības motivācija: negatīvas pastiprināšanas afektīvs apstrādes modelis. Psihola red. 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K. un Sinha, R. Paaugstināta jutība pret stresu un tieksmi pēc narkotikām / alkohola abstinenti indivīdiem, kas atkarīgi no kokaīna, salīdzinot ar sociālajiem dzērājiem. Neiropsiofarmakoloģija. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS un Carelli, RM Negatīvas uzvedības un elektrofizioloģiskās pazīmes prognozē kokaīna pašpārvaldi. Neirons. 2008; 57: 774 – 785
  280. Kabibs, S. un Puglisi-Allegra, S. Mezoakumbeni dopamīns tiek galā ar stresu. Neurosci Biobehav rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. Makkutons, JE, Ebners, SR, Loriaux, AL un Roitmans, MF Aversijas kodēšana, ko veic ar dopamīna un kodolu uzkrāšanos. Priekšējais Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenovičs, Dž. Un Šulcs, W. Vidēja smadzeņu dopamīna neironu preferenciāla aktivizēšana ar apetītiskiem, nevis aversīviem stimuliem. Daba. 1996; 379: 449 – 451
  283. Ja vien MA, Magils, PJ un Bolams, JP Vienmērīga dopamīna neironu kavēšana ventrālajā pamatvirsmā ar aversīviem stimuliem. Zinātne. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM un Carelli, RM Reālā laika ķīmiskās reakcijas kodolā uzkrāj diferencētus atlīdzinošos un aversīvos stimulus. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC un Cheer, JF Subsekundes dopamīna izdalīšanās uzkrāšanās kodolā paredz nosacītu sodu un tā veiksmīgu izvairīšanos. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S. un Aragona, BJ Aversīvie stimuli diferencēti modulē reāllaika dopamīna pārnešanas dinamiku akumulētā kodola kodolā un apvalkā. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Kokaīna nianses izraisa pretstatītas no konteksta atkarīgas pārmaiņas atlīdzību apstrādē un emocionālajā stāvoklī. Biol psihiatrija. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Bekšteita, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP un Williams, JT CRF pastiprināšana ar GIRK kanālu starpniecību transmisijā dopamīna neironos. Neiropsiofarmakoloģija. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., un Phillips, PE CRF darbojas smadzeņu vidusdaļā, lai samazinātu akumulēto dopamīna izdalīšanos uz atlīdzību, bet ne paredzētu to. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, un Ungless, MA Faktiska dopamīna neironu ierosināšana ventrālajā VTA ar kaitīgiem stimuliem. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. un Hikosaka, O. Divu veidu dopamīna neirons skaidri norāda pozitīvos un negatīvos motivācijas signālus. Daba. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA un Budygin, EA Paaugstināta fāzes dopamīna signālu pārnešana mezolimbiskā ceļā žurku sociālās sakāves laikā. Neirozinātne. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE un Bonci, A. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors palielina peles ventrālā pamatgalva dopamīna neirona apšaudi, pateicoties proteīnkināzes C atkarīgajam Ih pastiprinājumam. J Fiziols. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Brombergs-Martins, ES, Matsumoto, M., un Hikosaka, O. Dopamīns motivācijas kontrolē: apbalvošana, nepatika un modrība. Neirons. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. un Nakanishi, S. Nevēlamo izturēšanos, ko izraisa ventrālā pamatgalva dopamīna neironu optoģenētiska inaktivācija, nosaka dopamīna D2 receptori, kas atrodas uzkrāšanās kodolā. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR un Wang, Z. Kodolbumbena dopamīns diferenciāli pastarpina monogāmo pāra saišu veidošanos un uzturēšanu. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Fergusons, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Pārejoša neironu nomākšana atklāj netiešo un tiešo ceļu pretstatītās sensibilizācijas funkcijas. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Šūnu tipam raksturīgais BDNF signālu zaudējums imitē kokaīna atlīdzības optoģenētisko kontroli. Zinātne. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK un Nestler, EJ Strāvas līdzsvarošanas akts narkomānijas gadījumā: tiešo un netiešo ceļu vidējo spinālo neironu atšķirīgās lomas. Priekšējais Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Pats, DW un Šteins, L. Receptoru apakštipi opioīdos un stimulējošie līdzekļi. Farmakola toksikols. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ, un Aragona, BJ Uzvedības izvēli optimālai izvēlei pēc negaidītas atlīdzības izlaišanas nosaka D2 līdzīgā receptoru tonusa samazināšanās uzkrāšanās kodolos. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB un Young, AB Anatomiski un afinitātes stāvokļu salīdzinājumi starp dopamīna D1 un D2 receptoriem žurku centrālajā nervu sistēmā. Neirozinātne. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, un Carelli, RM Kokaīna pašpārvaldes izzušana funkcionāli un īslaicīgi atklāj atšķirīgus dopamīnerģiskos signālus uzkrāšanās kodolā. Neirons. 2005; 46: 661 – 669
  304. Grils, HJ un Norgrena, R. Garšas reaktivitātes tests. I. Neimoloģiski normālu žurku imitācijas reakcija uz stimulējošiem stimuliem. Brain Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Smadzeņu kartes. 3. izdev. Elsevier Academic Press, Oksforda, Lielbritānija; 2004. gads
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM un Wightman, RM Dopamīna pārnešanas preferenciāla uzlabošana kodola kodolā uzkrātajā apvalkā ir attiecināma uz fāzisko dopamīna izdalīšanās notikumu tiešu palielināšanos. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF un Le Moal, M. Narkotiku lietošana: Hedoniskā homeostatiskā disregulācija. Zinātne. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H. un Stjuarts, Dž. Zāļu recidīva atjaunošanas modelis: vēsture, metodika un galvenie atklājumi. Psihofarmakoloģija (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM un Carelli, RM Subsekundes dopamīna izdalīšanās veicina kokaīna meklēšanu. Daba. 2003; 422: 614 – 618
  310. Gudrs, RA Dopamīns, mācīšanās un motivācija. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN un Mantsch, JR Paplašināts kokaīns, kas meklē reakciju uz stresu vai CRF, kas pēc ilgstošas ​​piekļuves pašievadīšanai tiek piegādāts ventriskajā tegmentālajā zonā, ir starpnieks ar CRF receptora tipu 1, bet ne ar CRF receptoru tipu 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW, un Bonci, A. Hronisks kokaīns pastiprina no kortikotropīnus atbrīvojošo faktoru atkarīgu ierosmes transmisijas pastiprināšanos ventrālā pamatgalvas dopamīna neironos. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA un You, ZB Kokaīna pieredze nosaka vidējā smadzeņu glutamāta un dopamīna kontroli ar kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru: loma stresa izraisītā recidīvā līdz narkotiku meklēšanai. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Vangs, B., Jūs, ZB, Rīss, KC un Gudrais, RA Stresa izraisīts recidīvs, meklējot kokaīnu: CRF (2) receptoru un CRF saistošā proteīna loma žurkas ventrālajā pamata zonā. Psihofarmakoloģija (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Oweson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Avoti, kas veicina vidējo ārpusšūnu dopamīna koncentrāciju uzkrāšanās kodolos. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Ja vien MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. un Bonci, A. Kortikotropīnu atbrīvojošajam faktoram nepieciešams CRF saistošs proteīns, lai dopamīna neironos pastiprinātu NMDA receptorus, izmantojot CRF receptoru 2. Neirons. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW un Duffy, P. Āršūnu dopamīna laika norise un uzvedības sensibilizācija pret kokaīnu. I. Dopamīna aksona termināļi. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. un Glowinski, J. Mezokortikālās DA sistēmas selektīva aktivizēšana stresa ietekmē. Daba. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS un Zigmond, MJ Stresa diferenciālā ietekme uz in vivo dopamīna izdalīšanos striatumā, nucleus carrbens un mediālajā frontālajā garozā. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC un Kalivas, PW Limbiskas un motora shēmas, kas ir balstītas uz pēdu triecieniem, atjauno kokaīna meklēšanas paradumus. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y. un Nakanishi, S. Ceļam specifiska kodolu uzkrāšanās atlīdzība un nepatīkama uzvedība caur selektīviem raidītāju receptoriem. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smits-Roe, SL un Kellija, AE Vienlaicīga NMDA un dopamīna D1 receptoru aktivizēšana kodolbumbu kodolā ir nepieciešama apetitīvai instrumentālai apguvei. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC un Robinson, TE Kāda ir dopamīna loma atalgojumā: Hedoniskais efekts, atalgojuma apguve vai stimulējošā interese ?. Brain Res Smadzeņu Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Gudri, RA un Koob, GF Narkomānijas attīstība un uzturēšana. Neiropsiofarmakoloģija. 2014; 39: 254 – 262
  325. Zālamana, RL un Corbit, JD Pretinieka procesa motivācijas teorija. II. Cigarešu atkarība. J nenormāls psihols. 1973; 81: 158 – 171
  326. Zālamana, RL un Corbit, JD Pretinieka procesa motivācijas teorija. I. Ietekmes laika dinamika. Psihola red. 1974; 81: 119 – 145
  327. Viklers, Ā. Nesenie panākumi morfīna atkarības neirofizioloģisko pētījumu izpētē. Am J psihiatrija. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinsons, TE un Berridžs, KC Narkotiku alkas neirālais pamats: atkarības stimulējošās sensibilizācijas teorija. Brain Res Smadzeņu Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stjuarts, Dž. Kondicionēta un beznosacījuma zāļu iedarbība recidīvā līdz opiātu un stimulējošu zāļu pašinjekcijai. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stjuarts, Dž., De Vīts, H. un Eikelbooms, R. Beznosacījumu un kondicionētu zāļu ietekme uz opiātu un stimulantu pašpārvaldi. Psihola red. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stjuarts, Dž. Un Gudrie, RA Heroīna pašpārvaldes paradumu atjaunošana: morfīns liek pamudināt un naltreksons attur no jauna reaģēt pēc izmiršanas. Psihofarmakoloģija (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., un Koob, GF Nosacīta izņemšana palielina heroīna patēriņu un samazina jutības pret atlīdzību līmeni. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, un Phillips, PE Pārmērīga kokaīna lietošana rodas samazinātas fāziskās dopamīna signālu dēļ striatumā. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koobs, GF Negatīvs pastiprinājums narkomānijā: tumsa iekšpusē. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL un Norman, AB Sātības slieksnis: saglabāta kokaīna pašpārvaldes kvantitatīvs modelis. Brain Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Gudrie, RA, Ņūtons, P., Lēbs, K., Burnette, B., Pocock, D., un Justice, JB Jr. Kodola uzkrāšanās dopamīna koncentrācijas svārstības intravenozas kokaīna pašinjekcijas laikā žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 1995; 120: 10 – 20