Atpakaļ uz nākotni: Organizatoriski-aktivācijas hipotēze, kas pielāgota pubertātei un pusaudža vecumam (2009)

Šulca KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Fīnikss, Goijs, Geralls un Youngs vispirms 1959 ierosināja organizatoriski aktīvās hipotēzes par hormonu virzītām dzimuma atšķirībām smadzenēs un uzvedībā. Sākotnējā hipotēze apgalvoja, ka steroīdu hormonu iedarbība agrīnā attīstības stadijā maskulinizē un definizē neironu shēmas, programmējot uzvedības reakcijas uz hormoniem pieaugušā vecumā. Šī hipotēze ir iedvesmojusi daudzus eksperimentus, kas parādīja, ka perinatālais periods ir maksimālās jutības laiks pret gonādu steroīdu hormoniem. Tomēr nesenais mūsu laboratorijas un citu darbs pierāda, ka no steroīdiem atkarīgā uzvedības organizācija notiek arī pusaudža gados, liekot pārvērtēt attīstības laika grafiku, kurā ir iespējama organizatoriska ietekme. Turklāt mēs iesniedzam pierādījumus tam, ka pusaudža vecums ir daļa no ilgstoša jutīga pēcdzemdību perioda vīriešu pārošanās uzvedības no steroīdiem atkarīgai organizācijai, kas sākas perinatāli un beidzas pusaudža beigās. Šie atklājumi saskan ar sākotnējo organizācijas / aktivizācijas hipotēzes formulējumu, taču ievērojami paplašina mūsu priekšstatus par to, kas veido “agrīno” attīstību. Visbeidzot, mēs iesniedzam pierādījumus tam, ka sieviešu uzvedība pusaudža gados notiek arī no steroīdiem atkarīgās organizācijās un ka sociālā pieredze modulē no steroīdiem atkarīgo pusaudža smadzenes un uzvedības attīstību. Tiek apspriesta arī ietekme uz cilvēku pusaudžu attīstību, īpaši attiecībā uz to, kā dzīvnieku modeļi var palīdzēt noskaidrot faktorus, kas ir saistīti ar pubertātes laika noteikšanu un pieaugušo cilvēku psihopatoloģiju.

Feniksa, Goija, Džerala un Younga 1959 orientierdokumentā vispirms tika izvirzīta tā, kas kļuva par organizatoriski aktīvo hipotēzi par hormonu vadāmām dzimuma atšķirībām smadzenēs un uzvedībā (Fēnikss et al., 1959). Šajā hipotētiskajā situācijā pārejošs testosterona pieaugums pirmsdzemdību vai agrīnā pēcdzemdību attīstības laikā maskulinizē un defeminizē vīriešu neironu shēmas, savukārt testosterona neesamība sievietēm rada sievišķā neirona fenotipa attīstību. Pēc dzimumdziedzeru nobriešanas pubertātes laikā sēklinieku un olnīcu hormoni iedarbojas uz iepriekš seksuāli diferencētām shēmām, lai atvieglotu dzimumam raksturīgas uzvedības izpausmes īpašos sociālos apstākļos. Pētījumos 1960 – 70 tika identificēts maksimāli jutīgs periods no hormoniem atkarīgai seksuālai diferenciācijai, kas notiek vēlīnā pirmsdzemdību un agrīnā jaundzimušā attīstības laikā (pārskatīts Baums, 1979; Valēns un Baums, 2002). Tādējādi sākotnējā koncepcija bija tāda, ka steroīdi hormoni sakārto smadzeņu struktūru agrīnā attīstības jutīgā periodā un aktivizē uzvedību pubertātes laikā un pieaugušā vecumā.

Pēdējo 50 gadu laikā ir attīstījusies koncepcija par dihotomiju starp hormonu organizatorisko un aktivējošo iedarbību. 1970s Skots un kolēģi sniedza teorētisku bāzi vairāku jutīgu periodu pastāvēšanai nervu sistēmas progresīvai organizācijai, sistēmu, kas iegūta no viņu attīstības pētījumiem par jutīgiem periodiem un sociālo pieķeršanos suņiem (Scott et al., 1974). Arnolds un Bredlovs žurnālā 1980 apgalvoja, ka atšķirība starp organizatorisko un aktivizējošo iedarbību ne vienmēr ir skaidra un ka organizatoriskās ietekmes potenciāls neaprobežojas tikai ar agrīnu neironu attīstību (Arnolds un Bredlovs, 1985). Skots (1974) bija atzīmējis, ka jutīgi uzvedības attīstības periodi, visticamāk, notiek strauju attīstības pārmaiņu periodos, un turpināja spekulēt, ka “vēl viens acīmredzams kritiskais cilvēka attīstības periods ir pusaudža vecums, kurā seksuālā izturēšanās tiek organizēta veiksmīgi vai neveiksmīgi” , kaut arī šim apgalvojumam toreiz bija maz empīriska pamata. Šajā rakstā mēs apskatīsim mūsu laboratorijas un citu darbu, kas prasa turpināt pilnveidot organizatoriski-aktivizācijas hipotēzi, jo īpaši tas attiecas uz smadzeņu pārveidošanu, kas notiek pusaudža gados. Pirmkārt, mēs apkopojam datus par uzvedību, kas norāda, ka pusaudža smadzenes, kuras tiek pārveidotas, otro reizi tiek organizētas ar dzimumdziedzeru steroīdu hormoniem, kas izdalās pubertātes laikā. Šis otrais smadzeņu organizācijas vilnis balstās uz un pilnveido ķēdes, kas tika seksuāli diferencētas agrīnas neironu attīstības laikā. Otrkārt, mēs pievērsīsimies jautājumam par to, vai pusaudža vecums ir diskrēts jutīgs attīstības periods smadzeņu organizēšanai ar steroīdiem hormoniem, kas ir atsevišķi no perinatālā seksuālās diferenciācijas perioda. Treškārt, mēs pārskatām pierādījumus, ka olnīcu hormoniem ir aktīva loma sieviešu pusaudžu smadzeņu organizācijā. Lai arī lielākā daļa šī pārskata ir vērsta uz pusaudžu sēklinieku hormonu ietekmi uz pieaugušo vīriešu uzvedību, tas galvenokārt atspoguļo pētījumu atšķirības starp vīriešiem un sievietēm no steroīdiem atkarīgas uzvedības organizācijas jomā. Visbeidzot, mēs apspriežam dažus strukturālos mehānismus, ar kuriem pubertāles hormoni pusaudža gados organizē neironu shēmas, un salīdzinām neironu ķēžu no hormoniem atkarīgās un no pieredzes atkarīgās organizācijas mehānismus.

No hormoniem atkarīga uzvedības organizācija pubertātes un pusaudža gados

Sociālās uzvedības nobriešanas divu posmu modelis

To pierādījumu pārsvars, ka pubertālas sēklinieku hormoni organizē plašu vīriešiem raksturīgo uzvedību, pamudināja mūs piedāvāt divpakāpju uzvedības attīstības modeli, kurā no steroīdiem atkarīgās seksuālās diferenciācijas perinatālajam periodam seko otrais no steroīdiem atkarīgs neironu organizācija pubertātes un pusaudža gados (Schulz un Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk un Zehr, 2005, Skaitlis 1). Otrā viļņa laikā pubertāles hormoni vispirms organizē neironu ķēdes jaunattīstības pusaudžu smadzenēs un pēc tam, aktivizējot šīs shēmas, atvieglo pieaugušajam dzimumam raksturīgas izturēšanās izpausmes īpašos sociālos apstākļos. Uz hormonu balstītu pusaudžu organizāciju mēs uzskatām par seksuālās diferenciācijas uzlabojumu, kas notika perinatālās nervu attīstības laikā. Tas ir, tas, kas notiek perinatālo smadzeņu organizācijas laikā, nosaka substrātu, uz kura pubertāles hormoni iedarbojas pusaudža organizācijas laikā. Pusaudža organizācijas posmā neironu ķēžu uzlabošana no steroīdiem rada ilgstošas ​​strukturālas izmaiņas, kas nosaka pieaugušo uzvedības reakciju uz hormoniem un sociāli nozīmīgiem maņu stimuliem, un rezultāti atkal ir līdzīgi kā perinatālā organizācijas fāze.

 

Fig 1

Divu posmu modelis uzvedības organizēšanai no steroīdiem. Testosterona sekrēcijas perinatālā un pusaudžu periodā organizē pieaugušo pārošanās izturēšanos. Ar punktētu līniju aptuveni testosterona sekrēcijas visā to attīstības laikā un ēnojums ir aptuveni ...

Vai šie divi no hormoniem atkarīgās organizācijas periodi ietver divus diskrētus periodus ar paaugstinātu jutību pret hormoniem? Mēs zinām, ka vēlīnā embrionālās attīstības laikā grauzējiem tiek atvērts jutīguma logs, lai smadzenes sākotnēji varētu diferencēt pēc sēklinieku hormoniem (Valēns un Baums, 2002). Turklāt no mūsu darba izriet, ka līdz pusaudža beigām tiek aizvērts (vai gandrīz līdzīgs) attīstības jutības loks uz hormonu atkarīgo organizāciju, jo ilgstošs testosterona aizstāšanas ilgums neatceļ vai neuzlabo prombūtnes nelabvēlīgās sekas. testosterona līmenis pieaugušo sociālās izturēšanās pubertātes laikā (Schulz et al., 2004a). Nav skaidrs, cik lielā mērā perinatālā un peripubertālā loga pārklājas (Skaitlis 1). Vai perinatālais logs aizveras, pirms atveras periferiālais logs? Alternatīvi, vai perinatālie un peripubertālie logi pietiekami pārklājas, lai tos uzskatītu par vienu jutības periodu pret nervu sistēmas hormonu atkarīgo organizāciju? Kāda ir saistība starp testosterona sekrēcijas pubertātes līmeņa paaugstināšanās laiku un domājamā pusaudža loga atvēršanu? Nākamajā sadaļā tiks apskatīts mūsu darbs, kurā apskatīti šie jautājumi, un kas sniedz ieskatu par to, kā pubertālas dzimumdziedzeru hormonu sekrēcijas līmeņa palielināšanās attiecībā pret pusaudža smadzeņu attīstību veicina individuālo atšķirību veidošanos pieaugušo sociālajā uzvedībā.

Logi, kas jutīgi pret sēklinieku hormoniem

Pēcdzemdību testosterona sekrēcijas palielināšanās laiku nosaka hipotalāma-hipofīzes-dzimumdziedzeru (HPG) ass endogēnā aktivitāte, un testosterona sekrēcija jaundzimušā un pusaudža periodos virza pieaugušo vīriešu uzvedības maskulinizāciju un defeminizāciju, kā minēts iepriekš. Tomēr mazāk skaidrs ir tas, kas notiek, ja tiek traucēts HPG ass aktivitātes laiks un sēklinieku sekrēcijas tiek sāktas ārpus vecuma diapazona, kurā parasti notiek pusaudža vecums. Vai šādos gadījumos sēklinieku sekrēcijām būtu līdzīga organizējoša iedarbība vai vispār būtu kāda ietekme? Ja ir konkrēti pēcdzemdību logi, kas ir jutīgi pret testosterona organizēšanas darbībām, cik daudz logu pastāv? Iepriekšējie pētījumi pierāda, ka testosterona potenciāls organizēt uzvedību agrīnā pēcdzemdību periodā samazinās, kas liecina, ka jutīguma loks var aizvērties ap pēcdzemdību dienu 10 (Valēns un Baums, 2002). Tomēr tikai nesen tika veikts atbilstošs pārbaudījums par to, vai pusaudža vecums iezīmē otra jutīguma loga atvēršanu, kas atšķiras no jaundzimušo seksuālās diferenciācijas perioda. Testosterona sekrēcijas agrīnā, savlaicīgā un vēlīnā pubertāles līmeņa palielināšanās tika simulēta, kastrējot vīriešu kāmjus pēcdzemdību dienā 10, un pirms tam (P19 – 10) implantējot testosterona vai tukšas silikātu kapsulas 29 dienām (P29 – 48). vai pēc (P63 – 82) parastā pubertātes un pusaudža vecuma. Pieaugušā vecumā, divdesmit astoņas dienas pēc testosterona vai tukšu granulu noņemšanas, visiem vīriešiem tika implantētas testosterona granulas, lai stimulētu pārošanās izturēšanos testu laikā ar seksuāli uztverošu sieviešu 7 dienām vēlāk.

Ja pusaudža gados tiek atklāts unikāls jutīgs periods no testosterona atkarīgas uzvedības organizēšanai, tad tikai tiem vīriešiem, kuri parastā pubertātes laikā un pusaudža gados saņem testosterona implantus, vajadzētu parādīt pieaugušajiem raksturīgu pārošanās izturēšanos. Pretēji šim pareģojumam mēs tomēr atklājām, ka agrīna un savlaicīga testosterona terapija, bet ne novēlota ārstēšana, atviegloja pārošanās izturēšanos pieaugušā vecumā (Schulz et al., Pārskatīts, Skaitlis 2). Turklāt agrīnā testosterona terapija visefektīvāk atviegloja pieaugušo pārošanās izturēšanos, un šo secinājumu apstiprina iepriekšējie pētījumi par uzvedības organizāciju no steroīdiem pirms pubertātes (Coniglio un Clemens, 1976; Eaton, 1970). Šie atklājumi paplašina mūsu zināšanas par neiro-uzvedības attīstību, parādot: 1) pusaudža vecums nav no testosterona atkarīgas uzvedības organizācijas jutīgs periods, kas atšķiras no jaundzimušā perioda, bet drīzāk pusaudža vecums ir daļa no ilgstoša jutīga perioda, kas, iespējams, sākas perinatāli un beidzas vēlu pusaudža gados; un 2) testosterona sekrēcijas laiks šajā pēcdzemdību logā ieprogrammē pieaugušo pārošanās izturēšanās izpausmes. Iepriekšējai testosterona iedarbībai ir lielāka ietekme uz izturēšanos nekā vēlākai pakļaušanai. Tādējādi šie dati pamudināja mūs pārskatīt 2 posma modeli, lai iekļautu lielu pēcdzemdību logu, kurā samazinās jutīgums pret testosterona organizēšanas darbībām (Skaitlis 3). Svarīgi, ka sākotnējais divu posmu no hormoniem atkarīgās organizācijas modelis joprojām ir būtisks, taču posmus nenosaka atšķirīgi jutības pret steroīdiem hormoniem logi, bet gan divi paaugstinātas hormonu sekrēcijas periodi ilgstošā pēcdzemdību periodā, samazinoties jutīgumam pret steroīdi hormoni.

 

Fig 2

Agrīnas, savlaicīgas un vēlīnas pusaudžu ārstēšanas procedūras (tukšas vai ar testosteronu pildītas kapsulas) ietekmē pieaugušo pārošanās izturēšanos. Pirms izturēšanās pārbaudīšanas visiem dzīvniekiem tika veikts testosterons pieaugušā vecumā. Agrīna un savlaicīga pusaudža testosterona terapija, ...

 

Fig 3

Ilustrācija, kas attēlo mūsu pētījuma vispārīgos atklājumus, kas pēta agrīnas, savlaicīgas un vēlīnas pusaudžu testosterona terapijas ietekmi uz pieaugušo pārošanās izturēšanos. Ņemot vērā to, ka tūlītēja terapija tika sākta pusaudža testosterona terapijā ...

Hormonu sekrēcijas pubertātes līmeņa palielināšanās laika izmaiņu uzvedības sekas

Cilvēkiem ir ievērojamas atšķirības pubertāles nobriešanas laikā (Dubas, 1991; Tanner, 1962), un novirzes no normāla pubertātes laika ir saistītas ar dažādām garīgās veselības problēmām (pārskatījusi Grābers, 2003). Piemēri ir no negatīva ķermeņa paštēla (McCabe un Ricciardelli, 2004) palielināts depresijas biežums (Ge et al., 2003; Grabera et al., 2004; Michaud et al., 2006), satraukums (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), nesakārtotas ēšanas simptomi (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), uzvedības traucējumi (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) un palielināta alkohola un tabakas lietošana (Biehl et al., 2007; Bratbergs un citi, 2007). Ir pierādīts, ka daudzi no pubertāles laika psiholoģiskajiem iznākumiem saglabājas jaunā pieaugušā vecumā (Grabera et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Mehānisms, ar kuru novirzes no pubertātes laika ietekmē cilvēku garīgās veselības iznākumu, iespējams, ir sarežģīta mijiedarbība starp fiziski nobriešanas agrāk vai vēlāk nekā vienaudžiem psihosociālo ietekmi, tiešas hormonālas darbības uz smadzenēm un indivīda unikālo vidi. Piemēram, sociālie un vides faktori, piemēram, pusaudžu vienaudžu grupa (Kavanags, 2004; Ge et al., 2002), vecāku stili (Ge et al., 2002), romantiski partneri (Halpern et al., 2007) un stresa pilniem dzīves notikumiem (Ge et al., 2001) ir konstatēts, ka visi mazina pubertātes laika ietekmi uz garīgo veselību.

Skaitlis 4 ir teorētiska ilustrācija, kas balstīta uz mūsu atklājumiem kāmjos, attēlojot, kā jaunattīstības pusaudža smadzenes dažādos laikos var pārtvert ar pubertāles hormonu sekrēcijām, kā rezultātā rodas atšķirības smadzenēs un uzvedības attīstībā. Kāmju pārošanās uzvedības gadījumā dzimumdziedzeru hormoni pārtver jaunattīstības smadzenes agri paaugstina izturēšanās līmeni pieaugušā vecumā. Ņemot vērā to, ka dzimumdziedzeru hormoni pusaudža gados organizē sociālo un kognitīvo uzvedību, mūsu secinājums, ka hormonu iedarbības laiks pusaudža gados nosaka pieaugušo seksuālo izturēšanos, iespējams, vispārina citu uzvedību, ko organizē pusaudžu dzimumdziedzeru hormoni. Tomēr daudzām no šīm uzvedības paradumiem, ko pusaudžu gados organizē dzimumdziedzeru hormoni, mēs zinām tikai uz dzimumdziedzeru hormonu pilnīgas neesamības ietekmi. Mēs vēl nezinām jutīgā perioda ilgumu vai raksturu katram uzvedības veidam (piemēram, pieaug, samazinās vai ir vienāda jutība visā jutīgajā periodā), tāpēc nav iespējams novērtēt agrīna vai vēla pubertātes laika specifisko ietekmi uz šo uzvedību. Piemēram, ja jutīgais periods noteiktai uzvedībai pusaudža gados ir ļoti īss, tad ar novēlotu pubertātes sākumu pastāv risks, ka jutīgais periods tiks izlaists pavisam. Jutīgā perioda raksturs varētu arī noteikt pubertātes laika ietekmi uz uzvedības rezultātiem. Ja jutība pret dzimumdziedzeru hormoniem jutīgā periodā ir nemainīga, tad vēlīna pubertātes sākšanās var nebūt tik kaitīga, kamēr pubertāles sekrēcijas faktiski pārklājas ar jutīguma logu. Kad jutīgā perioda ilgums un raksturs ir noteikts, dzīvnieku modeļiem ir milzīgs potenciāls izmeklēt faktorus, kas ietekmē pubertātes laika ietekmi uz uzvedības organizāciju. Šādi pētījumi aizpildīs būtisku plaisu mūsu izpratnē par to, kā mijiedarbība starp dzimumdziedzeru hormoniem, pusaudžu smadzeņu nobriešanu un vidi nosaka individuālās atšķirības pusaudžu un pieaugušo uzvedībā.

 

Fig 4

Teorētiska ilustrācija, kurā attēlots, kā agri vai vēlu pubertātes sākums dažādos laikposmos šķērso jaunattīstības smadzenes. Tā kā jutība pret T organizējošajām darbībām ar laiku samazinās, var rasties atšķirības pubertātes sākuma laikā ...

Kas aizver jutīgumu pret organizāciju ar gonādu steroīdu hormoniem?

Mēs vēl nezinām mehānismu, kā beidzas sensitīvais periods pārošanās uzvedības organizēšanai no steroīdiem, taču, ja šim jutīgajam periodam ir raksturīgas citu labi zināmu sensitīvu periodu pazīmes, tas var beigties ķēdes reorganizācijas vai konsolidācijas rezultātā pusaudža gados (Bišofs, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Proti, īpaša pieredze, kas rodas pusaudža gados (piemēram, testosterona klātbūtne vai neesamība), var organizēt shēmas un padarīt tās noturīgas pret turpmākām modifikācijām vai izmaiņām. Piemēram, sinaptiskās savienojamības shēmas pusaudža gados mainās kāmja mediālajā amigdalā vienlaikus ar dzimumdziedzeru hormonu pieaugumu pubertātes laikā (Zehr et al., 2006). Šie dendritu, mugurkaula blīvuma un spinofilīna olbaltumvielu skaita samazināšanās var atspoguļot testosterona izraisītās organizatoriskās izmaiņas pusaudža jutīgajā periodā, galu galā ierobežojot turpmāko no steroīdiem atkarīgo organizāciju spēju. Izmaiņas dendrītiskajā morfoloģijā ir saistītas ar jutīgā perioda beigām seksuālajam nospiedumam un dziesmu apguvei zebras žubītēs (Bišofs, 2003; Bišofs, 2007; Bischof et al., 2002). Joprojām ir jānosaka, vai MePD dendritisko zaru un mugurkaula blīvuma samazināšanās no laika atkarīga gan no testosterona organizatoriskās ietekmes, gan arī no jutīgā perioda beigām.

Olnīcu hormonu iedarbība pusaudža gados organizē sievietes uzvedību

Lai arī mūsu zināšanas par uzvedības organizāciju, ko pusaudžu gados izraisa sieviešu olnīcu hormoni, atpaliek no mūsu izpratnes par vīriešu uzvedības organizāciju, kas atkarīga no testosterona, veidojas interesanta aina. Atkarībā no uzvedības olnīcu hormoni pusaudža gados feminizē (pastiprina sievietēm raksturīgos atribūtus), maskulinizē (pastiprina vīriešiem raksturīgos atribūtus) vai defeminizē (nomāc sievietēm raksturīgos atribūtus) pieaugušo uzvedību. Piemēram, pārtikas apsargāšana ir seksuāli dimorfiska izturēšanās ar žurkām, tēviņiem un mātītēm parādot atšķirīgu stājas stratēģiju, lai aizstāvētu savu pārtikas avotu (Field et al., 2004). Jaundzimušo vai pubertāļu olnīcu izkrišana ievērojami maina aizsardzības stratēģiju, lai tā būtu vairāk “vīriešiem līdzīga”, turpretī pieaugušo olnīcu izkrišana nedod nekādu efektu. Tādējādi šie dati liek domāt, ka olnīcu hormoni jaundzimušo un / vai pusaudžu periodā aktīvi feminizē posturālās stratēģijas pārtikas aizsardzībai. Cits nesens ziņojums pierāda, ka pubertāles estradiools stimulē norīšanas reakciju uz metabolisma signāliem žurkām (Swithers et al., 2008). Ārstēšana ar merkaptoacetātu - zālēm, kas traucē taukskābju oksidāciju - palielina barības devu žurku tēviņiem, bet ne mātītēm. Ovariektomija pieaugušā vecumā neietekmē šo dzimumu atšķirību. Tomēr mātītēm, kurām olnīcu izdalīšana notiek pirms pubertātes, ir vīriešiem līdzīga reakcija uz merkaptoacetātu (ti, palielina barības uzņemšanu), un šo prepubertālās olnīcu oktiektomijas efektu var novērst, ārstējot ar estradiolu pubertātes laikā. Šie ziņojumi norāda uz olnīcu hormonu aktīvo lomu pusaudža smadzeņu organizācijā.

Pretstatā olnīcu hormonu feminizējošajai ietekmei pusaudža gados uz pārtikas apsardzi un noritošu uzvedību, šķiet, ka olnīcu hormoni veicina sugai raksturīgu defeminizāciju un pārošanās uzvedības maskulinizāciju. Sīrijas kāmju prepubertālajā, bet ne pēcpubertālajā olšūnas ovariektomija samazina lordozes latentumu un palielina kopējo lordozes ilgumu, reaģējot uz pieaugušo estradiola un progesterona ārstēšanu, kas liek domāt, ka olnīcu hormonu iedarbība pusaudža gados nomoka pieaugušo lordozes izturēšanos (Schulz et al., 2004b). Turklāt uzvedības defeminizācija tiek panākta arī ar pusaudža estradiola ārstēšanu pēc prepubertālas ovariektomijas, norādot, ka estradiols ir olnīcu hormons, kas atbild par uzvedības defeminizāciju pusaudža gados (Schulz et al., 2006b). Svarīgi ir tas, ka pieaugušo lordozes izturēšanās samazināšanās pēc pusaudža estradiola terapijas neliecina par vispārēju lokomotorās aktivitātes palielināšanos. Tā vietā, kad sievietes nenodarbojas ar lordozes pozu, viņas aktīvi izmeklē savu vīriešu dzimuma partneri neatkarīgi no pusaudža hormonu ārstēšanas (Schulz et al., 2006b). Tādējādi, lai arī olnīcu hormoni pusaudža gados samazina laiku, kas pavadīts, iesaistoties lordozes pozā, šis laiks tiek aizstāts ar mērķtiecīgu, nevis nespecifisku lokomotoro uzvedību.

Kaut arī var šķist pretrunīgi vērtējams fakts, ka olnīcu hormoni pusaudža gados nosaka sieviešu lordozes izturēšanos, estrogēnu receptoru ierosināta uzvedības defeminizācija notiek arī perinatālā perioda jutīgā periodā (Klemenss un Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; pārskatīšanai skatīt Valēns un Baums, 2002). Nav zināms, vai estradiola izraisītā lordozes izturēšanās defeminēšana attīstības laikā negatīvi ietekmē sieviešu reproduktīvos panākumus. Viena iespēja ir tāda, ka lordozes izturēšanās defeminēšana ir kompromiss citas estradiola atkarīgas organizācijas organizēšanai, kas veicina reproduktīvos panākumus. Piemēram, pusaudžu olnīcu hormonu iedarbība var palielināt sieviešu kāmju sociālo dominanci / agresiju, kā tas ir pierādīts pusaudžu sēklinieku hormonu iedarbībai vīriešu kāmjiem (Schulz et al., 2006a; Schulz un Sisk, 2006). Sievietes kāmji ir labi pazīstami ar agresīvu izturēšanos (piemēram, Payne un Swanson, 1970), un iepriekšējais darbs liecina, ka sociāli dominējošās sievietes dzemdē lielākus metienus nekā sociāli pakļautās sievietes (Huck et al., 1988). Tādējādi, kaut arī estradiola lordozes izturēšanās defeminēšana pusaudža gados var samazināt mijiedarbības ilgumu ar vīriešiem, citu uzvedības sistēmu organizēšana var nodrošināt vispārējus panākumus reproduktīvajā sistēmā.

Žurkām konstatēta arī gonādu steroīdu hormonu organizatoriskā iedarbība pusaudža gados. Eksogēnas testosterona ievadīšana agrīnā pusaudža vecumā definē uzvedību (Bloch et al., 1995). Turklāt mātītēm žurkām, kurām olnīcu oktiektomizēts pirms pusaudža, ir zemāks testosterona izraisītais piesaistes līmenis un partneru izvēles testos tās tiek pavadītas ievērojami mazāk nekā mātītes nekā tēviņiem nekā mātītēm, kurām olnīcu oktiektomizēts pēc pusaudža vecuma, kas liek domāt, ka pusaudža olnīcu hormoni maskulinizē pārošanās izturēšanos (de Jonge et al., 1988). Turklāt šķiet, ka jaundzimušo hormonālā vide nosaka to, kādā mērā pusaudžu olnīcu hormoni maskulinizē izturēšanos: pusaudža olnīcu hormonu iedarbībai ir maza ietekme uz jaundzimušo androgēnizētu sieviešu žurku reproduktīvo uzvedību (de Jonge et al., 1988). Tādējādi attīstības procesi, kas notiek neonatāli, maina neironu substrātu, uz kura pusaudžu periodā darbojas dzimumdziedzeru hormoni, izceļot no steroīdiem atkarīgo uzvedības organizācijas periodu sarežģīto un interaktīvo raksturu visā attīstības posmā.

Olnīcu hormoni skaidri organizē dažu sieviešu izturēšanos pusaudžu periodā. Ne tik skaidrs ir tas, vai pēcdzemdību attīstības laikā relatīvā jutība pret olnīcu hormonu organizatorisko iedarbību ir atšķirīga, jo vēl nav veikti eksperimenti, kas salīdzina olnīcu hormonu iedarbību vairākos attīstības laika punktos. Agrīna (jaundzimuša) ovariektomija pusaudža gados obligāti novērš jebkādu olnīcu hormonu ietekmi un, ja vien sistemātiski nemainās hormonu aizvietošanas laiks, jaundzimušo un pubertāļu olnīcu hormonu unikālo devumu pieaugušo uzvedības organizācijā nevar noteikt. Kamēr šādi eksperimenti netiks veikti, mēs neuzzināsim, vai pusaudža vecums ir īpaši jutīgs periods olnīcu hormonu organizēšanai uz pieaugušo uzvedību.

Pusaudža smadzeņu hormonu atkarīgās organizācijas neirobioloģiskie mehānismi

Līdz šim mēs galvenokārt koncentrējāmies uz pārliecinošiem uzvedības pierādījumiem, kas saistīti ar steroīdu hormonu atkarīgo neirālo shēmu organizāciju pusaudža gados. Šūnu līmenī kādus attīstības notikumus un procesus pubertāles hormoni modulē, lai veidotu neironu ķēdes struktūru? Varbūt nav pārsteidzoši, ka šķiet, ka pusaudža smadzeņu organizācijā ir iesaistīti daudzi tie paši procesi, kas ir pamatā seksuālajai diferenciācijai perinatālās organizācijas laikā, un ka pubertālie hormoni ietekmē šos procesus, ieskaitot šūnu skaitu un šūnu grupu, šūnu nāvi un balto vielu daudzumu.

Hormoni un pieredze

No iepriekšminētajiem piemēriem ir skaidrs, ka pubertālie steroīdu hormoni var tieši ietekmēt nervu sistēmas darbību pusaudža smadzenēs. Hormoni var arī netieši ietekmēt pusaudža smadzenes, mainot sociālo mijiedarbību un pieredzi. Pieredze ir spēcīgs smadzeņu un uzvedības attīstības veidotājs, un tā darbojas, izmantojot daudzus un tos pašus mehānismus, uz kuriem balstās hormonālā ietekme uz smadzeņu attīstību. Šajā sadaļā mēs salīdzinām no hormoniem atkarīgās un no pieredzes atkarīgās nervu ķēžu organizācijas mehānismus.

Daži pieredzes veidi ir raksturīgi visiem sugas locekļiem, un tie sniedz sensoro informāciju par vidi, kurā suga ir attīstījusies. Smadzeņu “paredzamajai pieredzei” attīstībā pieredze ir būtiska, un tai ir jāsaskaras noteiktā attīstības laikā, lai attīstītos piemērota un adaptīva nervu sistēma (Greenough et al., 1987). Gaidāmās pieredzes attīstības piemēri ietver prasību pakļaut gaismu un vizuālos modeļus, lai pareizi attīstītu redzes garozu (Borges un Berry, 1978; Timney et al., 1978) un prasību iedarbībai uz valodu noteiktā attīstības laikā normālai valodas attīstībai (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Daudzas no pieredzes gaidāmās neironu modelēšanas formas rodas kritiskos attīstības periodos un rodas, aktīvi likvidējot vai atzarojot pārprodukcijas sinapses un nostiprinot attiecīgās nervu shēmas (Melns un Grīns, 1997; Greenough et al., 1987). Pretstatā universālai pieredzei, daži pieredzes veidi ir raksturīgi indivīdam un ir starpnieka “no pieredzes atkarīgā” smadzeņu attīstība (Greenough et al., 1987). No pieredzes atkarīgā attīstība ne vienmēr notiek kritiskā periodā, un tā notiek, veidojoties jaunām sinapsēm, reaģējot uz nozīmīgiem notikumiem indivīda dzīvē. Sinaptiskie savienojumi, kurus aktivizē un pastiprina pieredze, tiek selektīvi integrēti neironu ķēdē.

Pubertāla hormona ietekme uz pusaudža smadzenēm, neatkarīgi no tā, vai tā ir tieša vai netieša, mainot sociālo pieredzi, visticamāk, ir no pieredzes atkarīgs attīstības veids, jo hormonu iedarbības laiks un daudzums indivīdiem var ļoti atšķirties. Mūsu darbs ar Sīrijas kāmju tēviņiem liecina, ka dzimumdziedzeru hormonu sekrēcijas pubertātes palielināšanās laiks ir mainīgs lielums, kas ietekmē sociālās izturēšanās izpausmes pieaugušā vecumā. Turklāt šai hormonu ietekmei jābūt tiešai hormonu iedarbībai smadzenēs, jo šajos eksperimentos netika manipulēta ar sociālo pieredzi. Cilvēka pusaudža attīstības laikā tomēr notiek hormonu sekrēcijas izmaiņas un izmaiņas sociālajā pieredzē, un nav iespējams izdalīt tiešu un netiešu hormonu ietekmi uz uzvedības attīstību. Lai sāktu eksperimentāli pievērsties šim jautājumam, mēs jautājām, vai pusaudža gados gūtā sociālā pieredze varētu mazināt pubertālas testosterona neesamības nelabvēlīgās sekas vīriešu kāmju seksuālajai uzvedībai.

Kāmji pirms pubertātes trīs nedēļu vecumā tika gonadektomizēti. Laikā no 4 līdz 8 nedēļu vecumam, parastajā pubertātes un pusaudža gados, subjektiem tika dota vai nu atkārtota (3x / nedēļā) 15-min bezkontakta ekspozīcija ar estradiolu un progesteronu gruntētām mātītēm, kas ievietotas acu lodziņā (NoT + sieviete), atkārtota pakļaušana tukšai acu kārbai (NoT + acu kārba) vai nav pieredzes (NoT + Ø). Pieredzes manipulācijas tika pārtrauktas 8 nedēļu vecumā, un pēc tam 11 nedēļu vecumā (7 nedēļas pēc gonadektomijas) visi indivīdi saņēma zemādas testosterona implantus vienu nedēļu pirms izturēšanās testiem ar uztverošo sievieti. Šo 3 subjektu grupu seksuālā izturēšanās tika salīdzināta ar ceturtās grupas vīriešiem, kuriem pubertātes laikā radās endogēns testosterons (T). Šīs grupas vīriešiem tika veikta gonadektomija kā pieaugušajiem, septiņas nedēļas pēc gonadektomijas tika veikta testosterona nomaiņa, un nedēļu vēlāk tika pārbaudīti ar mātīti. NoT vīriešu bezkontakta iedarbība uz skaudrām mātēm pubertātes laikā daļēji atjaunoja vairākas reproduktīvās uzvedības, ieskaitot dzimumorgānu uzmākšanos un ejakulāciju. Ejakulācijas numurs (Skaitlis 5) un ejakulācijas latentums neatšķīrās starp NoT + sievietēm un T vīriešiem. Turpretī T grupai bija vairāk ejakulāciju nekā NoT + Ø un NoT + acu lodziņu grupām (Skaitlis 5). Šajā eksperimentā implantu radītais testosterona līmenis plazmā NoT + sievietēm bija negaidīti zems (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038), salīdzinot ar NoT + acu kastīti (3.86 ± 0.17 ng / ml) un T grupām. (3.72 ± 0.19 ng / ml). Ja NoT + sieviešu dzimuma dzīvniekiem T līmenis būtu bijis līdzīgs T grupas uzvedībai, viņu izturēšanās varētu būt pat vairāk līdzīga T grupas uzvedībai un atšķirīga no NoT + Ø un NoT + acu kastes grupām. Šī eksperimenta rezultāti norāda, ka pakļaušana sieviešu maņu stimuliem pusaudža gados var vismaz daļēji kompensēt pubertātes testosterona neesamību, un liecina, ka tieša un netieša hormonu ietekme uz uzvedības attīstību var darboties uz tiem pašiem nervu substrātiem un ar vieniem un tiem pašiem mehānismiem. Pubertātes hormoni un pieredze var sinerģēt, lai nostiprinātu pusaudžu gados notikušo nervu pārvade.

 

Fig 5

Pusaudžu sociālā pieredze atjauno pieaugušo ejakulācijas uzvedību Sīrijas kāmju vīriešiem, kuriem trūkst pubertāles testosterona. Ja nav sociālās pieredzes, vīriešiem pirms pubertātes gonodektomizēts (GDX) bija daudz mazāk ejakulāciju nekā pozitīvs ...

Kopsavilkums un nākotnes virzieni

Šeit mēs pārskatījām pierādījumus tam, ka pusaudža smadzenes otro reizi organizē dzimumdziedzeru steroīdu hormoni, kas izdalās pubertātes laikā, un aprakstījām mūsu neseno eksperimentu, kurā tika apskatīts, vai pusaudžu pubertālas hormonu pārošanās uzvedības organizāciju regulē diskrēts jutīgs periods, kas atveras un aizveras plkst. attiecīgi pusaudža vecuma sākums un nobīde. Mēs atklājām, ka jutīgais periods no testosterona atkarīgai vīriešu pārošanās uzvedības organizēšanai, iespējams, nav nodalāms no jaundzimušā perioda, ņemot vērā, ka mūsu “agrīnā pubertātes” testosterona terapija tika uzsākta tūlīt pēc vispārpieņemtā perinatālā perioda beigu punkta pēcdzemdību dienā 10 un efektīvi organizēta pieaugušo izturēšanās. Šie dati norāda, ka jāpārskata klasiskais uzskats par steroīdu darbības organizatoriskajiem un aktivizācijas mehānismiem, lai iekļautu paplašinātu logu, kurā samazinās pēcdzemdību jutīgums pret vīriešu pārošanās uzvedības organizēšanu, ko veic steroīdu hormoni un kas beidzas pēc pubertātes un pusaudža vecuma.

Klasiskā skatījuma par steroīdu hormonu organizatorisko un aktivizējošo iedarbību pārskatīšana noteikti rada jaunus jautājumus. Klasiskajā skatījumā olnīcu hormoniem ir maza nozīme smadzeņu un uzvedības seksuālās diferenciācijas mazināšanā vai tās vispār nav, bet uzkrājas pierādījumi, ka olnīcu hormonu iedarbība pusaudža gados pastāvīgi maina sieviešu pieaugušo izturēšanos. Pagaidām nav zināms, vai pieaugušo sieviešu uzvedību regulē diskrēti pusaudžu jutīgi periodi, vai arī uzvedības organizēšana ir iespējama agrākā vai vēlākā laika posmā. Izpratne par steroīdu atkarīgās organizācijas jutīga perioda regulēšanu ievērojami uzlabos mūsu izpratni par agrīna vai vēlīna pubertātes sākuma sekām meitenēm, kas ir savlaicīgs jautājums, ņemot vērā, ka pubertāles sākšanās meitenēm pēdējos gados ir ievērojami progresējusi (Parent et al., 2003).

Vēl viena svarīga izmeklēšanas joma ir noteikt mehānismus, ar kuru palīdzību sociālie un vides faktori mediē gonādu steroīdu hormonu ietekmi uz uzvedību. Mēs esam parādījuši, ka sociālā pieredze mazina uzvedības deficītu, ko izraisa pusaudžu gados dzimumdziedzeru hormonu neesamība, un tas liek domāt, ka sociālā pieredze var modulēt tās pašas neironu ķēdes, kuras pusaudža gados tiek savītas un sakārtotas, lai ļautu pienācīgi parādīt pieaugušo uzvedību. Turpmākajos pētījumos galvenā uzmanība tiks pievērsta neironu mehānismiem, ar kuriem sociālā pieredze un pubertāles hormoni mijiedarbojas, lai pusaudža gados organizētu smadzenes. Auglīgi būs arī noteikt, kā pieredze un pubertāles hormoni mijiedarbojas, lai ietekmētu cita veida sociālo uzvedību, piemēram, agresiju un vecāku izturēšanos.

Visbeidzot, vēl ir daudz jāmācās par līdzībām, atšķirībām un attiecībām starp perinatālajiem un perubertālajiem organizācijas periodiem. Šķiet skaidrs, ka vīriešu divpakāpju organizācija ir funkcija no divām dzīves reizēm, kad testosterona sekrēcija palielinās. Turklāt šķiet, ka testosterons maskulinizē un defimizē neironu shēmas abos laikos. Šajā ziņā perinatālie un peripubertālie periodi ir līdzīgi. Tomēr šobrīd nav skaidrs, vai gan testosterona androgēnas, gan estrogēnas darbības notiek periubertālas organizācijas laikā, jo tās ir perinatāli un, kā jau tika runāts, olnīcu hormoni sieviešu periubertālās organizācijas laikā ir lielāki nekā perinatālā organizācija. . Lielā mērā nav izpētīta arī virsnieru steroīdu līmeņa paaugstināta līmeņa iespējamā loma virsnieru laikā, kas cilvēkiem notiek pirms pubertātes. Vēl viena ievērojama atšķirība starp perinatālo un peripubertālo periodu, vismaz attiecībā uz vīriešu pārošanās uzvedības organizēšanu, ir notiekošās organizācijas pakāpe. Jutība pret steroīdiem atkarīgo organizāciju ir mazāka pusaudža gados nekā agrīnā pēcdzemdību periodā, kas, iespējams, tāpēc, ka perinatālais organizācijas periods samazina nākotnē organizēto ķēžu elastību un plastiskumu. Papildus šai kvantitatīvajai atšķirībai nav skaidrs, vai pastāv kvalitatīvas atšķirības mehānismos, caur kuriem perinatālie un pubertālie hormoni veido strukturālos seksuālos dimorfismus, piemēram, šūnu proliferācijas modulācija, šūnu izdzīvošana, šūnu fenotips, savienojamība. Lai arī eksperimentāli pētījumi par saistību starp perinatālajiem un perubertālajiem periodiem, kas saistīti ar hormoniem, ir radušies, šķiet droši teikt, ka perinatālais organizācijas periods, nosakot sākotnējo seksuālās diferenciācijas attīstības trajektoriju, nosaka parametrus, kādos darbojas periubertālie hormoni un paredz to, kas notiks pusaudža gados.

Pateicības

Zemsvītras piezīmes

Atsauces