Vai saikne starp narkotiku atkarību pieaugušā vecumā un narkotisko vielu lietošanu pusaudža gados varētu rasties, izpludinot robežas starp stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem? (2019)

Reabilitācija pret substrātiem. 2019; 10: 33 – 46.

Publicēts tiešsaistē 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996

PMCID: PMC6634303

PMID: 31372088

Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 un Raihans Mohammeds1

Anotācija

Pastāv plaša vienprātība, ka narkomānijas attīstība pieaugušā vecumā ir cieši saistīta ar narkotiku lietošanas sākšanos pusaudža gados. Tomēr vēl nav pilnībā jāizprot saistība starp narkotiku iedarbību pusaudža gados un turpmāko neaizsargātību pret atkarībām. Šajā pārskatā vispirms tiks izmantoti pieaugušo pētījumu rezultāti par atlīdzību un atkarību, lai sniegtu atjauninātu atskaites punktu normālai atalgojuma shēmai un maladaptive izmaiņām, kas vēlāk rodas atkarības gadījumā. Pēc tam tos salīdzinās ar pašreizējiem pierādījumiem, kas iegūti pusaudžu pētījumu laikā par atlīdzības shēmu. Līdzības starp atlīdzības procesiem, kas regulē raksturīgās uzvedības iezīmes pusaudža gados, un atlīdzības profilu pieaugušo atkarības gadījumā varētu palīdzēt izskaidrot, kāpēc palielinās risks vēlāk saslimt ar atkarību, kad pusaudža gados tiek sākta vielu lietošana. Mēs uzskatām, ka sākuma vecums ir galvenais riska faktors vielu lietošanas traucējumu attīstībā pusaudža gados notiekošo robežu izzušanas dēļ starp stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem. Dziļāka izpratne par procesiem, kas mediē šo izplūšanu, varētu pavērt jaunus ceļus pieaugušo narkomānijas profilaksei un ārstēšanai.

atslēgvārdi: atkarība, dopamīns, impulsīvs, kompulsīvs, opiāts

Ievads

Kā ziņots, ASV 75% vidusskolēnu ir lietojuši nelegālas narkotikas, dzēruši alkoholu vai smēķējuši tabaku. Ņemot vērā to, ka smadzeņu struktūras pusaudža gados ir ļoti plastiskas, šis skaitlis ir satraucoši augsts. Pusaudža vecums ir attīstības periods, par kuru (lielākoties) tiek nolemts sākties ar pubertāti 10 vecumā un beidzot, kad seksuālā un fiziskā nobriešana ir pabeigta apmēram 20 vecumā., Uzvedības ziņā pusaudža vecumu raksturo straujas sociālās funkcionēšanas pārmaiņas, ko izraisa paaugstināta impulsivitāte, jutīgums pret atalgojumu un prasme pēc sajūtām., Narkotiku iedarbība šajā jutīgajā attīstības periodā var izraisīt maladaptīvas izmaiņas smadzeņu struktūrās, kas saglabājas pieaugušā vecumā, un palielina garīgās veselības traucējumu, piemēram, atkarības, attīstības risku.

Atkarība tiek definēta kā nepareizs narkotiku lietošanas veids, kas saglabājas, neraugoties uz negatīvajām sekām. To raksturo izteikta vēlme lietot narkotikas, grūtības kontrolēt narkotiku lietošanu un fizioloģiskā vai psiholoģiskā atkarība. Ņemot vērā, ka vidēji tikai vienam no sešiem kokaīna lietotājiem rodas atkarība, ir skaidrs, ka daži indivīdi ir daudz neaizsargātāki pret narkomānijas attīstību nekā citi. Tika konstatēts, ka šī individuālā neaizsargātība ir saistīta ar tādu uzvedības iezīmju esamību vai neesamību kā sensāciju meklējumi, kas paredz kokaīna lietošanas sākšanu, impulsivitāte, kas paredz kompulsīvu kokaīna meklēšanu un trauksme, kas paredz kokaīna lietošanas saasināšanos.

Vielu lietošanas traucējumi pusaudža gados ir arī galvenais riska faktors atkarības attīstībai pieaugušā vecumā. Dziļāka izpratne par pamatā esošo neirokultūru, kas regulē motivāciju lietot narkotikas pusaudža gados, varētu noskaidrot, kas dažiem rada risku un citiem izturību. Šī izpratne var arī izcelt aizsargmehānismus, kurus varētu ekstrapolēt un izmantot, lai novērstu un efektīvi ārstētu atkarību pieaugušā vecumā.

Šī pārskata mērķis ir izanalizēt pamatā esošo atalgojuma neirkulāro shēmu pusaudža gados, lai labāk izprastu pieaugušo atkarības etioloģiju, kad vielu lietošana tiek sākta šajā vecumā. Smadzeņu atalgojuma mehānismus var klasificēt kā sagatavojošus, tā arī pēcuzvarošus; domājams, ka šie atalgojuma aspekti balstās uz atdalāmiem stimulēšanas un hedoniskiem procesiem. Mēs aplūkojam jautājumu “vai saikne starp narkotiku atkarību pieaugušā vecumā un narkotiku lietošanu pusaudža gados varētu rasties, izjaucot robežas starp stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem?” Pārskata galveno secinājumu kopsavilkums atrodams Tabula 1.

Tabula 1

Pārskata galvenie secinājumi

  • Pusaudža gados gan dopamīnam, gan opioīdiem ir nozīme stimulējošos un hedoniskos procesos; šo divu neirotransmiteru lomu disociācija ir mazāk konkrēta, nekā reiz domāts.

  • Šis atklājums var iedvesmot jaunas farmakoloģiskas pieejas vielu lietošanas traucējumu ārstēšanai.

  • Izpratne starp stimulējošiem un hedoniskiem procesiem, kas tiek novērota neirobioloģiski, ir redzama arī uzvedībā; notiek robežu izzušana starp uzvedības iezīmēm, kas vērstas uz sensāciju un impulsivitāti.

  • Šīm abām pazīmēm ir saikne ar vēlāku narkomānijas attīstību pieaugušā vecumā.

  • Izmainīts atalgojuma apguves process un samazināta kognitīvā kontrole var arī palielināt paaugstinātu narkotiku atkarības attīstības risku, ja vielu lietošana tiek sākta pusaudža gados.

  • Daudzsološi rezultāti tika novēroti no intervencēm, kuru pamatā ir kognitīvās kontroles uzlabošana smadzenēs pieaugušajiem ar vielu lietošanas traucējumiem un pusaudžiem, kuriem ir augsts vielu lietošanas traucējumu attīstības risks.

Tā kā mēs izmantojam pierādījumus no pētījumiem ar dzīvniekiem, kā arī cilvēkiem (sk papildmateriāli), mums jāatzīst, ka ir faktori, kas ierobežo abu šo datu lietderību un ticamību. Pie šiem faktoriem pieder: juridiskas atšķirības attiecībā uz pieaugušā vecuma sasniegšanu, noved pie tā, ka dažādas attīstības aktivitātes tiek saistītas ar šo attīstības periodu; atšķirības starp indivīdiem attiecībā uz pubertātes sasniegšanu (indivīdi tajā pašā vecumā var nebūt tajā pašā attīstības stadijā); un atšķirības starp indivīdiem tādu pazīmju klātbūtnē, kuras, kā zināms, palielina vielu lietošanas traucējumu iespējas (aprakstīts iepriekš). Šie faktori pētījumos ar cilvēkiem bieži netiek kontrolēti, izskaidrojot, kāpēc daudzi rada pretrunīgus rezultātus. Lai gan dzīvnieku modeļi var pilnībā neizskaidrot pusaudža vecuma sarežģītību un narkomānijas attīstību pieaugušā vecumā, tie ļauj labāk funkcionēt un zināmā mērā kontrolēt mainīgos lielumus, ļaujot labāk novērtēt cēloņsakarību.

Svarīgi ir tas, ka nespēja panākt vienprātību par galveno jēdzienu definīciju, kas saistīti ar atalgojumu plašākā pētījumu jomā, nozīmē, ka pētījumos par vienu un to pašu konstrukciju bieži tiek pētītas dažādas lietas un pētījumos par “dažādiem” konstrukcijām tiek pētīta viena un tā pati lieta. Tāpēc šajā pārskatā galvenie termini ir definēti Tabula 2.

Tabula 2

Šajā pārskatā izmantoto galveno terminu definīcijas

Sensacijas meklējumi: jaunas pieredzes meklēšana.
Impulsivitāte: tieksme rīkoties pēc uzvedības impulsiem, neņemot vērā sekas.
Atalgojuma jutība: jutība pret stimulu atalgojošajām īpašībām, “patika”.
Stimulēšanas procesi: gribēšanas / pieejas uzvedības psiholoģiskie un neirālie mehānismi. Šie procesi nav saistīti tikai ar samazināšanu, bet gan ar vēlmēm un motivējošu motivāciju.
Hedoniskie procesi: baudas psiholoģiskie un neirālie mehānismi.
Apbalvot: stimula vai narkotiku atalgojošā iedarbība raksturo subjektīvo baudu, kas tiek piedēvēta šim stimulam vai narkotikai. Subjektīvais prieks ir sensoro apstrādes (pozitīvu sajūtu) izmaiņu un / vai visu apkārtējās vides īpatnību izmaiņu salikums.
Pastiprināšana: asociācijas stiprināšana starp: kondicionētu un beznosacījumu stimulu, stimulu un reakciju vai darbību un iznākumu. Pozitīvie pastiprinātāji palielina iespējamās atbildes reakcijas varbūtību, un negatīvie pastiprinātāji, ja tos izlaiž, palielina iespējamās atbildes varbūtību.
Narkotiku atkarība: narkotiku nepareizas lietošanas paradumi, kas saglabājas, neraugoties uz negatīvajām sekām.
Atlīdzības shēma: neironu struktūras, kas ir atbildīgas par vēlmi / attieksmi pret izturēšanos, asociatīvu mācīšanos un baudu.,
Kognitīvā kontrole: domu un darbību kontrole mērķa sasniegšanai.
Dopamīnerģiskā transmisija: process, kas ietver dopamīna izdalīšanos no pirmssinaptiskajiem termināliem, šī dopamīna aktivitāti uz citiem neironiem un šī dopamīna atkārtotu uzņemšanu citās šūnās.

Pieaugušo atalgojuma shēma

Lai saprastu, kāpēc narkotiku lietošana pusaudža gados palielina narkotiku lietošanas traucējumu risku pieaugušajam, vispirms ir svarīgi norobežot veidus, kā pusaudžu atalgojuma apstrāde atšķiras no pieaugušo atalgojuma apstrādes. Īss pieaugušo atalgojuma apstrādes pārskats sniegs “bāzes līniju”, kuru šajā dokumentā izmantos kā atskaites punktu, lai salīdzinātu ar pētījumiem, kas pēta atalgojuma apstrādes raksturu pusaudžiem. Ievērojamas atšķirības vēlāk tiks uzsvērtas un izmantotas, lai novērstu saikni starp pusaudžu sākto narkotiku lietošanu un vēlāk attīstītajiem narkotiku lietošanas traucējumiem.

Īsa pieaugušo atalgojuma apstrādes vēsture: atlīdzības dopamīna hipotēze

Rakstā 1978 Rijs Vīzijs ierosināja atalgojuma dopamīna hipotēzi, kurā tika teikts, ka dopamīna pārnešana ir saistīta ar visiem atlīdzības veidiem. Tajā laikā šķita, ka hipotēzi apstiprina pierādījumi, kas motivētā uzvedībā norāda uz mezolimbiskā dopamīna ceļu. Mezolimbiskais ceļš savieno ventrālo pamatvirsmu (VTA) ar nucleus carrbens (NaC). Šī ceļa aktivizēšana palielina dopamīna izdalīšanos NaC. Šī palielinātā dopamīna izdalīšanās palielina atalgojuma un ar atlīdzību saistīto stimulu nozīmīgumu, lai atvieglotu stiprināšanu, uz mērķi vērstu un pastāvīgu uzvedību. Nigrostriatālais ceļš savieno nieres pamatni ar muguras striatum. Šis ceļš kontrolē kustību veidošanos, kas arī ir saistīta ar parasto uzvedību. Mezokortikālais ceļš savieno VTA ar prefrontālo garozu (PFC). Šis ceļš ir iesaistīts izziņas kontrolē un tādējādi ir cieši saistīts ar mezolimbisko ceļu. Turklāt dopamīns bazolaterālajā amigdalā (BLA) ir vēlama un stimulējoša mācīšanās.

Olds un Milners atklāja, ka pieaugušas žurkas ar elektrodiem, kas implantēti dažādās smadzeņu vietās, nospiedīs sviru, lai sevi stimulētu, kas ir parādība, kas pazīstama kā intra-galvaskausa pašstimulācija (ICSS). Turpmākajos pētījumos atklājās, ka elektrodi, kas implantēti pa mezolimbiskā dopamīna ceļu, veicināja vislielāko ICSS palielināšanos. Tika atklāts, ka stimulējošie elektrodi palielina ārpusšūnu dopamīnu šajā ceļā, kas šķietami pastiprināja žurku nospiešanu ar sviru. Tādējādi ICSS dati saistīja dopamīnu ar atlīdzības pastiprinošajām īpašībām.

Wise teoriju atbalstīja arī smadzeņu mikrodialīzes pētījumi. Pieaugušām žurku tēviņiem Di Chiara & Imperato atklāja, ka dopamīna līmenis paaugstinājās pirms seksuālās uzvedības un tās laikā NaC. Turklāt Pfaus et al atklāja, ka narkotikas, kas parasti saistītas ar vielu lietošanas traucējumiem, piemēram, opiāti, alkohols un amfetamīns, arī palielina ārpusšūnu dopamīna līmeni pieaugušo žurku NaC. Šie pierādījumi parādīja, ka uzkrātais dopamīns bija saistīts ar atlīdzību.

Pašpārvaldes pētījumi arī atbalstīja Gudrās teoriju. Piemēram, kad Hoebel et al. Implantēja kanulas pieaugušu žurku NaC un izmērīja amfetamīna un fizioloģiskā šķīduma pašinjekcijas ātrumu, žurkas uzturēja augstāku sviras nospiešanas ātrumu, lai pats ievadītu amfetamīnu. Turklāt Yokel & Wise atklāja, ka neiroleptiķi (D2R antagonisti) samazina amfetamīna pašinjekcijas ātrumu pieaugušām žurkām. Zemās neiroleptisko līdzekļu devās žurkas palielināja spiedienu uz sviru, lai pārvarētu antagonismu (devas un reakcijas līknes nobīde pa labi). Bet lielās neiroleptisko līdzekļu devās žurkas ievērojami samazināja reaģēšanas ātrumu. Tāpēc neiroleptiskie līdzekļi mazina amfetamīna labvēlīgās īpašības un tādējādi samazina tā pašpārvaldi. Kopumā šie pierādījumi liecināja, ka dopamīns veicināja amfetamīna pastiprinošo iedarbību.

Tomēr Wise dopamīna hipotēzei par atlīdzību bija vairāki ierobežojumi. Pirmkārt, netika atzīts, ka dopamīns ir nepieciešams visu zāļu pašpārvaldei. Dopamīna receptoru antagonisms neizraisīja no devas atkarīgu kompensējošu heroīna pašpārvaldes pieaugumu, savukārt MOR (mu-opioīdu receptoru) antagonisms ar naltreksonu izraisīja, kas liek domāt, ka heroīna primāro pastiprinošo iedarbību neizmanto dopamīna signāli, bet gan opiātu signāli.

Otrkārt, ICSS un pašpārvaldes eksperimentu laikā nebija iespējams nodalīt vēlmes un patikas mehānismus, padarot nederīgu secināt, ka dopamīns bija starpnieks visiem atlīdzības aspektiem. Turpmākajiem pētījumiem ir izdevies nodalīt mehānismus, kā žurkām nevēlas patikt no ēdiena. Jaundzimušie cilvēki un grauzēji rada raksturīgas afektīvās reakcijas uz saldajām un rūgtajām gaumēm: pozitīvās reakcijās uz saldajiem stimuliem ietilpst ķepu laizīšana un mēles izvirzīšanās, savukārt negatīvās reakcijās uz rūgtu garšu ir gapes un galvas kratīšana. Šie orofacial pasākumi tika plaši izmantoti, lai izpētītu neiroķēdēšanos, kas nosaka patiku ēdienam. Pecina et al žurkām deva pimozīdu, kas ir dopamīna receptoru antagonists, un atklāja, ka žurkām nebija nekādu izmaiņu orofacial reakcijās uz garšīgo barību. Tas liek domāt, ka dopamīns nekontrolē pārtikas labuma hedonisko novērtēšanu. Tā vietā opiātu signalizēšanai, šķiet, ir nozīme, par ko liecina fakts, ka MOR agonisms pastiprina orofacial reakcijas uz garšu barību žurkām. Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka orofacial reakcijas izpaužas jaundzimušajiem bez garozas un dzīvniekiem, kuriem nav debebrācijas. Tādēļ šos datus vien nevar izmantot, lai izdarītu secinājumus par cilvēku subjektīvo baudu, jo šī uzvedība nav atkarīga no augstākām izziņas funkcijām.

Cilvēkos vēlmi un patiku var atdalīt, izmantojot subjektīvus ziņojumus. Piemēram, L-Dopa ir zāles, kas paaugstina dopamīna līmeni smadzenēs, tomēr cilvēki, kas lieto L-Dopa Parkinsona slimības ārstēšanai, paši neziņo par prieka pieaugumu. Tas norāda, ka dopamīns ne vienmēr ir korelē ar atlīdzību, apstrīdot attiecības starp dopamīnu un atlīdzību stiprumu, ko Gudrais mēģināja nodibināt.

Pašreizējie skati par pieaugušo atalgojuma shēmu

Turpmākie cilvēku pacientu atklājumi ir palīdzējuši veidot mūsu pašreizējo viedokli par pieaugušo atalgojuma sistēmu. Zīmīgi, ka pacienti, kas cieš no narkotisko vielu lietošanas traucējumiem, bieži apraksta intensīvu narkotiku vēlēšanos bez subjektīvām baudas izjūtām, norādot uz skaidru atšķirību starp stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem.

Stimulējošie procesi pieaugušajiem

Liekas, ka dopamīns nav iesaistīts patīkamos atalgojuma aspektos, taču tas tiešām var kodēt izpriecu un motivējošo motivējošo vērtību, kas tiek attiecināta uz atalgojumu un atlīdzības prognozēšanu. Ievērojami pierādījumi apstiprina dopamīna lomu stimulēšanas procesos.

Pirmkārt, tagad tiek uzskatīts, ka ICSS ir pastiprināšanas pasākums. Šķiet, ka ICSS izraisītais ārpusšūnu dopamīna pieaugums NaC palielina sviras pievilcību, kas pastiprina sviras nospiešanu. Tāpēc pieaugušām žurkām palielinās reaģēšanas ātrums, jo pieaug vēlme nospiest sviru, nevis lielāks prieks no šādas darbības.

Ir arī pārliecinoši pierādījumi, ka dopamīns pastarpina stimulējošus procesus pieaugušiem cilvēkiem. Dziļa smadzeņu stimulācija pacientiem ar depresiju tādās vietās kā NaC palielina viņu vēlmi veikt īpašas aktivitātes. Turklāt, ja pacienti ar Parkinsona slimību tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem, daudzi norāda uz intensīvu vēlmju blakusparādību, kas ietver narkotiku, azartspēļu un seksa vēlēšanos.

Otrkārt, stimulējošos procesus var izraisīt arī dopamīnerģiskās transmisijas vervēšana nigrostriatalā. Difeliceantonio & Berridge apmācīja žurkas reaģēt uz saharozi saskaņā ar otrās pakāpes pastiprināšanas grafiku, kurā ar atalgojumu saistītie kondicionētie pastiprinātāji saglabāja saharozes meklēšanu kavēšanās laikā pirms piekļuves saharozei. Dažas žurkas parādīja, ka vēlas izturēties pret kondicionētā stimula (CS) līmeni, bet citas - uz izturēšanās pret mērķa šķīvi. Šīs žurkas attiecīgi sauca par zīmju izsekotājiem un vārtu izsekotājiem. Amfetamīna injekcijas žurku dorsolateral striatum (DLS) palielināja zīmju izsekošanu zīmju izsekotājos un mērķu izsekošanu mērķu izsekotājos. Viņi arī atklāja, ka izsekotāji strādās, lai piekļūtu CS-sviras prezentācijām, un eksperimenta laikā viņi virzīs sviru uz jaunām vietām. Tas parāda, ka DLS dopamīns palielina atlīdzības prognozēšanas norāžu nozīmīgumu, lai palielinātu nosacīto pieeju. Tomēr autori nepārprotami secināja, ka redzamās nūjas pievilcības uzlabojumi bija saistīti ar spēcīgāku uz mērķi vērstu izturēšanos, nevis spēcīgākiem ieradumiem. Šie pierādījumi to neliecina; drīzāk tas mums saka, ka pati svira bija kļuvusi par kondicionētu pastiprinātāju. Lai pārbaudītu, vai dopamīns DLS rada pastāvīgu uzvedību, nepieciešami devalvācijas eksperimenti, kuros mērķa rezultāts tiek devalvēts. Ja uzvedība patiešām būtu ierasta, tā būtu izturīga pret mērķa devalvāciju, jo ieradumus regulē stimulu un reakciju asociācijas.

Kopumā eksperimenti parādīja, ka stimulējošie procesi, kas regulē motivētas uzvedības apetitīvo stadiju, galvenokārt tiek veikti caur dopamīna pārnešanu mezolimbiskā ceļā. Tā kā dopamīnerģiskas vēlmes saņemt atalgojumu var notikt bez izmaiņām hedoniskajā vērtībā, kā to dažreiz novēro Parkinsona slimībā un pieaugušo narkotisko vielu atkarībā, šķiet, ka pastāv atšķirība starp stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem. Bet kas nosaka šos hedoniskos procesus?

Hedoniski procesi pieaugušajiem

Endogēniem opiātiem, šķiet, ir nozīmīga loma hedoniskajos procesos. MOR un DOR (delta-opioīdu receptoru) agonistu injekcijas NaC mediālā apvalka rostrodorsālajā kvadrantā pastiprina orofacial reakcijas uz saldajām gaumēm žurkām, bet KOR (kappa-opioīdu receptoru) agonisms tajā pašā reģionā izraisa nepatiku. Turklāt MOR agonisms žurku aizmugures ventrālajā pallidumā (VP), kas ir galvenā NaC izejas struktūra, bloķē normālu saharozes pieaugumu, piemēram, izsalkušos stāvokļos. Kopumā šie dati parāda, ka NaC mediālā apvalka rostrodorsālais kvadrants un aizmugures VP ir hedoniski tīklāji un ka opioīdu neirotransmisija šajos karstajos punktos kodē ēdiena patiku.

Smadzenēs ir divi hedoniski karsto punktu punkti. NaC mediālais apvalka karstais punkts, kura izmērs kubikmetros ir aptuveni viens milimetrs, atrodas čaumalas rostrodorsālajā kvadrantā. Otrais karstais punkts atrodas aizmugurējā ventrālajā pallidumā. MOR un DOR, kā arī signalizācija šajos karstajos punktos palielina simpātijas, kamēr KOR stimulēšana rada nepatiku. Un otrādi, pastāv hedoniski aukstuma punkti; MOR un DOR signāli šajos aukstuma punktos nomāc patiku. Aukstuma punkti atrodas paklāja NaC apvalkā un priekšējā ventrālā pallidumā. Karsētie punkti VP un NaC ir savienoti; ja opiātu signalizācija ir bloķēta vienā apgabalā, tad simpātijas palielināšanos nevar radīt. Opiātu neirotransmisija pa NaC un VP vai nu uzlabo, vai nomāc patiku atkarībā no tā, kur tieši notiek stimulācija; šādā veidā šajās vietnēs tiek izveidota emocionāla tastatūra. Turklāt glutamaterģisko ķēdi no sānu hipotalāma (LH) līdz VTA modulē oreksīns. Orexin no LH darbojas šeit, lai palielinātu subjektīvo patiku bada periodos.

Atklājumi, kas saista opiātus ar hedoniskajiem procesiem, tika atkārtoti arī cilvēkiem. Ziauddeen et al deva iedzērušiem ēdājiem vecumu 18 – 60 MOR antagonists GSK1521498. Salīdzinot ar kontroli, zāļu iedzērušie ēdāji uzrādīja ievērojamu pašu ziņoto hedonisko reakciju samazināšanos uz saldinātiem ēdieniem.

Kopumā ir pierādījumi par atšķirību starp stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem, kad dopamīns kontrolē pirmo un opiē pēdējo (Skaitlis 1). Tomēr tas neizskaidro, kāpēc kokaīna lietotāji bieži ziņo par paaugstināta jūtām un eiforiju, kad kokaīna galvenā darbība ir paaugstināt ārpusšūnu dopamīna līmeni. Tāpēc ir nepieciešams tuvāk aplūkot šo disociāciju.

Ārējs fails, kurā ir attēls, ilustrācija utt. Objekta nosaukums ir SAR-10-33-g0001.jpg

Disociācija starp stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem. Stimulēšanas procesi nosaka motivētas uzvedības apetītisko “gribēšanas” posmu. Ir plaši atzīts, ka stimulēšanas procesus pastarpina dopamīnerģiskā signalizācija. No otras puses, hedoniski procesi nosaka motivētas uzvedības pamatfāzi. Viņi kontrolē labumu pēc atalgojuma, un domājams, ka to veic ar opioīdu signalizāciju.

Disociācija tika izpētīta tālāk

Tuvāk izpētot, disociācija starp opiātu lomu un dopamīna lomu stimulējošos un hedoniskos procesos šķiet pārāk vienkāršota. Pastāv smalkas un ne tik smalkas nianses.

Smalkas nianses

Pirmkārt, pierādījumi liecina, ka hedoniskajos procesos pastāv smalkas nianses, kas regulē psihostimulējošo zāļu pastiprinošo iedarbību. Šķiet, ka psihostimulējošo zāļu pastiprinošo iedarbību vismaz daļēji ietekmē dopamīna signāli, nevis opiātu signāli. Tas parāda īpašu scenāriju, kurā dopamīnam ir loma hedoniskos procesos. Džuliano un citi apmācīja žurkas patstāvīgi ievadīt kokaīnu vai heroīnu. Tika piešķirti MOR antagonisti GSK1521498 vai naltreksons (NTX). GSK1521498 ir pilnīgāks antagonistu profils, turpretī NTX ir daļēja agonista aktivitāte MOR. Nepārtrauktā pastiprināšanas grafika ietvaros neviena narkotika neietekmēja kokaīna pašpārvaldi; tomēr abu zāļu devas palielināja heroīna ievadīšanu sevī (žurkas palielināja savu reakciju, lai pārvarētu antagonismu). Fakts, ka MOR antagonisti neietekmēja kokaīna pašpārvaldi, norāda, ka MOR stimulēšana nav starpnieks starp kokaīna primāro pastiprinošo iedarbību. Stimulējošas zāles, piemēram, kokaīns, palielina ārpusšūnu dopamīna līmeni NaC. Attēlveidošanas pētījumi liecina, ka šie pieaugumi ir saistīti ar pašu paziņoto eiforiju. Šie pierādījumi apvienojumā ar Giuliano et al pierādījumiem palielina teorijas apgalvojumu, ka dopamīns stimulē stimulējošu medikamentu patiku.

Tomēr dopamīna receptoru antagonisms cilvēkam konsekventi nesamazina to līmeni, kas saistīts ar stimulējošām zālēm. Piemēram, pimozīds, dopamīna receptoru antagonists, nebloķē amfetamīna izraisītu eiforiju cilvēkiem. Alternatīvs izskaidrojums tam ir tāds, ka stimulējošās zāles sekundāri piesaista endogēno opioīdu sistēmu NaC, kas noved pie prieka radīšanas kā sekundārs efekts. Tomēr šī personāla atlase bieži tiek regulēta ar pastāvīgu narkotiku lietošanu, un tas nevar izskaidrot, kāpēc narkomāni, lietojot psihostimulējošas zāles, paziņo par eiforiju. Tā vietā, visticamāk, intensīvā vēlme, ko rada dopamīna līmeņa paaugstināšanās, subjektīvi tiek atkārtoti novērtēta kā bauda cilvēkiem. Tāpēc patikašanas nošķiršana no vēlmes ir grūts process. Tas nozīmē, ka, runājot par psihostimulējošām zālēm, pastāv subjektīvs stimulu un hedonisko procesu pārklāšanās. Tam ir liela nozīme, apsverot pieaugušo narkomānijas farmakoloģisko ārstēšanu, jo, iespējams, ir vajadzīgas zāles, kas darbojas abās sistēmās.

Ne tik smalkas nianses

Dopamīna signalizācija šobrīd dominē stimulēšanas procesu teorētiskajos pamatos. Tomēr pieaugošais darbu klāsts liek domāt, ka zināma loma ir arī opiātu signalizācijai. Saskaņā ar pastiprināšanas otrās kārtas grafiku žurkām, kurām tika piešķirts MOR antagonists GSK1521498, pirms pasniegšanas barība ievērojami samazināja viņu izturēšanos pret barību. Pastiprināšanas otrās kārtas grafiki ir mēra kontrolētas meklēšanas pasākumi. Tiek uzskatīts, ka nieru kontrolēta uzvedība tiek kontrolēta ar dopamīna neirotransmisiju, taču šajā eksperimentā GSK1521498 izdevās mazināt šo uzvedību. Tas parāda, ka opiātiem ir nozīme paredzēšanas mehānismos. Uzvedības samazināšanu varētu izraisīt GSK1521498 darbība MOR pret GABAerģiskajiem interneuroniem VTA vai izmaiņas ietekmē, ko nosacītie stimuli ietekmē instrumentālo reaģēšanu.

Opioīdu aktivitāte MOR uz GABAergic interneuroniem VTA netieši izraisa dopamīna izdalīšanās palielināšanos NaC, kas beidzas ar stimulēšanas motivācijas palielināšanos. Opiāti nomāc GABAergic interneuronus, kas kavē VTA dopamīna neironu darbību. Opiāti tieši ietekmē arī MOR uz NaC neironiem un daudzos citos reģionos. Opiātu un dopamīna receptori NaC neironos signalizē caur Gi; tādējādi tiek uzlabota signalizācija.

Tādēļ GSK1521498 darbojas, kavējot opiātu netiešo un tiešo iedarbību uz MOR šajā ceļā. Tomēr GSK1521498 radītajam meklēšanas paradumu samazinājumam ir alternatīvs izskaidrojums. MOR BLA ir nepieciešami stimulējošai mācībai., Stimulējoša mācīšanās ir process, kurā atlīdzības pozitīvā ietekme tiek kodēta kā stimulējoša vērtība, lai vadītu atlīdzību meklējošo uzvedību nākotnē. Tādējādi antagonisms BLA varētu vājināt instrumentālo asociāciju kodējumu, kas noved pie meklētās uzvedības samazināšanās. Pētījums, kurā salīdzināta lokalizētas un sistēmiskas MOR antagonista darbības ietekme, palīdzētu labāk parsētēt opiātu ietekmi uz uzvedības meklēšanu.

Ir arī citas vietnes, kurās opioīdu neirotransmisija var būt starpnieks stimulēšanas procesos. Pirmkārt, pierādījumi apstiprina opiātu lomu stimulēšanas procesos DLS. Autoformēšanas eksperimentā, kurā MOR agonists DAMGO tika ievadīts žurku DLS, tika noteikts, ka uzvedība ir raksturīga katrai žurkai. Dažas žurkas, gaidot balvu, tika pie vārtu trauka, bet citas - uz CS sviras. DAMGO injekcijas palielināja bue kontrolētu pieeju abu veidu žurkām. Tas parāda, ka MOR agonismam DLS ir nozīme apetītes procesos. Turklāt ir arī konstatēts, ka MOR agonisms amigdala centrālajā kodolā (CeN) uzlabo atalgojuma norāžu stimulējošo redzamību un palielina žurku uzvedības pieprasījumu.

Cilvēkiem ir veiktas tikai sistēmiskas manipulācijas. Kembridža et al. Deva GSK1521498 pacientiem ar mērenu ēšanas paradumu. Salīdzinot ar kontroli, pacienti, kas lietoja zāles, parādīja mazāku piepūli, lai, izmantojot saķeres spēka pārveidotāju, savos ekrānos saglabātu garšīgas pārtikas attēlus. Tas parāda, ka narkotikas mazināja vēlmi strādāt atalgojošos stimulus un norāda, ka narkotikām un tāpēc opiātiem ir nozīme stimulēšanas mehānismos. Tomēr opiātu loma ir sarežģīta, jo Ziauddeen et al ziņoja, ka GSK1521498 neatšķīrās no placebo ar iedarbību uz iedzērušo cilvēku svaru, tauku masu un ēšanas rādītājiem. Tādējādi MOR antagonistiem ir atšķirīga iedarbība uz motivētu izturēšanos praksē.

Rezumējot, pierādījumi liecina, ka gan opiāti, gan dopamīns dažās situācijās ir starpnieki, kas vēlas, kā arī patīk. Pierādījumi arī liecina, ka patika ir mūsu stimulējošo un hedonisko procesu izziņas novērtējums. Līdz ar to stimulējošie un hedoniskie procesi pārklājas. Šai pieaugušo atalgojuma shēmas pārklāšanās var būt nozīmīga ietekme uz pusaudžu atalgojuma shēmu teoriju analīzi.

Atalgojuma apstrāde pusaudža gados: duālo sistēmu teorija

Pusaudža gados sajūtu meklēšanas un impulsivitātes iezīmes seko atšķirīgām attīstības trajektorijām. Pusaudža vidum gan sensāciju meklējumi, gan impulsivitāte ir augsta. Pret pusaudžu vecumu meklētā sensācija ir saistīta ar vecumu. Tiek uzskatīts, ka tas atspoguļo atalgojuma shēmas hiperaktivitāti, ko izraisa strauja striatum nobriešana, salīdzinot ar PFC. Impulsivitātei ir negatīva lineāra saistība ar vecumu visā pusaudža gados. Tiek uzskatīts, ka tas atspoguļo paaugstinātu kognitīvo kontroli, attīstoties PFC. Tas veido duālo sistēmu teorijas pamatu, kurā teikts, ka sensāciju meklēšana un impulsivitāte vispirms palielinās pusaudža gados, jo PFC ir nelīdzsvarota starp jau nobriedušu atalgojuma sistēmu un nenobriedušu kognitīvās kontroles sistēmu. Nākamajās sadaļās tiek tuvāk apskatīti atalgojuma mehānismi pusaudža gados kopā ar īsiem kognitīvo izmaiņu aprakstiem, kas notiek arī pusaudža gados, atsaucoties uz pusaudžu pētījumiem visā.

Neiroapgādes attīstība, kas nosaka sensāciju meklēšanu pusaudža gados

Paaugstināta stimulējošās shēmas aktivizēšana pusaudža gados

Šķiet, ka sensāciju meklējumi pusaudža gados palielinās, pateicoties shēmas hiperaktivitātei, kas pastarpina stimulēšanas procesus. Burton et al. Salīdzināja nosacītas atbildes iegūšanu pusaudžiem un pieaugušām žurkām. Pirmkārt, pusaudžu un pieaugušas žurkas iemācījās saharozes piegādi saistīt ar gaismas toņa-CS. Pēc tam tika izmērīta reakcija uz sviru, kas piegādāja CS, lai pārbaudītu, vai CS nav kļuvusi par kondicionētu pastiprinātāju. Pēc nepilnīga apmācības grafika (420 pārīši pa 14 dienām) pusaudžu žurkas ieguva reakciju uz sviru, turpretī pieaugušās žurkas to nedarīja, parādot, ka ar relatīvi minimālu apmācību pusaudžu žurkas var iegūt atbildi par kondicionētu pastiprinātāju. Tas liek domāt, ka stimulēšanas procesus pusaudžiem var uzlabot, salīdzinot ar pieaugušajiem. Autori arī pusaudžiem žurkām deva dopamīna un opioīdu receptoru antagonistus un izmērīja iedarbību uz kondicionētu reaģēšanu, abas manipulācijas mazināja reakciju uz CS prognozējošo sviru. Tas norāda, ka pusaudžiem gan opiātiem, gan dopamīnam ir nozīme stimulēšanas procesu starpniecībā. Dopamīns pastiprina stimulēšanas procesus, signalizējot mezolimbiskajā ceļā, un opiāti veicina stimulēšanas procesus, izmantojot vai nu darbību MOR uz GABAergic interneuroniem VTA, vai arī darbību MOR BLA.

Cilvēku pierādījumi arī liecina, ka stimulēšanas procesi tiek pastiprināti pusaudža gados. FMRI pētījumu metaanalīze, kas veikta pieaugušajiem un pusaudžiem, ziņoja par lielāku NaC aktivizēšanu pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem atalgojuma apstrādes laikā. Turklāt Urošević et al atklāja, ka pusaudža gados pašu ziņotie jutības pret apkārtējās vides rādītājiem pieaugumi atspoguļojas NaC daudzuma palielināšanās. Kopumā šo dzīvnieku un cilvēku pētījumu rezultāti liecina, ka paaugstinātas aktivitātes dēļ NaC pusaudži izjūt lielāku stimulu. Tas palīdz izskaidrot, kāpēc pusaudžu gados palielinās sensāciju meklēšana.

Palielinātās NaC aktivitātes pusaudžu uzvedībā skaidrojošo spēku vēl pastiprina pierādījumi, kas izskaidro dzimumu atšķirības, kas novērotas sensāciju meklējumos. Pusaudžu zēni parasti izrāda lielāku sajūtu meklēšanu nekā pusaudžu meitenes. Alarkons un citi salīdzināja pusaudžu zēnu un meiteņu smadzeņu aktivitāti Veiksmes rata uzdevuma laikā. Zēniem bija augstāka NaC aktivitāte, salīdzinot ar meitenēm, kas bija saistīts arī ar paaugstinātu riskantu lēmumu pieņemšanu uzdevuma laikā un paaugstinātu motivējošo attieksmi pret uzdevumu pastiprinātājiem. Svarīgi atzīmēt, ka dzimumu atšķirības nebija saistītas ar dzimumhormonu līmeņa atšķirībām. Tāpēc tas norāda, ka augstāka NaC aktivitāte spēlē izšķirīgu lomu sensāciju meklējumos pusaudža gados, palielinot apbalvošanas stimulu pievilcību. Balstoties uz pierādījumiem pētījumos ar žurkām, šī augstākā NaC aktivitāte, šķiet, ir saistīta ar stimulējošajos un hedoniskajos procesos iesaistīto neirobioloģisko substrātu aktivitātes pārklāšanos; šeit svarīga ir gan dopamīnerģiskā transmisija, gan opiātu transmisija.

Alternatīvs skaidrojums secinājumam, ka atalgojuma apstrādes laikā pusaudžiem ir augstāka NaC aktivācija, salīdzinot ar pieaugušajiem ir tas, ka viņu smadzenēm ir mainīts fāziskais dopamīna mācīšanās signāls pretstatā paaugstinātai apbalvošanas stimula interesei. Koens et al. Atklāja, ka, izmantojot fMRI, dopamīnerģiskās prognozes kļūdas signāli striatumā bija augstāki pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem dalībniekiem. Tas liek domāt, ka pusaudža gados tiek mainīts mācīšanās signāls, kas saistīts ar apbalvošanas stimuliem. Paaugstinātais dopamīnerģiskās prognozes kļūdas signāls varētu izskaidrot augstāku aktivizēšanos, kas novērota NaC, un arī varētu veicināt pastiprinātu sensāciju meklējošu izturēšanos pusaudža gados.

Šo teoriju vēl vairāk nostiprina pierādījumi no fMRI pētījumiem, kas parāda, ka pusaudžiem stresa aktivitāte atalgojuma paredzēšanas posmā ir samazināta, salīdzinot ar pieaugušajiem; tomēr tie parāda paaugstinātu striatālo aktivitāti atlīdzības posma paziņošanas / iznākuma laikā. Šie atradumi ir raksturīgi arī atkarībai pieaugušajiem. Luijtens et al. Atklāja, ka pieaugušajiem ar vielu lietošanas traucējumiem atlīdzības prognozēšanas laikā ir samazinājusies fMRI aktivācija, bet atlīdzības iznākuma fāzē ir palielinājusies ventrālā striatuma aktivitāte. Paskaidrojums atklājumiem, kas novēroti gan pusaudža gados, gan pieaugušo narkotisko vielu lietošanas traucējumos, ir atalgojuma apgūšanas deficīts. Normālos atalgojuma apguves procesos palielināta aktivitāte striatūrijas reģionos notiek, reaģējot uz negaidītu atalgojumu (iznākuma fāze). Šie signāli apzīmē prognozēšanas kļūdas signālus. Mācību procesa laikā šie signāli tiek saistīti ar norādēm, kas paredz atlīdzību (paredzēšanas fāze). Samazināta striatīvā aktivitāte, kas novērota pusaudža gados, un pieaugušo narkotisko vielu lietošanas traucējumi varētu atspoguļot mācīšanās deficītu, kurā ir kļūda atlīdzības prognozēšanā. Tas novedīs pie pastāvīgām prognozēšanas kļūdām, jo ​​atlīdzība nākotnē būs negaidīta. Tas izskaidro augsto striatālo aktivitāti apbalvošanas paziņošanas / iznākuma posmā, jo tās norāda uz precizitātes kļūdām līdz “negaidītai” atlīdzībai. Ņemot vērā iepriekš minētos pierādījumus, šķiet, ka gan pusaudža, gan pieaugušo narkotisko vielu lietošanas traucējumi ir sliktāks atalgojuma mācību process. Pusaudžiem, kuri demonstrē šo paaugstināto NaC aktivitāti atalgojuma iznākuma fāzē / apgrūtinātu atalgojuma apguvi, varētu būt lielāks risks saslimt ar atkarību vēlāk dzīves laikā, ja viņi pusaudža gados sāk lietot narkotikas, jo viņu smadzenes jau uzvedas līdzīgi kā pieaugušajiem, kuri lieto narkotikas. traucējumi.

Pazemināta kognitīvā kontrole

Kognitīvās kontroles samazināšanās pusaudža gados, šķiet, arī palielina sajūtu meklējumu saasināšanos, kas novērota šajā periodā. Parasti PFC attīstība ir ilgstoša un beidzas pusaudža beigās. PFC nobriestot, tiek uzlabotas izpildfunkcijas, piemēram, kavēšana un plānošana. Tas palīdz izskaidrot, kāpēc sensāciju meklējumi tuvojas pieauguša cilvēka vecumam.

Neiro ķēžu attīstība, kas nosaka impulsivitāti pusaudža gados

Otrs uzvedības veids, kuru var palielināt pusaudža gados, ir impulsivitāte. Impulsivitāte ir tendence rīkoties pēc vēlmēm, nedomājot par ilgtermiņa sekām un sākotnēji tas ir augsts pusaudža gados. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar samazinātu izziņas kontroli, ko izraisa PFC nenobriešana. Pēc PFC nobriešanas impulsivitāte vēlāk samazinās no pusaudža vecuma līdz pieauguša cilvēka vecumam.

Reglamentējošie mehānismi NaC ietvaros

Plaši tiek atzīta loma, ko PFC spēlē impulsivitātes kontroli no augšas uz leju. Tomēr ir norādes, ka NaC var dot ieguldījumu arī no apakšas uz augšu. Pirmkārt, NaC kodols, šķiet, ir svarīgs impulsivitātes regulēšanai. Pēc izvēlētās impulsivitātes pusaudžiem ar ierobežotu pārtikas daudzumu žurkām tika dota izvēle starp sviru, kas pēc kavēšanās piegādāja 4 pārtikas granulas, un sviru, kas nekavējoties piegādāja vienu mazu pārtikas granulu. NaC kodola eksitotoksiskie bojājumi pasliktināja žurku spēju izvēlēties lielāku novēloto atlīdzību. Šie dati liecina, ka NaC kodols spēlē impulsivitātes regulēšanas lomu.

Turpmākie pētījumi parādīja, ka dopamīnerģiskā transmisija ir iesaistīta šajos regulējošajos mehānismos. Besons et al izmantoja in situ hibridizāciju, lai izmērītu dopamīna D ekspresiju2-receptora līmenis žurku smadzenēs ar augstu impulsivitāti un zemu impulsivitāti. Žurkām ar augstu impulsivitāti bija zemāks D-dopamīna līmenis2-receptoru mRNS mezolimbiskā ceļā nekā žurkām ar zemu impulsivitāti. Autori to izpētīja rūpīgāk, dodot žurkām augstas impulsivitātes D infūzijas2/D3-receptoru antagonists NaC kodolā vai apvalkā un izmērīja impulsivitāti 5 izvēles sērijas reakcijas laika uzdevumā. NaC-core uzlējumi ievērojami samazināja impulsivitāti, savukārt NaC-shell infūzijas palielināja impulsivitāti. Kopā šie atklājumi iesaista akumulēto dopamīnu impulsivitātes regulēšanā.

Papildus dopamīnerģiskajai transmisijai impulsivitātes regulēšanā varētu būt nozīme arī opioiderģiskai transmisijai NaC iekšienē. Olmsteds et al. Apmācīja pieaugušās MOR un DOR nokaušanas peles deguna kušanas uzdevumā, kas mēra motora impulsivitāti. MOR nokauts pelēm uzrādīja samazinātu motoro impulsivitāti, turpretim DOR nokaušanas peles bija impulsīvākas nekā kontroles. Šie dati liek domāt, ka MOR signalizācija kalpo tam, lai uzlabotu impulsivitāti, un DOR signalizācija kalpo tam, lai to samazinātu. Tā kā NaC kodolā ir daudz MOR, iespējams, ka opioiderģiskā pārnešana šeit rada šajā pētījumā novērotos efektus. Pētījumi, kas ievada MOR antagonistus NaC kodolā vai apvalkā un mēra impulsivitāti žurkām, šeit palīdzētu apstiprināt opiātu darbību. Tomēr esošie pierādījumi joprojām liecina par pārklāšanos substrātu funkcijās, kas ir starpnieces stimulējošajiem un hedoniskajiem procesiem.

Tāpēc pārklāšanās ar stimulējošo un hedonisko substrātu funkcijām veicina gan paaugstinātu sensāciju meklējumus, gan paaugstinātu impulssivitāti pusaudža gados. Turklāt mehānismu hiperaktivitāti NaC sabalansē nenobrieduša kognitīvās kontroles sistēma PFC. Tāpēc šķiet, ka divsistēmu teorija sniedz saskanīgu pārskatu par pusaudža gados novēroto sensāciju meklējumiem un impulsivitāti. Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka pusaudža gados šo īpašību līmeņos pastāv atšķirības starp indivīdiem. Daži jaunieši pusaudža gados piedzīvo straujas izmaiņas sajūtu meklēšanas un impulsivitātes līmeņos, turpretī citi saglabā nemainīgu šo īpašību līmeni ar vecumu. Tas ir nozīmīgi, jo šīs pazīmes ir paredzami endofenotipi pieaugušo narkomānijā. Saiknes starp atlīdzības profilu pieaugušo narkomānijas gadījumā un šo pazīmju esamību pusaudža gados varētu noskaidrot, kāpēc sākuma vecums ir galvenais atkarības attīstības riska faktors.

Mehānismi, kas veicina atkarību no agrīnas parādīšanās (pusaudža gados)

Lai arī vairums pusaudžu pusaudža gados iziet bez ilglaicīgām problēmām, ievērojamam skaitam ir risks vēlāk attīstīties narkomānijai. Pusaudžiem, kuri sāk lietot narkotikas pirms 14 gadu vecuma, ir vislielākais atkarības no narkotikām risks. Tādējādi pusaudža vecums atspoguļo attīstības ziņā jutīgu periodu, kurā narkotiku lietošanas uzsākšana var radīt lielāku risku vēlāk attīstīties narkomānijai.

Pieaugušo narkotiku atkarība tiek definēta kā kompulsīva narkotiku lietošana, kas saglabājas, neraugoties uz negatīvajām sekām. Kontroles zaudēšana ir galvenā traucējumu iezīme, jo uzvedība sākotnēji ir vērsta uz mērķi, bet pēc tam mainās uz parasto un kompulsīvo raksturu. Pieaugušo narkotiku atkarību var raksturot ar trim galvenajām pazīmēm; stimulējoša sensibilizācija, palielināts ieradumu veidošanās un samazināta kognitīvā kontrole. Pirmkārt, atkārtota atkarību izraisošu zāļu iedarbība izraisa stimulēšanas procesu sensibilizāciju. NaC palielina reakciju uz narkotikām un narkotiku pāriem, kas rada pārmērīgu motivāciju lietot narkotikas. Laika gaitā notiek arī hedoniskā alostāze. Tādēļ narkotiku lietotāji turpina lietot narkotikas, lai mazinātu negatīvos emocionālos stāvokļus. Laika gaitā notiek arī pāreja no uz mērķi vērstas uzvedības paradumiem, un šajā periodā palielinās arī impulsīva uzvedība. Visbeidzot, novirzīti stimulēšanas procesi un pastiprināta ieradumu regulāra kontrole rada stimulēšanas ieradumus. Šie stimulējošie ieradumi ir starpnieks kompulsīvo narkotiku meklējumos, kas tiek novēroti pieaugušo narkomānijā.

Nākamās sadaļas mērķis ir apspriest saites starp trim galvenajām iezīmētajām pieaugušo atkarības iezīmēm un pusaudža gados raksturīgajām uzvedības iezīmēm. To darot, mēs ceram noskaidrot iespējamo mehānismu, lai palielinātu vēlāk attīstītās atkarības, kas saistīta ar pusaudžu sākto narkotiku lietošanu, paaugstinātu neaizsargātību.

Paaugstināta stimulējoša sensibilizācija

Sensibilizācija apraksta procesu, kurā atkārtota stimula ievadīšana pastiprina reakciju uz šo stimulu. Pierādījumi liecina, ka narkotikas sensibilizē mezolimbisko dopamīna sistēmu pieaugušo narkomānijā. Piemēram, žurkām ar pārtrauktām, ar eksperimentiem ievadītas amfetamīna devas palielina neironu izšaušanas modeļus mezolimbiskās struktūrās. Šie atradumi tika atkārtoti arī cilvēkiem, ja atkārtotas intermitējošas amfetamīna devas sensibilizē dopamīna izdalīšanos NaC. Gadu vēlāk narkotiku problēma ar amfetamīnu joprojām izraisīja pastiprinātu dopamīna izdalīšanos. Tas parāda, ka sensibilizācijas ietekme ir ilgstoša. NaC, kas ir daļa no mezolimbiskās dopamīna sistēmas, ir vajadzīgs pavlovijas stimuliem, lai kontrolētu instrumentālo reaģēšanu. Saskaņā ar pastiprināšanas otrās kārtas grafikiem, domājams, ka dopamīna izdalīšanās sensibilizācija ir starpnieks ar kontrolētu zāļu meklēšanu. Žurkām dopamīna receptoru antagonisti mazina kokaīna meklēšanu, ko kontrolē ar niecību. Tādējādi šķiet, ka NaC dopamīnerģisko neironu paaugstināta jutība ir atbildīga par to, ka narkotikām un ar narkotikām savienotām niansēm tiek piešķirta nepamatota pievilcība, kas izraisa patoloģisku vēlmi pēc zālēm. Šī ir pieaugušo narkotiku atkarības stimulējošās sensibilizācijas teorija.

Intensīva narkotiku vēlēšanās pieaugušo narkomānijas gadījumā atgādina intensīvu vēlmi pēc atlīdzībām, kas novērota dažiem pusaudžiem. Sensibilizācija pret narkotikām vēl nebūs notikusi pusaudža gados, bet, kā iepriekš pārskatīts, tā pati sistēma ir hiperaktīva. Pusaudža gados šīs sistēmas hiperaktivitāte ir mediācija sensāciju meklējumos, kas ir narkotiku lietošanas sākšanas prognozētājs. Tāpēc pusaudžiem, kuriem ir raksturīga augsta šīs pazīmes pakāpe, ir paaugstināts risks sākt narkotiku lietošanu. Iespējams, ka pusaudži, kuri meklē paaugstinātu sensāciju, biežāk sāk narkotiku lietošanu, jo hiperaktīvā jutīguma shēma pastiprina stimulēšanas procesus un pozitīvo atlīdzību padara ārkārtīgi pievilcīgu.

Svarīgi atzīmēt, ka, kaut arī sensāciju meklējumi paredz narkotiku lietošanas sākšanu, tas pats par sevi nerada risku vēlāk attīstīties narkomānijai. Pierādījumi liecina, ka noteiktos apstākļos sensāciju meklēšana var būt pat aizsardzības faktors. Bet kas to pastarpina? Cilvēkam sensācijas meklējumus mēra, izmantojot sensācijas meklēšanas skalas formu (SSS-V). Piedzīvojumu un garlaicības jutības apakšskalas ir žurku jaunuma izvēles tulkojums dažādās sugās, tas raksturo pazīmi, kas prognozē kompulsīvas zāļu lietošanas attīstību žurkām, kurām atļauts pašiem ievadīt kokaīnu. Aizraušanās meklējumi un sajūtu meklējumus dezinficējošie apakšskali ir saistīti tikai ar kopējo sajūtu meklēšanas iezīmi, kas ir visaptveroša iezīme, kas paredz narkotiku lietošanas sākšanu. Tādējādi disociācija ir redzama sensāciju meklējošajā konstrukcijā, kurā kompulsīvas narkotiku lietošanas risks ir atkarīgs no tā, kuru pusaudžu pusaudžu vērtējums ir augsts.

Palielināts ieradumu veidošanās

Vēl viena raksturīga pieaugušo narkotiku atkarības iezīme ir palielināts ieradumu veidošanās. Pieaugušo narkotiku lietošanas traucējumu gadījumā narkotiku meklēšanas uzvedība pakāpeniski mainās no mērķa mērķa uz parasto. To pierāda fakts, ka kokaīna un alkohola meklētāju uzvedība sākotnēji ir jutīga pret rezultātu devalvāciju žurkām; tomēr virsstundu laikā uzvedība kļūst saistīta ar stimulu un izturīga pret devalvāciju., Dopamīna pārnešana DLS ir atbildīga par šo stimulu saistīto pastāvīgo reakciju uz narkotikām. Everitt et al. Ziņoja, ka pēc ilgstošas ​​kokaīna iedarbības dopamīna izdalīšanās palielinājās tikai muguras smadzenēs, kad meklējat kokaīnu ar koka kontroli.

DLS iegūst kontroli pār narkotiku meklēšanu, izmantojot funkcionālas striato-nigro-striatālās cilpas, kas pastāv starp vēdera striatumu, vidus smadzenēm un muguras striatumu, ko apstiprina Belin & Everitt pierādījumi 2008. gadā. Žurkām tika doti vienpusēji NaC kodola bojājumi un dopamīna antagonista infūzijas kontralaterālajā DLS, lai divpusēji izjauktu striato-nigro-striatālās saites. Manipulācija mazināja žurku uzvedību, kontrolējot narkotiku meklēšanu. Tas parāda, ka striato-nigro-striatālās cilpas uztur uz bilances kontrolētu uzvedību un ka šī uzvedība ir saistīta ar dopamīnerģisko pārnešanu DLS.

Pieaugušo narkotiku atkarības gadījumā narkotiku meklēšanas paradumi galu galā kļūst kompulsīvi. Impulsivitāte ir paredzams endofenotips kompulsīvas kokaīna meklēšanas un atkarības attīstībai. Tas pusaudžiem, kuriem ir raksturīga šī īpašība, palielina risku saslimt ar narkotiku meklēšanas kompulsijām.

Interesanti, ka paaugstinātu kompulsīvas narkotiku lietošanas risku, kas ir saistīts ar sensācijas meklējumiem, kas saistīti ar pieredzes un garlaicības jutīgumu, varētu izraisīt šo apakšskaļu saistība ar impulsivitāti. Molanders et al pārbaudīja žurkas ar augstu impulsivitāti par novatoriskumu un priekšroku. Žurkām ar augstu impulsivitāti tika dota priekšroka jaunai videi un tās ātrāk uzsāka pētniecisko izturēšanos jaunos apstākļos, turpretim žurkām ar zemu impulsivitāti bija tendence vairāk laika pavadīt pazīstamajā aparāta daļā. Tas liek domāt, ka žurkām ar augstu impulsivitāti ir arī augsta pieredze pieredzes meklējumos un uzņēmība pret garlaicību. Tāpēc augsti pasākumi sensāciju meklējošajiem apakšskaliem, kas korelē ar impulsivitāti, varētu izskaidrot, kāpēc sensācijas meklējumi ne vienmēr ir aizsargājošs faktors.

Rezumējot - sensācijas meklēšanas apakšskalas; jutība pret garlaicību un pieredzes meklējumi ir saistīti ar kompulsīvas narkotiku lietošanas turpmāko attīstību. Impulsivitāte arī patstāvīgi ir saistīta ar kompulsīvas zāļu lietošanas turpmāko attīstību. Tomēr interesanti, ka iepriekš minētie sensāciju meklēšanas un impulsivitātes apakšskali ir arī savstarpēji saistīti. Tas nozīmē, ka šīs uzvedības iezīmes nav tik diskrētas. Izpratne starp stimulējošiem un hedoniskiem procesiem, kas ir redzami neirobioloģiski , pusaudža gados tiek uzlūkots arī uzvedībā, jo tiek izjauktas robežas starp uzvedības pazīmju meklējumiem un impulsivitāti. Var izvirzīt hipotēzi, ka pusaudžiem, kuriem ir augsts vērtējums par šo izplūdušo pazīmju zvaigznāju, var būt lielāks risks saslimt ar atkarību vēlāk dzīves laikā (Skaitlis 2).

Ārējs fails, kurā ir attēls, ilustrācija utt. Objekta nosaukums ir SAR-10-33-g0002.jpg

Neskaidra stimulācijas un hedonisko procesu disociācija. Izpratne starp stimulējošiem un hedoniskiem procesiem, kas pusaudža gados tiek novērota neirobioloģiski, tiek uztverta arī uzvedībā, jo tiek izjauktas robežas starp uzvedības pazīmju meklējumiem (SS) un impulsivitāti (I). Var izvirzīt hipotēzi, ka pusaudžiem, kuriem ir augsts vērtējums par šo izplūdušo pazīmju zvaigznāju, var būt lielāks risks saslimt ar atkarību vēlāk.

Pazemināta kognitīvā kontrole

Pieaugušo narkotiku atkarības pēdējā raksturīgā iezīme ir samazināta kognitīvā kontrole. PFC apgādā izpildvaras darbību. PFC funkcijas novirzēm ir loma kompulsīvas zāļu lietošanas attīstībā. Goldstein et al. Ziņoja, ka samazināts PFC pelēkās vielas blīvums un biezums narkomāniem bija saistīts ar paaugstinātu alkohola lietošanas traucējumu smagumu un ilgāku laiku un sliktākām izpildfunkcijām. Ietekme bija redzama sešus gadus pēc atturēšanās. Šie dati liek domāt, ka narkotiku nodarītais kaitējums PFC veicina atkarības atvieglošanu un uzturēšanu vēlākā dzīves posmā. Tomēr ilgstošais ietekmes raksturs arī liek domāt, ka PFC pelēkās vielas blīvuma struktūras anomālijas varētu būt pretraucējoša jutība, kas pastāv pirms narkotiku lietošanas.

Pusaudža gados PFC darbība arī nav optimāla. PFC attīstība ir ieilgusi līdz agrīnai pilngadībai; tādējādi pusaudža gados tiek samazināta kognitīvā kontrole. Šī pazeminātā kognitīvā kontrole var atvieglot impulsivitātes palielināšanos un sajūtu meklēšanu pusaudža gados. Pusaudžiem ar augstu abu īpašību līmeni varētu būt vislielākais risks vēlāk attīstīties narkomānijai.

Varbūt kognitīvās kontroles veicināšana riska pusaudžiem, tuvojoties pieauguša cilvēka vecumam, varētu samazināt atkarības rašanās risku pieaugušā vecumā? Daudzsološi pierādījumi ir iegūti no HOPE programmas izmēģināšanas likumpārkāpējiem, no kuriem daudzi ir pieaugušie ar narkotisko vielu lietošanas traucējumiem. Programmas indivīdiem katru dienu jāapmeklē centrs, lai redzētu, vai viņiem jāierodas izlases veidā veikt narkotiku pārbaudi. Tas veicina izpildvaras darbību un izziņas kontroli, jo indivīdiem ir jāuzrauga sava uzvedība un katru dienu aktīvi jāiesaista centrā. HOPE programma tika izsekota gadu pēc nejaušības principa. 13% HOPE dalībnieku neveiksmīgi pārbaudīja narkotikas, salīdzinot ar 46% kontroles. Šie dati ir daudzsološi, jo tie parāda spēku, ko iznākumam var dot paaugstināta kognitīvā kontrole.

Papildu pierādījumi, kas to apstiprina, nāk no nejaušināta kontroles izmēģinājuma ar 732 vidusskolas vecuma bērniem Londonā. Dalībnieki, kuri guva augstu novērtējumu par impulsivitāti, sensāciju meklēšanu un citiem personības riska faktoriem, kas saistīti ar narkotisko vielu lietošanu, tika iedalīti kontroles grupā vai iemaņu mazināšanas iejaukšanās grupā. Pārvarēšanas iemaņu intervences mērķis bija iemācīt mērķu izvirzīšanu, izpratni par uzvedību un vienkāršotu CBT. Kontroles grupā bija augstāki narkotiku lietošanas rādītāji un vairāk intervences grupā izmantoto narkotiku divu gadu novērošanas periodā, salīdzinot ar intervences grupu. Tas vēl vairāk atbalsta uzskatu, ka kognitīvās kontroles uzlabošana riska pusaudžiem varētu novērst vielu lietošanas traucējumu rašanos vēlāk. Būtu jāveic arī garāki pētījumi, lai novērtētu pusaudžu ilgtermiņa narkotiku lietošanas rādītājus šāda veida programmā.

Secinājumi un turpmākā izpēte

Detalizēta atalgojuma mehānismu izpēte pusaudža gados ļāva redzēt neirobioloģisko substrātu funkciju pārklāšanos, kas veic stimulēšanas un hedonisko procesu starpību. Paaugstināta stimulējošās shēmas aktivizēšana, par kuru ir konstatēts, ka tā ir atkarīga gan no dopamīnerģiskiem, gan opioiderģiskiem procesiem, veicina paaugstinātu sensāciju meklējumus un impulsivitāti, kas novērota pusaudža gados. Šīs iezīmes ir arī paredzami endofenotipi narkomānijas attīstībai vēlāk dzīvē; pusaudžiem, kuriem ir raksturīgas abas šīs pazīmes, tādējādi ir vislielākais risks vēlāk attīstīties narkomānijai. Analizējot saikni starp šīm prognozējošajām iezīmēm un pieaugušo narkomānijas profilu, tika uzsvērtas dažas galvenās jomas, kurām turpmākajos pētījumos vajadzētu koncentrēties.

Pirmkārt, tā kā sensāciju meklēšanu un impulsivitāti regulē fizioloģiskās shēmas aktivizēšana, ārstēšanu šeit varētu veikt gan pieaugušie, gan pusaudži. Opiātu un dopamīna lomas pārklāšanās nozīmē, ka, iespējams, zāļu terapijai jākoncentrējas uz dubultu ārstēšanu, kas darbojas abos veidos.

Otrkārt, uzvedības iezīmju atrašana pusaudža gados, kas paredz narkomānijas attīstību vēlāk dzīvē, paver iespēju mērķtiecīgām profilakses programmām, kas paredzētas augsta riska jauniešiem. Kā liecina programma HOPE un pārvarēšanas prasmes, intervences, kas stiprina kognitīvo vadību, pusaudža gados varētu izmantot kā ārstēšanas instrumentus, lai samazinātu sensāciju meklējumus un impulsivitāti riska grupā. Pašreizējie narkomānu ārstēšanas rezultāti ir slikti. Ārējais monitorings, kas notiek rehabilitācijas centros, neliedz atjaunot narkotiku lietošanu, kad indivīds atgriežas sabiedrībā. Turklāt tādas zāles kā GSK1521498, kas samazina uzvedības meklēšanu, praksē nedarbojas labi, lai samazinātu iedzeršanu vai alkohola lietošanu. Nepārprotami svarīgi ir nodrošināt kontroles un aģentūru darbību atkarīgajiem. Pieaugušo narkomānijas pārvaldības veidiem jābūt proaktīviem; viņiem jāļauj indivīdiem mijiedarboties ar narkotikām, bet viņiem jākontrolē kontrole.

Turpmākie šo jomu pētījumi var neļauties dot auglīgas ārstēšanas iespējas pieaugušo narkomānijai, taču šie pētījumi tomēr paplašinās zināšanu bāzi un tuvinās mūs praktiskiem risinājumiem.

Pateicības

Mēs vēlamies pateikties Dr. David Belin par atbalstu un vadību visā.

Autora iemaksas

Raksta koncepcijā, projektēšanā, izstrādē, rakstīšanā un galīgajā apstiprināšanā tika iesaistīti FK, OO un RM. Visi autori piekrīt būt atbildīgiem par visiem darba precizitātes un integritātes aspektiem.

Atklāšana

Autori neziņo par interešu konfliktiem šajā darbā.

Atsauces

1. Kloep M, Hendry LB, Taylor R, Stuart-Hamilton I. Veselība pusaudža gados: mūža perspektīva: Attīstība no pusaudža līdz agrīnam pieauguša cilvēka vecumam: dinamiska sistēmiska pieeja pārejām un pārvērtībām. Psiholoģijas prese: 2016: 74 – 96. []
2. Šteinberga LD. Pusaudža smadzenes: Pusaudža vecums. NY: Makgreivs-Hils; 2010. []
3. Coleman JC. Pusaudža daba. UK: Routledge; 2011. []
4. Tompsons JL, Nelsons AJ. Vidējā bērnība un mūsdienu cilvēka izcelsme. Hum Nat. 2011;22(3):249–280. doi:10.1007/s12110-011-9119-3 [PubMed] [CrossRef] []
5. Harden KP, Tucker-Drob EM. Individuālās atšķirības sensāciju meklēšanas un impulsivitātes attīstībā pusaudža gados: papildu pierādījumi duālo sistēmu modelim. Dev Psychol. 2011;47(3): 739 – 746. doi: 10.1037 / a0023279 [PubMed] [CrossRef] []
6. Urošević S, Collins P, Muetzel R, Lim K, Luciana M. Gareniskās izmaiņas izturēšanās pieejas sistēmas jutībā un smadzeņu struktūras, kas iesaistītas atalgojuma apstrādē pusaudža gados. Dev Psychol. 2012;48(5): 1488 – 1500. doi: 10.1037 / a0027502 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
7. Amerikas Psihiatrijas asociācija. Diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas psihisko traucējumu. Filadelfija, ASV: Amerikas Psihiatru asociācija; 2013. []
8. PVO. Vielu ļaunprātīga izmantošana. Pieejams no: http://www.who.int/topics/substance_abuse/en/. Publicēts 2016 Pieejams aprīlis22, 2017.
9. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Smith DG, Bullmore ET, Robbins TW. Atšķirīgas personības iezīmes un neironu korelācijas, kas saistītas ar stimulējošu narkotiku lietošanu, salīdzinot ar stimulējošu atkarību ģimenes risku. Biol Psihiatrija. 2013;74(2): 137 – 144. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.016 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
10. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Augsta impulsivitāte paredz pāreju uz kompulsīvo kokaīna lietošanu. Zinātne. 2008;320(5881): 1352 – 1355. doi: 10.1126 / science.1158136 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
11. Belin D, Belin-Rauscent A, Everitt BJ, Dalley JW. Jutīgo endofenotipu meklēšana atkarībā: preklīnisko pētījumu atziņas. Gēni Brena prāts. 2016;15(1): 74 – 88. doi: 10.1111 / gbb.12265 [PubMed] [CrossRef] []
12. Berridge KC, Kringelbach ML. Izklaides sistēmas smadzenēs. Neirons. 2015;86(3): 646 – 664. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
13. Lazda N Jauniešu taisnīguma starpvalstu salīdzinājums; 2008. Pieejams no: www.yjb.gov.uk. Piekļuve 1, 2019 aprīlim.
14. Spanagel R. Atkarības dzīvnieku modeļi. Dialogi Clin Neurosci. 2017;19(3): 247 – 258. Pieejams no: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29302222. Piekļuve 1, 2019 aprīlim. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] []
15. Gudrs RA. Dopamīns un atlīdzība: anedonijas hipotēze pēc 30 gadiem. Neurotox Res. 2008;14: 169 – 183. doi: 10.1007 / BF03033808.Dopamīns [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
16. Telzer EH. Dopamīnerģiskais atlīdzības jutīgums var veicināt pusaudžu veselību: jauna perspektīva par vēdera striatuma aktivizācijas mehānismu. Dev Cogn Neurosci. 2016;17: 57 – 67. doi: 10.1016 / j.dcn.2015.10.010 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
17. Merlers JLE. Atalgojuma apstrāde, ko veic smadzeņu opioīdu sistēma. Physiol Rev. 2009:1379–1412. DOI:10.1152/physrev.00005.2009 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
18. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Mezolimbiskās dopamīnerģiskās sistēmas uzvedības funkcijas: afektīvā neiroetoloģiskā perspektīva. Brain Res Rev. 2007;56(2): 283 – 321. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
19. Berridge KC, Robinsons TE. Kāda ir dopamīna loma atlīdzībā: hedonika, mācīšanās vai stimulējoša interese? Brain Res Rev. 1998;28:308–367. doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8 [PubMed] [CrossRef] []
20. Wassum KM, Cely IC, Balleine BW, Maidment NT. Opioīdu receptoru aktivizēšana bazolaterālajā amygdalā veicina pārtikas atlīdzības stimulējošās vērtības palielināšanos, bet nevis samazināšanos. J Neurosci. 2011;31(5):1591–1599. doi:10.1523/JNEUROSCI.3102-10.2011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
21. Olds J, Milners P. Pozitīvs pastiprinājums, ko rada starpsienas zonas un citu žurku smadzeņu reģionu elektriskā stimulācija. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419 – 427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed] [CrossRef] []
22. Hernandez G, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Dopamīna tonis līdzīgi palielinās, paredzot un neparedzot smadzeņu stimulācijas stimulēšanu ar īsiem starpposma intervāliem.. Behav Brain Res. 2008;188(1): 227 – 232. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.10.035 [PubMed] [CrossRef] []
23. Di Chiara G, Imperato A. Cilvēki, kurus ļaunprātīgi izmanto cilvēki, galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85(jūlijs): 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
24. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, et al. Seksuālā uzvedība uzlabo centrālo dopamīna pārnešanu žurku tēviņiem. Smadzenes Res. 1990;530(2):345–348. doi:10.1016/0006-8993(90)91309-5 [PubMed] [CrossRef] []
25. Hoebels BG, Monako AP, Hernandess L, Aulisi EF, Stenlijs BG, Lenards L. Amfetamīna pašinjekcija tieši smadzenēs. Psihofarmakoloģija (Berl). 1983;81(2): 158 – 163. doi: 10.1007 / BF00429012 [PubMed] [CrossRef] []
26. Yokel R, Wise R. Intravenozas amfetamīna pastiprināšanas pastiprināšana ar žurku centrālās dopamīna blokādes palīdzību. Psihofarmakoloģija (Berl). 1976;48(3): 311 – 318. doi: 10.1007 / bf00496868 [PubMed] [CrossRef] []
27. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Heroīna un kokaīna intravenoza ievadīšana žurkām: mediācija ar atsevišķu nervu sistēmu palīdzību. Psihofarmakoloģija (Berl). 1982;78(3): 204 – 209. doi: 10.1007 / BF00428151 [PubMed] [CrossRef] []
28. Castro DC, Cole SL, Berridge KC. Sānu hipotalāma, kodolu uzkrāšanās un ventrālā palidija loma ēšanas un bada gadījumā: mijiedarbība starp homeostatisko un atalgojuma shēmu. Front Syst Neurosci. 2015;9: (Jūnijs): 90. doi: 10.3389 / fnsys.2015.00090 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
29. Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozīds nemaina garšu: anedonijas atdalīšana no sensora motora nomākšanas ar garšas reaktivitāti. Pharmacol Biochem Behav. 1997;58(3):801–811. doi:10.1016/S0091-3057(97)00044-0 [PubMed] [CrossRef] []
30. Doyle TG, Berridge KC, Gosnell BA. Morfīns uzlabo hedoniskās garšas garšu žurkām. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3):745–749. doi:10.1016/0091-3057(93)90572-B [PubMed] [CrossRef] []
31. Liggins J, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M. Dopamīna palielinātājs l-dopa neietekmē pozitīvu noskaņu veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem. PLoS One. 2012;7(1): 0 – 5. doi: 10.1371 / journal.pone.0028370 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
32. Robinson TE, Berridge KC. Iniciatīvas stimulējošā sensibilizācijas teorija: daži aktuāli jautājumi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3137 – 3146. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
33. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, et al. Dziļa smadzeņu stimulācija, lai apbalvotu shēmas, atvieglo anedoniju ugunsizturīgas lielas depresijas gadījumā. Neuropsychopharmacology. 2008;33(2): 368 – 377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408 [PubMed] [CrossRef] []
34. Callesen MB, Scheel-Krüger J, Kringelbach ML, Møller A. Sistemātisks impulsu kontroles traucējumu pārskats Parkinsona slimībā. J Parkinsons Dis. 2013;3(2): 105 – 138. doi: 10.3233 / JPD-120165 [PubMed] [CrossRef] []
35. Difeliceantonio AG, Berridge KC. Dorsolateral neostriatum ieguldījums stimulējošā izpausmē: opioīdu vai dopamīna stimulēšana padara vienu atlīdzības zīmi motivējošāku par citu. Eur J Neurosci. 2016;43(9): 1203 – 1218. doi: 10.1111 / ejn.13220 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
36. Wassum KM, Ostlund SB, Maidment NT, Balleine BW. Atšķirīgas opioīdu shēmas nosaka atalgojuma notikumu garšu un vēlamību. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(30): 12512 – 12517. doi: 10.1073 / pnas.0905874106 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
37. Kastro DC, Berridge KC. Opioīdu hedoniskais karstais punkts kodolbumbu apvalkā: mu, delta un kappa kartes, lai palielinātu saldumu “patika” un “grib”. J Neurosci. 2014;34(12):4239–4250. doi:10.1523/JNEUROSCI.4458-13.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
38. Russo SJ, Nestler EJ. Smadzeņu atlīdzības shēma garastāvokļa traucējumos. Nat Rev Neurosci. 2014;14(9): 1 – 34. doi: 10.1038 / nrn3381 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
39. Ziauddeen H, Chamberlain S, Nathan P, et al. Mu-opioīdu receptoru antagonista GSK1521498 ietekme uz hedonisko un valdzinošo ēšanas izturēšanos: mehānisma pētījuma pierādījums cilvēkiem ar ēšanas problēmu, kas cieš no ēšanas. Mol Psihiatrija. 2012;18154: 1287 – 1293. doi: 10.1038 / mp.2012.154 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
40. Salamone JD, Correa M. Mesolimbiskās dopamīna noslēpumainās motivācijas funkcijas. Neirons. 2012;76(3): 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
41. Džuliano C, Robbins TW, Wille DR, Bullmore ET, Everitt BJ. Kokaīna un heroīna meklēšanas pavājināšanās, izmantojot μ-opioīdu receptoru antagonismu. Psihofarmakoloģija (Berl). 2013;227(1):137–147. doi:10.1007/s00213-012-2949-9 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
42. Ignar DM, Goetz AS, Noble KN et al. Zobu ēšanas paradumu regulēšana ar GSK1521498, jaunu opioīdu receptoru selektīvo apgriezto agonistu. J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1): 24 – 34. doi: 10.1124 / jpet.111.180943 [PubMed] [CrossRef] []
43. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Attēlots dopamīna loma narkotiku lietošanā un atkarībās. Neirofarmakoloģija. 2009;56(1): 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
44. Brauers LH, De Vits H. Lielas devas pimozīds normālos brīvprātīgajos nebloķē amfetamīna izraisīto eiforiju. Pharmacol Biochem Behav. 1997;56(2):265–272. doi:10.1016/S0091-3057(96)00240-7 [PubMed] [CrossRef] []
45. Colasanti A, Searle GE, Long CJ, et al. Endogēna opioīdu izdalīšanās cilvēka smadzeņu atlīdzības sistēmā, ko izraisa akūta amfetamīna ievadīšana. Biol Psihiatrija. 2012;72(5): 371 – 377. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.01.027 [PubMed] [CrossRef] []
46. Džuliano C, Robbins TW, Nathan PJ, Bullmore ET, Everitt BJ. Opioīdu pārnešanas kavēšana pie μ-opioīdu receptoru novērš gan ēdiena meklēšanu, gan iedzeršanai līdzīgu ēšanu. Neuropsychopharmacology. 2012;37(12): 2643 – 2652. doi: 10.1038 / npp.2012.128 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
47. Nestler EJ. Vai ir kopīgs molekulārais ceļš atkarībai? Nat Neurosci. 2005;8(11): 1445 – 1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed] [CrossRef] []
48. Cambridge VC, Ziauddeen H, Nathan PJ, et al. Jaunā μ-opioīdu receptoru antagonista neirālā un uzvedības ietekme cilvēkiem ar ēšanas traucējumiem, kas cieš no liekā svara. Biol Psihiatrija. 2013;73(9): 887 – 894. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.10.022 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
49. Burton CL, Noble K, Fletcher PJ. Paaugstināta stimulējoša motivācija saharozes pāru niecībām pusaudžiem žurkām: iespējamā loma dopamīna un opioīdu sistēmās. Neuropsychopharmacology. 2011;36(8): 1631 – 1643. doi: 10.1038 / npp.2011.44 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
50. Silverman MH, Jedd K, Luciana M. Neironu tīkli, kas iesaistīti pusaudžu atalgojuma apstrādē: aktivizācijas varbūtības novērtējuma metaanalīze funkcionālos neiroattēlu pētījumos. Neuroimage. 2015;122: 427 – 439. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2015.07.083 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
51. Harris CR, Jenkins M, Glaser D. Dzimumu atšķirības riska novērtēšanā: kāpēc sievietes uzņemas mazāk risku nekā vīrieši? Judgm Decis Mak. 2006;1(1): 48 – 63. []
52. Alarcón G, Cservenka A, Nagel BJ. Pusaudža neironu reakcija uz atlīdzību ir saistīta ar dalībnieku seksu un uzdevuma motivāciju. Brain Cogn. 2017;111: 51 – 62. doi: 10.1016 / j.bandc.2016.10.003 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
53. Cohen JR, Asarnow RF, Sabb FW, et al. Unikāla pusaudžu atbilde uz atlīdzības prognozēšanas kļūdām. Nat Neurosci. 2010;13(6): 669 – 671. doi: 10.1038 / nn.2558 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
54. Bjorka JM, Smits AR, Čens G, Hommers DW. Pusaudžiem, pieaugušajiem un atalgojums: motivācijas neirokircu vervēšanas salīdzināšana, izmantojot fMRI. PLoS One. 2010;5: 7. doi: 10.1371 / journal.pone.0011440 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
55. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Nenoteiktības atalgojuma apstrādē un tās ietekme uz pusaudža vecuma slāpēšanas kontroli. Cereb Cortex. 2010;20(7): 1613 – 1629. doi: 10.1093 / cercor / bhp225 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
56. Luijten M, Schellekens AF, Kühn S, Machielse MWJ, Sescousse G. Atalgojuma apstrādes pārtraukšana atkarības gadījumā: funkcionālas magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījumu uz attēlu balstīta metaanalīze. JAMA Psihiatrija. 2017;74(4): 387 – 398. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2016.3084 [PubMed] [CrossRef] []
57. Schultz W. Dopamīna atlīdzības signālu atjaunināšana. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(2): 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
58. Sarkanīgi AD. Atkarība kā skaitļošanas process ir sabojājies. Zinātne. 2004;306(5703): 1944 – 1947. doi: 10.1126 / science.1102384 [PubMed] [CrossRef] []
59. Knoll LJ, Fuhrmann D, Sakhardande AL, F zīmogs, Speekenbrink M, Blakemore SJ. Kognitīvās apmācības iespēju logs pusaudža gados. Psychol Sci. 2016;27(12): 1620 – 1631. doi: 10.1177 / 0956797616671327 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
60. Huizinga M, Dolan CV, van der Molen MW. Ar vecumu saistītas izmaiņas izpildfunkcijā: attīstības tendences un latento mainīgo analīze. Neuropsychologia. 2006;44(11): 2017 – 2036. doi: 10.1016 / j.neuropsychologia.2006.01.010 [PubMed] [CrossRef] []
61. Steinberg L. Neirozinātnes ietekme uz ASV augstākās tiesas lēmumiem par pusaudžu kriminālo vainīgumu. Nat Publ Gr. 2013;14(7): 513 – 518. doi: 10.1038 / nrn3509 [PubMed] [CrossRef] []
62. Dalley JW, Robbins TW. Frakcionējošā impulsivitāte: neiropsihiskās sekas. Nat Rev Neurosci. 2017;18(3): 158 – 171. doi: 10.1038 / nrn.2017.8 [PubMed] [CrossRef] []
63. Kardināls RN, Pennicott DR, Lakmali CL, Robbins TW, Everitt BJ. Žurkām impulsīvu izvēli izraisa uzkrāšanās kodola kodols. Zinātne. 2001;292(5526): 2499 – 2501. doi: 10.1126 / science.1060818 [PubMed] [CrossRef] []
64. Besson M, Pelloux Y, Dilleen R, et al. Kokaīna modulācija Zif268, D2 un 5-HT2c receptoru frontostriatīvajā ekspresijā žurkām ar augstu un zemu impulsiju. Neuropsychopharmacology. 2013;38(10): 1963 – 1973. doi: 10.1038 / npp.2013.95 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
65. Besson M, Belin D, McNamara R, et al. Izdalāma žurku impulsivitātes kontrole ar dopamīna D2 / 3 receptoriem kodolieroču kodola kodolu un apvalku apakšreģionos. Neuropsychopharmacology. 2009;35(2): 560 – 569. doi: 10.1038 / npp.2009.162 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
66. Olmstead MC, Ouagazzal AM, Kieffer BL. Mu un delta opioīdu receptori pretēji regulē motora impulsivitāti ar degunu saistītā signāla uzdevumā. PLoS One. 2009;4: 2. doi: 10.1371 / journal.pone.0004410 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
67. Jordānija CJ, Andersena SL. Jutīgi narkotiku lietošanas periodi: agrīns risks pārejai uz atkarību. Dev Cogn Neurosci. 2016. doi: 10.1016 / j.dcn.2016.10.004 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
68. Belin D, Belin-Rauscent A, Murray JE, Everitt BJ. Atkarība: nepietiekama kontrole pār nepareizi stimulējošiem ieradumiem. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(4): 564 – 574. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.025 [PubMed] [CrossRef] []
69. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Al E. Sensibilizācijas modelēšana cilvēkiem ar stimulantiem: [11c] racloprīda / pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums veseliem vīriešiem. Arch Gen Psihiatrija. 2006;63(12): 1386 – 1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed] [CrossRef] []
70. Di Ciano P, Underwood RJ, Hagan JJ, Everitt BJ. Kodeīna kontrolēta ar niecību kontrolēta selektīva d3 dopamīna receptoru antagonista SB-277011-A. Neuropsychopharmacology. 2003;28(2): 329 – 338. doi: 10.1038 / sj.npp.1300148 [PubMed] [CrossRef] []
71. Belin D, Berson N, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. Žurkas ar augstu jaunumu izvēli ir predisponētas kokaīna kompulsīvai pašinjekcijai. Neuropsychopharmacology. 2011;36(3): 569 – 579. doi: 10.1038 / npp.2010.188 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
72. Corbit LH, Nie H, Janak PH. Ierastā alkohola meklēšana: laika gaita un muguras smadzenīšu apakšreģionu ieguldījums. Biol Psihiatrija. 2012;72(5): 389 – 395. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.024 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
73. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Pāreja no mērķa mērķa uz parasto kokaīnu, meklējot ilgstošu pieredzi ar žurkām. J Neurosci. 2010;30(46):15457–15463. doi:10.1523/JNEUROSCI.4072-10.2010 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
74. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Neironu mehānismi, kas ir neaizsargātības pamatā, lai attīstītu kompulsīvus narkotiku lietošanas paradumus un atkarību. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
75. Belins D, Everits BJ. Kokaīna meklējuma paradumi ir atkarīgi no dopamīna atkarīgā sērijas savienojuma, kas savieno ventrālu ar dorsālo striatumu. Neirons. 2008;57(3): 432 – 441. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [CrossRef] []
76. Molander AC, Mar A, Norbury A, et al. Augsta impulsivitāte, kas prognozē neaizsargātību pret atkarību no kokaīna žurkām: zināma saistība ar jaunuma izvēli, bet ne jaunrades reaktivitāte, trauksme vai stress. Psihofarmakoloģija (Berl). 2011;215(4):721–731. doi:10.1007/s00213-011-2167-x [PubMed] [CrossRef] []
77. Goldstein RZ, Volkow ND. Prefrontālās garozas disfunkcija atkarībā: neiromogrāfiskie konstatējumi un klīniskās sekas. Nat Rev Neurosci. 2012;12(11): 652 – 669. doi: 10.1038 / nrn3119. disfunkcija [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
78. Conrod PJ, Castellanos-Ryan N, Strang J. Īsas, uz personību vērstas iejaukšanās iemaņas un izdzīvošana kā nelietojošam lietotājam 2 gada periodā pusaudža gados. Arch Gen Psihiatrija. 2010;67(1): 85. doi: 10.1001 / archgenpsychiatry.2009.173 [PubMed] [CrossRef] []
79. Everitt BJ, Robbins TW. Narkotiku atkarības neironu sistēmas: no darbībām līdz ieradumiem līdz piespiedu kārtai. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1481 – 1489. doi: 10.1038 / nn1579 [PubMed] [CrossRef] []
80. Amerikas Psihiatrijas asociācija. Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata: DSM-5. Filadelfija, ASV: Amerikas Psihiatru asociācija; 2013. []
81. Schultz W. Neironu atalgojuma un lēmumu signāli: no teorijām līdz datiem. Physiol Rev. 2015;95(3): 853 – 951. doi: 10.1152 / physrev.00023.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
82. Dimants A, Barnett SW, THomas J, Munro S. Pirmsskolas programma uzlabo kognitīvo kontroli. Zinātne. 2007;30: 1387 – 1388. doi: 10.1126 / science.1151148 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [CrossRef] []
83. Schultz W. Vairākas dopamīna funkcijas dažādos laika kursos. Annu Rev Neurosci. 2007;30(1): 259 – 288. doi: 10.1146 / annurev.neuro.28.061604.135722 [PubMed] [CrossRef] []