Attīstības attēlveidošanas ģenētika: dopamīna funkcijas sasaiste ar pusaudžu uzvedību (2014)

Smadzeņu izziņas. Autora manuskripts; pieejams PMC 2015 Aug 1.

Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:

Smadzeņu izziņas. 2014 augusts; 89: 27 – 38.

Publicēts tiešsaistē 2013 Okt 17. doi: 10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhans¹ un Beatriz Luna¹

Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Brain Cogn

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Anotācija

Pusaudža vecums ir attīstības periods, kam raksturīgas daudzas neirobioloģiskas izmaiņas, kas būtiski ietekmē uzvedību un smadzeņu darbību. Pusaudžu vecums ir īpaši ieinteresēts satraucošās statistikas dēļ, kas norāda, ka mirstības rādītāji šajā laikā, salīdzinot ar bērnību, palielinās divas līdz trīs reizes, galvenokārt tāpēc, ka visaugstākais ir risks uzņemties risku, ko izraisa paaugstināta impulsivitāte un sensācijas. Turklāt šai uzvedībai ir liela neizskaidrojama atšķirība, ko daļēji ietekmē bioloģiski faktori. Jaunākie sasniegumi molekulārajā ģenētikā un funkcionālā neirogrāfiskā attēlveidošana ir devuši unikālu un aizraujošu iespēju neinvazīvi izpētīt ģenētisko faktoru ietekmi uz smadzeņu darbību cilvēkam. Kaut arī gēni nekodē īpašu uzvedību, tie tomēr nosaka olbaltumvielu struktūru un funkcijas, kas ir būtiskas neironu procesiem, kas ir uzvedības pamatā. Tāpēc, izpētot genotipa mijiedarbību ar smadzeņu funkcijas rādītājiem, kas saistīti ar attīstību, varētu atklāt kritiskos laika momentus, kad rodas bioloģiski mediētas individuālas atšķirības sarežģītā uzvedībā. Šeit mēs apskatām dzīvnieku un cilvēku literatūru, pārbaudot pusaudžu attīstības neirobioloģisko bāzi, kas saistīta ar dopamīna neirotransmisiju. Dopamīnam ir kritiska nozīme, jo (1) ir tā loma izziņas un emocionālajā uzvedībā, (2) ir tās loma galvenās psihopatoloģijas patoģenēzē un (3) ilgstoša dopamīna signālu signālu veidošanās pusaudža gados. Pēc tam mēs pievērsīsimies pašreizējiem pētījumiem, kas pārbaudīs ar dopamīnu saistīto gēnu lomu smadzeņu darbībā. Mēs ierosinām izmantot attēlveidošanas ģenētiku, lai pārbaudītu ģenētiski mediētās dopamīna mainības ietekmi uz smadzeņu darbību pusaudža gados, paturot prātā šīs pieejas ierobežojumus.

Ievads

Cilvēka dzīves laikā pusaudža periods aptuveni sakrīt ar pubertātes sākumu, kad galvenie neiroendokrīnie procesi sākas un notiek vienlaikus ar sarežģītām bioloģisko izmaiņu sērijām, ieskaitot ievērojamu fizikālu, seksuālu, neiroķīmisku, neirofunkcionālu, fizioloģisku, kardiovaskulāru un elpošanas nobriešanu. (Falkners un Tanners 1986; Romeo 2003). Šīs bioloģiskās izmaiņas savstarpēji mijiedarbojas ar vidi un raksturo neaizsargāto un dinamisko fiziskās, psiholoģiskās un sociālās attīstības periodu (Spear, 2000). Visām sugām un kultūrām ir raksturīga uzvedība pusaudža gados, tai skaitā sensācijas / jaunuma meklējumi, kas saistīti ar samazinātu kaitējuma izvairīšanās līmeni, kā rezultātā palielinās riskanta izturēšanās (Laviola, Macri et al. 2003). Normatīvs sensāciju / jaunuma meklējumu pieaugums var būt adaptīvs, ļaujot pusaudžiem meklēt neatkarību ārpus mājas. Citiem vārdiem sakot, daži riski var būt nepieciešami, lai sabiedrībā atvieglotu pāreju uz pieaugušo lomām. Tomēr arī noteikta uzvedība, kurai ir liela subjektīvā vēlamība, var pakļaut indivīdu kaitīgām sekām (Spear, 2000). Tādējādi mēs definējam riska uzņemšanos kā iesaistīšanos uzvedībā ar potenciālu atalgojošu iznākumu (pazīstamu arī kā uz stimulu balstītu uzvedību), bet ar lielām iespējamām negatīvām sekām. Tāda riskanta uzvedība, kuras maksimums ir pusaudža gados (piemēram, eksperimenti ar narkotikām un alkoholu, neapdomīga braukšana un neaizsargāts sekss), var būt dramatiskas, jo mirstības un saslimstības rādītāji no bērnības ievērojami palielinās (Dahl 2004). Papildus normatīvās attīstības riskiem pusaudža gados bieži rodas dažādas garīgas slimības, piemēram, garastāvokļa traucējumi, narkomānijas traucējumi, ēšanas traucējumi un psihozes (Priede 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk un Zehr 2005; Paus, Keshavan et al. 2008), kuru riska faktori nav pilnībā raksturoti. Ņemot vērā šos pierādījumus, ir arī svarīgi atzīmēt, ka pusaudži ir spējīgi pieņemt nobriedušus lēmumus (Paus 2005), abstrakta domāšana un bieži racionālā uzvedība (Šteinbergs, Kaufmens u.c. 2009). Tādējādi daudzi no pusaudža gados novērotajiem klasiskās riska uzvedības veidiem bieži ir ļoti emocionālu un / vai atlīdzību vērstu stāvokļu kontekstā (Casey, Getz et al. 2008; Blakemore un Robbins 2012), izceļot unikālu un universālu bioloģisko neaizsargātību un neiroplastiskumu, kas nav pilnībā raksturots.

Neskatoties uz pierādījumiem par riska uzvedības paradumu pieaugumu pusaudža gados, pieņemot, ka katrs indivīds ir jutekļu un jaunuma meklējumos, tomēr pusaudžu izturēšanās ir ļoti atšķirīga, un tā joprojām nav izskaidrojama. Tas ir, kamēr daži pusaudži uzņemas lielu risku, citi nē, un konteksts, kādā daži cilvēki iesaistās riska uzņemšanā, ir atšķirīgs. Pēdējo gadu laikā ģenētikas joma ir apvienojusies ar kognitīvo neirozinātni, lai pārbaudītu uzvedības mainīguma neirobioloģisko pamatu. Šī pieeja, kas pazīstama kā “attēlveidošanas ģenētika”, ir balstīta uz ideju, ka smadzeņu darbība un struktūra var kalpot par starpposma fenotipiem starp gēniem un uzvedību, ņemot vērā smadzeņu funkcijas relatīvo tuvumu genotipam (Hariri un Weinberger 2003).

Šajā pārskatā galvenā uzmanība tiek pievērsta neirotransmitera dopamīna un dopamīna gēnu variāciju ietekmei uz stimulu vadītu uzvedību pusaudža gados. Vispirms mēs pārskatām literatūru par galveno smadzeņu sistēmu - proti, frontostriatalālo ķēžu - nobriešanu un to nozīmi pusaudžu uzvedībā. Dopamīna loma motivētas uzvedības modulēšanā un ilgstoša dopamīna funkcijas attīstība pusaudža gados tiks apspriesta tālāk. Visbeidzot, mēs koncentrējamies uz attēlveidošanas ģenētikas pētījumu pārskatu, izmantojot galvenos dopamīna signālu gēnu kopējos funkcionālos polimorfismus, kā rezultātā tiek ierosināts turpmāks pētījums pusaudžu smadzeņu attīstībā.

Stimulējoša uzvedība un frontostriatīvas shēmas pusaudža gados

Pierādījumi liecina, ka pusaudži abus stimulus mēdz apstrādāt atšķirīgi nekā pieaugušie (pārskatus skatīt: Geier un Luna (2009; Ernsts, Daniele et al. 2011)), kā rezultātā lēmumu pieņemšana nav optimāla un bieži ir riskanta. Pusaudžu stimulu apstrādes sistēma ir atkarīga no idejas, ka pusaudži ir noskaņoti pret iespējamo atalgojumu (Steinberg 2004) un parāda nenobriedušu izziņas vadību (Yurgelun-Todd 2007) ar nepārtrauktu nobriešanu smadzeņu sistēmās, kas ir abu pamatā (Casey, Getz et al. 2008; Ernst un Fudge 2009).

Cilvēka striatums tiek atzīts par stimulu apstrādes un no tā izrietošās uzvedības galveno mezglu, jo īpaši spējā sintezēt mainīgās vides norādes un atbilstoši atjaunināt uzvedību, integrējoties ar prefrontālo garozu (PFC), pārklājoties, bet funkcionāli nošķirtiem ceļiem (Aleksandrs, DeLongs un citi. 1986; Postuma un Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008), kas ir atšķirīgas uzvedības pamatā (Tekīns un Cummings 2002). Galvenās frontālās-striatālās ķēdes darbojas, ierosinot projekcijas no frontāliem reģioniem uz specifiskiem striatālās zonas (piemēram, dorsolaterālais PFC līdz muguras caudate, sānu OFC līdz ventromedial caudate, mediālais OFC līdz nucleus carrbens) un atpakaļ caur talamusu. Šīs slēgtās ķēdes rada divus galvenos ceļus; tieša un netieša. Tiešais ceļš, kas neattēlo talamusu, ietver GABAerģiskās projekcijas no striatuma līdz smadzeņu vidusdaļai līdz globusa pallidus iekšējam segmentam līdz talamālam. Netiešo ceļu veido GABAerģiskas projekcijas no striatuma uz globusa pallidus externu līdz subtalāmu kodolu, visbeidzot aizraujošie inhibējošie neironi globus pallidus interna iekšienē, kas kavē talamusu. Tādējādi labvēlīgā izturēšanās tiek aktivizēta pa tiešo ceļu, un netiešais ceļš kavē mazāk vēlamas un konkurējošas darbības. Tādējādi nestabilitāte un traucējumi frontostriatālās shēmas darbībā var izraisīt konkurenci starp tiešajiem un netiešajiem ceļiem, izraisot suboptimālu izturēšanos.

Šajā nolūkā pusaudžu attīstības neirobioloģiskie modeļi liek domāt, ka pārāk aktīva pusaudžu stimulu sistēma, ko vada striatum, ar joprojām briedinošu kognitīvo sistēmu, ko vada PFC, var radīt funkcionālu nelīdzsvarotību optimālā uzvedības regulējumā (ti, nomāc potenciāli atalgojošo) , bet nepiemērota izturēšanās), tādējādi palielinot riska uzņemšanās izturēšanos pusaudža gados ((Nelsons, Leibenluft et al. 2005; Ernsts, Pine et al. 2006; Casey, Getz et al. 2008), šo modeļu kopsavilkumu skat Stūrmans un Moghaddams (2011)). Patiešām, stimulējošas apstrādes funkcionālie neiroattēlu pētījumi pierāda diferenciālo striatālās un PFC aktivizēšanu pusaudža gados, salīdzinot ar pieaugušo vecumu (Bjorka, Knutsons et al. 2004; Ernsts, Nelsons et al. 2005; Galvans, Harē et al. 2006; Bjorka, Smits et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), jo lielākajā daļā pētījumu tika ziņots par striatas aktivizācijas palielināšanos, vienlaikus ar prefrontālas atlases samazināšanos. Turklāt funkcionālā savienojamības pētījumi liecina, ka pusaudža gados smadzeņu reģionu, ieskaitot subkortikālos un garozas savienojumus, integrācija un koordinācija ir kļuvusi izsmalcinātāka un efektīvāka, kā rezultātā tiek samazināti uzdevumiem neatbilstošie savienojumi, stiprināti savienojumi, kas atbalsta uz mērķi vērstās darbības, un liekā likvidēšana. savienojumi (Durstons, Deividsons et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stīvenss, Pērlsons et al. 2009; Hvangs, Velanova et al. 2010). Dzīvnieku un pēcnāves cilvēku literatūra liecina par pārmērīgu serotonīna, dopamīna, adenerģisko un endokannabinoīdu (Lidow un Rakic 1992), interneuronu blīvuma maksimums (Andersons, Classey et al. 1995; Lewis 1997; Eriksons un Lūiss 2002) un GABA līmeņa paaugstināšanās (Hedners, Iversens et al. 1984). Šīs izmaiņas maina ierosinošo un kavējošo līdzsvaru neironu signalizācijā, kas uzlabo kontrolētu pārstrādi pieaugušā vecumā. Visbeidzot, palielināta mielinācija garozā uz subkortikāliem aksoniem, aksonu kalibra izmaiņas, sinapses un receptoru atzarošana, šūnu saraušanās un glia izmaiņas (Jakovļevs un Lecours 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Bruņurupucis et al. 1994; Andersens 2003) pilnveidot jaunattīstības smadzenes un stiprināt un nostiprināt plaši izmantotos savienojumus, vienlaikus vājinot vai novēršot liekos vai vāji izmantotos savienojumus, izmantojot unikālu pieredzi ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthal et al. 1999), pārskatīšanai skatīt: (Paus 2005)). Kopumā pašreizējā literatūrā uzsvērts, ka frontālās un striatālās daļas funkciju un integrācijas nestabilitāte dažādos organizācijas līmeņos veicina atšķirīgu pusaudža smadzeņu (un pēc tam arī uzvedības) fenotipa veidošanos.

Dopamīns

Neirotransmitera dopamīns (DA) ievērojami modulē frontostriatālās ķēdes, kas ietekmē afektīvos, kognitīvos un motoriskos procesus (pārskatus skatīt (Schultz 2002; Gudrs 2004; Atdzesē 2008), atvieglojot tiešo ceļu caur ierosinošo DA receptoru darbību (D₁līdzīgi) un netiešā ceļa kavēšana ar inhibējošo DA receptoru darbību (D₂līdzīgi). DA neironi vidējā smadzeņu projektā veidojas uz vidējiem spiciem neironiem NAcc, kā arī piramīdveida neironiem PFC, tādējādi modulējot šo neironu izdalīšanās ātrumu un izveidojot spēcīgas abpusējas attiecības starp striatum un PFC (Grace, Floresco et al. 2007). DA līmeni modulē divi savstarpēji savietojami DA izdalīšanās procesi (1) ar nemainīgu fona tonizāciju, ko regulē DA neironu un glutamaterģisko afferentu izdalīšanās no garozas uz striatāliem reģioniem, un (2) ar pārsprāgšanu, kas izsauc fāzes ar lielu amplitūdu (Grace, Floresco et al. 2007). Šie divi DA signalizācijas mehānismi ir atzīti par atšķirīgu uzvedību (Floresco, West et al. 2003), un tos regulē atpakaļsaistes un noārdīšanās fermenti. Ātri fāzes notikumi notiek, reaģējot uz ar atlīdzību saistītiem notikumiem, kas var kalpot par svarīgiem mācību signāliem kļūdu atklāšanai un modulēt uzvedības izmaiņas, reaģējot uz vidi (Schultz 1998). Lēnas DA toniskā līmeņa izmaiņas var būt sagatavošanās mehānisms organismam, lai reaģētu uz vides norādēm, kas saistītas ar atlīdzību (Schultz 1998). Šīs sistēmas arī mijiedarbojas, jo tonizējošā DA aktivitāte inhibē fāzes signālu darbību, un ir pierādīts, ka fāziskā DA pastiprina tonizējošo aktivitāti (Niv, Daw et al. 2007).

DA sistēmā pusaudža gados notiek būtiskas izmaiņas, kas ir svarīgas pusaudžu uzvedībai vairāku iemeslu dēļ. Pirmkārt, DA signalizācija atbalsta pastiprināšanas mācīšanos, jo tā noskaņo sinapses stiprumu, tādējādi ietekmējot plastiskumu. Otrkārt, striatālās un prefrontālās funkcijas DA modulācija ietekmē emocionālu un motivētu izturēšanos, kas tiek mainīta pusaudža gados. Visbeidzot, DA signalizācijas anomālijas tiek iesaistītas neiropsihisko traucējumu patofizioloģijā, kas bieži rodas pusaudža gados (piemēram, šizofrēnija, narkotiku lietošana). Literatūra, kas aptver DA funkcijas attīstību un ietekmi uz pusaudžu uzvedību, ir padziļināti apskatīta citur (Spear 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012), un tas ir apkopots zemāk. Liela daļa pierādījumu par DA sistēmu pusaudža gados ir iegūti no primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti un grauzēji, un atklājumi nav vienkārši. Ņemot vērā šo brīdinājumu, zemāk ir īsi apkopots atbilstošais literatūra, lai izceltu vispārējo tendenci, kas var ietekmēt pusaudžu uzvedību.

Vidējā smadzeņu DA neironu aktivitātes maksimums ir dokumentēts žurku modelī (Makkutons, Vaits et al. 2009), kas liecina par DA līmeņa paaugstināšanos kopumā. Citos pētījumos ir atzīmēts tonizējošās DA koncentrācijas maksimums vēlīnā pusaudža vecumā ar sekojošu pieaugušā vecuma samazināšanos ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Pētījumi, kas nav cilvēkveidīgie primāti, liecina, ka visaugstākās DA koncentrācijas pusaudža gados ir PFC, pirms tās pazeminās pieaugušā vecumā (Goldman-Rakic un Brown 1982). Cilvēka pēcnāves pētījumos DA līmenis striatum palielinās līdz pusaudža vecumam un pēc tam samazinās vai paliek nemainīgs (Haycock, Becker et al. 2003). Vienā pētījumā ārpusšūnu DA līmenis NAcc bija mazāks pusaudža gados, salīdzinot ar pieauguša cilvēka vecumu (Cao, Lotfipour et al. 2007). Dopamīnerģiska inervācija uz PFC virsotnēm pusaudža gados (Rosenbergs un Lūiss 1995; Benes, Taylor et al. 2000), vislielākais pieaugums ir kortikālajā III slānī - reģionā, kas ir ļoti iesaistīts kognitīvajā apstrādē (Lūiss un Gonzalez-Burgos 2000). Šīs izmaiņas notiek gan atsevišķu aksonu garumā, gan arī kopējā izvirzīto aksonu skaitā (Rosenbergs un Lūiss 1994; Lambe, Krimer et al. 2000). Arī garozas III slānī palielinās sinapses blīvums starp DA neironiem un piramīdveida neironiem (Lambe, Krimer et al. 2000), kā arī glutamaterģiskās savienojamības maksimums no PFC un NAcc, it īpaši D₁- izteikt neironus (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). Attiecībā uz receptoru blīvumu primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, pētījumi liecina, ka D blīvums₁ un D₂ PFC receptori palielinās dažādos ātrumos, ar D₁ receptoru blīvums, kas parāda agrākus maksimumus nekā D₂, kas sasniedz maksimumu pusaudžu vēlīnā vecumā / agrīnā pieaugušā vecumā (Tseng un O'Donnell 2007). Pēcnāves pētījumu pētījumā atklāja, ka D₁ receptoru blīvums ir visaugstākais ap 14 – 18 gadu vecumu (Weickert, Webster et al. 2007), pēc tam samazinoties. Maksimums šūnās, kas satur D₁ PFC receptori ir arī dokumentēti (Andersens, Tompsons et al. 2000; Weickert, Webster et al. 2007). Striatumā pīķi abos D₁ un D₂ receptori rodas bērnībā un sāk samazināties pusaudža gados, kas redzams gan dzīvnieku, gan cilvēku darbā (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow un Rakic 1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersens, Tompsons et al. 2002). Tomēr citi pierādījumi liecina, ka DA receptoru blīvums pusaudža gados samazinās dorsālā, bet ne vēdera striatumā (kur līmenis nemainās) (Teicher, Andersen et al. 1995). DA pārvadātāju pētījumi vidējā smadzeņu daļā nav bijuši konsekventi, un tas neliecina par konsekventām attīstības izmaiņāmMoll, Mehnert et al. 2000), palielinās pusaudža gados (Galineau, Kodas et al. 2004) un virsotnes vēlā bērnībā (Coulter, Happe et al. 1996). Citi pētījumi liecina, ka striatumā DA transportētāja līmenis palielinās vēlīnā bērnībā un saglabājas stabils pusaudža gados (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Pievienojot šo sarežģītību, DA funkcijas nobriešanas izmaiņas nav tieši saistītas ar uzvedību pusaudža gados, kas liek domāt, ka ir pamatota dažādu DA sistēmas aspektu (piemēram, receptoru, klīrensa, inervācijas) mijiedarbības un to tiešās ietekmes uz uzvedību visaptveroša pārbaude. (Spear 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012). Piemēram, tonizējošā DA līmeņa paaugstināšanās pusaudža gados var ietekmēt fāzes reakcijas regulēšanu, reaģējot uz saistošu vai atalgojošu informāciju (pārskatu skatīt (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)), bet tas nav empīriski pārbaudīts. Tiek uzskatīts, ka DA sistēma pusaudža gados ir pie “funkcionāliem griestiem”, salīdzinot ar bērnību vai pieaugušo vecumu (Chambers, Taylor et al. 2003), ņemot vērā smadzeņu vidusdaļas DA šūnu dedzināšanas maksimumu, vispārējo tonizējošo līmeni, inervāciju, kā arī paaugstinātu receptoru blīvumu. Pieaugušo literatūra liecina, ka, palielinot DA signālu daudzumu, ievadot DA vai DA agonistus, tiek palielināta jauninājumu meklēšana un izpēte, savukārt DA signālu samazināšana ar antagonistiem aptur šādu uzvedību (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal un Simon 1991). Šie agrīnie atklājumi norāda uz hipotētisku pusaudža DA funkcijas modeli, saskaņā ar kuru paaugstināta DA signālēšana izraisa paaugstinātu motivāciju vai pieejai līdzīgu izturēšanos, jo ir palielināta tiešā ceļa aktivizācija un netiešā ceļa kavēšana. Citi pierādījumi, kas saista mainīto DA pusaudža gados ar uzvedību, liecina, ka pusaudžu grauzējiem ir pastiprināta pastiprinoša iedarbība uz narkotikām, kas ietekmē DA izdalīšanos, piemēram, alkoholam, nikotīnam, amfetamīniem un kokaīnam (Adriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani un Laviola 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Šrams, Funk et al. 2006; Frantz, O'Dell et al. 2007. gads; Mathews un McCormick 2007; Brenhouse un Andersen 2008; Varlinskaya un Spear 2010). Pusaudžiem ir novērota arī samazināta aversīvā reakcija uz vielām, kuras lieto ļaunprātīgi (ti, maigākas atsaukšanas reakcijas, mazāka psihomotoriskā iedarbība) (Spear 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levins, Rezvani et al. 2003) un paaugstināta jutība pret DA receptoru antagonistiem (Spīrsa, Šalabijs et al. 1980; Šķēps un bremze 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Pētījumi pieaugušo cilvēku un dzīvnieku modeļos liecina, ka optimālai veiktspējai ir nepieciešami DA signālu starpposma līmeņi gan PFC, gan striatum, ievērojot Yerkes-Dodson apgriezto U formas devas un DA signālu un izturēšanās līknes līkni (Robbins un Arnsten 2009; Atdzesē un D'Esposito 2011). Pēc šī modeļa paaugstināts DA līmenis pusaudža gados var pārsniegt slieksni, kas nepieciešams optimālai darbībai (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). DA signalizēšana pusaudža gados var ietekmēt un ietekmēt arī subkortikālo sistēmu nobriešanas ātruma atšķirības attiecībā pret kortikālo un funkcionālā nelīdzsvarotība pusaudža smadzenēs, ko izraisa striatāla signalizācija ar PFC vadītas regulācijas nestabilitāti (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernsts, Pine et al. 2006).

Neskatoties uz kopējo DA signalizācijas un vispārējo nogatavināšanas procesu maksimumu, kas notiek pusaudža gados, pastāv ievērojamas individuālas variācijas gan DA signalizācijā, gan arī DA ietekmētajā uzvedībā, iespējams, ģenētisko un vides faktoru kombinācijas dēļ (Depue un Collins 1999; Frenks un Hutissons 2009). Izpratnei par šo individuālo atšķirību būtību var būt ievērojama prognozēšanas spēja. Piemēram, pusaudži ar augstāku tonizētu DA līmeni, augstāku DA receptoru blīvumu un zemāku DA klīrensa un degradācijas ātrumu var iesaistīties DA modulētā uzvedībā (piemēram, sensācijas / jaunuma meklējumos) vairāk nekā pusaudži ar samazinātu DA signālu un pieejamība (pārskatu skatīt (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)). Šīs hipotētiskās shēmas ir balstītas uz iepriekšējiem pieaugušo pētījumiem, kas uzsver DA sistēmas sākotnējā stāvokļa nozīmi - tas katram indivīdam atšķiras. Piemēram, paaugstināts DA līmenis indivīdiem, kuriem ir augsts sākotnējais DA līmenis, pasliktina kognitīvo veiktspēju (iespējams, nospiežot tos virs apgrieztās U līknes virsotnes), turpretī uzlabojumi tiek novēroti indivīdos ar zemāku sākotnējo līmeni (virzot tos tuvāk virsotnei līkne) (Matjū, Goldbergs un citi. 2003; Apuds, Matjajs et al. 2007; Atdzesē, Frenks un citi. 2009). Kaut arī šis modelis ir vienkāršots, mēs to izmantojam kā ietvaru, lai pētītu ģenētiskos faktorus, kas virza DA funkcijas mainīgumu, un to, kā šie faktori var mijiedarboties ar normatīvajām izmaiņām attīstības gaitā. Pēc šī modeļa ir iespējams, ka sākotnējās individuālās atšķirības pusaudža gados būtu unikālas attiecībā pret atšķirībām pieaugušā vecumā, kas rodas nobriešanas dēļ DA sistēmā.

Attīstības attēlveidošanas ģenētika

Metodoloģiski neiroķīmisko sistēmu rakstura raksturošana cilvēka attīstībā ir izaicinoša, jo farmakoloģiskās un citas invazīvās procedūras (ti, PET) parasti nevar izmantot, lai pētītu jaunattīstības populācijas. Cenšoties izstrādāt bioloģiski ticamas un pārbaudāmas hipotēzes par DA ietekmi uz smadzeņu darbību, nesenie centieni ir vērsti uz tādu variantu identificēšanu cilvēka genomā, kas tieši ietekmē olbaltumvielu darbību un pēc tam šūnu un sistēmu līmeņa smadzeņu darbību. Lai labāk izprastu ģenētiskās mainības ietekmi uz cilvēka uzvedību, pētnieki ir izmantojuši funkcionālos un strukturālos neirofotografēšanas pasākumus kā starpposma fenotipus (Hariri un Weinberger 2003). Šīs pieejas pamatā ir uzskats, ka ģenētisko ietekmi uz uzvedību ietekmē izmaiņas smadzeņu šūnu un sistēmu līmeņos. Patiešām, ģenētisko polimorfismu ietekmes uz smadzeņu darbību vai “attēlveidošanas ģenētiku” izpēte jau ir devusi ievērojamu ieskatu par ģenētiski virzīto mainīgumu ietekmi uz smadzeņu fizioloģiju (piemēram (Hariri un Weinberger 2003; Brauns un Hariri 2006; Drabants, Hariri et al. 2006; Hariri un Lūiss 2006)). Tomēr skatīt: (Flints un Munafo 2007; Valters un Ovens 2007; Kendlers un Neale 2010) par šīs pieejas ierobežojumiem un apsvērumiem. Ģenētisko pētījumu attēlveidošanas pamatojums ir tāds, ka ar smadzeņu attēlveidošanu, izmantojot iespaidīgos metodiskos rīkus un spēju iegūt detalizētu strukturālo un funkcionālo informāciju, ir īpaši solīts saistīt gēnu ietekmi uz uzvedību. Ņemot vērā to, ka DA sistēmas attīstība dažiem indivīdiem var skart vairāk nekā citus un ka ģenētiskā ietekme, iespējams, nav statiska, un mainās visā dzīves laikā, pētot DA sistēmas ģenētiski virzīto mainīgumu ietekmi uz smadzeņu attīstību, ir liels potenciāls to noskaidrot. individuālo uzvedības atšķirību bioloģiskais pamats, kā arī psihopatoloģijas attīstības risks.

Gēnu varianti, kas kodē dažādas ar DA saistītās olbaltumvielas, iepriekš tika saistīti ar starpindividuālām smadzeņu priekšējās smadzeņu funkcijas un struktūras atšķirībām (piemēram (Bertolino, Blasi et al. 2006; Drabants, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010), un ar uzvedības fenotipu mainīgumu, kas attiecas uz pusaudža vecuma pētījumiem, ieskaitot impulsivitāti, jaunuma meklēšanu, agresīvas iezīmes, izpildvaras funkciju, stimulu apstrādi, narkotiku lietošanu un neiropsihisko traucējumu, piemēram, šizofrēnijas, ADHD un Parkinsona slimības, etioloģiju ((Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein et al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), pārskatīšanai skatīt (Nemoda, Szekely et al. 2011)). Turpmākajās sadaļās mēs apskatām gēnu, kas ietekmē DA signālu pārveidošanu, parasto funkcionālo polimorfismu neiroattēlus. Mēs apspriedīsim gan atsevišķu nukleotīdu polimorfismu (SNP), gan mainīgu nukleotīdu tandēma atkārtojumu (VNTR) polimorfismu pētījumus. Īpaša uzmanība tiek pievērsta attēlveidošanas ģenētikas pētījumiem, izmantojot funkcionālās un strukturālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI un fMRI). Kā pierādījumi par uzvedības saistībām ar DA saistītiem gēniem ir padziļināti apskatīti citur (piemēram, (Nemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner et al. 2013), mēs koncentrējamies tikai uz attēlveidošanas ģenētikas pētījumiem. Kaut arī šis pārskats ir vērsts uz normatīvo izstrādi, mēs esam apkopojuši galvenos attīstības attēlveidošanas ģenētikas pētījumu atklājumus gan tipiskos attīstības, gan attīstības traucējumos, kas saistīti ar DA (piemēram, šizofrēniju un ADHD) Tabula 1.

DA receptoru gēni (DRD1, DRD2 un DRD4)

Abu D sadalījums₁- (D₁ un D₅) un D₂ (D₂, D₃, D₄) līdzīgi receptori smadzenēs rada sarežģītu ierosinošo-inhibējošo neironu signālu līdzsvaru, kas spēcīgi ietekmē frontostriatālās funkcijas un savienojamību, un lielākais receptoru blīvums atrodas striatumā. Gan D₁ un D₂līdzīgi receptori ir savienoti ar G proteīnu un kalpo pretējām lomām, attiecīgi palielinot un nomācot ciklisko adenozīna monofosfātu, tādējādi aizraujot vai kavējot neirona aktivitāti. D₁ un D₂ receptoriem tādējādi ir papildinoša loma. D₁ receptoru stimulēšana ļauj uzturēt informāciju tiešsaistē un stabilizēt funkcionālos stāvokļus, un D₂ saistīšana ar receptoriem ir iesaistīta informācijas elastīgā atjaunināšanā un pārejas nodrošināšanā starp funkcionāliem stāvokļiem (Jūrnieki, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz un Jūrnieki 2002; Jūrnieki un Jangs 2004). D₁ receptori ir daudz bagātīgāki tiešajā ceļā, aizraujoši GABAerģiskie neironi, reaģējot uz vēlamo uzvedību, un D₂ netiešajā ceļā, kas nomāc GABAergic neironus un samazina netiešā ceļa inhibējošo efektu. Palielināšanās abos D₁ un D₂ receptoriem, kā redzams pusaudža gados, tādējādi var būt vispārēja uzbudinoša iedarbība uz smadzenēm, kā rezultātā varētu palielināties uzvedība, kas ir atkarīga no DA (piemēram, atlīdzība un jaunuma meklējumi).

PFC, D₁ receptori iedarbojas uz glutamaterģiskām piramīdām šūnām, palielinot ar uzdevumu saistīto dedzināšanu (Farde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic 1990; Lidow, Goldman-Rakic et al. 1991). Vienlaicīgi D₁ receptoru aktivēšana vietējos GABAerģiskos (inhibējošos) interneuronos kalpo, lai kavētu neatbilstošus glutamaterģiskos ievadus (Durstewitz, Seamans et al. 2000). Ierobežoti pētījumi ir pārbaudījuši D polimorfismus₁-receptoru gēns (DRD1) saistībā ar smadzeņu struktūru / funkcijām. Vienā pētījumā, kurā piedalījās pieaugušie, tika parādīta mainīta prefrontālā-parietālā funkcionālā savienojamība darba atmiņas uzdevuma laikā šizofrēnijas pacientiem, kuriem tika noteikts genotips. DRD1 Dde I viena nukleotīda polimorfisms, kas sastāv no A līdz G aizstāšanas 50 UTR (Tura, Turner et al. 2008). AG heterozigoti, kuriem ir paaugstināts D₁ receptori, uzrādīja palielinātu DLPFC vervēšanu salīdzinājumā ar AA homozigotiem, kuri iesaistīja plašāku smadzeņu reģionu kopumu. Šie atklājumi saskan ar citiem darbiem, kas liek domāt, ka paaugstināts prefrontālais DA tonis rada uzlabotu kognitīvo veiktspēju un efektīvāku prefrontālo signālu pārraidi (piemēram (Egan, Goldberg et al. 2001; Matjū, Goldbergs un citi. 2003)).

D₂ receptoru, kas izteiktāk izteikts striatumā attiecībā pret PFC, spēcīgi ietekmē frontostriatal savienojumu, gan kavējot ierosinošos ceļus, gan arī inhibējot inhibējošos ceļus (Cepeda un Levine 1998; Goto un Grace 2005). D₂ receptoriem ir divas atšķirīgas izoformas, īsā izoforma (D₂-S) galvenokārt darbojas kā presinaptisks autoreceptors, kavē DA izdalīšanos, turpretī garā izoforma (D₂-L) galvenokārt darbojas, lai kavētu pēcsinaptisko šūnu (Centonze, Grande et al. 2003). Samazinājās D₂ autoreceptoru funkcija palielina DA izdalīšanos un indivīdiem ar samazinātu D₂-S demonstrē paaugstinātu jaunuma meklēšanu un atalgojuma reaktivitāti (Zalds, Kovana et al. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Funkcionālie polimorfismi gēnā, kas kodē D₂ receptoru (DRD2), kas ietekmē olbaltumvielu mRNS transkripciju, un galu galā ir identificētas tā funkcijas, ieskaitot −141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 un rs1076560 (Džan, Bertolino et al. 2007). Polimorfismi, kas ietekmē D₂ saistīšana ietver DRD2 / ANNK1 TaqIA, restrikcijas fragmenta garuma polimorfismu, kas izraisa Glu līdz Lys aminoskābju aizvietošanu blakus esošajā ANNK1 gēnā, un –141C Ins / Del SNP, kas atrodas DRD2 gēna promocijas reģionā. TaqI A1 alēle un Del alēle ir saistīta ar samazinātu striatal D2 saistīšanos (Arinami, Gao et al. 1997; Noble 2000), kaut arī viens pētījums norāda uz molekulāro heterozi ar TaqIA polimorfismu ar samazinātu D₂ blīvums heterozigotos attiecībā pret homozigotiem (Pohjalainen, Nagren et al. 1999). Tādējādi Del un A1 alēles ir saistītas ar paaugstinātu atalgojuma reaktivitāti ventrālajā striatum pieaugušā vecumā (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). A1 alēle ir saistīta arī ar samazinātu prefrontālo aktivizēšanu un savienojamību frontostriatal ķēdēs uzdevuma maiņas laikā (Stelzel, Basten et al. 2010).

Pretstatā pieaugušo pētījumiem dažos pētījumos, kuros piedalījās tikai pusaudžu dalībnieki, atklājās, ka A1 alēle ir saistīta ar samazinātu atalgojuma reaktivitāti ventrālā (Stice un Dagher 2010) un muguras (Stice, Spoor et al. 2008) striatum. Pusaudža gados, kad ir lielāks D blīvums₂ receptori, saistība starp smadzeņu aktivizāciju un D₂ receptoru pieejamība varētu paralēli veikt iepriekšējos atklājumus, izmantojot farmakoloģiskas iejaukšanās, kuru mērķis ir D₂ receptori (Kiršs, Reuters et al. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), iesakot vecumu pēc genotipa mijiedarbības, kas vēl ir empīriski jāpārbauda.

D₄ receptoru ir D₂-līdzīgi un ir izteikts gan postsinaptiskajos striatūra neironos, gan pre-sinaptiskajos kortikostriatālās glutamāterģiskajos aferencēs. Ierobežoti pierādījumi liecina, ka D₄ receptori attīstās līdzīgi kā D₂ receptori (ar maksimumu vēlīnā bērnībā un pēc tam samazināšanos līdz pieauguša cilvēka vecumam) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). Gēns (DRD4) kas kodē D₄ receptoriem ir vairāki funkcionālie polimorfismi, no kuriem bieži tiek pētīts 48-bāzes pāris VNTR eksonā 3, kas parasti rada 7 atkārtojuma vai 4 atkārtojuma variantu. 7 atkārtotā alēle ir saistīta ar samazinātu DA postsinaptisko inhibīciju samazinātas cAMP samazināšanas spējas dēļ, kas noved pie striatālo neironu (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), un tas ir saistīts ar paaugstinātu ar atlīdzību saistītu reaktivitāti ventrālajā striatumā, salīdzinot ar 4 atkārtotu alēli (Schoots un Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). SNiP DRD4 gēns (rs6277, −521 SNP) rada TN alēles RNS transkripcijas 40% samazinājumu attiecībā pret C aleli (Okujama, Ishiguro et al. 1999), kaut arī citā pētījumā atšķirības netika atrastas (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). Līdz šim viens attēlveidošanas pētījums ir ziņojis, ka indivīdiem, kas ir homozigoti C alēlei, ir palielināta mediālā PFC / priekšējā cingulatora aktivācija atlīdzības lieluma apstrādes laikā (Camara, Kramer et al. 2010). Jaunattīstības populācijās ir pētīts tikai DRD4 VNTR, saistot 7 atkārtotu alēli ar samazinātu garozas biezumu bērnu PFC (Shaw, Gornick et al. 2007), pastiprināta striata aktivācija stimuliem bērniem un pusaudžiem kā pusaudžu nemiera mazinātāja (Perezs-Edgars, Hardee et al. 2013) un samazināta aktivizēšanās pārtikas ieguvumiem kā pusaudžu svara pieauguma moderatoram (Stice, Yokum et al. 2010). Tādējādi šī polimorfisma ietekme uz smadzeņu darbību pusaudža gados var līdzināties pieaugušo atradumiem.

Kopā šie pētījumi pierāda, ka DA receptoru gēnu funkcionālie varianti ietekmē smadzeņu priekšējās daļas smadzeņu darbību bērniem, pusaudžiem un pieaugušajiem atsevišķi. Tomēr līdz šim neviens pētījums nav pārbaudījis šo polimorfismu ietekmi uz attīstību. Pašreizējie pētījumi liecina, ka D₁ un D₂ receptoru blīvums sasniedz maksimumu vēlīnā bērnībā, kas liek domāt, ka receptoru blīvums ir lielāks pusaudža gados, salīdzinot ar pieaugušo vecumu. Pēc apgrieztā U modeļa palielināta D₁ un D₂ receptoru pieejamība var izraisīt palielinātu konkurenci starp tiešajiem un netiešajiem ceļiem, kas var būt vairāk saasināta pusaudžiem ar augstāku receptoru pieejamību sākotnējā līmenī, kā rezultātā apstrādes sistēma parasti ir neorganizēta.

DA inaktivācijas gēni (COMT, DAT1)

Funkcionāls polimorfisms COMT gēns

Katehola-O metiltransferāze (COMT), kas ir kateholamīnu katabolisma enzīms, ir būtiska, lai regulētu DA apriti PFC, kur DA transportētāju ir maz (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). COMT gēna ietvaros (COMT) ir viena nukleotīda polimorfisms (SNP), kā rezultātā iegūst metionīnu (met) uz valīnu (val) aizstāšana ar kodonu 158 (Tunbridge 2010). COMT val alēle ir saistīta ar augstu fermentatīvo aktivitāti un attiecīgi zemu sinaptisko dopamīna līmeni, savukārt COMT satikās alēle rada aptuveni par trešdaļu mazāk fermentu aktivitātes un attiecīgi augstu sinaptisko dopamīna līmeni (Chen, Lipska et al. 2004). Heterozigoti parāda vidējo līmeni COMT aktivitāte. Neskatoties uz to, ka tas galvenokārt ir izteikts PFC, COMT val158met polimorfisms ir saistīts arī ar pakārtoto ietekmi uz smadzeņu vidusdaļas darbību (Meijers-Lindenbergs, Kohns et al. 2005).

Jūsu darbs IR Klientu apkalpošana COMT val158met SNP ir plaši pētīts frontostriatal aktivizācijas kontekstā kognitīvo uzdevumu laikā (Egan, Goldberg et al. 2001; Bilder, Volavka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldbergs, Egans un citi. 2003; Matjū, Goldbergs un citi. 2003; Diamond, Briand et al. 2004), ieskaitot darba atmiņu, reakcijas kavēšanu, iestatīšanas maiņu un atalgojuma apstrādi. Pierādījumi liecina, ka cilvēki ar met alēles demonstrē efektīvāku garozas funkciju (piemēram (Egan, Goldberg et al. 2001; Matjū, Goldbergs un citi. 2003; Meijers-Lindenbergs, Kohns et al. 2005)), kā arī ar atlīdzību saistītais striatas aktivizācijas pieaugums (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) attiecībā pret indivīdiem ar val alēle. Turklāt pieaugošais DA līmenis mijiedarbojas ar COMT val158met SNP atbilst domājamam apgrieztajam U modelim ar met indivīdi, kas demonstrē samazinātu garozas efektivitāti kognitīvās kontroles uzdevumu laikā un val personas, kas demonstrē uzlabojumus (Matjū, Goldbergs un citi. 2003; Apuds, Matjajs et al. 2007). Balstoties uz šiem pierādījumiem, tiek uzskatīts, ka pusaudži, kuriem ir paaugstināts DA līmenis salīdzinājumā ar pieaugušajiem, var ievērot līdzīgu modeli kā COMT genotips kā farmakoloģiskie pētījumi pieaugušajiem. Tas ir pusaudžiem, kas pārvadā met alēle var pārsniegt optimālos sliekšņus, kā rezultātā kortikālā funkcija varētu būt mazāk efektīva attiecībā pret val (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Tādējādi ir iespējams, ka starpindividuālās atšķirības tiek izteiktas diferencēti kā relatīvās DA funkcijas visā attīstībā, pamatojoties uz genotipu (piemēram, val alēle var radīt relatīvas priekšrocības kognitīvajai funkcijai jau attīstības stadijā, kad DA līmenis ir augstāks nekā pieaugušā vecumā). Tomēr ierobežotā skaitā ir pētīta COMT val158met polimorfisms pusaudža smadzenēs, un šie sākotnējie pētījumi ir dažādi un prasa replikāciju. Veicot telpiskās darba atmiņas uzdevumu cilvēkiem no 6 līdz 20,Dumontheil et al. (2011), parādīja, ka aktivizēšanās frontālajos un parietālajos reģionos ir palielinājusies, attīstoties indivīdiem, kas ir homozigoti val alēles, bet nē met nesēji, kas liecina par kavētu kognitīvās funkcijas attīstību indivīdiem ar val alēle. val/val homozigoti parādīja arī lēnāku garozas retināšanu, salīdzinot ar attīstību aizmugurējā parietālajā garozā, iespējams, atspoguļojot lēnāku atzarošanu un relatīvo neefektivitāti garozas apstrādē. COMT Ietekme pusaudža gados tika konstatēta arī strukturālās un funkcionālās savienojamības pētījumos ar pusaudžiem ar val alēle, kas parāda paaugstinātu baltās vielas integritāti un samazinātu smadzeņu perfūziju miera stāvoklī attiecībā pret met (Tomasons, Vafs et al. 2009; Tomasons, Dougherty et al. 2010), lai gan šie pētījumi nebija attīstības tendences bez pieaugušo cilvēku salīdzināšanas grupām. Visbeidzot, viens mūža ilguma pētījums (sākot no 6 – 84 gadiem) parādīja samazinātu pelēkās vielas daudzumu ventrālajā PFC met / met indivīdi attiecībā pret val / val bet nav vecuma pēc genotipa mijiedarbības (Viljamss, Gatt et al. 2008).

Funkcionāls polimorfisms DAT1 gēns

DA transportētājs (DAT) galvenokārt tiek izteikts striatumā un ir atbildīgs par DA atkārtotu uzņemšanu, atbrīvojot DA no ārpusšūnu telpas pēc atbrīvošanas (Jēbers, Blohs un citi. 1998). VNTR polimorfisms gēnā, kas kodē DAT (DAT1 or SLC6A3) rada alēles starp 3 un 13 40-bāzes pāra secību atkārtojumiem tās 3 'netulkotajā reģionā (Vandenbergs, Persiko et al. 1992), jo kodēšanas reģiona varianti ir diezgan reti. DAT saistīšanās vietas blīvums visizplatītākajiem atkārtotajiem alēļiem (9-atkārtot un 10-atkārtotie) ir ievērojami mazāks 9-atkārtotai alēlei nekā 10-atkārtot alēlei, sasaistot 9-atkārtot alēli ar samazinātu DAT ekspresiju un lielāku striatālo sinaptiku. DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), kaut arī daži pētījumi liecina par pretējo (Mill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win un citi. 2009). Zemāka DAT izteiksme samazina sinaptisko DA klīrensu, tādējādi paaugstinot DA līmeni (Cagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler et al. 2006). FMRI pētījumi konsekventi saista 9R alēli ar paaugstinātu atalgojuma reaktivitāti striatumā (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Lai arī DAT galvenokārt izpaužas striatumā, pierādījumi saista 9 atkārtojuma alēli ar palielinātu ventrālā striatūra un dorsomedial PFC aktivizēšanu darba atmiņas atjaunināšanas un uzdevumu maiņas laikā (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garsija-Garsija, Barcelo et al. 2010) un palielinātu PFC aktivizēšanu inhibējošās kontroles laikā, kas tika interpretēts kā tāds, kas atbalsta uzlabotu inhibējošo kontroli (Kongdons, Lešs un citi. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Attīstības pētījumi, izmantojot DAT1 polimorfisms liecina, ka tipiski jaunattīstības pusaudžiem ar 9 atkārtotu alēli inhibējošās kontroles laikā ir samazināta prefrontālā un striatālā apgabala aktivācija (Braets, Džonsons et al. 2011) un atlīdzības prognozēšana (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Šie rezultāti liek domāt, ka DAT1 genotips pusaudža gados var diferenciāli ietekmēt sistēmu - ar 9 atkārtotu alēli, kā rezultātā samazinās striatūra un garozas reaktivitāte nekā pieaugušā vecumā - kad 9 atkārtot alēle ir saistīta ar pastiprinātu aktivizēšanu. Iespējams, ka pusaudža gados, kad ir pārmērīgs DA līmenis, indivīdiem, kuriem ir 9 atkārtotu alēle, ir pārāk liela sinaptiskā DA pieejamība, kam var būt pretēja ietekme uz smadzeņu darbību nekā pieaugušā vecumā.

Gēnu un gēnu mijiedarbība

Attēlveidošanas ģenētikas pētījumi galvenokārt ir vērsti uz atsevišķiem funkcionāliem polimorfismiem kandidātu gēnos. DA sistēmas sarežģītība, dažādie sistēmas aspektu nobriešanas līmeņi, sistēmas dažādo komponentu mijiedarbība un DA sistēmas mijiedarbība ar citiem smadzeņu procesiem liek domāt, ka gēnu ietekme, iespējams, nav neatkarīga vai arī divkosīgs. Pētnieki nesen ir sākuši pētīt vairāku gēnu mijiedarbību vai kumulatīvo iedarbību. Ņemot vērā pierādījumus, ka pusaudža gados ir pastiprināti vai mainīti dažādi DA sistēmas aspekti un ka viena gēna ietekme pusaudža smadzenēs var izpausties atšķirīgi, ir arī iespējams, ka gēna mijiedarbība pusaudža smadzenēs atšķiras no pieaugušā smadzenēm. Pieņemot, ka katra polimorfisma efektu lielums ir vienāds, iepriekšējie pētījumi parādīja ietekmi uz smadzeņu aktivizēšanu kā gēnu mijiedarbības funkciju (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Piemēram, iepriekšējie pētījumi parādīja, ka COMT val158met SNP un DAT1 3'VNTR atlīdzības paredzēšanas un iznākuma posmos atlīdzības apstrādes laikā gan PFC, gan striatum, ziņojot par palielinātu aktivizēšanu, kas saistīta ar genotipiem, kuriem ir palielināta DA pieejamība (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). Tomēr ierobežoto izlases lielumu dēļ šajos pētījumos vienreiz tika pārbaudīti tikai divi polimorfismi. Pavisam nesen pētnieki ir izpētījuši vairāku DA gēnu ietekmi uz smadzeņu darbību atalgojuma apstrādes laikā, izmantojot “multiloka salikto punktu skaitu” (Plomin, Haworth et al. 2009), katram dalībniekam piešķirot vienotu piedevas punktu skaitu, pamatojoties uz relatīvajiem DA signalizācijas līmeņiem. Šīs pieejas ideja ir tāda, ka vairāku funkcionāli nozīmīgu gēnu apvienošana, izmantojot kumulatīvu profila rezultātu, var izskaidrot lielāku mainīgumu nekā atsevišķi lokusi, kuriem neatkarīgi var būt nenozīmīga ietekme. Šis pētījums, kurā apvienoti COMT, DAT1 un DA receptoru genotipi, ir parādījis paaugstinātu ventrālās striatālās reaktivitāti kā funkciju palielināt DA signālu pieaugušā vecumā (Nikolova, Ferrell et al. 2011), kā arī caudate un putamen pusaudža gados (Stice, Yokum et al. 2012) naudas atlīdzības saņemšanas laikā. Lai labāk izprastu kumulatīvo genotipa iedarbību, ir nepieciešams atkārtot šos atklājumus un izpētīt gēnu mijiedarbību attīstības gaitā.

Apsvērumi un turpmākie virzieni attēlveidošanas ģenētikas pētījumos

Sarežģītu uzvedības pazīmju ģenētiskais pamats, iespējams, ir daudzu gēnu / polimorfismu alēļu variācijas un to mijiedarbība ar otru un apkārtējo vidi. Lielākā daļa attēlveidošanas ģenētikas pētījumu ir vērsta uz saistībām starp smadzeņu darbību un atsevišķiem vai nedaudziem gēniem vai polimorfismiem. Turklāt, tā kā neiroattēlu pētījumiem ir vajadzīgas samērā vienmērīgi sadalītas grupas, attēlveidošanas ģenētikas pētījumos galvenā uzmanība tiek koncentrēta uz augstfrekvences alēlēm, kuras ir vienmērīgi sadalītas populācijā, tādējādi nodrošinot labvēlīgu vai neitrālu iedarbību. Šīs pieejas mīnuss ir tas, ka šie varianti izskaidro tikai nelielu daļu no sarežģīto traucējumu vai iezīmju atšķirībām. Tāpēc attēlveidošanas ģenētikas galvenais mērķis nav atrast cēloņsakarības ģenētiskās saites, bet gan labāk izprast sarežģītas uzvedības neironu pamatus.

Tā kā atsevišķiem ģenētiskiem polimorfismiem ir ļoti maza ietekme uz daudzdimensionālu un neviendabīgu izturēšanos un īpašībām, kopēju variantu ietekmes uz smadzeņu darbību izpētei ir nepieciešama iegūto pasākumu maksimāla jutība un ticamība. Attēlveidošanas ģenētikas pētījumos jāizmanto precīzi definēti un objektīvi izmērīti interesējošie fenotipi (ti, izmantotajiem fMRI uzdevumiem ir ticami un stingri jāiesaista aprakstītās smadzeņu sistēmas un jāpierāda atšķirība starp dalībniekiem). fMRI ir viena no visizplatītākajām un uzticamākajām smadzeņu funkcijas mērīšanas metodēm ar pienācīgu telpisko un laika izšķirtspēju, taču, ņemot vērā, ka tas ir netiešs smadzeņu aktivitātes rādītājs, atspoguļojot ar paradigmu saistītas izmaiņas metabolisma patēriņā (Logothetis, Pauls et al. 2001), gēnu ietekmes interpretācija ir ierobežota. Tādējādi, kombinējot multimodālas pieejas, kas mēra smadzeņu funkcijas un struktūru ar mainīgām telpiskām un laika izšķirtspēm, un izveidojot atbilstošus vides faktoru rādītājus, būtu noderīgi turpmākai ģenētiskās ietekmes uz smadzeņu darbību izpratnei (Bigos un Hariri 2007; Fišers, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). Ģenētikas pētījumos būtu arī ieguvumi no translācijas darba, pētot kandidātu gēnu ietekmi gan uz cilvēkiem, gan ģenētiski modificētiem dzīvnieku modeļiem, izmantojot līdzīgus uzvedības / neirofunkcionālos fenotipus (Casey, Soliman et al. 2010). Neskatoties uz ierobežojumiem, kas saistīti ar cilvēku uzvedības pārvēršanu dzīvniekiem, pētījumi, kuros izmantoti ģenētiski modificēti peles modeļi galvenajiem DA gēniem, ieskaitot COMT un DA receptoru gēni ir demonstrējuši līdzīgu kognitīvo un uzvedības efektu līdzīgi kā cilvēki (pārskatu skatīt (Casey, Soliman et al. 2010)). Tādējādi ir iespējams, ka gēnu ietekmei uz smadzenēm būtu arī nozīmīgas līdzības starp sugām. Turklāt dzīvnieku attīstības modeļiem ir priekšrocība, jo tiem ir īsāks dzīves ilgums un stingrāka vides kontrole.

Vēl viens veids, kā uzlabot attēlveidošanas pētījumu ticamību, ir izmantot izlases lielumus, kas dod iespēju noteikt mazus vai vidējus efektus. Sākotnējie ziņojumi liecina, ka smadzeņu funkcijas relatīvais tuvums genotipam var ļaut novērot gēnu efektus mazāk dalībnieku, nekā tipiskos uzvedības pētījumos. Piemēram,Munafo et al. (2008) veica metaanalīzi pētījumiem, kas ziņoja par saistībām starp VNTR polimorfismu serotonīna transportētāja gēnā (5-HTTLPR) un amigdala aktivizēšanu un ierosināja, ka attēlveidošanas ģenētikas pētījumam būtu nepieciešams kopējais 70 dalībnieku paraugs, lai iegūtu .8 jaudu .05 alfa jaudai. Pieņemot, ka alēles ir sadalītas samērā vienmērīgi, katrā grupā būtu aptuveni 30 – 35 dalībnieki. Līdzīgi citi ir ierosinājuši, ka vispārīgiem fMRI pētījumiem ir nepieciešami paraugu lielumi, kas pārsniedz 25 subjektus katrā grupā, lai būtu pietiekama ticamība (Thirion, Pinel et al. 2007). DA-gēnu polimorfismu izpētei ir pamatotas metaanalīzes, lai noteiktu iepriekšējo attēlveidošanas ģenētikas pētījumu efektu lielumus un ideālos paraugu lielumus nākamajiem.Munafo, Bowes et al. 2005; Barnett, Scoriels et al. 2008). Tomēr ir arī svarīgi paturēt prātā, ka metaanalīzēm ir tendence būt neobjektīvām, jo pētījumi ar nullejiem atklājumiem parasti netiek publicēti. Iespējams, ka būs jāpalielina izlases lielumi, lai atkārtotu iepriekšējos atklājumus un iegūtu precīzus dažādu polimorfismu iedarbības lieluma novērtējumus.

Kopsavilkums / secinājumi

Nespēja konsekventi kontrolēt uzvedību vienlaikus ar paaugstinātu sensāciju meklējumiem saglabājas pusaudža gados, kā rezultātā palielinās riska uzvedības paradumi. Lai arī šo uzvedību var izraisīt nebioloģiski faktori, mums jāraksturo bioloģiskie mehānismi, kas virza attīstību, lai labāk izprastu to sekas. Pierādījumi norāda uz ilgstošu smadzeņu sistēmu attīstību, ieskaitot PFC un striatum, bērnībā un pusaudža gados. Šīs sistēmas atbalsta uz motivāciju balstītu uzvedību un var veicināt ievainojamību psihopatoloģijas rašanās gadījumā. PFC un striatum atbalsta uz stimuliem balstītu izturēšanos, izmantojot unikālo savietojamību, ko modulē DA funkcija. DA pieejamība un signalizācija pusaudžu periodā ir paaugstināta, un tā var veicināt jauninājumu meklēšanu adaptīvā veidā, lai iegūtu prasmes, kas atbalsta pieaugušo izdzīvošanu. Tomēr pārspīlēts DA līmenis gan striatum, gan PFC pusaudža gados var izraisīt paaugstinātu jutīgumu pret atalgojumu, kas saistīts ar sliktu izpildvaras regulējumu par impulsu virzītu uzvedību, tādējādi palielinot neaizsargātību pret uzvedību, kas uzņemas risku. Neskatoties uz vispārējiem DA nobriešanas izmaiņu modeļiem, pusaudžu uzvedība ir ļoti atšķirīga, kas rada jautājumus par bioloģiskajiem mehānismiem, uz kuriem balstās šī mainība - pētījumu līnija, kas vēl jāizpēta. Gēnu ekspresija ir viens no galvenajiem mainīguma avotiem, kas darbojas caur šūnu un sistēmas līmeņa neirālajiem procesiem, veidojot sarežģītas parādības, kas izpaužas kā uzvedības funkcija un disfunkcija. Lielākā daļa līdz šim attēlveidošanas ģenētisko pētījumu ir vērsta uz atšķirībām starp genotipiem pieaugušā vecumā vai atsevišķās vecuma grupās, neskatoties uz pieaugošajiem pierādījumiem, ka smadzeņu sistēmas turpina reorganizēties visa mūža garumā un ka gēnu ietekme dažādos posmos, iespējams, izpaužas atšķirīgi. Šo mainīgo trajektoriju rakstura identificēšana smadzeņu izpētei būs informatīvāka nekā statisko atšķirību noteikšana vecuma grupās. Ierobežoti attīstības attēlveidošanas ģenētikas pētījumi (ti, (Dumontheil, Roggeman et al. 2011) ir ierosinājis, ka gēnu ietekmes virziens uz smadzeņu darbību attīstības laikā var mainīties, smadzeņu sistēmām pārkārtojoties. Turpmākajā attēlveidošanas ģenētikas darbā būtu jāpēta gēnu ietekme visā attīstībā (un dzīves laikā), ideālā gadījumā - garenvirzienā. Tam var būt spēcīga ietekme uz pusaudža gados paaugstināta riska neirobioloģijas izpratni, psihopatoloģijas rašanās neaizsargātības apzināšanu, vecumam specifiskas ārstēšanas veidu izstrādi un individuālo ceļu noteikšanu, kas noved pie uzvedības iznākuma pieaugušā vecumā.

uzsver

Frontostriatal sistēmas, kas ir motivētas uzvedības pamatā, pusaudža gados ir nenobriedušas
Pusaudža gados dopamīna sistēma tiek ievērojami pārveidota
Attēlveidošanas ģenētiku var izmantot, lai izpētītu smadzeņu darbības mainīguma bioloģisko bāzi
Attēlveidošanas ģenētika var būt vērtīga, lai pētītu dopamīna ietekmi pusaudža gados

Zemsvītras piezīmes

Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.

Atsauces saraksts

Aarts E, Roelofs A, et al. Striatāls dopamīns ir cilvēka motivācijas un kognitīvās kontroles saskarne: ģenētiskās attēlveidošanas pierādījumi. Neiropsiofarmakoloģija. 2010; 35 (9): 1943 – 1951. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Adriani W, Chiarotti F, et al. Paaugstināts jaunums un savdabīga sensibilizācija pret d-amfetamīnu periadolescējošās pelēs, salīdzinot ar pieaugušām pelēm. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152 – 1166. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Unikāla hormonāla un uzvedības hiporeaktivitāte gan piespiedu jaunumam, gan d-amfetamīnam periadolescentās pelēs. Neirofarmakoloģija. 2000; 39 (2): 334 – 346. [PubMed]
Aleksandrs GE, DeLong MR, et al. Funkcionāli nošķirtu shēmu paralēla organizācija, kas savieno bazālās ganglijas un garozu. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
Andersens SL. Smadzeņu attīstības trajektorijas: ievainojamības punkts vai iespēju logs? Neurosci Biobehav rev. 2003; 27 (1 – 2): 3 – 18. [PubMed]
Andersens SL, Thompson AP, et al. Pubertālas izmaiņas dzimumdziedzeru hormonos nepamato pusaudžu dopamīna receptoru pārprodukciju. Psihoneuroendokrinoloģija. 2002; 27 (6): 683 – 691. [PubMed]
Andersens SL, Thompson AT, et al. Dopamīna receptoru atzarošana prefrontālajā garozā periadolescences periodā žurkām. Sinapses. 2000; 37 (2): 167 – 169. [PubMed]
Anderson SA, Classey JD, et al. Piramīdveida neironu dendrītisko muguriņu un parvalbumīna-imūnreaktīvo lustras neironu aksonu terminālu sinhronā attīstība pērtiķu prefrontālās garozas III slānī. Neirozinātne. 1995; 67 (1): 7 – 22. [PubMed]
Apud JA, Mattay V, et al. Tolkapons uzlabo parasto cilvēku izziņu un garozas informācijas apstrādi. Neiropsiofarmakoloģija. 2007; 32 (5): 1011 – 1020. [PubMed]
Arinami T, Gao M, et al. Funkcionāls polimorfisms dopamīna D2 receptoru gēna promocijas reģionā ir saistīts ar šizofrēniju. Cilvēka molekulārā ģenētika. 1997; 6 (4): 577 – 582. [PubMed]
Asghari V, Sanyal S, et al. Starpšūnu cikliskā AMP līmeņa modulēšana dažādos cilvēka dopamīna D4 receptoru variantos. Neiroķīmijas žurnāls. 1995; 65 (3): 1157 – 1165. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, et al. Pusaudži no pieaugušajiem atšķiras ar kokaīna kondicionētu vietas izvēli un kokaīna izraisītu dopamīnu uzkrāšanās kodolā. Eur J Pharmacol. 2006; 550 (1 – 3): 95 – 106. [PubMed]
Barnett JH, Scoriels L, et al. Katehola-metiltransferāzes gēna Val158 / 108Met polimorfisma kognitīvās ietekmes metaanalīze. Biol psihiatrija. 2008; 64 (2): 137 – 144. [PubMed]
Bedards AC, Šulca KP u.c. Dopamīna transportētāja gēna variācija modulē striatuma aktivizēšanu jauniešiem ar ADHD. Neiroattēls. 2010; 53 (3): 935 – 942. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Benes FM, Taylor JB, et al. Monoamīnerģisko sistēmu konverģence un plastiskums mediālajā prefrontālajā garozā pēcdzemdību periodā: ietekme uz psihopatoloģijas attīstību. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014 – 1027. [PubMed]
Benes FM, Turtle M, et al. Hipokampu veidošanās atslēgas releja zonas mielinēšana notiek cilvēka smadzenēs bērnībā, pusaudža gados un pieaugušā vecumā. Arch Gen psihiatrija. 1994; 51 (6): 477 – 484. [PubMed]
Bertolino A, Blasi G, et al. Dopamīnu regulējošo gēnu ģenētiskās variācijas papildu ietekme uz smadzeņu garozas darbību cilvēka smadzenēs. Neirozinātnes žurnāls. 2006; 26 (15): 3918 – 3922. [PubMed]
Bertolino A, Di GA, et al. Epistasis starp dopamīna līmeni regulējošajiem gēniem identificē cilvēka hipokampā nelineāru reakciju atmiņas uzdevumu laikā. Biol psihiatrija. 2008; 64 (3): 226 – 234. [PubMed]
Bigos KL, Hariri AR. Neiroattēls: tehnoloģijas gēnu, smadzeņu un uzvedības saskarnē. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459 – 467. viii. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bilder RM, Volavka J, et al. COMT Val (158) neirokognitīvās korelē hroniskas šizofrēnijas polimorfismu. Biol psihiatrija. 2002; 52 (7): 701 – 707. [PubMed]
Bjorka JM, Knutsons B, et al. Stimulu izraisīta smadzeņu aktivizēšana pusaudžiem: līdzības un atšķirības no jauniem pieaugušajiem. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793 – 1802. [PubMed]
Bjorka JM, Smits AR, et al. Pusaudžiem, pieaugušajiem un atalgojums: motivācijas neirokircu vervēšanas salīdzināšana, izmantojot fMRI. PLoS.One. 2010; 5 (7): e11440. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Blakemore SJ, Robbins TW. Lēmumu pieņemšana pusaudža smadzenēs. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184 – 1191. [PubMed]
Braets W, Džonsons KA, et al. fMRI aktivizēšana reakcijas kavēšanas un kļūdu apstrādes laikā: DAT1 gēna loma tipiski jaunattīstības pusaudžiem un tiem, kam diagnosticēts ADHD. Neiropsihologija. 2011; 49 (7): 1641 – 1650. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Aizkavēta izzušana un spēcīgāka kokaīna kondicionētās vietas atjaunošana pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460 – 465. [PubMed]
Brenhouse HC, Sonntag KC, et al. Pārejoša D1 dopamīna receptoru ekspresija uz prefrontālās garozas projekcijas neironiem: saistība ar pastiprinātu zāļu norāžu motivējošu jutīgumu pusaudža gados. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375 – 2382. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Brūns SM, Hariri AR. Serotonīna gēnu polimorfismu neiroattēlu pētījumi: gēnu, smadzeņu un uzvedības mijiedarbības izpēte. Cogn ietekmēt.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44 – 52. [PubMed]
Cagniard B, Balsam PD, et al. Pelēm ar hroniski paaugstinātu dopamīna līmeni tiek paaugstināta motivācija, bet nemācīšanās, lai saņemtu atlīdzību par ēdienu. Neiropsiofarmakoloģija: Amerikas Neiropsihofarmakoloģijas koledžas fiktīvas publikācijas. 2006; 31 (7): 1362 – 1370. [PubMed]
Cagniard B, Beeler JA, et al. Dopamīns palielina veiktspēju, ja nav jaunu mācību. Neirons. 2006; 51 (5): 541 – 547. [PubMed]
Camara E, Kramer UM, et al. COMT (Val108 / 158Met) un DRD4 (SNP-521) dopamīna genotipu ietekme uz smadzeņu aktivizēšanu, kas saistīta ar valenci un atlīdzības lielumu. Smadzeņu garozā. 2010; 20 (8): 1985 – 1996. [PubMed]
Cao J, Lotfipour S, et al. Kokaīnam jutīgu nervu mehānismu pusaudžu nobriešana. Neiropsiofarmakoloģija. 2007; 32 (11): 2279 – 2289. [PubMed]
Casey BJ, Getz S, et al. Pusaudža smadzenes. 2008; 28 (1): 62 – 77. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Casey BJ, Soliman F, et al. Attēlveidošanas ģenētika un attīstība: izaicinājumi un solījumi. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838 – 851. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Centonze D, Grande C, et al. Receptoru apakštipi, kas iesaistīti dopamīna presinaptiskajās un postsinaptiskajās darbībās uz striatora interneuroniem. Neirozinātnes žurnāls: Neirozinātņu biedrības oficiālais žurnāls. 2003; 23 (15): 6245 – 6254. [PubMed]
Cepeda C, Levine MS. Dopamīna un N-metil-D-aspartāta receptoru mijiedarbība neostriatumā. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1 – 18. [PubMed]
Palātas RA, Taylor JR, et al. Motivācijas attīstības neirokircija pusaudža gados: atkarības neaizsargātības kritiskais periods. Am J psihiatrija. 2003; 160 (6): 1041 – 1052. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Chen J, Lipska BK, et al. Katehola-metiltransferāzes (COMT) ģenētiskās variācijas funkcionālā analīze: ietekme uz mRNS, olbaltumvielu un enzīmu aktivitāti cilvēka smadzenēs pēcmortem. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807 – 821. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cohen MX, Young J, et al. Individuālās atšķirības ekstraversijā un dopamīna ģenētikā prognozē neironu atalgojuma reakcijas. Smadzeņu izpēte. Kognitīvā smadzeņu izpēte. 2005; 25 (3): 851 – 861. [PubMed]
Congdon E, Constable RT, et al. SLC6A3 un COMT variāciju ietekme uz neironu aktivizēšanu reakcijas inhibīcijas laikā. Bioloģiskā psiholoģija. 2009; 81 (3): 144 – 152. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Congdon E, Lesch KP, et al. DRD4 un DAT polimorfismu un uzvedības kavēšanas analīze veseliem pieaugušajiem: ietekme uz impulsivitāti. Amerikas medicīnas ģenētikas žurnāls. B daļa, Neiropsihiatriskā ģenētika: Starptautiskās psihiatriskās ģenētikas biedrības oficiālā publikācija. 2008; 147B (1): 27 – 32. [PubMed]
Atdzesē R. Dopamīna loma uzvedības motivācijas un izziņas kontrolē. Neirozinātnieks. 2008; 14 (4): 381 – 395. [PubMed]
Atdzesē R, D'Esposito M. Apgrieztās u formas dopamīna darbības uz cilvēka darba atmiņu un kognitīvo kontroli. Biola psihiatrija. 2011; 69 (12): e113 – e125. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cools R, Frank MJ, et al. Striatāls dopamīns prognozē iznākumam raksturīgu apvērsumu un tā jutīgumu pret dopamīnerģisko zāļu ievadīšanu. Neirozinātnes žurnāls. 2009; 29 (5): 1538 – 1543. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cormier F, Muellner J, et al. Impulsu kontroles traucējumu ģenētika Parkinsona slimībā. J Neironu pārraide. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
Coulter CL, Happe HK, et al. Dopamīna transportētāja postnatālā attīstība: kvantitatīvs autoradiogrāfijas pētījums. Brain Res Dev Smadzeņu Res. 1996; 92 (2): 172 – 181. [PubMed]
Dahl RE. Pusaudža smadzeņu attīstība: neaizsargātības un iespēju periods. Galvenā adrese. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 1 – 22. [PubMed]
Depue RA, Collins PF. Personības struktūras neirobioloģija: dopamīns, stimulējošas motivācijas atvieglošana un ekstraversija. Uzvedības un smadzeņu zinātnes. 1999; 22 (3): 491 – 517. diskusija 518 – 469. [PubMed]
Di Martino A, Scheres A, et al. Cilvēka striatuma funkcionālā savienojamība: miera stāvokļa FMRI pētījums. Smadzeņu garozā. 2008; 18 (12): 2735 – 2747. [PubMed]
Diamond A, Briand L, et al. Bērnu prefrontālās izziņas funkciju ģenētiskā un neiroķīmiskā modulācija. Am.J.Psihiatrija. 2004; 161 (1): 125 – 132. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, et al. Anoksiogēna iedarbība, izdaloties no akūta etanola, pusaudžiem un pieaugušām žurkām. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411 – 418. [PubMed]
Drabant EM, Hariri AR, et al. Katehola O-metiltransferāzes val158met genotips un neironu mehānismi, kas saistīti ar emocionālo uzbudinājumu un regulēšanu. Arch Gen psihiatrija. 2006; 63 (12): 1396 – 1406. [PubMed]
Dreher JC, Kohn P, et al. Dopamīna gēnu variācijas ietekmē cilvēka atalgojuma sistēmas reaktivitāti. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2009; 106 (2): 617 – 622. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Dumontheil I, Roggeman C, et al. COMT genotipa ietekme uz darba atmiņu un smadzeņu darbības izmaiņām attīstības laikā. Biol psihiatrija. 2011 [PubMed]
Durstewitz D, Jūrnieki JK. Dopamīna D1 receptoru skaitļojošā loma darba atmiņā. Neironu tīkli: Starptautiskās Neironu tīkla biedrības oficiālais žurnāls. 2002; 15 (4 – 6): 561 – 572. [PubMed]
Durstewitz D, Seamans JK, et al. Dopamīna starpināta kavēšanās perioda aktivitātes stabilizācija prefrontālo garozas tīkla modelī. Neirofizioloģijas žurnāls. 2000; 83 (3): 1733 – 1750. [PubMed]
Durston S, Davidson MC, et al. Pāreja no difūzās uz fokālo kortikālo darbību ar attīstību. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1 – 8. [PubMed]
Durston S, Fossella JA, et al. Dopamīna transportētāja genotips noved pie ģimenes deficīta / hiperaktivitātes traucējumu riska, pateicoties striatīvas aktivizēšanai. J Am Acad bērnu pusaudžu psihiatrija. 2008; 47 (1): 61 – 67. [PubMed]
Egan MF, Goldberg TE, et al. COMT Val108 / 158 Met genotipa ietekme uz frontālās daivas darbību un šizofrēnijas risku. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917 – 6922. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Eley TC, Lichtenstein P, et al. Agresīvas un neagresīvas antisociālas uzvedības etioloģijas garenvirziena uzvedības ģenētiskā analīze. Psihopatols. 2003; 15 (2): 383 – 402. [PubMed]
Enoch MA, Schuckit MA, et al. Alkoholisma ģenētika, izmantojot starpposma fenotipus. Alkohola klīnika Exp Res. 2003; 27 (2): 169 – 176. [PubMed]
Eriksons SL, Lūiss DA. Parvalbumīna un GABA transportiera-imūnreaktīvo aksonu termināļu pēcdzemdību attīstība pērtiķu prefrontālajā garozā. J. Komps Neurols. 2002; 448 (2): 186 – 202. [PubMed]
Ernsts M, Daniele T, et al. Jaunas perspektīvas pusaudžu motivētā uzvedībā: uzmanība un kondicionēšana. Attīstības kognitīvā neirozinātne. 2011; 1 (4): 377 – 389. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Ernsts M, izdomājums JL. Motivētas uzvedības attīstības neirobioloģiskais modelis: triadu mezglu anatomija, savienojamība un viendabīgums. Neurosci Biobehav rev. 2009; 33 (3): 367 – 382. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Ernsts M, Nelsons EE, et al. Amigdala un kodols akumulējas, reaģējot uz ieguvumu saņemšanu vai izlaišanu pieaugušajiem un pusaudžiem. Neiroattēls. 2005; 25 (4): 1279 – 1291. [PubMed]
Ernsts M, Pine DS, et al. Motivētas uzvedības neirobioloģijas trīsstūrveida modelis pusaudža gados. Psihola Med. 2006; 36 (3): 299 – 312. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Fair DA, Koens AL un citi. Funkcionālie smadzeņu tīkli attīstās no “vietējas uz sadalītu organizāciju. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Falkner FT, Tanner JM. Cilvēka izaugsme: visaptverošs traktāts. Ņujorka: Plenum Press; 1986.
Farde L, Halldin C, et al. Cilvēka dopamīna receptoru apakštipu PET analīze, izmantojot 11C-SCH 23390 un 11C-racloprīdu. Psihofarmakoloģija (Berl) 1987; 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
Fišera premjerministrs, Munoz KE, et al. Neiroģenētisko psihopatoloģijas riska ceļu identificēšana. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147 – 153. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Flints J, Munafo MR. Endofenotipa jēdziens psihiatriskajā ģenētikā. Psihola Med. 2007; 37 (2): 163 – 180. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Floresco SB, West AR, et al. Dopamīna neironu iedarbināšanas modulācija diferencēti regulē tonizējošo un fāzisko dopamīna pārnešanu. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968 – 973. [PubMed]
Forbes EE, Brown SM, et al. Dopamīna neirotransmisijas komponentu ģenētiskās variācijas ietekmē ventrālās striatālās reaktivitāti, kas saistīta ar impulsivitāti. Mol.Psihiatrija. 2009; 14 (1): 60 – 70. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Fouriezos G, Hansson P, et al. Neiroleptisku līdzekļu izraisīta smadzeņu stimulācijas atvājināšanās žurkām. Dž. Komp fiziola psihola. 1978; 92 (4): 661 – 671. [PubMed]
Frank MJ, Hutchison K. Ģenētiskais ieguldījums lēmumos, kas balstīti uz izvairīšanos: striatal D2 receptoru polimorfismi. Neirozinātne. 2009; 164 (1): 131 – 140. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE un citi. Uzvedības un neiroķīmiskās reakcijas uz kokaīnu periadolentām un pieaugušām žurkām. Neiropsihofarmakoloģija. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
Fuke S, Suo S, et al. Cilvēka dopamīna transportētāja (DAT1) gēna VNTR polimorfisms ietekmē gēna ekspresiju. Farmakogenomika. 2001; 1 (2): 152 – 156. [PubMed]
Galineau L, Kodas E, et al. Dopamīna un serotonīna pārvadātāju ontogēze žurku smadzenēs: autoradiogrāfisks pētījums. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266 – 271. [PubMed]
Galvan A, Hare TA, et al. Agrāka uzkrāšanās, salīdzinot ar orbitofrontālo garozu, pusaudžiem varētu būt riska uzņemšanās pamatā. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885 – 6892. [PubMed]
Garsija-Garsija M, Barcelo F, et al. Dopamīna transportētāja DAT1 genotipa loma kognitīvās elastības neirālajā korelācijā. Eiropas Neirozinātnes žurnāls. 2010; 31 (4): 754 – 760. [PubMed]
Geier CF, Luna B. Stimulu apstrādes un izziņas kontroles nobriešana. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212 – 221. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Gieds JN, Blumenthal J, et al. Smadzeņu attīstība bērnībā un pusaudža gados: garenvirziena MRI pētījums. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861 – 863. [PubMed]
Gilsbach S, Neufang S, et al. DRD4 genotipa ietekme uz neironu tīkliem, kas saistīti ar izpildfunkcijām bērniem un pusaudžiem. Attīstības kognitīvā neirozinātne. 2012; 2 (4): 417 – 427. [PubMed]
Goldberg TE, Egan MF, et al. Izpildvaras apakšprocesi darba atmiņā: saistība ar katehola-O-metiltransferāzes Val158Met genotipu un šizofrēniju. Arch.Gen.Psihiatrija. 2003; 60 (9): 889 – 896. [PubMed]
Goldman-Rakic PS. Paralēlas sistēmas smadzeņu garozā: izziņas topogrāfija. In: Arbib MA, Robinson JA, redaktori. Dabiskā un mākslīgā paralēlā aprēķināšana. Ņujorka: MIT Press; 1990. 155 – 176 lpp.
Goldman-Rakic PS, Brown RM. Pēcdzemdību monoamīna satura attīstība un sintēze rēzus pērtiķu smadzeņu garozā. Brain Res Brain Res red. 1982; 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
Goto Y, Žēlastība AA. No dopamīna atkarīgā mijiedarbība starp limbiskās un prefrontālās garozas plastiku kodolu uzkrāšanās kodolā: traucējumi kokaīna sensibilizācijas rezultātā. Neirons. 2005; 47 (2): 255 – 266. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB, et al. Dopamīnerģisko neironu atlaišanas regulēšana un mērķtiecīgas uzvedības kontrole. Tendences Neurosci. 2007; 30 (5): 220 – 227. [PubMed]
Hariri AR, Lūiss DA. Ģenētika un klīniskās psihiatrijas nākotne. Am.J.Psihiatrija. 2006; 163 (10): 1676 – 1678. [PubMed]
Hariri AR, Veinberger DR. Attēlveidīga genomika. Br.Med.Bull. 2003; 65: 259 – 270. [PubMed]
Haycock JW, Becker L, et al. Ievērojamas atšķirības starp ar vecumu saistītām dopamīna izmaiņām un citiem presinaptiskiem dopamīnerģiskiem marķieriem cilvēka striatumā. Neiroķīmijas žurnāls. 2003; 87 (3): 574 – 585. [PubMed]
Hedners T, Iversens K, et al. GABA centrālie mehānismi žurku postnatālās attīstības laikā: neiroķīmiskās īpašības. J neironu transms. 1984; 59 (2): 105 – 118. [PubMed]
Hong J, Shu-Leong H, et al. Katehola-O-metiltransferāzes ekspresijas sadalījums cilvēka centrālajā nervu sistēmā. Neiroreport. 1998; 9 (12): 2861 – 2864. [PubMed]
Huttenlocher PR. Cilvēka smadzeņu garozas attīstības morfometriskais pētījums. Neiropsihologija. 1990; 28 (6): 517 – 527. [PubMed]
Hvangs K, Velanova K, et al. Augšupējas frontālās kognitīvās kontroles tīklu stiprināšana, kas ir pamatā inhibējošās kontroles izstrādei: funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas efektīvs savienojamības pētījums. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535 – 15545. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Jaber M, Bloch B, et al. Dopamīna transportētāja gēna inaktivācijas uzvedības, šūnu un molekulārās sekas. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127 – 1137. [PubMed]
Jernigan TL, Trauner DA, et al. Cilvēka smadzeņu nobriešana, kas novērota in vivo pusaudža gados. Smadzenes. 1991; 114 (P Á 5): 2037 – 2049. [PubMed]
Karayiorgou M, Altemus M, et al. Genotips, kas nosaka zemu katehola-metiltransferāzes aktivitāti kā obsesīvi-kompulsīvu traucējumu riska faktoru. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572 – 4575. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Kendler KS, Neale MC. Endofenotips: konceptuāla analīze. Molekulārā psihiatrija. 2010; 15 (8): 789 – 797. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Kereszturi E, Kiraly O, et al. Cilvēka dopamīna D521 receptoru gēna promoterī-4 C / T polimorfismam nav tiešas ietekmes uz transkripcijas aktivitāti. BMC molekulārā bioloģija. 2006; 7: 18. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Kirsch P, Reuter M, et al. Attēlveidojošā gēnu un vielu mijiedarbība: DRD2 TaqIA polimorfisma un dopamīna agonista bromokriptīna ietekme uz smadzeņu aktivizēšanu, gaidot atlīdzību. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196 – 201. [PubMed]
Lambe EK, Krimer LS, et al. Kateholamīna un serotonīna ievadīšanas diferenciālā pēcdzemdību attīstība identificētajiem neironiem rēzus pērtiķu prefrontālajā garozā. Neirozinātnes žurnāls. 2000; 20 (23): 8780 – 8787. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, et al. Psihobioloģiskie riska faktori neaizsargātībai pret psihostimulatoriem cilvēkiem pusaudžiem un dzīvnieku modeļiem. Neurosci Biobehav rev. 1999; 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
Laviola G, Macri S, et al. Riska uzņemšanās pusaudžu pelēm: psihobioloģiskie faktori un agrīnā epiģenētiskā ietekme. Neurosci Biobehav rev. 2003; 27 (1 – 2): 19 – 31. [PubMed]
Le Moal M, Simon H. Mezokortikolimbiskais dopamīnerģiskais tīkls: funkcionālās un regulatīvās lomas. Fizioloģiskās atsauksmes. 1991; 71 (1): 155 – 234. [PubMed]
Lee SS, Lahey BB, et al. Dopamīna transportētāja genotipa saistība ar traucējošiem uzvedības traucējumiem astoņu gadu garā garā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310 – 317. [PubMed]
Levins ED, Rezvani AH et al. Pašnodarbināta nikotīna lietošana pusaudžiem pēc žurku mātītes parauga. Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
Lūiss DA. Prefrontālā garozas attīstība pusaudža gados: ieskats neaizsargātajās neironu ķēdēs šizofrēnijas gadījumā. Neiropsiofarmakoloģija. 1997; 16 (6): 385 – 398. [PubMed]
Lūiss DA, Gonzalez-Burgos G. Iekšējie ierosināšanas savienojumi prefrontālajā garozā un šizofrēnijas patofizioloģija. Prāta Res Bull. 2000; 52 (5): 309 – 317. [PubMed]
Lidow MS, Goldman-Rakic PS, et al. Sinhronizēta neirotransmitera receptoru pārprodukcija primātu smadzeņu garozas dažādos reģionos. Proc Natl Acad Sci ASV A. 1991; 88 (22): 10218 – 10221. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Lidow MS, Rakic P. Monoamīnerģisko neirotransmiteru receptoru izpausmju plānošana primātu neokorteksā pēcdzemdību attīstības laikā. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401 – 416. [PubMed]
Liston C, Watts R, et al. Frontostriatal mikrostruktūra modulē efektīvu kognitīvās kontroles atjaunošanu. Smadzeņu garozā. 2006; 16 (4): 553 – 560. [PubMed]
Logothetis NK, Pauls M JA, et al. FMRI signāla pamata neirofizioloģiskā izmeklēšana. Daba. 2001; 412: 150 – 157. [PubMed]
Luciana M, Wahlstrom D, et al. Dopamīnerģiska motivācijas motivācija pusaudža gados: ar vecumu saistītas izmaiņas signalizācijā, individuālās atšķirības un ietekme uz pašregulācijas attīstību. Dev Psihola. 2012; 48 (3): 844 – 861. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Malhotra AK, Kestler LJ, et al. Funkcionāls polimorfisms COMT gēnā un veiktspēja prefrontālās izziņas pārbaudē. Am.J.Psihiatrija. 2002; 159 (4): 652 – 654. [PubMed]
Mathews IZ, McCormick CM. Sieviešu un vīriešu kārtas žurkas vēlīnā pusaudža vecumā no pieaugušajiem atšķiras ar amfetamīna izraisītu lokomotoro aktivitāti, bet nevis nosacītā vietā, bet priekšroku dod amfetamīnam. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641 – 650. [PubMed]
Matsumoto M, Weickert CS, et al. Katehola O-metiltransferāzes mRNS ekspresija cilvēka un žurkas smadzenēs: pierādījumi par lomu garozas neironu funkcijā. Neirozinātne. 2003; 116 (1): 127 – 137. [PubMed]
Mattay VS, Goldberg TE, et al. Katehola O-metiltransferāzes val158-met genotips un individuālas izmaiņas smadzeņu reakcijā uz amfetamīnu. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186 – 6191. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
McCutcheon JE, White FJ, et al. Individuālas atšķirības dopamīna šūnu neuroadaptācijās pēc kokaīna pašievadīšanas. Biol psihiatrija. 2009; 66 (8): 801 – 803. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Mechelli A, Tognin S, et al. Ģenētiskā neaizsargātība pret afektīvo psihopatoloģiju bērnībā: kombinēts vokseļu morfometrijas un funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. Biol psihiatrija. 2009; 66 (3): 231 – 237. [PubMed]
Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Vidējā smadzeņu dopamīna un prefrontālās funkcijas cilvēkiem: mijiedarbība un modulācija pēc COMT genotipa. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594 – 596. [PubMed]
Dzirnavas J, Ašersons P un citi. Dopamīna transportētāja gēna izpausmi regulē 3 ′ UTR VNTR: Pierādījumi no smadzenēm un limfocītiem, izmantojot kvantitatīvo RT-PCR. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
Moll GH, Mehnert C, et al. Ar vecumu saistītas presinaptisko monoamīna transportētāju blīvuma izmaiņas dažādos žurku smadzeņu reģionos no agras mazuļu dzīves līdz vēlam pieauguša cilvēka vecumam. Smadzeņu izpēte. Attīstības smadzeņu izpēte. 2000; 119 (2): 251 – 257. [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, et al. Dopamīna D1 receptora attīstības regulēšana cilvēka caudatā un putamenā. Neiropsiofarmakoloģija. 1999; 21 (5): 641 – 649. [PubMed]
Munafo MR, Bowes L, et al. COMT (Val158 / 108 Met) gēna un šizofrēnijas asociācijas trūkums: gadījumu kontroles pētījumu metaanalīze. Mol.Psihiatrija. 2005; 10 (8): 765 – 770. [PubMed]
Munafo MR, Brown SM, et al. Serotonīna transportētāja (5-HTTLPR) genotipa un amigdala aktivizēšana: metaanalīze. Biol psihiatrija. 2008; 63 (9): 852 – 857. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Nelsons EE, Leibenluft E, et al. Pusaudža vecuma sociālā pārorientēšanās: neirozinātnes perspektīva uz procesu un tā saistību ar psihopatoloģiju. Psihola Med. 2005; 35 (2): 163 – 174. [PubMed]
Nemoda Z, Szekely A, et al. Dopamīnerģisko gēnu polimorfismu psihopatoloģiskie aspekti pusaudža gados un jaunībā. Neurosci Biobehav rev. 2011; 35 (8): 1665 – 1686. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Nikolova YS, Ferrell RE, et al. Multiloka ģenētiskais profils dopamīna signalizēšanai prognozē ventrālo striatuma reaktivitāti. Neiropsiofarmakoloģija: Amerikas Neiropsihofarmakoloģijas koledžas oficiālā publikācija. 2011; 36 (9): 1940 – 1947. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Niv Y, Daw ND, et al. Toniks dopamīns: alternatīvās izmaksas un reakcijas spēka kontrole. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007; 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
Noble EP. DRD2 gēns psihiskos un neiroloģiskos traucējumos un tā fenotipi. Farmakogenomika. 2000; 1 (3): 309 – 333. [PubMed]
O'Donnell P. Garozas dopamīna pusaudžu nobriešana. Neirotoksicitātes izpēte. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
Okujama Y, Ishiguro H, et al. Ģenētiskais polimorfisms DRD4 promocijas reģionā, kas saistīts ar ekspresiju un šizofrēniju. Bioķīmisko un biofizikālo pētījumu sakari. 1999; 258 (2): 292 – 295. [PubMed]
Padmanabhans A. Smadzeņu funkcijas attīstības izmaiņas, kas ir atalgojuma apstrādes ietekme uz inhibējošo kontroli. Attīstības kognitīvā neirozinātne. 2011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Paloyelis Y, Mehta MA, et al. Strāvas jutīgums atlīdzības apstrādes laikā uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumu gadījumā. J Am Acad bērnu pusaudžu psihiatrija. 2012; 51 (7): 722 – 732. e729. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Pauss T. Smadzeņu nobriešanas un izziņas attīstības kartēšana pusaudža gados. Tendences Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60 – 68. [PubMed]
Paus T, Keshavan M, et al. Kāpēc pusaudža gados rodas daudzi psihiski traucējumi? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947 – 957. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Pecina M, Mickey BJ, et al. DRD2 polimorfismi modulē atlīdzību un emociju apstrādi, dopamīna neirotransmisiju un atvērtību pieredzei. Garozā; žurnāls, kas veltīts nervu sistēmas un uzvedības izpētei. 2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Perezs-Edgars K, Hardee JE, et al. DRD4 un saiknes starp bērnu uzvedības kavēšanu un pusaudžu trauksmi striatālā modulācija. Sociālā izziņas un afektīvā neirozinātne. 2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. Kvantitatīvs magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums par smadzeņu morfoloģijas izmaiņām no zīdaiņa vecuma līdz vēlam pieaugušajam. Neiroloģijas arhīvs. 1994; 51 (9): 874 – 887. [PubMed]
Philpot RM, Wecker L, et al. Atkārtota etanola iedarbība pusaudža gados maina dopamīnerģiskās izdalīšanās attīstības trajektoriju no uzkrāšanās kodolā. Starptautiskais attīstības neirozinātnes žurnāls: Starptautiskās attīstības neirozinātnes biedrības oficiālais žurnāls. 2009; 27 (8): 805 – 815. [PubMed]
Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Turpmāki ergometrīna un citu melno graudu atvasinājumu ietekmes pētījumi pēc injekcijas žurku kodolos. Starptautisko farmakodinamikas un terapijas arhīvi. 1976; 222 (1): 103 – 115. [PubMed]
Priede DS. Smadzeņu attīstība un garastāvokļa traucējumu rašanās. Semina klīniskā neiropsihiatrija. 2002; 7 (4): 223 – 233. [PubMed]
Plomin R, Haworth CM, et al. Bieži sastopamie traucējumi ir kvantitatīvas iezīmes. Atsauksmes par dabu. Ģenētika. 2009; 10 (12): 872 – 878. [PubMed]
Pohjalainens T, Nagrens K u.c. Dopamīna D2 receptora 5′ blakus esošais variants -141C Ins / Del nav saistīts ar samazinātu dopamīna D2 receptoru blīvumu in vivo. Farmakogenētika. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
Postuma RB, Dagher A. Bāzu gangliju funkcionālā savienojamība, pamatojoties uz 126 pozitronu emisijas tomogrāfijas metaanalīzi un funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas publikācijām. Smadzeņu garozā. 2006; 16 (10): 1508 – 1521. [PubMed]
Rakic P, Bourgeois JP, et al. Vienlaicīga sinapses pārprodukcija dažādos primātu smadzeņu garozas reģionos. Zinātne. 1986; 232 (4747): 232 – 235. [PubMed]
Raznahana A, Grīnsteina D, et al. Katehola-o-metiltransferāzes (COMT) val158met polimorfisms un pusaudža garozas attīstība pacientiem ar šizofrēniju bērnībā, viņu ne-psihozes brāļiem un māsām, kā arī veselīgai kontrolei. Neiroattēls. 2011; 57 (4): 1517 – 1523. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Robbins TW, Arnsten AF. Fronto-izpildfunkcijas neiropsiofarmakoloģija: monoamīnerģiskā modulācija. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 267 – 287. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Romeo RD. Pubertāte: steroīdu hormonu gan organizatoriskās, gan aktivizācijas ietekmes periods uz neiro-uzvedības attīstību. J.Neuroendokrinols. 2003; 15 (12): 1185 – 1192. [PubMed]
Rozenberga DR, Lūiss DA. Pērtiķu prefrontālās garozas dopamīnerģiskās inervācijas izmaiņas vēlīnā pēcdzemdību periodā: tirozīna hidroksilāzes imūnhistoķīmiskais pētījums. Biol psihiatrija. 1994; 36 (4): 272 – 277. [PubMed]
Rozenberga DR, Lūiss DA. Pērtiķu pērtiķu priekšējās un motoriskās garozas dopamīnerģiskās inervācijas pēcdzemdību nobriešana: tirozīna hidroksilāzes imūnhistoķīmiskā analīze. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls. 1995; 358 (3): 383 – 400. [PubMed]
Schoots O, Van Tol HH. Cilvēka dopamīna D4 receptoru atkārtotās sekvences modulē ekspresiju. Farmakogenomikas žurnāls. 2003; 3 (6): 343 – 348. [PubMed]
Schultz W. Paredzams dopamīna neironu atlīdzības signāls. Neirofizioloģijas žurnāls. 1998; 80 (1): 1 – 27. [PubMed]
Schultz W. Dopamīna un atlīdzības iegūšana. Neirons. 2002, 36 (2): 241 – 263. [PubMed]
Jūrnieki JK, Durstewitz D, et al. Dopamīna D1 / D5 receptoru ierosmes sinaptisko ieeju modulācija V slāņa prefrontālās garozas neironos. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301 – 306. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Jūrnieki JK, Yang CR. Dopamīna modulācijas galvenās iezīmes un mehānismi prefrontālajā garozā. Prog neurobiols. 2004; 74 (1): 1 – 58. [PubMed]
Seeger G, Schloss P, et al. Marķiera gēnu polimorfismi hiperkinētisko traucējumu gadījumā - klīniskās reakcijas uz metilfenidātu prognozētāji? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
Seeman P, Bzowej NH, et al. Cilvēka smadzeņu dopamīna receptori bērniem un novecojošiem pieaugušajiem. Sinapses. 1987; 1 (5): 399 – 404. [PubMed]
Shaw P, Gornick M, et al. Dopamīna D4 receptora polimorfismi, klīniskais iznākums un garozas struktūra uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumu gadījumā. Arch.Gen.Psihiatrija. 2007; 64 (8): 921 – 931. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, et al. Periadolescējošās un pieaugušās žurkas reaģē atšķirīgi testos, izmērot nikotīna labvēlīgo un nelabvēlīgo iedarbību. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
Sisk CL, Zehr JL. Pubertāli hormoni organizē pusaudža smadzenes un uzvedību. Priekšējais neiroendokrinols. 2005; 26 (3 – 4): 163 – 174. [PubMed]
Šķēpa LP. Pusaudža smadzenes un ar vecumu saistītas uzvedības izpausmes. Neurosci Biobehav rev. 2000; 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
Šķēps LP. Alkohola ietekme uz pusaudžiem. Alkohola izpēte un veselība: Nacionālā alkohola lietošanas un alkoholisma institūta žurnāls. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
Šķēpa LP. Atlīdzības, nepatika un ietekme pusaudža gados: jaunie dati par laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem. Attīstības kognitīvā neirozinātne. 2011; 1 (4): 392 – 400. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Šķēpa LP, Bremžu SC. Periadolescence: no vecuma atkarīga uzvedība un psihofarmakoloģiskā reakcija žurkām. Dev psihobiols. 1983; 16 (2): 83 – 109. [PubMed]
Spear LP, Shalaby IA, et al. Haloperidola hroniska ievadīšana attīstības laikā: uzvedības un psihofarmakoloģiskā ietekme. Psihofarmakoloģija (Berl) 1980; 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
Šteinbergs L. Riska uzņemšanās pusaudža gados: kas mainās un kāpēc? Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 51 – 58. [PubMed]
Steinberg L, Cauffman E un citi. Vai pusaudži ir mazāk nobrieduši nekā pieaugušie: nepilngadīgo piekļuve abortam, nepilngadīgo nāvessods un iespējamais APA “flip-flop”. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
Stelzel C, Basten U, et al. Frontostriatal iesaistīšana uzdevumu maiņā ir atkarīga no ģenētiskām atšķirībām d2 receptoru blīvumā. Neirozinātnes žurnāls: Neirozinātņu biedrības oficiālais žurnāls. 2010; 30 (42): 14205 – 14212. [PubMed]
Stīvenss MC, Pearlson GD, et al. Atpūtas stāvokļa neironu tīklu mijiedarbības izmaiņas no pusaudža līdz pieauguša cilvēka vecumam. Cilvēka smadzeņu kartēšana. 2009; 30 (8): 2356 – 2366. [PubMed]
Stice E, Dagher A. Cilvēka dopamīnerģiskās atlīdzības ģenētiskās variācijas. Foruma uzturs. 2010; 63: 176 – 185. [PubMed]
Stice E, Spoor S, et al. TaqIA A1 alēle regulē saistību starp aptaukošanos un neskaidru striatālo reakciju uz pārtiku. Zinātne. 2008; 322 (5900): 449 – 452. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Stice E, Yokum S, et al. Atalgojuma shēmas reakcija uz pārtiku paredz ķermeņa masas palielināšanos nākotnē: DRD2 un DRD4 ietekmes mazināšana. Neiroattēls. 2010; 50 (4): 1618 – 1625. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Stice E, Yokum S, et al. Multiloka ģenētiskais kompozīts, kas atspoguļo dopamīna signālu pārnešanas spēju, prognozē atalgojuma shēmas reakciju. Neirozinātnes žurnāls: Neirozinātņu biedrības oficiālais žurnāls. 2012; 32 (29): 10093 – 10100. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Sturman DA, Moghaddam B. Pusaudža vecuma neirobioloģija: izmaiņas smadzeņu arhitektūrā, funkcionālā dinamika un uzvedības tendences. Neurosci Biobehav rev. 2011; 35 (8): 1704 – 1712. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, et al. Pēcdzemdību dopamīna un serotonīna pārvadātāju attīstība žurku caudate-putamen un nucleus carrbens septi. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21 – 24. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL et al. Pierādījumi par dopamīna receptoru atzarošanu starp pusaudža un pieauguša cilvēka vecumu striatum, bet ne nucleus carrbens. Brain Res Dev Smadzeņu Res. 1995; 89 (2): 167 – 172. [PubMed]
Teicher MH, Barber NI, et al. Attīstības atšķirības akūtas nigrostriatal un mezokortikolimfiskās sistēmas reakcijā uz haloperidolu. Neiropsiofarmakoloģija. 1993; 9 (2): 147 – 156. [PubMed]
Tekin S, Cummings JL. Frontālās subkortikālās neironu shēmas un klīniskā neiropsihiatrija: atjauninājums. Psihosomatisko pētījumu žurnāls. 2002; 53 (2): 647 – 654. [PubMed]
Thirion B, Pinel P, et al. Plašas fMRI grupas analīze: statistiskie un metodoloģiskie jautājumi grupu analīzei. Neiroattēls. 2007; 35 (1): 105 – 120. [PubMed]
Tomasons ME, Dougherty RF et al. COMT genotips ietekmē prefrontālās baltās vielas veidošanās ceļus bērniem un pusaudžiem. Neiroattēls. 2010; 53 (3): 926 – 934. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Thomason ME, Waugh CE, et al. COMT genotips un mierīga smadzeņu perfūzija bērniem. Neiroattēls. 2009; 48 (1): 217 – 222. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. prefrontālo kortikālo interneuronu modulācija dopamīna ietekmē pusaudža gados. Smadzeņu garoza. 2007; 17 (5): 1235–1240. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Tunbridge EM. Katehola-o-metiltransferāzes gēns regulē un veido polimorfismus. Int.Rev.Neurobiol. 2010; 95: 7 – 27. [PubMed]
Tura E, Turner JA, et al. Daudzveidīgas analīzes liecina par ģenētisko ietekmi uz širofrēnijas neirokircējumu. Neiroreport. 2008; 19 (6): 603 – 607. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
van de Giessen EM, de Win MM, et al. Strāvas dopamīna transportētāja pieejamība, kas saistīta ar polimorfismiem dopamīna transportētāja gēnā SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45 – 52. [PubMed]
van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, et al. Cilvēka striatāla signālu atkarības no dopamīna noteikšana atlīdzības un soda maiņas laikā. Smadzeņu garozā. 2012 [PubMed]
van Leijenhorst L, Moor BG, et al. Pusaudžu riskantu lēmumu pieņemšana: atlīdzības un kontroles reģionu neirokognitīvā attīstība. Neiroattēls. 2010 [PubMed]
Vandenberga dīdžejs, Persico AM, et al. Cilvēka dopamīna transportētāja gēns (DAT1) kartējas uz 5p15.3 hromosomu un parāda VNTR. Genomika. 1992; 14 (4): 1104 – 1106. [PubMed]
VanNess SH, Owens MJ, et al. DAT1 mainīgais tandēma atkārtoto elementu skaits regulē dopamīna transportētāja blīvumu in vitro. BMC Genet. 2005; 6: 55. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Sensibilizācija pret etanola anksiolītisko iedarbību pusaudžiem un pieaugušām Sprague-Dawley žurkām pēc atkārtotas etanola iedarbības. Alkohols. 2010; 44 (1): 99 – 110. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Wahlstrom D, Collins P, et al. Dopamīna neirotransmisijas attīstības izmaiņas pusaudža gados: ietekme uz uzvedību un novērtēšanas jautājumi. Smadzeņu izziņas. 2010; 72 (1): 146 – 159. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Wahlstrom D, White T, et al. Neiroloģiski uzvedības pierādījumi par dopamīna sistēmas aktivitātes izmaiņām pusaudža gados. Neirozinātnes un bioloģiskās izturēšanās atsauksmes. 2010; 34 (5): 631–648. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Walters JT, Owen MJ. Endofenotipi psihiatriskajā ģenētikā. Molekulārā psihiatrija. 2007; 12 (10): 886 – 890. [PubMed]
Weickert CS, Webster MJ, et al. Pēcdzemdību izmaiņas dopamīnerģiskos marķieros cilvēka prefrontālajā garozā. Neirozinātne. 2007; 144 (3): 1109 – 1119. [PubMed]
Williams LM, Gatt JM un citi. Integrēt emociju, domāšanas un pašregulācijas modeli: pielietojums novecošanas paradoksā. Integratīvās neirozinātnes žurnāls. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
Gudrs RA. Dopamīns, mācīšanās un motivācija. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483 – 494. [PubMed]
Yacubian J, Sommer T, et al. Gēnu-gēnu mijiedarbība, kas saistīta ar neironu atalgojuma jutīgumu. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2007; 104 (19): 8125 – 8130. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Jakovļeva PI, Lecours AR. Smadzeņu reģionālā attīstība agrīnā dzīvē. A. Minkowski. Oksforda: Blackwell Scientific; 1967. Smadzeņu reģionālās nogatavināšanas mieloģenētiskie cikli; 3 – 70 lpp.
Yurgelun-Todd D. Emocionālās un izziņas izmaiņas pusaudža gados. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251 – 257. [PubMed]
Zald DH, Cowan RL, et al. Vidējā smadzeņu dopamīna receptoru pieejamība ir apgriezti saistīta ar jaunuma iezīmēm cilvēkiem. Neirozinātnes žurnāls: Neirozinātņu biedrības oficiālais žurnāls. 2008; 28 (53): 14372 – 14378. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Džan Y, Bertolino A, et al. Cilvēka dopamīna D2 receptoru gēna polimorfismi ietekmē gēna ekspresiju, saišu veidošanos un neironu darbību darba atmiņas laikā. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552 – 20557. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]