avots
Sacklera attīstības psihobioloģijas institūts, Kornela Universitātes Weillas medicīnas koledža, Ņujorka, Ņujorka 10021, ASV. [e-pasts aizsargāts]
Anotācija
Pusaudža vecumam ir raksturīga riska uzņemšanās, kas var izraisīt letālu iznākumu. Šajā pētījumā tika pārbaudīta neirobioloģiskā nervu sistēmu attīstība, kas saistīta ar atalgojuma meklēšanu. Trīsdesmit septiņi dalībnieki (vecumā no 7 līdz 29 gadiem) tika skenēti, izmantojot ar notikumiem saistītu funkcionālo magnētiskās rezonanses attēlveidošanu un paradigmu, kas parametriski manipulēja ar atlīdzības vērtībām. Rezultāti parāda pārspīlētu accumbens aktivitāti salīdzinājumā ar prefrontālo aktivitāti pusaudžiem, salīdzinot ar bērniem un pieaugušajiem, ko, šķiet, noteica dažādi attīstības virzieni šajos reģionos. Accumbens aktivitāte pusaudžiem izskatījās pēc pieaugušo aktivitātes apjoma un jutīguma pret atlīdzības vērtībām, lai gan aktivitātes lielums bija pārspīlēts. Turpretī orbitālās frontālās garozas aktivitātes pakāpe pusaudžiem izskatījās vairāk līdzīga bērniem nekā pieaugušajiem, ar mazāk fokusa aktivitātes modeļiem. Šie atklājumi liecina, ka nobriešanas subkortikālās sistēmas kļūst nesamērīgi aktivizētas salīdzinājumā ar vēlāk nobriedušām vadības sistēmām no augšas uz leju, novirzot pusaudža rīcību pret tūlītēju ilgtermiņa ieguvumu.
Ievads
Vielas ļaunprātīgas lietošanas sākums bieži notiek pieaugošā pusaudža riska uzņemšanās laikā (Silveri et al., 2004). Līdz šim zināms, ka neirobioloģiskie faktori, kas var veicināt pusaudžu uzvedību uz paaugstinātu risku. Pieaugušajiem mesolimbiskie reģioni ir iesaistīti atalgojumā (Knutson et al., 2001; Elliots et al., 2003; McClure et al., 2004), riska uzņemšanās (Kuhnen un Knutson, 2005) un atkarība (Himans un Malenka, 2001; Volkow et al., 2004), bet mazāk ir zināms par šo sistēmu attīstību. Šā pētījuma mērķis bija pārbaudīt hipotēzi, ka pusaudža vecums ir attīstības periods ar paaugstinātu reakciju uz atalgojumu attiecībā pret bērnību un pieaugušo vecumu. Konkrētāk, mēs pārbaudījām, vai atšķirības subkortikālo [piem., Kodolu accumbens (NAcc)] attīstībā attiecībā pret prefrontālo [piemēram, orbitālās frontālās garozas (OFC)] reģioniem var raksturot šo attīstības periodu, lai izskaidrotu riska uzņemšanās pieaugumu .
Pusaudžu vecumam ir raksturīga nepārtraukta strukturālā un funkcionālā attīstība, kas saistīta ar uzvedības regulēšanu saistītās frontostriatūras shēmas. Periadolescējošām žurkām palielinās ar dopamīnu saistītā atlīdzība ar striatumu (Laviola et al., 1999), un ne-cilvēka primātiem parādās pastiprināta dopamīnerģiskā inervācija prefrontālajā garozā (PFC) (\ tRosenbergs un Lūiss, 1994, 1995). Cilvēka attēlveidošanas pētījumi liecina par frontostriatāla reģiona izmaiņām (Giedd et al., 1999; Sowell et al., 1999; Casey et al., 2005), kas, šķiet, paralēli palielina izziņas kontroli (Casey et al., 1997; Rubia et al., 2000; Luna et al., 2001; Luna un Sweeney, 2004; Steinberg, 2004). Šķiet, ka šīs izmaiņas parāda prefronta reģionu aktivizēšanas nobīdes no difūzas uz vairāk fokusa personāla atlasi laika gaitā (Casey et al., 1997; Bunge et al., 2002; Moses et al., 2002; Durston et al., 2006). Neiromaging pētījumi nevar pilnībā raksturot šādu attīstības izmaiņu mehānismu (piem., Sinaptiskā atzarošana, mielinēšana). Tomēr šīs apjoma un strukturālās izmaiņas var atspoguļot abu šo smadzeņu reģionu savstarpējo projekciju pilnveidošanu un precizēšanu nobriešanas laikā. Tādējādi šī interpretācija ir tikai spekulatīva.
Nesen neiromogrāfiskie pētījumi ir sākuši pārbaudīt ar atalgojumu saistītu apstrādi pusaudžiem un ir parādījuši NAcc aktivizāciju, kā parādīts pieaugušajiem (Bjork et al., 2004; May et al., 2004; Ernst et al., 2005). Tomēr rezultāti ir sajaukti attiecībā uz to, kā pusaudži un pieaugušie atšķiras pēc aktivitātes. Šajos pētījumos galvenā uzmanība tika pievērsta akrobēnu reģionam, nevis OFC, lai pārbaudītu izmaiņas. Turklāt maz uzmanības tika veltīts NAcc un OFC attīstības raksturošanai no bērnības līdz pilngadībai. Šīs attīstības izsekošana rada papildu ierobežojumus tam, vai pusaudža gados ziņotās izmaiņas ir specifiskas šim attīstības periodam vai atspoguļo nobriedušās lineārās izmaiņas.
Šeit mēs izmantojām funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (fMRI), lai pārbaudītu uzvedības un nervu reakcijas, lai atalgotu vērtību manipulācijas visā attīstībā. Mēs koncentrējāmies uz NAcc un OFC, ņemot vērā iepriekšējos ziņojumus dzīvniekiem (Hikosaka un Watanabe, 2000; Pecina et al., 2003), attēlveidošana (O'Doherty et al., 2001; Zald et al., 2004) un atkarība (Himans un Malenka, 2001) pētījumi, kas viņus piesaista ar mācībām par atalgojumu. Pamatojoties uz grauzēju modeļiem (Laviola et al., 1999; Spear, 2000) un iepriekšējais attēlveidošanas darbs (Ernst et al., 2005), mēs pieņēmām, ka attiecībā uz bērniem un pieaugušajiem pusaudži šajā periodā parādītu pārspīlētu atbildi, kas liecina par izsmalcinātām fokusa aktivācijām akumbenēs, vienlaikus ar mazāk nobriedušu aktivāciju augšupvērstajos PFC reģionos.
Materiāli un metodes
Dalībnieki.
Sešpadsmit bērni (septiņas sievietes, vecumā no 7-11, ar vidējo 9.8 gadu vecumu), 13 pusaudži (sešas sievietes, vecumā 13 – 17, ar vidējo vecumu 16 gadi) un 12 veseliem veseliem pieaugušajiem (sešas sievietes; 23 – 29 ar vidējo 25 gadu vecumu piedalījās fMRI eksperimentā. Par atsevišķu statistisko analīzi par pieaugušo datiem tika ziņots iepriekš (Galvan et al., 2005). Trīs bērni un viens pusaudzis tika izslēgti no analīzes pārmērīgas kustības dēļ (> 2 mm). Kustība bija> 0.5 vokseļi (1.56 mm) jebkurā virzienā diviem analizējamajiem priekšmetiem (vienam bērnam un vienam pieaugušajam). Šo priekšmetu izslēgšana no analīzes rezultātus nemainīja, un dažādās vecuma grupās plakanās kustības būtiski neatšķīrās (pieaugušie: x = 0.48, y = 0.76, z = 0.49; pusaudži: x = 0.26, y = 0.58, z = 0.45; bērni: x = 0.18, y = 0.76, z = 0.36). Pacientiem nebija neiroloģisku vai psihisku traucējumu anamnēzes, un katrs sniedza informētu piekrišanu (vecāku piekrišana un bērnu piekrišana pusaudžiem un bērniem) par protokolu, ko apstiprinājusi Kornela Universitātes Medicīnas koledžas Weill Cornell medicīnas koledža. Eksperimentu par pusaudžiem un bērniem simulēja makšķerēšanas skenerī pirms eksperimenta, kurā viņi bija pakļauti skaņām, ko viņi dzirdēja faktiskā eksperimenta laikā.
Eksperimentālais uzdevums.
Dalībnieki tika pārbaudīti, izmantojot pielāgotu versiju, kas bija saistīta ar divu atbilžu varianta uzdevumu, ko iepriekš izmantoja cilvēka primātos (Cromwell un Schultz, 2003) un aprakstīts iepriekš (Galvan et al., 2005) ar notikumu saistītā fMRI pētījumā (\ tFig. 1). Šajā uzdevumā trīs norādes (līdzsvarotas) bija saistītas ar atšķirīgu atalgojuma vērtību. Objektiem tika uzdots nospiest vai nu savu indeksu, vai vidējo pirkstu, lai norādītu pusi, uz kuras parādās uzraksts, un atbildēt pēc iespējas ātrāk, neizdarot kļūdas.
Uzvedības paradigma. Kreisais panelis, Trīs norādes tika savienotas pārī ar atšķirīgu atalgojuma vērtību (līdzsvarota starp dažādiem objektiem), kas palika nemainīgs visā eksperimentā. Labais panelis, paradigma sastāvēja no cijas, atbildes un atalgojuma, kas laikā tika atdalīts ar 12 s ITI. Kopējais izmēģinājuma ilgums bija 20 s.
Stimula parametri bija šādi. Viens no trim pirātu multiplikācijas attēliem tika rādīts pseidonandu secībā centrālā fiksācijas kreisajā vai labajā pusē 1000 ms (Fig. 1). Pēc 2000 ms aizkavēšanas, priekšmetiem tika uzrādīta atbildes reakcija uz diviem dārgumu lādes abās fiksācijas pusēs (2000 ms) un uzdots nospiest pogu ar labo rādītājpirkstu, ja pirāts atradās fiksācijas kreisajā pusē vai to labo vidējo pirkstu, ja pirāts atradās labajā pusē. Pēc vēl viena 2000 ms aizkavēšanās ekrāna centrā tika atainota atgriezeniskā saite par mazu, vidēju vai lielu monētu daudzumu (1000 ms). Katrs pirāts bija saistīts ar atšķirīgu atlīdzības summu. Pirms nākamā pētījuma sākuma bija 12 s intertrial intervāls (ITI). Kopējais izmēģinājuma ilgums bija 20 s. Priekšmeti netika apbalvoti, ja viņi nespēja sniegt atbildi vai kļūdījās; abos gadījumos viņi saņēma kļūdas ziņojumu laikā, kad viņi parasti saņēma atlīdzības atgriezenisko saiti.
Objektiem tika garantēta $ 50, lai piedalītos pētījumā, un viņiem teica, ka viņi varētu nopelnīt līdz $ 25 vairāk, atkarībā no uzdevuma (kā indeksēts ar reakcijas laiku un precizitāti). Lai gan atalgojuma summas bija atšķirīgas viena no otras, katra atalgojuma precīza vērtība netika atklāta priekšmetam, jo eksperimentālo pētījumu laikā subjekti ziņoja par naudas aprēķināšanu pēc katra izmēģinājuma un mēs vēlējāmies izvairīties no šīs iespējamās novirzes. Stimuli tika prezentēti ar integrētu funkcionālo attēlveidošanas sistēmu (PST, Pittsburgh, PA), izmantojot magnētiskās rezonanses (MR) skenera un šķiedru optikas atbildes savākšanas ierīces šķidro kristālu displeja video displeju.
Eksperiments sastāvēja no pieciem 18 izmēģinājumu posmiem (seši katrs no mazajiem, vidējiem un lieliem atalgojuma izmēģinājumiem), kas katrs ilga 6 min un 8 s. Katram braucienam bija seši izmēģinājumi katrai atlīdzības vērtībai, kas uzrādīta nejaušā secībā. Katra brauciena beigās priekšmeti tika atjaunināti par to, cik daudz naudas viņi bija nopelnījuši šī brauciena laikā. Nopelnītā naudas summa bija konsekventa visos mācību priekšmetos, un visiem tika piešķirts nepārtraukts pastiprinājuma grafiks (tiek apbalvots par 100% no izmēģinājumiem). Pirms eksperimenta uzsākšanas, priekšmetiem tika parādīta faktiskā nauda, ko viņi varētu nopelnīt, lai nodrošinātu motivāciju. Viņi saņēma detalizētas instrukcijas, kas ietvēra iepazīstināšanu ar izmantotajiem stimuliem. Piemēram, priekšmetiem tika parādīti trīs nianses un trīs atlīdzības summas, ko viņi redzētu eksperimenta laikā. Viņiem netika teikts, kā norādes ir saistītas ar atlīdzību. Mēs nepārprotami uzsvērām, ka ir trīs atlīdzības summas, no kurām viena ir maza, cita vidēja un cita liela. Šīs summas ir vizuāli acīmredzamas eksperimentā, jo monētu skaits stimulos palielinās, pieaugot atalgojumam. Tikai viens subjekts varētu izteikt saikni starp specifiskiem stimuliem un atalgojuma summām, ja tieši par šo asociāciju tika uzdots jautājums eksperimenta noslēgumā.
Attēlu iegūšana.
Attēlveidošana tika veikta, izmantojot 3T General Electric (Milwaukee, WI) MRI skeneri, izmantojot kvadrāta galvas spoli. Funkcionālie skenējumi tika iegūti, izmantojot spirāles ievades un izejas secību (Glover un Thomason, 2004). Parametri bija šādi: atkārtošanās laiks (TR), 2000 ms; atbalss laiks (TE), 30 ms; 64 × 64 matrica; 29 5 mm koronālās šķēlītes; 3.125 × 3.125 mm plaknes izšķirtspēja; flip, 90 ° 184 atkārtojumiem, ieskaitot četrus izmestus pirkumus katra brauciena sākumā. Tika savākti anatomiskie T1 svērtā lidojuma skenējumi (TR, 500; TE, min; 256 × 256; redzes lauks, 200 mm; 5 mm slāņa biezums) tajās pašās vietās kā funkcionālie attēli papildus trīsdimensiju augstas izšķirtspējas bojātu gradienta atgādinājuma datu kopa stabila stāvokļa attēlos (TR, 25; TE, 5; 1.5 mm slāņa biezums; 124 šķēles).
Attēlu analīze.
Brainvoyager QX (Brain Innovations, Maastricht, Nīderlande) programmatūras pakotne tika izmantota attēlveidošanas datu nejaušības efektu analīzei. Pirms analīzes izejvielu attēlos tika veiktas šādas priekšapstrādes procedūras: trīsdimensiju kustības korekcija, lai atklātu un koriģētu mazas galvas kustības ar visu tilpumu telpisko pielīdzināšanu pirmajam tilpumam ar stingru ķermeņa transformāciju, šķēles skenēšanas laika korekciju (izmantojot sinc interpolāciju) ), lineāro tendenču noņemšana, augstā caurlaide īslaicīga filtrēšana, lai noņemtu nelineāras triecienu trīs vai mazāk ciklu laikā, un telpisko datu izlīdzināšana, izmantojot Gausa kodolu ar pilnu platumu 4 mm ar pusi maksimumu. Šajā analīzē iekļautajiem subjektiem aplēstās rotācijas un tulkošanas kustības nekad nepārsniedza 2 mm. Funkcionālie dati tika reģistrēti anatomiskajam apjomam, saskaņojot atbilstošos punktus un manuālos pielāgojumus, lai vizuāli pārbaudītu optimālu piemērotību, un pēc tam tos pārveidoja Talairach telpā. Funkcionālie vokseļi tika interpolēti no ieguves vokseļa izmēra 48.83 mm3 līdz izšķirtspējai 1 mm3 Talairaha transformācijas laikā. NAcc un OFC definēja Talairach koordinātas kopā ar atsauci uz Duvernoy smadzeņu atlantu (Talairach un Tournoux, 1988; Duvernojs, 1999).
Sākotnējā vispārējā lineārā modeļa (GLM) analīzē tika iekļauti visi priekšmeti un visi noritēja visā izmēģinājumā (salīdzinot ar pirmsreģionālo bāzes līniju), lai noteiktu reģionus, kas ir jutīgi pret atalgojumu (NAcc un OFC). Lai nodrošinātu, ka statistiskās analīzes tika veiktas vienā un tajā pašā reģionā katrā vecuma grupā, tika veiktas atsevišķas GLM analīzes. Katra grupa parādīja aktivāciju NAcc un OFC, pamatojoties uz atalgojumu pret sākotnējo kontrastu. Šo reģionu lokalizāciju katru grupu atsevišķi apstiprināja Talairach koordinātas kopā ar atsauci uz Duvernoy smadzeņu atlantu (Talairach un Tournoux, 1988; Duvernojs, 1999), kā aprakstīts iepriekš. Iepriekšējais metodiskais darbs ir parādījis, ka stereotaktiskā reģistrācija un hemodinamiskās reakcijas laika gaita, kas pārbaudīta šajā pētījumā, nav atšķirīga (Burgund et al., 2002; Kang et al., 2003). Turpmākā analīze un post hoc kontrasti tika veikti reģionos, kas identificēti ar šo sākotnējo visaptverošo GLM visām grupām kopā, un pēc tam atsevišķi katrai grupai. Visbeidzot tika veikta kopīga analīze, kas identificēja vokseļus, kas parasti tika aktivizēti visās trijās grupās, NAcc un OFC (papildu 1. www.jneurosci.org as papildu materiāls). Savienojuma analīzē identificētie interesējošie reģioni pārklājās ar tiem, kas identificēti ar sākotnējo visaptverošo GLM, un post hoc testi apstiprināja līdzīgu iedarbību kā iepriekšminētajās analīzēs.
Visa grupas analīzē visaptverošā GLM sastāvēja no visiem darbiem visā izmēģinājumā (5 darbojas × 37 subjekti = 185 z-normalizēti funkcionālie laika kursi) un tika veikta ar atalgojuma lielumu kā primāro prognozētāju. Prognozes tika iegūtas, ideāli sakārtojot atbildes reakciju (pieņemot, ka uzdevuma prezentācijas apjomam ir 1 vērtība un atlikušajos laika punktos 0 tilpums) ar lineāro hemodinamiskās reakcijas modeli (Boynton et al., 1996) un izmanto, lai izveidotu katra eksperimenta laika kursa matricu. Tika iekļauti tikai pareizi izmēģinājumi un kļūdas izmēģinājumos tika izveidoti atsevišķi prognozētāji. Kopējais pareizo izmēģinājumu skaits katrā grupā bija šāds: 1130 bērniem (n = 13), 1061 pusaudžiem (n = 12) un 1067 pieaugušajiem (n = 12). Mazāk bērnu izmēģinājumu skaits tika izlabots, iekļaujot papildu bērnu.
Post hoc pēc tam tika veiktas kontrasta analīzes t testē prognožu β svarus, lai noteiktu interesējošo reģionu NAcc un OFC. Kontrasti tika veikti ar nejaušības efektu analīzi. Laika rindas un MR signāla procentuālās izmaiņas visā katras izmēģinājuma datu punktā (18 s) attiecībā pret fiksācijas 2 s pirms izmēģinājuma sākuma (kopējais izmēģinājuma ilgums bija 20 s) tika aprēķinātas, izmantojot ar notikumiem saistītu vidējo vērtību, salīdzinot ar ievērojami aktīviem vokseļiem iegūti no kontrasta analīzēm. Katrā reģionā pieņemto vokseļu skaita aprēķins pēc vecuma grupas balstījās uz GLM analīzēm, kas veiktas katrā iepriekš aprakstītajā grupā.
Korekcijas daudzkārtēju salīdzinājumu veikšanai tika balstītas uz Monte Karlo simulācijām, kas tika izmantotas, izmantojot AlphaSim programmu AFNI ietvaros.Cox, 1996), lai noteiktu atbilstošus robežvērtības, lai sasniegtu koriģēto α līmeni p <0.01 (Forman et al., 1995), pamatojoties uz meklēšanas apjomu 450 mm3 NAcc. Labots α līmenis p <0.05 OFC bija balstīts uz meklēšanas apjomu ~ 25,400 XNUMX mm3 (Forman et al., 1995). OFC aktivizācija neizdzīvoja stingrāko slieksni p <0.01 grupās.a
rezultāti
Attēlveidošanas rezultāti
Attēlveidošanas datu visaptverošā GLM analīze identificēja NAcc [tiesības (x = 6, y = 5, z = −2) un pa kreisi (x = −8, y = 6, z = −2)] un labais OFC (x = 46, y = 31, z = 1), kas attēlots Skaitlis 2, A un C, ar atalgojuma vērtību kā primāro prognozētāju visās eksperimenta tēmās un eksperimenta reizēs (18 s), salīdzinot ar 2 s intertrial intervālu pirms nākamā pētījuma sākuma (piemēram, atalgojums pret sākotnējo kontrastu). Šajos reģionos bija galvenā atlīdzības vērtības ietekme (F(2,72) = 8.424; p = 0.001) (Fig. 2B) NAcc, bet ne OFC (F(2,72) = 1.3; p = 0.44) (Fig. 2D). Post hoc t atalgojuma galvenā ietekme uz NAcc apstiprināja būtiskas atšķirības starp lielajiem un mazajiem uzņēmumiem.t(36) = 4.35; p <0.001), lieli un vidēji (t(36) = 2.01; p <0.05), un vidēja un maza (t(36) = 2.09; p <0.04) atlīdzības, ar lielāku aktivizēšanu lielākām atlīdzībām.
Kodolu accumbens lokalizācija (A) un orbitālās frontālās garozas (C) aktivizēšana. Galvenā atalgojuma vērtības ietekme uz kodolu accumbens (B) [pa labi (x = 6, y = 5, z = −2) un pa kreisi (x = −8, y = 6, z = −2)], bet ne labajā sānu orbitālajā frontālajā garozā (x = 46, y = 31, z = 1) (D). Kļūdu joslas norāda SEM. Zvaigznītes apzīmē būtiskas atšķirības starp maziem un vidējiem, vidējiem un lieliem, kā arī maziem un lieliem.
Attīstības atšķirības darbības lieluma un apmēra ziņā
Tā kā šī pētījuma uzmanības centrā bija tas, kā atalgojums ietekmē neironu vervēšanu visā attīstībā, mēs pētījām attīstības atšķirības akumbensu un OFC aktivitātes apjomā un apjomā izmēģinājumos līdz vislielākajam atalgojumam. Aktivitātes lielums tika aprēķināts kā MR signāla procentuālā izmaiņa, kas vidēji tika aprēķināta pirmajā pētījuma 18 s, salīdzinot ar starpsavienojuma intervālu tieši pirms izmēģinājuma (2 s), kas tika aprēķināts visā eksperimentā (90 pētījumi = 900 skenē). Šis aprēķins tika veikts katrai grupai. Aktivitātes apjoms tika aprēķināts kā aktivitātes tilpums (vokseļu skaits) pa grupām, izmantojot to pašu kontrastu.
Darbības lielums.
Accumbens un OFC gadījumā MR signāla izmaiņu procentuālās izmaiņas bija ievērojamas (F(2,22) = 6.47, p <0.01; F(2,22) = 5.02, p = Attiecīgi 0.01) (Fig. 3A,B). Accumbens gados pusaudžiem bija vislielākā signāla maiņa. Post hoc testi apstiprināja būtiskas atšķirības starp pusaudžiem un bērniem (\ tt(11) = 4.2; p = 0.03) un starp pusaudžiem un pieaugušajiem (t(11) = 5.5; p = 0.01) akumbēnu aktivitātes lielumā. OFC, post hoc testi apstiprināja būtiskas atšķirības starp bērniem un pusaudžiem (\ tt(11) = 4.9; p = 0.01) un bērniem un pieaugušajiem (t(11) = 3.99; p = 0.01). Tādējādi pusaudžiem bija pastiprināta aktivitāte aklēmos, un šis modelis atšķiras no OFC, kā arī no bērniem un pieaugušajiem.
Akumulatoru un OFC darbības apmērs un apmērs. APusaudžiem parādījās pārspīlēts procentuālā daudzuma izmaiņas MR signālā līdz lielam atalgojumam attiecībā pret bērniem un pieaugušajiem. B, OFC, bērniem bija vislielākā procentuālā attiecība pret MR signālu attiecībā pret pusaudžiem un pieaugušajiem. CBērniem bija vislielākais aktivitātes apjoms, salīdzinot ar pusaudžiem un pieaugušajiem. DBērniem un pusaudžiem OFC aktivitāte bija lielāka nekā pieaugušajiem. Kļūdu joslas norāda SEM. Zvaigznītes apzīmē nozīmīgas aktivizācijas atšķirības starp bērniem un pusaudžiem un pusaudžiem un pieaugušajiem A; lielāka aktivācija bērniem salīdzinājumā ar pusaudžiem un pieaugušajiem. \ t B; lielāka aktivitāte bērniem, salīdzinot ar pusaudžiem un pieaugušajiem. \ t C; un lielāka aktivitāte bērniem, salīdzinot ar pusaudžiem un pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem. \ t D.
Darbības apjoms.
Akumbensu aktivitāšu apjomā bija ievērojamas attīstības atšķirības.F(2,22) = 4.7; p <0.02) un OFC (F(2,22) = 5.01; p = 0.01). Post hoc testi apstiprināja lielāko aktivitāšu apjomu bērniem (503 ± 43 interpolēti vokseļi) attiecībā uz bērniem (389 ± 71 interpolēti vokseļi) (t(22) = 4.2; p <0.05) un pieaugušajiem (311 ± 84 interpolēti vokseli) (t(22) = 3.4; p <0.05) (Fig. 3C). Pusaudži un pieaugušie neatšķīrās (t(22) = 0.87; p = 0.31). OFC bērniem (864 ± 165 interpolēti vokseļi) (t(22) = 7.1; p = 0.01) un pusaudžiem (671 ± 54) (\ tt(22) = 5.8; p = 0.01) parādīja lielāko aktivitātes pakāpi attiecībā pret pieaugušajiem (361 ± 45 vokseļi) (Fig. 3D), bet starp bērniem un pusaudžiem nebija būtisku atšķirību (\ tt(22) = 1.8; p = 0.07). Šis darbības modelis atspoguļo OFC ilgstošo attīstību attiecībā pret NAcc (Fig. 4, grafiks).
Normalizēts aktivitātes mērs kodoliem accumbens un OFC visiem priekšmetiem, kas pielāgoti vidējam darbības apjomam (x - vidējais / vidējais) katram reģionam.
Attīstības atšķirības atalgojuma vērtības laika apstrādē
Lai pārbaudītu diferenciālās izmaiņas neironu vervēšanā visā eksperimentā, mēs pārbaudījām laika (agrīno, vidējo un vēlo pētījumu) galveno ietekmi un mijiedarbību ar MR signāla maiņu NAcc vai OFC. Laika ietekme tika novērota tikai laika mijiedarbībā ar grupu pēc atalgojuma akumbenēs (F(8,136) = 3.08; p = 0.003) un mazāk izturīga OFC (F(8,136) = 2.71; p = 0.02). Šo mijiedarbību galvenokārt noteica eksperimenta novēloto izmēģinājumu laikā notikušās izmaiņas (pārmaiņas, kas saistītas ar agrīnajiem, vidējiem un novēlotiem izmēģinājumiem, sk. Papildu attēlu 2, kas pieejams vietnē www.jneurosci.org as papildu materiāls). Skaitļi 5 un 6 attēlo MR signāla izmaiņu laika gaitu kā mazu, vidēju un lielu atalgojuma vērtību funkciju attiecībā uz novēlotiem izmēģinājumiem katrā grupā. Šīs laikrindas rāda pārspīlētas izmaiņas akumbēnu aktivitātē pusaudžiem, salīdzinot ar bērniem vai pieaugušajiem, maziem un lieliem atalgojuma izmēģinājumiem, kas notiek pēc N5 – 6 s pēc reakcijas un punkta, kurā visas trīs vecuma grupas parāda MR signāla izmaiņas. Šis modelis ir ilustrēts grafiski Skaitlis 7 skaidrības labad (lai mainītu OFC darbību šajā laika posmā visām trim vecuma grupām, skat Fig. 3, Pieejams www.jneurosci.org as papildu materiāls).
Laika pārmaiņas kodolkrāsās kā mazo, vidējo un lielo atalgojuma vērtību funkcija katrai vecuma grupai par eksperimenta nokavēšanos. Pelēki stieņi atbilst punktam )5 – 6 s pēc atbildes. Kļūdu joslas norāda SEM. Zvaigznītes apzīmē aktivizācijas atšķirības starp grupām.
Laika pārmaiņas orbitofrontālajā garozā kā mazo, vidējo un lielo atalgojuma vērtību funkcija par novēlotiem eksperimenta izmēģinājumiem katrā vecuma grupā. Pelēki stieņi atbilst punktam )5 – 6 s pēc atbildes. Kļūdu joslas norāda SEM. Zvaigznītes apzīmē aktivizācijas atšķirības starp grupām.
MR signāla ∼5 – 6 s procentuālā attiecība pēc atbildes reakcijas pret pirmstiesas stāvokli katrai vecuma grupai, parādot pārspīlētas akumbēnu aktivitātes izmaiņas pusaudžiem attiecībā pret bērniem vai pieaugušajiem mazos un lielos atalgojuma pētījumos. Kļūdu joslas norāda SEM. Zvaigznītes apzīmē aktivizācijas atšķirības starp grupām.
Uzvedības rezultāti
Laika ietekme uz uzdevumu un atalgojuma vērtību tika pārbaudīta ar 5 (skrējienu) × 3 (mazo, vidējo un lielo atalgojumu) × 3 (grupa) ANOVA atkarībā no vidējiem reakcijas laika mainīgajiem pareizajiem izmēģinājumiem un vidējai precizitātei. Galvenās atlīdzības vērtības sekas bijaF(2,72) = 9.51; p = 0.001) un grupa (F(2,220) = 4.37; p = 0.02) un nozīmīga atlīdzības mijiedarbība ar laiku (F(8,288) = 4.176; p <0.001) un grupēt pēc atlīdzības pēc laika (F(16,272) = 3.01; p = 0.01) vidējam reakcijas laikam. Atalgojuma galvenais efekts parādīja, ka visos priekšmetos vidējie reakcijas laiki bija ātrāki par lielāko atalgojumu (vidējais, 515.47; SD, 178.75; t(36) = 3.8; p <0.001) attiecībā pret vidēju (vidēji 556.89; SD, 180.53) vai nelielu atalgojumu (vidēji 552.39; SD, 180.35). Nozīmīgo atlīdzības laika mijiedarbību galvenokārt noteica trīspusēja grupas mijiedarbība ar atalgojumu pēc laika. Eksperimenta beigās pieaugušie vidējā reakcijas laika ziņā atšķīrās no visām trim atlīdzības vērtībām (Fig. 8). Pusaudžiem bija lielāks ātrums, salīdzinot ar vidējiem un mazajiem atalgojumiem, bez starpības starp vidējiem un maziem atalgojumiem. Bērniem netika konstatētas būtiskas atšķirības vidējā reakcijas laikā ar maziem, vidējiem vai lieliem atalgojumiem. Nebija būtiskas korelācijas starp vidējo reakcijas laiku vai precizitāti un akumbensu vai orbitofrontālo aktivitāti.
Uzvedības rezultāti. Vidējā reakcijas laiks, kas ir mazo, vidējo un lielo atalgojuma vērtību funkcija, ir parādīta eksperimenta sākumā, vidū un vēlu. Kļūdu joslas norāda SEM. Zvaigznītes norāda uz lēnāku reakcijas laiku uz maziem un vidējiem atalgojumiem attiecībā pret maziem pusaudžiem un lēnāku reakcijas laiku līdz nelielam, salīdzinot ar vidēju un vidēju, salīdzinot ar lieliem pieaugušajiem.
Nozīmīga atlīdzības ietekme nebijaF(2,72) = 0.26; p = 0.40), grupa (F(2,220) = 0.73; p = 0.80), vai laiks (F(4,476) = 0.57; p = 0.44) vai mijiedarbība vidējai precizitātei. Visiem subjektiem bija augsta precizitātes pakāpe (bērni: mazi, 96%; vidēji, 98%; lieli 96%; pusaudži: mazs, 98%; vidējs, 99%; liels, 99% un pieaugušie: mazs, 98%; vidēja, 99%; liela, 99%).
diskusija
Šajā pētījumā tika aplūkotas uzvedības un nervu reakcijas, lai atalgotu vērtību manipulācijas visā attīstībā. Mūsu rezultāti apstiprina mūsu hipotēzi, ka pusaudži atšķiras no bērniem un pieaugušajiem NAcc un OFC darbā, reģionos, kas iepriekš bijuši iesaistīti atlīdzības apstrādē (Knutson et al., 2001) un atkarība (Volkow et al., 2004). Mūsu rezultāti atbilst grauzējiem (Laviola et al., 2003) un iepriekšējo attīstības attēlu (Ernst et al., 2005) pētījumi par pastiprinātu akumbēnu aktivitāti pusaudža vecumā. Šie atklājumi liecina, ka šajos reģionos atšķirīgas attīstības trajektorijas var būt saistītas ar paaugstinātu impulsu un riskantu uzvedību, kas novērota šajā attīstības periodā.
Attīstības izmaiņas struktūrā un funkcijā
Uzlaboto akumbēnu aktivitāti salīdzināja ar izsmalcinātu pusaudžu darbības veidu attiecībā pret bērniem, bet līdzīgi kā pieaugušajiem. Turpretim pusaudžiem bija vairāk difūzas OFC vervēšanas, salīdzinot ar bērniem nekā pieaugušie. Mēs interpretējam šos datus, lai norādītu, ka NAcc attīstība var būt pirms OFC pusaudža vecumā. Ilgstoša prefrontālo reģionu attīstība, pārejot no difūzas uz fokusa vervēšanu, atbilst neiroanatomiskajai MRI (Sowell et al., 1999; 2003; Gogtay et al., 2004) un fMRI pētījumi (Casey et al., 1997, 2002; Brown et al., 2005, Durston et al., 2006) par prefronālo attīstību (Casey et al., 2005).
Attīstības izmaiņas aktivitātes apjomā frontostriatāla reģionos (Sowell et al., 1999) ir interesanti, ņemot vērā zināmos attīstības procesus (piemēram, dendrīta arborizāciju, sinaptisko atzarošanu, mielinēšanu), kas rodas šajā periodā. Tomēr ne fMRI, ne MRI nesniedz analīzes līmeni, ar kura palīdzību galīgi raksturot šādu izmaiņu mehānismu. Apjoma mērījumi daļēji tika izmantoti, lai ierobežotu lieluma atšķirību interpretāciju, bet mēs varam tikai spekulēt, ka mūsu izmaiņas NAcc un OFC darbības apjomā un apjomā atspoguļo šīs shēmas precizitāti ar pieredzi un attīstību.
Dažos attīstības fMRI pētījumos ir ziņots par diferenciālu frontostriatāla reģionu pieņemšanu darbā.Casey et al., 2002; Monk et al., 2003; Thomas et al., 2004). Parasti šie secinājumi ir interpretēti kā nenobrieduši prefronālie reģioni, nevis nelīdzsvarotība starp prefrontāliem un subortikāliem reģioniem. Ņemot vērā prefrontālo reģionu pierādījumus, lai vadītu piemērotus pasākumus dažādos kontekstos (Miller un Cohen, 2001) nenobriedis prefrontālais darbs var kavēt nākotnes rezultātu pienācīgu novērtēšanu un riskantu izvēļu novērtēšanu, un tādējādi tas varētu būt mazāk ietekmīgs attiecībā uz atalgojuma novērtēšanu, nekā to nosaka. Šis modelis atbilst iepriekšējiem pētījumiem, kas liecina par paaugstinātu subkortikālo iedarbību, salīdzinot ar kortikālo aktivitāti, kad lēmumi ir neobjektīvi tūlītēji ilgtermiņā (McClure et al., 2004). Turklāt ir pierādīts, ka accumbens aktivitāte pozitīvi korelē ar turpmākiem riska uzņemšanās paradumiem (Kuhnen un Knutson, 2005).
Ar atalgojumu saistītas mācības visā attīstībā
Viens no šī pētījuma mērķiem bija raksturot atalgojuma mācības visā attīstībā. Pieaugušajiem bija atšķirīga attieksme pret trijiem rādītājiem, ar visstraujāko atbildi uz lielo atalgojuma likmi. Pusaudžiem bija mazāk diskrētu reakciju, un bērni mācās maz. Lēnāka mācīšanās visā attīstībā ir līdzīga ilgstošas OFC attīstības attēlveidošanas rezultātiem, kas var kavēt asociācijas mācīšanos starp prognozējošiem notikumiem un atalgojuma rezultātiem. Šo interpretāciju atbalsta dzīvnieks (Hikosaka un Watanabe, 2000; Chudasama un Robbins, 2003; Cetin et al., 2004; Hosokawa et al., 2005) un cilvēka attēlveidošana (Elliots et al., 2000; O'Doherty et al., 2003; McClure et al., 2004; Cox et al., 2005; Galvan et al., 2005) pētījumi, kas parāda OFC lomu mācīšanās procesā un atspoguļo saikni starp prognozējošiem notikumiem (stimuliem un reakcijām) un atlīdzina rezultātus, kas saistīti ar izvēles uzvedības optimizēšanu.
Nedaudzas atalgojuma attēlveidošanas pētījumi līdz šim ir parādījuši atšķirības uzvedībā kā atlīdzības iznākuma funkcija (Haruno et al., 2004; Delgado et al., 2005; Galvan et al., 2005). Šeit mūsu dati liecina, ka ar atalgojumu saistītās nervu reakcijas ietekmē uzvedības iznākumu. Minimālās uzvedības variācijas varēja liegt iepriekšējiem autoriem noteikt, vai atšķirīgi atalgojuma apstākļi neobjektīvi ietekmē uzvedību. Viens no iemesliem, kāpēc mēs spējām atšķirt uzvedības atšķirības, varētu būt tāpēc, ka mūsu paradigma tika izstrādāta, lai maksimāli palielinātu uzvedības reakcijas un mācības, izmantojot nepārtrauktu pastiprināšanas grafiku (Dickinson un Mackintosh, 1978; Gottlieb, 2004, 2005). Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par ātrāku mācīšanos, nepārtraukti, salīdzinot ar periodiskiem pastiprināšanas grafikiem (Gottlieb, 2004), kas varēja izskaidrot ātrāku reakciju uz lieliem atalgojuma izmēģinājumiem dažādos priekšmetos un atšķirīgo uzvedības modeli katrai atalgojuma vērtībai pieaugušajiem, veicot novēlotu izmēģinājumu.
Atlīdzības ir relatīvas dažādos kontekstos un vecumos
Atlīdzības priekšrocība mainās atkarībā no atlīdzības konteksta (Tversky un Kahneman, 1981; Tremblay un Schultz, 1999). Mūsu pētījuma pierādījumi liecina, ka pusaudža laikā relatīvā priekšrocību priekšrocība ir pārspīlēta: pusaudži uzrādīja pastiprinātu atbildes reakciju uz lielo atalgojumu un aktivitātes samazināšanos līdz nelielam atalgojumam salīdzinājumā ar citiem atalgojumiem un citiem vecumiem. Pusaudži uzvaras stāvokļa laikā ziņo par lielāku pozitīvu sajūtu intensitāti un pozitīvāku BOLD signāla intensitāti nekā pieaugušajiem.Ernst et al., 2005). Pusaudži varēja aplūkot mazo atalgojumu kā atalgojuma izlaidumu, līdzīgi kā paredzamā notikuma trūkums noteiktā laikā, kas iepriekš tika pierādīts, ka samazina striatāla darbību (Davidson et al., 2004). Šis konstatējums atbilda reakcijas laika palēnināšanai no agrīniem līdz novēlotiem izmēģinājumiem, lai iegūtu mazāku atalgojumu, sniedzot papildu pierādījumus tam, ka šis stāvoklis pusaudžiem var būt uztverts kā negatīvāks. Kopā šie rezultāti liecina, ka atalgojuma uztveri var ietekmēt izmaiņas neironu sistēmās pusaudža gados (Irwin, 1993).
Attīstības izmaiņas var būt paralēlas izmaiņas ar mācīšanos
Nesen, Pasupathy un Miller (2005) parādīja, ka pērtiķiem striatāla apgabali vispirms atklāja atlīdzības neparedzētus gadījumus, kas pēc tam šķita, ka prefrontālie reģioni iejaucas. Cits darbs ir parādījis, ka OFC, šķiet, ir iesaistīts, lai saistītu atbildes ar rezultātiem (Elliots et al., 2000; Galvan et al., 2005). Tomēr šī ietekme var būt atkarīga no prefrontālo sistēmu brieduma un savstarpējiem savienojumiem starp frontostriatāla reģioniem (Haber, 2003), kas apvieno darbības ar iznākumu, jo bērni un pusaudži neparādīja mācīšanos, ko indeksēja ar vidējo reakcijas laiku, tādā mērā, kādā pieaugušie to darīja. Joprojām ir atklāts jautājums, vai bērni nevar mācīties diskriminēt dažādas atalgojuma vērtības vai arī tie bija tikpat apmierināti ar nelielu atalgojumu kā lielu atlīdzību.
Mazāk jutīga reakcija uz uzvedības reakciju nekā nervu reakcijā jaunākajos pētījumos var būt saderīga ar iepriekšējiem mācību pētījumiem, kas liecina, ka neironu izmaiņas notiek pirms uzvedības izmaiņām (Tremblay et al., 1998). Eksperimenta beigās pusaudžiem bija ievērojami ātrāks līdz lielākiem atlīdzības izmēģinājumiem, salīdzinot ar citām atlīdzības vērtībām, taču accumbens parādīja atšķirīgus darbības modeļus katrai atlīdzības vērtībai, kas līdzīga pieaugušajiem. Ja šis paskaidrojums būtu patiess, mēs ar papildu apmācību varētu sagaidīt, ka pusaudžu uzvedība galu galā būs paralēla accumbens darbībai. Tāpat varētu sagaidīt, ka bērniem parādīsies līdzīgi modeļi, taču ar plašāku apmācību.
Pretēji pašreizējiem un iepriekšējiem konstatējumiem
Lai gan pārspīlētā atbilde uz akumensiem pusaudžiem atkārto to, kas ir May et al. (2004) un Ernst et al. (2005), Bjork et al. (2004) konstatēts, ka, salīdzinot ar pieaugušajiem, palielinājās akumbēna aktivitāte, salīdzinot ar pieaugušajiem, pretstatā pieauguma kontrastam. Tā kā Bjork et al. (2004) ziņoja par MR signāla izmaiņām visā eksperimentā, mēs pārbaudījām MR izmaiņas visā eksperimentā, kā arī agrīnos un vēlīnos pētījumos, un vēlākie pētījumi parādīja lielāku aktivitāti pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.
Otra atšķirība pašreizējā pētījumā attiecībā uz esošo literatūru (O'Doherty et al., 2001, Elliots et al., 2003, Galvan et al., 2005), vai atalgojuma vērtības galvenā ietekme OFC bija starp tēmām. Pārbaudot šo galveno ietekmi, mēs sabruka OFC aktivitāte vecuma grupās un visā eksperimentā. Citi OFC atalgojuma pētījumi neietvēra attīstības populācijas, kurām šajā reģionā ir difūzas un mainīgākas aktivitātes.Casey et al., 1997). Attīstības populāciju iekļaušana tādējādi palielināja šā reģiona vervēšanas mainīgumu, samazinot OFC aktivitātes. Turklāt mūsu dati parādīja, ka vēlākos eksperimenta izmēģinājumos OFC aktivitāte atšķiras lielākiem, salīdzinot ar mazākiem atalgojumiem, bet uzrādīja mazāk precīzu kartēšanu ar atalgojuma vērtību attiecībā pret NAcc, kas parādīja diskrētus darbības modeļus katrai atalgojuma vērtībai pāri vecumam grupām, kas atbilst mūsu iepriekšējam darbam (Galvan et al., 2005) un citiem (Elliots et al., 2003).
Sekas
Mūsu rezultāti liecina, ka augšupejošās kontroles sistēmās ir ilgstošas nobrieduma izmaiņas attiecībā uz apakškortu reģioniem, kas saistīti ar ēstgribīgu uzvedību. Šīs atšķirīgās attīstības trajektorijas var veicināt nepietiekamu optimālu izvēli pusaudžiem, kurus vairāk ietekmē apetītie sistēmas nekā kontroles sistēmas (Spear, 2000). Ar jutekļu mesolimbisko shēmu strukturālās un funkcionālās savienojamības attīstības izpratne var turpināt informēt lauku par palielinātu atalgojuma un jauniešu atkarības neirobioloģisko pamatu.
Tiek ierosināts, ka neironu sistēma, kas ir līdzīga tai, ko mēs šeit ierosinām, izskaidro atkarību. Attiecīgi PFC ir “nolaupīts” ar impulsīvu subkortikālu sistēmu, kas var padarīt to nespējīgu modulēt lēmumus turpmāko seku kontekstā (Bechara, 2005). Mūsu konstatējumi atbilst šai spekulācijai, bet rodas tipiskas attīstības laikā. Tādējādi neproporcionāli zemo apakšklasisko sistēmu ieguldījums attiecībā uz prefronālās regulēšanas sistēmām var būt slikts lēmumu pieņemšanas pamats, kas veicina pusaudžu narkotiku lietošanu un, visbeidzot, atkarību.
Zemsvītras piezīmes
- Saņēma Janvāris 5, 2006.
- Saņemta pārskatīšana Maijs 15, 2006.
- Pieņemts Maijs 25, 2006.
↵a 6 un 10 klasteru izmēri attiecīgi tika aprēķināti ar šīm simulācijām. 8 un 10 klasteru lielumi pusaudžu un bērnu datiem saglabājās stingrāki (p <0.002 un p Attiecīgi <0.001). OFC klasteru izmēri attiecīgi 14 un 18 pusaudžiem un bērniem izdzīvoja stingrākus sliekšņus (p <0.004 un p Attiecīgi <0.001).
Šo darbu daļēji atbalstīja Zāļu ļaunprātīgas izmantošanas valsts institūts R01 DA18879 un R21 DA15882, Nacionālais garīgās veselības grantu institūts P50 MH62196 (BJC) un Nacionālais acu institūts Grant T32 EY07138 stipendija (AG). Mēs pateicamies visiem dalībniekiem un viņu ģimenēm par piedalīšanos šajā pētījumā un trim anonīmiem recenzentiem.
- Sarakste jādod adresēm Adriana Galvan vai BJ Casey, 1300 York Avenue, Box 140, New York, NY 10021. E-pasts: [e-pasts aizsargāts] or [e-pasts aizsargāts]
Atsauces
Raksti, kuros minēts šis pants
;