Laurēna Kantīna,# ¤a Magalijs Lenoirs,# ¤b Ēriks Augjers,# Natālija Vanhille,# Sāra Dubreucka,¤c Fuschia Serre,¤d Karolīna Vouillaca, un Serge H. Ahmed*
Kenji Hašimoto, redaktors
Autora informācija ► Raksta piezīmes ► Autortiesību un licences informācija ►
Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.
Anotācija
fons
Kokaīna relatīvās vērtības novērtēšana un tas, kā tā mainās hroniskas narkotiku lietošanas gadījumā, ir ilgstošs mērķis atkarības pētījumos. Pārsteidzoši, ka nesenie eksperimenti ar žurkām - līdz šim visbiežāk izmantotais dzīvnieku modelis šajā jomā - liecina, ka kokaīna vērtība ir zemāka, nekā tika domāts iepriekš.
Metodoloģija / galvenie konstatējumi
Šeit mēs ziņojam par virkni izvēles eksperimentu, kas labāk nosaka kokaīna relatīvo stāvokli uz žurku vērtību kāpnēm (ti, dažādu labumu prioritāro secību). Žurkām bija atļauts izvēlēties vai nu lietot kokaīnu, vai dzeramo ūdeni, kas saldināts ar saharīnu - alternatīvu alternatīvu narkotiku lietošanai, kas nav bioloģiski būtiska. Sistemātiski mainot saldā ūdens izmaksas un koncentrāciju, mēs noskaidrojām, ka kokaīna līmenis ir zems lielākās daļas žurku vērtības kāpnēm, kas atrodas tuvu zemākajām saldā ūdens koncentrācijām. Turklāt visu eksperimentu retrospektīva analīze pēdējos 5 gados atklāja, ka neatkarīgi no tā, cik smags bija pagātnes kokaīna lietojums, vairums žurku viegli atteicās no kokaīna lietošanas par labu citām narkotikām. Tikai neliela daļa, mazāk nekā 15%, līdz šim smagākajā kokaīna lietošanas līmenī, turpināja lietot kokaīnu, pat izsalkuši un piedāvājot dabīgu cukuru, kas varētu atbrīvot viņu no kalorijām.
Secinājumi / nozīme
Šis rezultātu modelis (kokaīna atturēšanās no vairākām žurkām; kokaīna izvēle priekšroka dažām žurkām) labi atspoguļo cilvēku kokaīna atkarības epidemioloģiju un liek domāt, ka tikai neliela daļa žurku būtu neaizsargātas pret kokaīna atkarību, kamēr lielais vairums būtu izturīgs, neskatoties uz plašo narkotiku daudzumu. izmantot. Cilvēkiem jau sen ir aizdomas par noturību pret narkomāniju, taču to nevarēja precīzi noteikt, galvenokārt tāpēc, ka ir grūti retrospektīvi kontrolēt atšķirības narkotiku pašekspozīcijā un / vai pieejamībā narkotiku lietotājiem. Šim secinājumam ir būtiska ietekme uz preklīniskajiem pētījumiem par kokaīna atkarības neirobioloģiju un turpmāko medikamentu izstrādi.
Ievads
Kokaīna tūlītējās atlīdzības vērtība, it īpaši, ja tā ātri tiek piegādāta smadzenēm pēc smēķēšanas vai intravenozas injekcijas, tiek plaši uzskatīta par augstāku nekā dabiskākā vai sociāli vērtētā atlīdzība - atšķirība, kas palīdzētu izskaidrot tā atkarības potenciālu [1]-[5]. Šis pieņēmums lielā mērā ir balstīts uz retrospektīviem pašreģistriem no pašreizējiem vai bijušajiem kokaīna atkarīgajiem vai uz pierādījumiem no izmēģinājumu dzīvniekiem, kuriem ir pieejama kokaīna pašpārvalde bez alternatīvas uzvedības iespējām. Šķiet, ka to apstiprina, kaut arī netiešāk, neirobioloģiskie pētījumi, kas parāda, ka kokaīns izraisa dopamīna pārspriegumu ventrālajā striatumā, kas ir neparasti augsts un kas nepielāgojas atkārtotai narkotiku iedarbībai, salīdzinot ar to, ko izraisa nudrug ieguvumi [3], [5], [6]. Tomēr kokaīna relatīvās vērtības novērtēšanai pašreizējiem vai bijušajiem kokaīna lietotājiem, kuri pieder pie nereprezentatīvas minoritātes, ir tendence uz atlases neobjektivitāti, un tādējādi, domājams, ka tie tiek pārvērtēti, pārvērtējot vairākumu citu, neizvēlētu populāciju. Nav šaubu, ka kokaīns sākotnēji var būt ļoti izdevīgs dažiem neaizsargātiem cilvēkiem [7]-[10]; Atliek pierādīt, vai tas tā ir lielākajā daļā citu neizvēlētu personu [11]-[13]. Līdzīgi, lai arī nav šaubu, ka vairums eksperimentālo dzīvnieku patstāvīgi ievada kokaīnu, kad nav pieejama cita vērtīga izvēle, šie pierādījumi paši par sevi nesniedz informāciju par tā relatīvo vērtību, salīdzinot ar citiem ar narkotikām nesaistītiem medikamentiem. Faktiski kopš Pickens un Thompson iesākuma darba 1968 [14], ir veikti salīdzinoši maz pētījumu ar izmēģinājuma dzīvniekiem, lai noteiktu kokaīna relatīvo vērtību (ti, salīdzinot ar atlīdzību par narkotiku bez narkotikām) [15], [16].
Jaunākie pētījumi ar (neizvēlētām) žurkām - līdz šim visbiežāk izmantotais dzīvnieku modelis eksperimentālos atkarības pētījumos [17] - ir atklājis, ka kokaīna relatīvā vērtība ir pārsteidzoši vājāka, nekā tika domāts iepriekš [18]-[21]. Piemēram, izmantojot uzticamu uzvedības ekonomisko pieeju, nesen tika aprēķināts, ka izsalkušām žurkām no dažādiem celmiem pārtikas atdeves vērtība ir daudz lielāka nekā intravenozā kokaīna atalgojuma vērtība [18], [19], atšķirība, kas saglabājās pat pēc ilgstošas kokaīna pašpārvaldes [20]. Ņemot vērā, ka pārtika ir būtiska izdzīvošanai, augšanai un pavairošanai, šis iznākums var nebūt pārsteigums. Varbūt pārsteidzošāk, ka mēs atklājām, ka, kad tiek piedāvāta savstarpēji izslēdzoša izvēle, vairums žurku, kurām nav trūkumu, viegli atsakās no kokaīna lietošanas, lai dzertu ūdeni, kas saldināts ar kaloriju nesaturošu saldinātāju (ti, saharīnu). [21] - citādi bioloģiski nebūtiska atalgojoša izturēšanās. Šis novērojums parasti saskan ar iepriekšējiem pētījumiem, kas parāda, ka alternatīvas atlīdzības vai aktivitātes, kas nav saistītas ar narkotikām, pieejamība var samazināt kokaīna pašpārvaldi gan žurkām, pērtiķiem, gan cilvēkiem [22]-[27]. Priekšroku saldam ūdenim nevarēja piedēvēt slāpes vai dzeršanas paradumi per se, un tas tika novērots, neraugoties uz maksimālu kokaīna stimulāciju un pierādījumiem par spēcīgu kokaīna sensibilizāciju. [21] - labi dokumentētas uzvedības izmaiņas, kas saistītas ar pastāvīgām smadzeņu glutamāta un dopamīna sinapses izmaiņām [28]. Vēl jo vairāk pārsteidzoši, ka pēc ilgstoša kokaīna pašpārvaldes vairums žurku ātri atturas no kokaīna lietošanas par labu citām narkotikām. [21]. Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka pēc paplašinātas piekļuves kokaīna pašpārvaldei žurkas, visticamāk, palielinās kokaīna patēriņu [29], vairāk strādāt [30] un uzņemties lielāku risku meklēt un / vai iegūt kokaīnu [31]. Turklāt kokaīna spēja atjaunot kokaīna meklēšanu pēc izmiršanas - uzvedības parādība, kas pēdējos 10 gados ir ievērojami pētīta kā recidīva vai alkas paraugs [32]-[34] - palielinās arī pēc ilgstoša kokaīna pašpārvaldes [35]-[38]. Skaidrs, ka visas šīs uzvedības izmaiņas un citas [39] nodot kokaīna nostiprinošās un / vai stimulējošās vērtības pastāvīgu pieaugumu pēc ilgstošas narkotiku lietošanas; tomēr neatkarīgi no tā, cik liels ir šis narkotisko vielu vērtības pieaugums, acīmredzot nepietiek, lai ignorētu priekšroku alternatīvām narkotikām un veicinātu kokaīna izvēli žurkām.
Šie novērojumi kopumā parāda, ka kokaīna lietošanai lielākajā daļā žurku ir pārsteidzoši zema relatīvā vērtība. Šīs eksperimentu sērijas mērķis bija pārbaudīt šī secinājuma ticamību un vispārīgumu un precīzāk noteikt kokaīna pozīciju uz žurku vērtību kāpnēm (ti, preferenču rangs un dažādas atlīdzības) [40], [41]. Vispirms centāmies salīdzināt izvēles procedūras rezultātus ar atšķirīgas atlīdzības novērtēšanas metodes rezultātiem - progresīvās proporcijas (PR) grafiku. [42]. PR grafiks ir visbiežāk izmantotā metode, lai izmēģinājumu dzīvniekiem novērtētu gan zāļu, gan citu zāļu lietošanas atlīdzību. [43], [44]. PR grafikā par tās vērtības indeksu kalpo maksimālais darba apjoms, ko žurkas pieņem, lai piekļūtu dotajai atlīdzībai (ti, pārtraukuma punktam). Intuitīvi var gaidīt, ka žurkas vairāk strādās, lai piekļūtu sev vēlamajam atalgojumam (ti, saldajam ūdenim). Pēc tam, izmantojot izvēles procedūru, mēs mēģinājām precīzi noteikt atalgojuma vērtības starpības lielumu starp kokaīnu un saldo ūdeni. Lai sasniegtu šo mērķi, mēs izmērījām vienaldzības punktu (vai subjektīvo vienlīdzību) starp 2 atlīdzībām, pielāgojot saldā ūdens izmaksas un koncentrāciju [45], [46]. Mēs arī novērtējām katra atalgojuma veida nosacīto stimulējošo vērtību, pārbaudot žurkas izmiršanas laikā [47]. Visbeidzot, mēs veica retrospektīvu visu izvēles eksperimentu analīzi, kas laboratorijā veikti pēdējos 5 gados, lai novērtētu pagātnes kokaīna lietošanas smaguma ietekmi uz izvēli. Kopumā mēs atklājām, ka neatkarīgi no tā, cik smagi agrāk bija parasta kokaīna pašpārvalde, vairums žurku kokaīnu novērtēja slikti un viegli atturas no kokaīna lietošanas, kad viņiem tika piedāvāta iespēja izvēlēties citu izvēli. Tikai neliela daļa žurku, kas ir mazāk nekā 15%, salīdzinot ar augstāko pagātnes kokaīna lietošanas smaguma pakāpi, dod priekšroku kokaīnam, nevis alternatīvajam medikamentam - pat izsalkušam un piedāvā dabisko cukuru (ti, saharozi), kas varētu atbrīvot viņu no kalorijām. Kokaīna izvēles pretestība pastāvot ievērojamām likmēm, ļoti norāda uz atkarības stāvokli.
rezultāti
Divdesmit deviņas žurkas no 2 neatkarīgajām kohortām vispirms tika apmācītas ikdienas dienas sesijās, lai piespiestu sviru, lai pats ievadītu vai nu saharīna saldinātu ūdeni (0.2%), vai intravenozo kokaīnu (0.25 mg) saskaņā ar fiksētas proporcijas 1 (FR) grafiku (ti, , vienas atbildes rezultāts ir viena atlīdzība) (sk Skaitlis 1 un Materiāli un metodes). Pēc FR veiktspējas iegūšanas un stabilizēšanas tie tika pārbaudīti alternatīvi saskaņā ar progresīvā koeficienta 3 (PR) grafiku (ti, reakcijas nepieciešamība tiek palielināta sesijas laikā nemainīgā 3 solī pēc katras secīgas balvas) vai nu ar saldu ūdeni, vai arī par kokaīnu administrācija, lai izmērītu katra atlīdzības veida pārtraukuma punktu (sk Skaitlis 1 un Materiāli un metodes). Visbeidzot, pēc PR darbības stabilizācijas, tās pašas žurkas tika pārbaudītas atsevišķu pētījumu izvēles procedūrā, lai novērtētu individuālās izvēles (sk. Skaitlis 1 un Materiāli un metodes). FR grafikā vairums žurku patstāvīgi ievadīja maksimālo pieejamo atlīdzību skaitu, kas bija ierobežots līdz 30 vienā 3-h sesijā. PR grafikā žurkas enerģiskāk reaģēja uz kokaīnu nekā uz saldu ūdeni [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Attēls 2A]. Rezultātā viņi nopelnīja vairāk kokaīna devu nekā saldu atlīdzību [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Attēls 2B] un kokaīna pārtraukuma punkts bija divas reizes lielāks nekā salda ūdens pārtraukuma punkts [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Attēls 2C]. No pirmā acu uzmetiena šie atklājumi liecina, ka kokaīnam ir augstāka vērtība salīdzinājumā ar alternatīvo atlīdzību par narkotikām bez narkotikām. Tomēr, ja tām bija atļauts izvēlēties abpusēji tikai starp diviem ieguvumiem, tās pašas žurkas, kuras PR grafikā smagi strādāja pie kokaīna nekā saldā ūdens, nepārprotami deva priekšroku pēdējām, salīdzinot ar iepriekšējām [no dienas 1 līdz 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Attēls 3A]. Priekšroka saldajam ūdenim bija acīmredzama pirmajā izvēles dienā, un pēc tam tā palielinājās [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Pirmā eksperimenta plāna diagramma.
Atšķirīga PR, reaģējot uz kokaīnu un saharīnu.
Atlīdzības novērtēšanas procedūru salīdzinājums.
Lai tālāk izpētītu šīs šķietamās pretrunas starp atalgojuma novērtēšanas procedūrām izcelsmi, katram indivīdam mēs aprēķinājām pārtraukuma punktu atšķirības starp ūdeni, kas saldināts ar saharīnu, un kokaīnu, ko pēc tam sauc par PR punktu skaitu. Pozitīvie PR rādītāji norāda, ka žurkas vairāk strādāja pie salda ūdens nekā kokaīna, un negatīvie PR rādītāji liecina par pretējo. Pēc tam mēs uzzīmējām atsevišķus PR rādītājus ar individuāliem izvēles standartiem, kas izmērīti saskaņā ar diskrēto pētījumu izvēles procedūru (skatīt Datu analīze Materiāli un metodes) un ieguva grafiku ar 2 vienaldzības līnijām, kuru centrā ir 0, tādējādi definējot 4 kvadrantus (Attēls 3B). Rezultāti zem horizontālās vienaldzības līnijas norāda atsevišķas žurkas, kuras dod priekšroku kokaīnam, nevis saldam ūdenim (ti, 5 no visiem 29; 17.2%); Rezultāti pa kreisi no vertikālās līnijas norāda žurkas, kas vairāk strādā pie kokaīna, nevis salda ūdens (ti, 65.5%). Skaidrs, ka lielākajai daļai cilvēku (65.5%; atvērti apļi) izturēšanās atalgojuma novērtēšanas procedūrās bija atšķirīgi: viņi vairāk (vai apmēram vienlīdzīgi) strādāja ar kokaīnu nekā saldu ūdeni PR grafikā, bet izvēles laikā priekšroku deva pēdējam salīdzinājumā ar iepriekšējo. Tikai neliela daļa cilvēku (34.5%; slēgti apļi) izturējās līdzīgi. Šo kvalitatīvo analīzi apstiprināja lineārā regresijas analīze, kas parādīja, ka PR rādītāji bija ļoti slikti, lai arī nozīmīgi, preferenču rādītāju prognozētāji [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Rezultātu pretruna starp PR grafiku un izvēles procedūru liek domāt, ka šīs divas atlīdzības novērtēšanas procedūras ne pilnībā mēra vienu un to pašu. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka reakcija uz kokaīnu saskaņā ar PR grafiku atspoguļotu ne tikai kokaīna vērtību, bet arī kokaīna uzkrāšanās tiešo stimulējošo ietekmi uz darba rezultātu vai piepūles veidošanu [48]-[50]. Šim pēdējam, no vērtības neatkarīgajam efektam vajadzētu izraisīt sistemātisku kokaīna patiesās vērtības pārvērtēšanu PR grafikā. Ņemiet vērā, ka kokaīna uzkrāšanos izvēles procedūrā novērš, veicot izmēģinājumu intervālu ar 10-min intervālu (sk. Materiāli un metodes). Desmit minūtes ir laiks, kas nepieciešams, lai izkliedētu plānotās kokaīna devas stimulējošo iedarbību [21]. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, 23 papildu žurkas no 2 atsevišķām grupām tika apmācītas identiski, kā aprakstīts iepriekšējā eksperimentā, izņemot to, ka PR grafiks tika modificēts šādi: pēc katras secīgas atlīdzības tika pievienota fiksēta 10 min kavēšanās. Katrā pēcapmaksas kavēšanās laikā pieejamā svira tika ievilkta, lai izvairītos no izzušanas. Pievienojot pēcapbalvojuma aizkavēšanos, pamatīgi samazinājās reakcija uz kokaīnu, bet ne uz ūdeni, kas saldināts ar saharīnu, salīdzinot ar iepriekšējo eksperimentu bez kavēšanās [Kavēšanās X Atlīdzības tips: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Attēls 4A]. Tā rezultātā kokaīna pārtraukuma punkts samazinājās līdz līmenim, kas bija salīdzināms ar saldā ūdens pārtraukuma punktu, kurš palika nemainīgs [Kavēšanās X atlīdzības veids: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Attēls 4B]. Šis iznākums tagad liek domāt, ka abām atlīdzībām būtu vienāda vērtība. Tomēr atkal, kad tām pašām žurkām bija atļauts izvēlēties vai nu kokaīnu, vai saldu ūdeni, viņi izteica tūlītēju un spēcīgu priekšroku saldajam ūdenim [no 1 dienas līdz 6, priekšroku rādītāji ievērojami pārsniedza vienaldzības līniju; t(22)> 4.42, P<0.01]. Kopumā pirmie divi eksperimenti negaidīti atklāj, ka izvēles procedūra ir jutīgāka un uzticamāka kokaīna relatīvās vērtības novērtēšanai nekā PR grafiks, pēdējie ir selektīvi orientēti uz labu kokaīnam.
Pēcapmaksas kavēšanās ietekme uz PR reaģēšanu uz kokaīnu.
Lai galīgi izslēgtu kokaīna uzkrāšanās mulsinošo ietekmi uz tā relatīvās vērtības novērtējumu, atsevišķā žurku grupā izmiršanas laikā tika izmērīta atšķirība reaģēšanā uz kokaīnu un ūdeni, kas saldināts ar saharīnu.n = 12). Šīs žurkas iepriekš bija saņēmušas 6 mēnešu laikā 59 pārmaiņus ikdienas kokaīna un saharīna pašpārvaldes FR sesijas, kam sekoja 40 pārmaiņus ikdienas kokaīna un saharīna pašpārvaldes PR sesijas, kurām beidzot sekoja 52 izvēles sesijas. Rezultātā viņi paši bija ievadījuši 1296.7 ± 54.4 intravenozas kokaīna devas, kas atbilst 324.2 ± 13.6 mg kokaīna (kas aptuveni atbilst 926 mg / kg). Izdzēšanas testu laikā žurkām 45 minūtes bija vienlaicīga piekļuve svirai, kas saistīta ar kokaīnu, un svirai, kas saistīta ar ūdeni, kas saldināts ar saharīnu, bet atbildes reakcijai uz abām svirām nebija ieprogrammētu seku. Tādējādi izmiršanas laikā atbildi motivē nosacītā stimulējošā vērtība, kuru katra svira iepriekš ir ieguvusi no saistītās atlīdzības. Atbilstoši viņu pirmsiznīcināšanas preferenču rādītājiem [10.4 ± 5.2% kokaīna izvēle, t(11) = −7.60, P<0.01], bet ne to pirmsizdzīšanas PR rādītājus [kokaīna lūzuma punkts: 65.0 ± 7.8; saldā ūdens pārrāvuma punkts: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], žurkas atsaucīgāk reaģēja uz sviru, kas saistīta ar saldu ūdeni, nekā uz kokaīna sviru [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Attēls 5A), īpaši pirmās 3 min laikā, kad atšķirība reaģēšanā uz abām svirām bija visaugstākā [Laika X atlīdzības veids: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Attēls 5B]. Šis iznākums parāda, ka, izslēdzot kokaīna tiešo stimulējošo iedarbību, žurkas vairāk cenšas iegūt saldu ūdeni nekā kokaīns.
Vienlaicīga reakcijas uz kokaīnu un saharīnu izzušana.
Kopā ar iepriekšējiem pētījumiem [21], iepriekšminētā eksperimentu sērija skaidri norāda, ka lielākajai daļai žurku intravenozā kokaīna atdeves vērtība ir vājāka nekā ar saharīnu saldināta ūdens vērtība. Šādu eksperimentu sēriju mērķis bija precīzi noteikt šīs atlīdzības vērtības starpības apmēru, izmantojot izmaksu procedūras analīzi, kas pielāgota izvēles procedūrai (sk. Materiāli un metodes). Šajos eksperimentos žurkas vispirms tika apmācītas patstāvīgi ievadīt kokaīnu vai saharīnu alternatīvās dienās saskaņā ar FR1 pastiprināšanas grafiku, kā aprakstīts iepriekš. Pēc tam tos pārbaudīja diskrētu pētījumu izvēles procedūrā vismaz 6 pēc kārtas, līdz stabilizējās saldās izvēles (3 secīgās dienās tendences nepalielinās vai nesamazinās). Pirmajā eksperimentā, kurā piedalījās 11 žurkas, pēc izvēles stabilizācijas reakciju skaits, kas vajadzīgs, lai iegūtu saldu ūdeni (vai izmaksas), tika pakāpeniski palielināts no 1 līdz 16 reizēm, salīdzinot ar kokaīnu (fiksēts kā 2 atbildes uz atlīdzību), līdz priekšroka un tādējādi vienaldzības punkta identificēšana. Vienaldzības punkts (vai dažreiz to sauc arī par subjektīvās vienlīdzības punktu) atbilst relatīvajām izmaksām, par kurām žurkas izvēlas vai nu atlīdzību vienādi (sk. Materiāli un metodes). Vienaldzības punkti nodrošina pastāvīgu kopēju rādītāju, lai izmērītu un salīdzinātu atlīdzības vērtības, kas ir tik atšķirīgas natūrā kā intravenozs kokaīns ar saldu ūdeni. Piemēram, ja vienaldzības punkts starp kokaīnu un saharīnu ir vienāds ar X, tad var secināt, ka kokaīna vērtība ir vienāda ar saldā ūdens vērtību, ja tā izmaksas ir X reizes lielākas nekā kokaīna. Kā varēja gaidīt, kad palielinājās ar saharīnu saldināta ūdens izmaksas, žurkas pakāpeniski mainīja priekšroku kokaīnam [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Attēls 6A]. Par visaugstākajām izmaksām (ti, 16 reizes lielāks par kokaīnu) praktiski visas žurkas izvēlējās kokaīnu (ti, 10 no visām 11 žurkām, kuras neizmanto zāles). Ņemiet vērā, ka pabeigto izvēles izmēģinājumu skaitu saharīna izmaksas neietekmēja [F(4, 44) = 1.6, NS; Attēls 6B]; tas parāda, ka izvēles maiņu neietekmēja vispārējs snieguma samazinājums. Līdzīgi rezultāti tika iegūti, kad sesijas laikā tika palielinātas salda ūdens relatīvās izmaksas [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; 6A, B attēls], kas liek domāt, ka žurkas ir pieņēmušas uz centieniem balstītu lēmumu par ātru pieejamo iespēju atkārtotu novērtēšanu pēc izmēģinājuma. Svarīgi, ka, nosakot gan sesijas laikā, gan sesijas laikā, tika sasniegts vienaldzības punkts, kad saldajam ūdenim vajadzīgās pūles bija 7.8 (sesijas noteikšana, R2 = 0.98, P<0.01) līdz 8.5 (starp sesijas noteikšanu, R2 = 0.99, P<0.01) reizes lielāks nekā kokaīnam, kā aprēķināts, procentuālo datu līknes uzstādīšanai ar normālu sigmoīdu funkciju (sk. Materiāli un metodes). Šīs lielās relatīvās izmaksas liek domāt, ka kokaīna vērtība ir daudz zemāka nekā ar saharīnu saldināta ūdens vērtība. Visbeidzot, lai vēl vairāk noteiktu kokaīna relatīvo vērtību, sesijas laikā tika izmērīts kokaīna un saharīna vienaldzības (vai subjektīvās vienlīdzības) punkts kā saharīna (0.0016 – 0.2%) koncentrācijas funkcija papildu grupā (n = 10) žurku. Kā gaidīts, saharīna izvēles izmaksu un ietekmes līkne tika pārvietota pa labi, palielinoties saharīna koncentrācijai [Saharīna koncentrācija: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Attēls 7A]. Tā rezultātā vienaldzības punkts (visi R2 bija lielāki par 0.96, P<0.01) starp kokaīnu un saharīnu palielinājās lineāri līdz 8.3 ar saharīna koncentrāciju [R2 = 0.988, P<0.01; Attēls 7B]. Īpašu interesi izraisīja tas, ka vienaldzības punkts bija tuvu 1 pie zemākās saharīna koncentrācijas (ti, 0.0016%), kas liek domāt, ka vidēji intravenozas kokaīna vērtība bija vienāda ar šīs zemās koncentrācijas vērtību lielākajā daļā žurku.
Kokaīna relatīvās vērtības novērtējums.
Kokaīna relatīvās vērtības novērtējums kā saharīna koncentrācijas funkcija.
Lai gan lielākā daļa žurku dod priekšroku saldajam ūdenim, nevis intravenozajam kokaīnam, eksperimentos mēs vienmēr atklājām, ka pastāv neliela daļa kokaīnu izvēlējošu žurku (ti, kokaīna izvēle> 50% no pabeigtajiem izmēģinājumiem). Lai novērtētu kokaīnam labvēlīgu žurku biežumu, mēs veicām visu pēdējo eksperimentu laikā laboratorijā veikto izvēles eksperimentu retrospektīvo analīzi pēdējo 5 gadu laikā, ieskaitot lielāko daļu no pašreizējās eksperimentu sērijas žurkām. Šī analīze atklāj, ka tikai 16 žurkas no kopumā 184 (ti, 8.7%) dod priekšroku intravenozai kokaīnam, nevis ūdenim, kas saldināts ar saharīnu. Lai novērtētu iepriekšējās kokaīna lietošanas ietekmi uz žurkām, kuras dod priekšroku kokaīnam, katram indivīdam tika aprēķināts kopējais paša ievadītā kokaīna daudzums pirms izvēles testēšanas. Šis daudzums svārstījās no 0 līdz 486.8 mg (jeb aptuveni 1388 mg / kg) un tika sadalīts 5 vienādos intervālos (ti, katrā pa 75 mg, izņemot pēdējo atvērto intervālu), tādējādi nosakot 5 pieaugošus iepriekšējās kokaīna lietošanas smaguma pakāpes (Attēls 8A). Personām, kurām kokaīns dod priekšroku, nedaudz palielinājās, bet ne ievērojami, ņemot vērā iepriekšējās kokaīna lietošanas nopietnību [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] un palika zem 15% (Attēls 8B). Līdzīgi, lai arī priekšroka saldajam ūdenim nedaudz samazinājās līdz ar iepriekšējās kokaīna lietošanas smagumu, acīmredzami netika mainīta izvēle, pat visaugstākajā smaguma pakāpē [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Attēls 8C]. Tādējādi neatkarīgi no tā, cik smaga ir pagātnes pašpārvalde, kokaīna priekšroka tiek dota žurkām reti un izņēmuma kārtā.
Iepriekšējās kokaīna lietošanas smaguma ietekme uz kokaīna izvēli.
Svarīgi ir tas, ka kokaīna izvēli žurkām, kas dod priekšroku kokaīnam, nevar saistīt tikai ar intereses trūkumu vai nepatiku pret saharīnu saldinātu ūdeni, jo saharīna paraugu ņemšanas izmēģinājumu laikā šīs žurkas dzēra tikpat daudz kā citas žurkas (0.28 ± 0.02 pret 0.31 ± 0.01 ml par piekļuvi 20). Turpretī kokaīna paraugu ņemšanas izmēģinājumu laikā kokaīnam vislabvēlīgākās žurkas reaģēja daudz ātrāk nekā vairums citu žurku uz patstāvīgu kokaīna ievadīšanu [16.0 ± 7.6 pret 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], kas liecina par lielāku narkotiku apetīti. Šī relatīvā kokaīna izturēšanās žurkām, kas dod priekšroku kokaīnam, nebija saistīta ar paaugstinātu jutību pret intravenozas kokaīna psihomotorajām sekām [Grupa: F(1, 182) = 1.09, grupas x laiks: F(9, 1638) = 1.72; Skaitlis 9], ko mēra pēc pirmās kokaīna paraugu ņemšanas vidējās vērtības pēdējās 3 stabilās testēšanas sesijās. Visbeidzot, lai labāk noteiktu kokaīna izvēli, žurku apakšgrupa, kas dod priekšroku kokaīnam (n = 3) ar iepriekšēju FR1 apmācību vēsturi (24 pārmaiņus dienā ievadītas kokaīna un saharīna pašapkalpošanās sesijas) un izvēles pārbaudi (36 dienas sesijas) hroniski ierobežoja pārtiku (ti, 85% no viņu ķermeņa svara bez pārtikas) un atļauta izvēlēties starp kokaīnu un saharīnu (0.2%) un pēc tam starp kokaīnu un saharozi (10%) - dabīgu kaloriju cukuru. Mērķis saharīna aizstāšanai ar saharozi žurkām ar ierobežotu barību bija palielināt saldā ūdens vērtību un likmi, palielinot tā fizioloģisko lietderību (ti, atvieglojot kaloriju nepieciešamību). Atbilst iepriekšējiem pētījumiem [51], mēs parādījām eksperimentālā pētījumā, ka žurkas ar ierobežotu uzturu lielākoties dod priekšroku un strādā vairāk, lai iegūtu saharozi (5 – 20%) nekā augstākā pārbaudītā saharīna koncentrācija (0.2%) (Ēriks Augjers un Sergejs Ahmeds, nepublicēti dati). Turklāt paralēli apakšgrupā ar ierobežotu pārtikas daudzumu žurkām, kurām nav zāļun = 8, tāda pati kohorta un uzvedības vēsture kā iepriekš aprakstītajām 3 kokaīnam labvēlīgākajām žurkām), saharoze pārvietoja gan uz leju, gan uz labo pusi izmaksu un ietekmes līkni, izvēloties saldo priekšroku pār kokaīnu [Saldinātāja veids: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Attēls 10A]. Rezultātā vienaldzības punkts starp abiem ieguvumiem pieauga no aptuveni 5.5 līdz 10.6, kas liek domāt, ka saharoze plus nepieciešamība pēc kalorijām gandrīz divkāršoja saldā ūdens vērtību salīdzinājumā ar kokaīnu. Turpretī žurkām, kurām kokaīns dod priekšroku, saharoze būtiski nemainīja kokaīna izvēli, neskatoties uz kaloriju nepieciešamību [saldinātāja tips: F(1, 2) = 15.43; Attēls 10B].
Kokaīna izraisīta kustība kā individuālās izvēles funkcija.
Pārtikas ierobežojuma ietekme uz kokaīna izvēli.
diskusija
Lai izvairītos no pārpratumiem un / vai nepareizas interpretācijas, jau pašā sākumā ir skaidri jānorāda vairākas svarīgas pašreizējo eksperimentu sēriju iezīmes. Pirmkārt, izņemot pēdējo saharozes eksperimentu, visā eksperimentālajā pārbaudē žurkām nebija ne barības, ne ūdens, tāpēc priekšroka saldajam ūdenim - alternatīvajai pretsāpju atlīdzībai - salīdzinājumā ar šeit norādīto kokaīnu nav attiecināma uz badu vai slāpēm. Otrkārt, šajā pētījumā žurkas vispirms tika apmācītas patstāvīgi ievadīt kokaīnu un saldu ūdeni vairākas dienas pēc kārtas, pirms tās tika pārbaudītas izvēles procedūrā. Šī sākotnējā apmācība skaidri parādīja, ka žurkas viegli patstāvīgi ievada intravenozu kokaīnu, kad nav citas izvēles - kā plaši parādīja iepriekšējie pētījumi [29], [31], [47], [52]. Treškārt, atsevišķu pētījumu izvēles procedūrā žurkām ļāva izvēlēties vai nu kokaīnu, vai ūdeni, kas saldināts ar saharīnu (ti, izvēle bija savstarpēji izslēdzoša, vai nu / vai). Tā rezultātā, izvēloties vienu atlīdzību, alternatīvā atlīdzība tika izslēgta, tādējādi ļaujot atsevišķām žurkām paust savu izvēli. Citiem vārdiem sakot, vienas balvas izvēle bija līdzvērtīga atteikšanās no alternatīvās balvas izvēles. Runājot par alternatīvajām izmaksām, vienas balvas izvēles izmaksas atbilda iespējas zaudēt iespēju saņemt otru atlīdzību. Ceturtkārt, izvēles izmēģinājumu skaits tika ierobežots līdz tikai 8 dienā, lai novērstu atšķirīgo atlīdzības apmierināšanas iespējamo neskaidro ietekmi uz atlīdzības vērtības novērtējumu. [53]. Tomēr eksperimentālā pētījumā mēs atklājām, ka ikdienas izvēles izmēģinājumu skaita palielināšanai līdz 40 nebija nozīmīgas ietekmes uz saldo izvēli (Sāra Dubreucq, Lauriane Cantin un Serge Ahmed, nepublicēti rezultāti). Piektkārt, izmēģinājumi tika sadalīti vismaz ar 10 min, lai samazinātu kokaīna uzkrāšanās tiešo anoreksigēno iedarbību uz norīkošo uzvedību - efekts, kas acīmredzami negatīvi ietekmētu izvēli par labu kokaīnam, kā norādīts citos pētījumos [54]. Tomēr, kā parādīts šeit, šī piesardzība bija lieka, jo lielākā daļa žurku spontāni izvēlas neturpināt kokaīna lietošanu. Ņemiet vērā, ka izmēģinājumu atstatums pats par sevi nav žurku relatīvā neinteresēšanās par kokaīnu cēlonis. Ja nav citas izvēles, žurkas pašas lieto kokaīnu ar piespiedu starpdevu intervāliem 10 minūtes vai pat ilgāk [21], [55]. Visbeidzot, kokaīna vienības deva, kas pārbaudīta iepriekš aprakstīto eksperimentu sērijā (ti, 0.25 mg vienā infūzijā), ir mērena vai augsta deva, kas plaši izmantota iepriekšējos pētījumos ar žurkām [29], [38], [56]. Faktiski, kā parādīts iepriekšējā pētījumā, lielākā daļa žurku turpināja dot priekšroku ūdenim, kas saldināts ar saharīnu, pat tad, ja kokaīna vienības deva tika palielināta 6 reizes, no 0.25 līdz subkonvulsīvajai 1.5 mg. [21]. Svarīgi ir tas, ka kokaīna devu ietekme uz saldo izvēli nebija redzama arī pēc ilgstošas narkotiku lietošanas un uzņemšanas palielināšanās, kas liecina, ka kokaīna maksimālā vērtība ir zemāka par salda ūdens vērtību. [21]. Šie atklājumi izskaidro, kāpēc atlikušajā šīs diskusijas daļā uzmanība tiek koncentrēta uz kokaīna relatīvo vērtību neatkarīgi no tā devas.
Kopumā un ņemot vērā iepriekš minēto informāciju, šis pētījums rāda, ka neatkarīgi no tā, cik smagi agrāk bija bijusi kokaīna pašpārvalde, lielākais vairums žurku viegli un gandrīz pilnībā atsakās no kokaīna lietošanas, lai iesaistītos citā atalgojošā darbībā, kas ir bioloģiski mazsvarīga (ti, dzeršana ūdenim, kas saldināts ar kaloriju nesaturošu saldinātāju, nav būtiska izaugsme, izdzīvošana un / vai pavairošana). Tikai neliela daļa žurku, mazāk nekā 15% ar visaugstāko pagātnes kokaīna lietošanas pakāpi, turpina lietot kokaīnu, neskatoties uz iespēju izdarīt citu izvēli. Svarīgi ir tas, ka šīs dažas žurkas turpināja dot priekšroku kokaīnam, pat izsalkušas un piedāvājot dabīgu cukuru (ti, saharozi), kas varētu mazināt kaloriju nepieciešamību - uzvedību, kas atgādina par atkarību no narkotikām (ti, turpinot narkotiku lietošanu uz citu svarīgu darbību rēķina) vai profesijas). Turpretī strauja, pašiniciatīva kokaīna lietošanas atturēšanās no lielākās daļas žurku pārliecinoši norāda, ka intravenozā kokaīna vērtība ir vājāka, nekā tika domāts iepriekš. Atbalstot šo interpretāciju, sistemātiska izmaksu un ietekmes analīze šīm žurkām atklāja, ka kokaīna līmenis to vērtēšanas kāpnēs ir zems, netālu no zemākās saldā ūdens koncentrācijas. Šo hedonisko stāvokli var vizualizēt vienā diagrammā, kas attēlo vienaldzības punktu sadalījumu, kas atbilst dažādām kokaīna alternatīvām, kuras pārbaudītas šajā eksperimentu sērijā (Skaitlis 11). Zema kokaīna vērtība izskaidro, kāpēc ar kokaīnu saistītās sviras nosacītā stimulējošā vērtība, kas izmērīta izmiršanas laikā, joprojām ir salīdzinoši zema, neskatoties uz vairāk nekā 1000 atkārtotu kokaīna pašpārvaldi no šīs sviras. Intravenozā kokaīna vājā relatīvā vērtība var izskaidrot arī to, kāpēc iepriekšējā pētījumā kokaīna devas palielinājums 6 reizes (no 0.25 līdz maksimāli 1.5 mg) acīmredzot nebija pietiekams, lai mainītu priekšroku kokaīnam, pat pēc paplašinātas piekļuves kokaīnam pašpārvalde [21]. Visbeidzot, tas var arī palīdzēt izskaidrot, kāpēc izpētīt kokaīna izvēli, bieži vien ir jāpalielina alternatīvās atlīdzības izmaksas [57], [58]. Piemēram, vairākos nesenos pētījumos ar pērtiķiem kokaīna (ti, FR10) izmaksas bija daudz zemākas nekā pārtikas (ti, FR100) izmaksas, tādējādi dodot priekšroku kokaīna izvēlei [57], [58]. Kā parādīts šeit, kad saldā ūdens izmaksas ir daudz augstākas nekā kokaīna izmaksas, arī žurkas dod priekšroku kokaīnam.
Kokaīna novietojums uz žurku vērtības kāpnēm.
Šo rezultātu modeli (ti, kokaīna atturību lielākajai daļai žurku, kokaīna izvēli dažām žurkām) varētu interpretēt kā pierādījumu par izturību un neaizsargātību pret kokaīna atkarību [16]. Konkrētāk, tas varētu domāt, ka lielākajai daļai elastīgo, piemēram, indivīdiem, kuri pat pēc plašas narkotiku lietošanas nevar radīt atkarību, tikai neliela daļa žurku ir neaizsargāti pret šiem traucējumiem. Standarta eksperimentālos apstākļos, kur nav citas izvēles kā narkotiku lietošana, elastīgās žurkas kokaīnu lietotu tikai tad, ja citas iespējas būtu noklusētas. Viņu izturēšanās būtu “tikai gaidāma reakcija” uz nenormālu situāciju (ti, izvēles vai iespēju trūkumu), un tā ne vienmēr atspoguļotu ar atkarību saistīto disfunkciju [16]. Interpretācija, ņemot vērā atkarību noturību un neaizsargātību, labi sasaucas ar to, ko mēs zinām par narkomānijas epidemioloģiju kopumā un jo īpaši par kokaīna atkarību. Pirmkārt, no visiem 15 – 54 gadu vecuma iedzīvotājiem aptuveni 12 – 16% no tiem, kas kādreiz ir izmēģinājuši kokaīnu, turpina attīstīt atkarību no kokaīna. [59], [60]. Otrkārt, nesen kokaīna lietotāju vidū tikai neliela daļa (sākot no 4 līdz 16% atkarībā no izvēlētā latentās klases modeļa) kļūst atkarīgi no kokaīna 24 mēnešos pēc kokaīna lietošanas uzsākšanas. [61]. Kopumā šie epidemioloģiskie atklājumi liecina, ka lielais vairums cilvēku, kas lieto kokaīnu, galu galā nekļūst par atkarību no narkotikām - secinājums, kas acīmredzot atbilst kokaīna izvēles modelim, ko šeit novēro žurkām. Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka šo atradumu interpretācija attiecībā uz izturību pret kokaīna atkarību ir delikāta un nebūt nav skaidra. Iespējams, ka lielākajai daļai cilvēku kokaīna lietotāju neveidojas atkarība nevis tāpēc, ka viņi būtu noturīgi, kā šeit tiek izvirzīts, bet gan tāpēc, ka viņi nav pietiekami plaši lietojuši kokaīnu (piemēram, nepopulārā stāvokļa dēļ). Ideālā gadījumā, lai izlemtu starp šīm divām iespējām, vispirms ir selektīvi jāidentificē cilvēki, kuri kādreiz ir izmēģinājuši kokaīnu, tie, kuri to ir plaši lietojuši, un pēc tam jānovērtē, cik no viņiem ir izturīgi pret kokaīna atkarību (ti, neraugās uz atkarību, neskatoties uz plašu kokaīna lietošanu). .
Iespējams, ka vistuvāk šim epidemioloģiskajam ideālam varēja nokļūt jau senā, lai arī joprojām spēkā esošajā Lī Robinsa un līdzstrādnieku epidemioloģiskajā aptaujā par heroīna lietotājiem [62], [63]. Šajā aptaujā tika ziņots, ka lielais vairums Vjetnamas veterānu (apmēram 90%), kuri hroniski lietojuši heroīnu Vjetnamā pat līdz fiziskai atkarībai, viegli un ilgstoši pārtrauca heroīna lietošanu pēc atgriešanās no kara [62]. Tikai neliela daļa cilvēku (ti, apmēram 10%) pēc kara turpināja lietot heroīnu. Vjetnamas kara laikā karavīriem bija maz iespēju, un heroīna lietošana bija lēts, viegli pieejams veids, kā padarīt “dzīvi dienestā izturamu”, “patīkamu” un, iespējams, arī tikt galā ar kara stresu. [62]. Tā rezultātā karavīri, iespējams, lietoja heroīnu, neizpildot citas atalgojuma vai noieta darbības, nevis tāpēc, ka viņi zaudēja spēku kontrolēt narkotiku lietošanu. Šī interpretācija izskaidro, kāpēc neskatoties uz hronisku un smagu heroīna lietošanu un pierādījumiem par fizisko atkarību, tik daudz veterānu (ti, 90%) pārtrauca heroīna lietošanu pēc atgriešanās mājās. Tādējādi, neskatoties uz hronisku, smagu heroīna patēriņu, vairums karavīru palika izturīgi pret atkarību no heroīna. Kā apspriests iepriekš, pašlaik nav līdzvērtīgu pierādījumu par izturību pret kokaīna atkarību pēc hroniskas, smagas kokaīna lietošanas cilvēkiem. Tomēr ir daži iespējamie pierādījumi par izturību pret atkarībai līdzīgu izturēšanos pret hroniskām dopamīnerģiskām zālēm Parkinsona slimības gadījumā [64], [65]. Lai kompensētu neatgriezeniskus vidējo smadzeņu dopamīna neironu zudumus neirodeģenerācijas dēļ, Parkinsona slimnieki saņem hroniskas dopamīna aizstājterapijas, tai skaitā dopamīna prekursoru levodopu un tiešos dopamīna agonistus. Šīs hroniskās ārstēšanas gaitā dažiem no šiem pacientiem, neskatoties uz smagām motoriskām un nemotoriskām blakusparādībām, pārmērīga dopamīnerģisko zāļu lietošana rodas [64]. Šo sindromu bieži sauc par dopamīna disregulācijas sindromu, un pašlaik tiek pieņemts, ka tas ir līdzīgs narkomānijas stāvoklim. [65]. Pašlaik tiek lēsts, ka šis sindroms parādās tikai nelielam skaitam pacientu, kuri hroniski ārstēti ar dopamīna aizstājterapiju (ti, mazāk nekā 10%), tādējādi liekot domāt, ka, neskatoties uz gadiem, kad dopamīnerģiski lietojuši medikamentus, atlikušais vairākums, iespējams, būs noturīgs pret šo sindromu. .
Citi pētnieki, izmantojot atšķirīgu pieeju, iepriekš izvirzīja hipotēzi, ka žurkām, tāpat kā cilvēkiem, tikai neliela daļa kokaīna lietotāju kļūst atkarīgi no kokaīna pat pēc plašas narkotiku lietošanas. [66], [67]. Lai arī šī pieeja ir inovatīva un interesanta, tā tomēr būtu jāapsver piesardzīgi. Tā pamatā bija cirkulārā statistikas metode, kas a priori un patvaļīgi ierobežo līdz mazāk nekā 33% maksimāli iespējamo biežumu žurkām ar atkarībai līdzīgu uzvedību. Konkrēti, tika uzskatīts, ka indivīds uzrāda īpašu atkarībai līdzīgu kritēriju (piemēram, paaugstinātu pārtraukuma punktu kokaīnam parastā PR procedūrā), ja tā vērtējums šim kritērijam pārsniedz 66th sadalījuma procentīle. Acīmredzot šāda frekvencei atkarīga identifikācijas metode jau pašā sākumā paredz, ka atkarībai līdzīga izturēšanās var ietekmēt tikai nelielu daļu žurku ar iepriekš noteiktu maksimālo biežumu 33%. Citu, no frekvences atkarīgu, kritēriju pievienošana šo biežumu varētu tikai vēl vairāk samazināt proporcionāli ranga korelācijas pakāpei starp izvēlētajiem kritērijiem. Tādējādi, izmantojot šo metodi, var identificēt tikai dažas žurkas, kurām ir līdzīga izturēšanās. Fakts, ka tas pēc konstrukcijas nevar pieļaut atšķirīgu iznākumu, rada bažas par tā pamatotību, objektīvi izmērot žurku biežumu, kas ir noturīgas vai jutīgas pret atkarībai līdzīgu izturēšanos. Turpretī šeit atbalstītā uz izvēli balstītā atlases metode nenoteic patvaļīgi un iepriekš noteikt maksimālo iespējamo kokaīna biežuma žurku biežumu. Principā šī frekvence varētu sasniegt 100%. Fakts, ka novērotais maksimālais biežums bija daudz zemāks (ti, ∼15%), varēja objektīvi pierādīt, nevis pieņemt, ka atkarība no kokaīna ietekmē tikai nelielu daļu cilvēku izturīgu jūru vidū. Tādējādi no metodoloģiskā viedokļa šeit aprakstītā izvēles procedūra varētu kalpot kā uzticams siets atkarībai no kokaīna: tā atsijātu lielāko daļu elastīgo žurku un noturētu tikai dažas žurkas, kuras, iespējams, ir atkarīgas no kokaīna. [16]. Atbalstot šīs uz izvēli balstītās atlases metodes derīgumu, nesen veiktais laboratorijas pētījums ar cilvēkiem parādīja, ka, izvēloties kokaīnu un naudu, kokaīna lietotāji, kuriem ir DSM balstīta atkarības diagnoze, izvēlas kokaīnu biežāk nekā ilgi bez atkarības - termiņa kokaīna lietotāji neatkarīgi no pieejamās naudas summas [68].
Šiem atklājumiem ir vairākas potenciālas sekas turpmākajiem pētījumiem par narkomānijas dzīvnieku modeļiem. Pirmkārt, iepriekšējie pētījumi par narkomānijas neirobioloģiju neatšķīra dzīvniekus, kas plaši lieto kokaīnu, mazākumtautību, kas ir jutīga pret atkarību, no vairākuma, kas ir izturīgs [16]. Tā rezultātā smadzeņu izmaiņas, kas saistītas ar plašu kokaīna lietošanu, ir grūti interpretējamas, un to nozīme kokaīna atkarības neirobioloģijā nav skaidra. Faktiski, tā kā šķiet, ka elastīgie dzīvnieki pārstāv lielu vairākumu, iespējams, ka daudzas no šīm smadzeņu izmaiņām nav atkarības neirobioloģiskās korelācijas, bet drīzāk citas, iespējams, normālas, neiroplastiskas adaptācijas jaunajai, saistošajai un unikālajai atkārtotas kokaīna lietošanas pieredzei . Viens no veidiem, kā noskaidrot šo svarīgo jautājumu turpmākajos neirobioloģiskajos pētījumos, būtu sistemātiski salīdzināt un pretstatīt neaizsargāto žurku mazākumu ar elastīgo vairākumu. Šādi salīdzinājumi patiešām varētu sniegt vēl nepieredzētu ieskatu neirobioloģiskajās disfunkcijās, kuras tiek izvirzītas hipotēzes par atkarību no kokaīna. Otrkārt, vēl viena saistītā šo atradumu nozīme ir to nozīme preklīniskajos kokaīna pašpārvaldes modeļos, lai izstrādātu zāles kokaīna atkarības ārstēšanai. Neskatoties uz daudzām cerībām un solījumiem, eksperimentālajiem pētījumiem par narkomānijas dzīvnieku modeļiem līdz šim ir bijusi tikai neliela translācijas ietekme. Šis pētījums identificēja daudzus iespējamos farmakoloģiskos mērķus, bet nedeva efektīvu ārstēšanu no kokaīna atkarības [69]. Tādējādi ir acīmredzami vairāk, lai uzlabotu preklīnisko pašpārvaldes modeļu paredzamo derīgumu atkarību izraisošo medikamentu izstrādē. Šajā kontekstā medikamentu skrīnings to spējai samazināt kokaīna izvēli nelielā žurku apakšgrupā, kuras dod priekšroku kokaīnam, var labāk paredzēt to terapeitisko efektivitāti cilvēkiem, kas ir atkarīgi no kokaīna.
Viens no sākotnējiem šī pētījuma mērķiem bija apstiprināt kokaīna vājāko vērtību, kas aprēķināta diskrētu pētījumu izvēles procedūrā, izmantojot klasisko PR grafiku. Paradoksāli, bet mēs atklājām, ka, lai arī vairums žurku lielākoties dod priekšroku saldajam ūdenim nekā intravenozajam kokaīnam, viņi tomēr strādā vairāk, lai iegūtu pēdējo nekā pirmais. Virspusēji šis rezultāts atgādina labi dokumentētu “preferenču maiņas” fenomenu ekonomisko lēmumu pieņemšanas pētījumos ar cilvēkiem (ti, subjekti dod priekšroku ekonomiskajam variantam, kuru neatkarīgā novērtējumā vērtē mazāk) [70]. Papildu izmeklēšana tomēr parādīja, ka šis acīmredzamais paradokss izriet no selektīvas novirzes kokaīna pašpārvaldes PR grafikā. Pretstatā salda ūdens pārtraukumam, kas ir atkarīgs tikai no šī atalgojuma vērtības, kokaīna pārtraukuma punkts ir atkarīgs no diviem neatkarīgiem efektiem: plānotās kokaīna devas atlīdzības vērtības un kokaīna uzkrāšanās tiešās stimulējošās ietekmes uz darba rezultātu vai piepūles veidošanu. [48], [50]. Kad pēdējais, no vērtības neatkarīgais, kokaīna efekts tiek samazināts, samazinot kokaīna uzkrāšanos ar piespiedu izmēģinājumiem, ievērojami samazinās kokaīna pārtraukuma punkts - secinājums, kas saskan ar iepriekšējiem pētījumiem ar pērtiķiem [49], [71]. Svarīgi ir tas, ka atstatumam piekļuvei saldajam ūdenim nebija līdzīgas ietekmes. Tādējādi kokaīna pārtraukums, kas izmērīts standarta sabiedrisko attiecību shēmā, nodrošina neobjektīvu kokaīna vērtības pārvērtēšanu, kas daļēji izskaidro acīmredzamo neatbilstību izvēles procedūrai. Iespējams, ka, veicot vairākkārtīgus PR pētījumus (ti, lielākus par 10 min), kokaīna pārtraukuma punkts varēja samazināties zem saldā ūdens rādītājiem - tas ir iemesls, kas prasa turpmāku izpēti. Šis selektīvais aizspriedums, iespējams, izskaidro arī to, kāpēc kokaīna pārtraukums parasti ir daudz augstāks nekā citu, nestimulējošu narkotiku (piemēram, heroīna; nikotīna), kas tomēr rada tikpat vai pat vairāk atkarību nekā kokaīns cilvēkiem, gadījumā [72]-[74]. Tādējādi pašreizējā eksperimentu sērija negaidīti atklāj, ka standarta PR grafiks ir selektīvi orientēts uz labu kokaīnam un tādējādi ir mazāk piemērots nekā izvēles procedūra, lai novērtētu tā relatīvo vērtību. Neskatoties uz to, šeit ir vērts pieminēt, ka, lai arī šis pētījums parāda kokaīna stimulējošo īpašību nozīmi ļoti augstajos kokaīna pārtraukuma punktos, kas parasti tiek sasniegti standarta PR grafikā, cilvēkiem ir tendence pašpārvaldīt kokaīnu līdzīgā iedzeršanas veidā ar relatīvi īsiem intervāliem starp secīgām devām. Tādējādi, iespējams, vispiemērotākais atsevišķiem pētījuma jautājumiem ir pētīt īsu starpdevu pašpietiekamas ievadīšanas intervālu žurkām, kaut arī iegūtais pārtraukuma punkts atspoguļo gan pastiprinošo, gan stimulējošo iedarbību.
Visbeidzot, neraugoties uz daudzām priekšrocībām, uz izvēli balstītai narkotiku atkarības vai izturības spēju identificēšanas metodei ir arī daži potenciālie ierobežojumi. Varbūt vissvarīgākais ierobežojums ir tas, ka tikai narkotiku izvēles priekšroka ne vienmēr ir pietiekams pierādījums kokaīna atkarības izslēgšanai. Piemēram, ja ir atkarība no daudzkārtējas vielas, priekšroka vienai vielai neizslēdz atkarību no citas vielas. Tas tikai norāda, ka viena atkarība ir spēcīgāka par otru. Šajā pētījumā, ja žurkas būtu bijušas atkarīgas gan no saldā ūdens, gan no kokaīna, tad saldā izvēle tikai norādītu, ka atkarība no saldā ūdens ir spēcīgāka nekā atkarība no kokaīna. Tomēr, lai gan ir arvien vairāk pierādījumu par atkarību no pārtikas un cukura gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem [75]-[78], maz ticams, ka salda ūdens un kokaīna atkarība varētu izskaidrot šeit aprakstīto kokaīna izvēles modeli. Iepriekšējā pētījumā žurkas ar plašu kokaīna lietošanu mainīja savu izvēli uz saldu ūdeni tikai divu dienu laikā un pēc tam, kad bija izdzērusi mazāk nekā 5 ml salda ūdens [21]. Ļoti maz ticams, ka lielākā daļa žurku varētu tik ātri kļūt atkarīgas no saldā ūdens un pēc tik zema patēriņa līmeņa. Turklāt nesenie novērtējumi cilvēkiem liecina, ka atkarība no pārtikas, tāpat kā kokaīna atkarība, skartu tikai nelielu daļu cilvēku [76]. Visbeidzot un vispārīgāk, interpretējot pašreizējos secinājumus, jāņem vērā, ka arī priekšroka vien, iespējams, nav pietiekams pierādījums atkarības stāvokļa noteikšanai. Svarīgi ir arī alternatīvās izmaksas vai negatīvās sekas, kas saistītas ar izvēli. Piemēram, ja kāds pierādītu, ka žurku sievietes sistemātiski dod priekšroku saviem mazuļiem, nevis kokaīnam, tad pamatoti neuzskatu, ka šī preference atspoguļo atkarību. Mātes priekšroka kucēniem ir normāla, gaidāma uzvedība žurku mātītēm, un ar to saistītā atteikšanās no kokaīna lietošanas nav lielas izmaksas. Tomēr, ja dažas žurku sievietes dod priekšroku kokaīnam, lai kaitētu viņu mazuļu labklājībai un / vai izdzīvošanai, tad to vajadzētu interpretēt, interpretējot šādas izvēles kā iespējamus pierādījumus atkarībai līdzīgai uzvedībai. [79]-[81]. Patiešām, šajā gadījumā alternatīvās izmaksas ir salīdzinoši lielas, jo tas samazina bioloģisko piemērotību. Šajā pētījumā priekšroka kokaīnam bija saistīta ar samazinātu labturību, jo tā saglabājās pat tad, ja žurkas bija izsalkušas un piedāvāja dabisko cukuru (ti, saharozi), kas varētu mazināt vajadzību pēc kalorijām. Kokaīna izvēles pretestība pastāvot ievērojamām likmēm, ļoti norāda uz atkarības stāvokli.
Materiāli un metodes
Ētikas paziņojums
Visi eksperimenti tika veikti saskaņā ar laboratorijas dzīvnieku aprūpes un izmantošanas institucionālajiem un starptautiskajiem standartiem [AK dzīvnieku likums (zinātniskās procedūras), 1986; un saistītās vadlīnijas; Eiropas Kopienu Padomes direktīva (86 / 609 / EEK, 24 1986. novembris) un Francijas direktīvas par laboratorijas dzīvnieku izmantošanu (décret 87 – 848, 19 oktobris 1987)]. Visus eksperimentus ir apstiprinājusi Žirondas veterinārā dienesta komiteja, līguma numurs B-33-063-5, 13, jūnijs 2006.
Priekšmeti
Naivi, jauns pieaugušais (2 pusotru mēnesi eksperimenta sākumā), tēviņš, Wistar žurkas (n = 83, Charles River, Francija) pabeidza šo pētījumu. Žurkas tika turētas pa divām vai trim grupām un tika uzturētas gaismas (12 h reversā gaismas un tumsas ciklā) un temperatūras kontrolētā vivārijā (22 ° C). Visas uzvedības pārbaudes notika gaišās un tumšās cikla tumšajā fāzē. Pārtika un ūdens mājas būros bija brīvi pieejami, izņemot gadījumus, kad tas norādīts tālāk. Pārtika sastāvēja no standarta žurku čau A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francija), kas satur 60% ogļhidrātu (galvenokārt kukurūzas cieti), 16% olbaltumvielu, 12% ūdens, 5% minerālvielu, 3% tauki un 4% celulozes. Netika pievienots sintētisks vai rafinēts cukurs.
Aparatūra
Visiem uzvedības treniņiem un pārbaudēm (Imétronic, Francija) tika izmantotas divpadsmit identiskas operantu kameras (30 × 40 × 36 cm). Visas palātas atradās prom no kolonijas telpas vāji apgaismotā telpā. Tie tika atsevišķi ievietoti koka kabīnēs, kas aprīkotas ar balta trokšņa skaļruni (45 ± 6 dB) skaņas samazināšanai un izplūdes ventilatoru ventilācijai. Katrā kamerā bija nerūsējošā tērauda režģa grīda, kas ļāva atkritumu savākšanu noņemamā traukā, kurā bija kukurūzas zāģu skaidas. Katru kameru veidoja no diviem necaurspīdīgiem operantu paneļiem labajā un kreisajā pusē un divām skaidrām Plexiglas sienām aizmugurē un priekšpusē (priekšējā puse atbilst kameras ieejai / izejai). Katrā operatīvajā panelī bija automātiski izvelkama svira, kas uzstādīta uz viduslīnijas un 7 cm virs režģa. Kreisais operatora panelis bija aprīkots arī ar ievelkamu, cilindra formas dzeramo snīpi, 9.5 cm pa kreisi no sviras un 6 cm virs režģa. Liksometra shēma ļāva uzraudzīt un reģistrēt laizīšanu. Virs katras sviras (no diodes centra) 1.2cm tika uzstādīta balta gaismas diode (8.51 cm OD). Katrā kamerā bija arī divi šļirces sūkņi, kas novietoti ārpusē, kabīnes augšpusē. Vienu šļirces sūkni kontrolēja ar kreiso sviru un caur silistisko caurulīti (Dow Corning Corporation, Mičiganas štats, ASV) dzeramajā teknē piegādāja ar saharīna šķīdumu saldinātu ūdeni. Otru sūkni kontrolēja ar labo sviru un piegādāja zāļu šķīdumu caur Tygon cauruli (Cole Parmer), kas caur vienkanāla šķidruma šarnīru (Lomir biomedical inc., Kvebeka, Kanāda) bija savienota ar kanāla savienotāju (Plastics One, Roanoke, VA). ) dzīvnieka aizmugurē. Tygon caurulītes aizsargāja ar nerūsējošā tērauda atsperi (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francija), kas kameras centrā tika apturēta no grozāmās saites saites. Dzīvnieka vertikālās kustības tika kompensētas, izmantojot līdzsvara svara celšanas ierīci.
Ķirurģija
Anestezētas žurkas [hlora hidrāts (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nīderlande) vai ksilazīna (15 mg / kg, ip, Merial, Francija) un ketamīna (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Francija) maisījums )] tika ķirurģiski sagatavoti ar silastic katetriem (Dow Corning Corporation, Mičigana, ASV) labajā jūga vēnā, kas izgāja no ādas muguras vidū apmēram 2 cm zem lāpstiņas. Pēc operācijas katetrus katru dienu izskaloja ar 0.15 ml sterila antibiotiku šķīduma, kas satur heparinizētu fizioloģisko šķīdumu (280 SV / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francija) un ampicilīnu (Panpharma, Francija). Kad bija aizdomas par katetra noplūdi, katetra caurlaidību pārbaudīja, intravenozi ievadot etomidātu (1 mg / kg, Braun Medical, Francija) - īslaicīgas darbības barbiturātu anestēzijas līdzekli. Uzvedības pārbaude sākās 7 – 10 dienas pēc operācijas.
Fiksētas proporcijas grafiks
Žurnāli, kas iepriekš nebija ārstēti, un zāles, kuras iepriekš nebija ārstējuši, tika apmācīti saskaņā ar fiksētu attiecību 1 (FR1) saharīna un kokaīna pašievadīšanas grafikiem alternatīvās ikdienas sesijās sešas dienas nedēļā. Saharīna sesijās ar saharīnu saistītā svira tika pagarināta, lai atzīmētu sesijas sākumu un signalizētu par saharīna pieejamību; otra svira palika ievilkta. Viena svira, kas nospiesta uz pagarinātās sviras, tika apbalvota ar 20 piekļuvi ūdenim, kas saldināts ar 0.2% nātrija saharīna daudzumu, kas piegādāts blakus esošajā dzeramajā tasītē, un tas izraisīja vienlaicīgu 20 taimauta periodu, ko signalizēja kvesta apgaismojums. virs sviras. Laika periodā atbildes sniegšanai nebija paredzētu seku. Pirmie 3 no katra 20 piekļuves saldajam ūdenim dzeramo tasi automātiski piepildīja ar saldu ūdeni; nākamajos 17 laikos pēc pieprasījuma, brīvprātīgi laizot, tika iegūti papildu saldā ūdens apjomi (apmēram 0.02 ml uz 10 laizajiem). Ņemiet vērā, ka 20 piekļuve saldajam ūdenim ir īsa. Pēc žurku brīvas piekļuves saldam ūdenim 20 – 30 minūšu laikā pirms sāta sajūtas sasniegšanas tās var dzert gandrīz nepārtraukti (Magalie Lenoir un Serge Ahmed, nepublicēti novērojumi). Kokaīna sesijās ar kokaīnu saistītā svira tika pagarināta, lai atzīmētu sesijas sākumu un signalizētu par kokaīna pieejamību; ar saharīnu saistītā svira palika ievilkta. Viena svira, kas nospieda uz pagarinātās sviras, tika apbalvota ar vienu intravenozu 0.25 mg kokaīna devu 0.15 ml tilpumā, kas tika piegādāts pa 4 s, un izraisīja vienlaicīgu 20 taimauta periodu, ko signalizēja kumeles apgaismojums virs sviras. . Laika periodā atbildes sniegšanai nebija paredzētu seku. Kokaīna deva tika plaši izmantota iepriekšējos pētījumos par kokaīna pašpārvaldi, ieskaitot mūsu pašu pētījumus. Sesijas beidzās pēc tam, kad žurkas bija nopelnījušas maksimālo 30 saharīna vai kokaīna atlīdzību vai bija pagājis 3 h.
Progresīvās proporcijas grafiks
Pēc apmācības FR grafikā žurkām tika pārbaudītas saharīna vai kokaīna pašinjekcijas lineārā progresīvās proporcijas (PR) shēmā katru dienu pārējās sesijās sešas dienas nedēļā. Visi eksperimenta apstākļi bija identiski tiem, kas tika izmantoti FR grafikā, izņemot to, ka atbildes reakcija vai izmaksas sesijas laikā tika palielinātas ar nemainīgu 3 pieaugumu pēc katras balvas par saldu vai kokaīnu (ti, 1, 4, 7, 10…). PR sesijas tika izbeigtas pēc tam, kad 30 min bija pagājis bez atlīdzības vai bija pagājis 4 h. Pēc veiktspējas stabilizācijas PR sesijas lielākajai daļai žurku pārtrauca 3 h (ti, virs 90%). Lūzuma punkts tika definēts kā pēdējā pabeigtā atbilžu prasība un atbilda kopējam atlīdzību skaitam, kas nopelnīts PR sesijas laikā.
Diskrēto izmēģinājumu izvēles procedūra
Žurkām tika atļauts izvēlēties vairākas secīgas ikdienas sesijas starp sviru, kas saistīta ar kokaīnu (svira C), un sviru, kas saistīta ar ūdeni, kas saldināts ar saharīnu (svira S), izmantojot diskrētu pētījumu izvēles procedūru. Katra ikdienas izvēles sesija sastāvēja no 12 diskrētiem izmēģinājumiem, izdalītiem ar 10 min, un sadalīta divos secīgos posmos: paraugu ņemšana (4 pētījumi) un izvēle (8 izmēģinājumi). Paraugu ņemšanas laikā katrs izmēģinājums sākās ar vienas sviras parādīšanu šādā alternatīvā secībā: C – S – C – S. Svira C tika parādīta vispirms, lai novērstu iespējamu zāļu izraisītu garšas novēršanas kondicionēšanu vai negatīvu afektīvu kontrasta efektu. Ja žurkas atbildēja 5 min laikā ar pieejamo sviru, tās tika apbalvotas ar atbilstošu atlīdzību (ti, 0.25 mg kokaīna ievadīja intravenozi vai 20 piekļuvi ūdenim, kas saldināts ar 0.2% saharīnu, kā aprakstīts iepriekš). Par atalgojuma saņemšanu tika ziņots, pavelkot sviru un virs šīs sviras parādoties 40 sijas gaisma. Ja žurkas neatbildēja 5 min laikā, svira tika ievilkta un nekāda gaisma vai atlīdzība netika piegādāta. Tādējādi paraugu ņemšanas laikā žurkām tika atļauts atsevišķi novērtēt katru atlīdzību pirms izvēles. Izvēles laikā katrs izmēģinājums sākās ar abu sviru S un C. vienlaicīgu prezentāciju. Žurkām bija jāizvēlas viena no divām svirām. Izvēles laikā par atalgojuma saņemšanu signalizēja abu sviru ievilkšana un bākas luktura apgaismojums 40 s virs izvēlētās sviras. Ja žurkas 5 min laikā neatbildēja uz nevienu sviru, abas sviras tika ievilktas un netika piegādāta neviena gaisma vai atlīdzība. Katras balvas reakcijas prasība tika iestatīta uz 2 secīgām atbildēm, lai izvairītos no nejaušas izvēles. Atbilde uz rezerves sviru, pirms tiek izpildīta reakcijas prasība, to atiestata. Tomēr atbildes atiestatīšana notika ļoti reti.
Kokaīna relatīvās vērtības kvantitatīvs novērtējums: noteikšana starp sesijām
Pēc izvēles stabilizācijas (ti, 3 secīgās dienās nepalielinās vai nesamazinās tendences), reakciju skaits vai izmaksas, kas vajadzīgas, lai iegūtu ūdeni, kas saldināts ar saharīnu, - vēlamā atlīdzība, tika pakāpeniski palielināta starp sesijām no 1 līdz 16 reizes, salīdzinot ar kokaīnu, kurš palika nemainīgs (ti, 2 atbildes uz atlīdzību). Mērķis bija panākt priekšroku maiņu, lai izmērītu vienaldzības punktu (vai subjektīvo vienlīdzību) starp 2 atlīdzībām. Katrs izmaksu līmenis tika pārbaudīts vismaz 5 secīgās sesijās un līdz izvēles veiktspējas stabilizēšanai. Vienaldzības punkts starp 2 atalgojumu tika novērtēts, pielāgojot (grupas vidējo) izmaksu-efekta līkni ar normālu (ti, trīs parametru) sigmoid funkciju (mazāko kvadrātu nelineārās regresijas, Sigmaplot 2002, versija 8.02). Līknes pielāgošanai dati tika izteikti procentos no kokaīna izvēles ar maksimālo vērtību 100%. Grafiski vienaldzības punkts tādējādi atbilst alternatīvas relatīvajām izmaksām, pie kurām uzstādītā līkne šķērso vienaldzības līniju 50%.
Kokaīna relatīvās vērtības kvantitatīvs novērtējums: sesijas noteikšana
Pēc izvēles stabilizācijas saldā ūdens relatīvās izmaksas - vēlamā atlīdzība - sesijas ietvaros tika pakāpeniski palielinātas katrā 4 izvēles izmēģinājumā. Pirmajā sesijas izmaksu un ietekmes analīzē, kas tika veikta tām pašām žurkām pēc sesijas starp sesijām, tika veikti 16 atsevišķas izvēles izmēģinājumi, kas atbilst saldā ūdens izmaksu 4 līmeņiem: 1, 4, 8 un 16 reizes pārsniedz kokaīna izmaksas šādā secībā. Visās turpmākajās sesijas ietvaros veikto izmaksu un efektu analīzēs katra ikdienas sesija sastāvēja no 4 paraugu ņemšanas izmēģinājumiem, tāpat kā standarta procedūrā, kam sekoja 20 diskrētas izvēles izmēģinājumi, kas atbilst 5 relatīvo izmaksu līmeņiem: 1, 2, 4, 8 un 16 reizes pārsniedz kokaīna izmaksas šādā secībā. Citādi eksperimenta apstākļi bija identiski tiem, kas tika izmantoti standarta izvēles procedūrā. Katrā pārbaudītajā mainīgajā lielumā (piemēram, saharīna koncentrācija) žurkas testēja vismaz 5 secīgās sesijās un līdz sesijas iekšējās izmaksu un ietekmes līknes stabilizēšanai. Vienaldzības punktu starp kokaīnu un saldo ūdeni novērtēja ar līknes pielāgošanu, kā aprakstīts iepriekš.
Personu, kurām kokaīns dod priekšroku, retrospektīva analīze
Pēdējo 5 gadu laikā iepriekš aprakstītajā izvēles procedūrā vismaz 184 secīgās ikdienas sesijās līdz uzvedības stabilizēšanai tika pārbaudīti kopumā 13 žurkas, kas piederēja 5 neatkarīgām kohortām (ti, 3 secīgas sesijas ar vairāk nekā 50% no pabeigtajiem izvēles izmēģinājumiem [ diapazons: no 58 līdz 100%; mediāna: 100] un nesamazinot vai nepalielinot preferenču rādītāju tendences; sk. arī Datu analīze). Dažu šo žurku dati tika publicēti citur [21], kaut arī ne šajā formā (ti, frekvencēs) un nevis kā pagātnes kokaīna lietošanas funkcija. Šīm žurkām bija ļoti dažāda kokaīna pašievadīšanas vēsture pirms izvēles pārbaudes, sākot no iepriekšējas iedarbības līdz ilgstošai kokaīna pašievadīšanas iedarbībai. Rezultātā patstāvīgi ievadītā kokaīna daudzums svārstījās no 0 līdz 486 mg (vai aptuveni 1388 mg / kg) un noteiktajiem 5 smaguma līmeņiem: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Pēc tam mēs novērtējām kokaīnam labvēlīgo žurku biežumu, katram smaguma pakāpes skaitot to personu skaitu, kurām priekšroka ir zemāka par 0 (ti, kokaīna izvēle> 50% pētījumu 3 stabilās sesijās; sk. Datu analīze).
Narkotikas
Kokaīna hidrohlorīds (Coopération Pharmaceutique Française, Francija) tika izšķīdināts 500-ml sterilos 0.9% NaCl maisos un tika turēts istabas temperatūrā (21 ± 2 ° C). Zāļu devas tika izteiktas kā sāls svars. Nātrija saharīns (Sigma-Aldrich, Francija) vai saharoze (Sigma-Aldrich, Francija) tika izšķīdināti krāna ūdenī istabas temperatūrā (21 ± 2 ° C). Katru dienu tika atjaunoti saldie risinājumi.
Datu analīze
Diskrēto izmēģinājumu izvēles procedūrā vienaldzības līmeni starp ūdeni, kas saldināts ar saharīnu (vai saharozi), un kokaīnu ērti normalizēja 0. Rādītāji virs 0 norādīja, ka priekšroka tiek dota narkotiku alternatīvai (ti, šīs atlīdzības atlase> 50% no pabeigtajiem izvēles izmēģinājumiem), savukārt rādītāji, kas zemāki par 0, norāda uz priekšroku kokaīnam (ti, šīs atlīdzības atlase> 50% no pabeigtajiem izvēles izmēģinājumiem). PR grafikā rādītāji atbilst starplaiku alternatīvas un kokaīna starplaiku atšķirībai. Tika uzskatīts, ka indivīdi, kuru PR rādītājs ir no −3 līdz +3 (ti, atbilst PR3 grafika viena soļa lieluma starpībai), strādā vienādi abiem atlīdzības veidiem. Statistiskās analīzes tika veiktas, izmantojot Statistica versiju 7.1 (Statsoft, Inc Francija).
Pateicības
Mēs pateicamies Anne Fayoux un Stephane Lelgouach par dzīvnieku kopšanu, Pierre Gonzalez par tehnisko palīdzību, Marie-Hélène Bruyères par administratīvo palīdzību, Christian Darrack par palīdzību datu ieguvē un Alain Labarriere par palīdzību mājas uzturēšanā. Mēs arī pateicamies Drs. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem un Kevin Freeman par komentāriem par iepriekšējo projektu un Prs. Bernardam Bioulakam un Mišelam Le Moālam par vispārēju atbalstu. Visbeidzot, mēs pateicamies abiem anonīmajiem recenzentiem par pārdomātajiem un konstruktīvajiem komentāriem.
Zemsvītras piezīmes
Konkurējošās intereses: Autori ir paziņojuši, ka nav konkurējošu interešu.
Finansējums: Šo darbu atbalstīja dotācijas no Nacionālā zinātniskā centra Recherche Scientifique (CNRS), Victor-Segalen Bordeaux Université 2, Akvitānijas reģionālā Conseil, Nacionālās pētījumu aģentūras (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). un misija Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Finansētājiem nebija nozīmes pētījumu plānošanā, datu vākšanā un analīzē, lēmumos par publicēšanu vai rokraksta sagatavošanā.
Atsauces
1. Dackis CA, Zelta MS. Jauni kokaīna atkarības jēdzieni: hipotēze par dopamīna līmeņa pazemināšanos. Neurosci Biobehav rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Gavins FH. Kokaīna atkarība: psiholoģija un neirofizioloģija. Zinātne. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]
3. Sarkanīgi AD. Atkarība kā skaitļošanas process ir sabojājies. Zinātne. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
4. Van Dikss C, Beks R. Kokaīns. Zinātniskais amerikānis. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Kā narkomānija var palīdzēt mums saprast aptaukošanos? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Narkomānija kā atkarīga no dopamīna asociācijas mācīšanās traucējumiem. Eur J Pharmacol. 1999: 375: 13 – 30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Subjektīvo reakciju uz kokaīnu mainīgums: koledžas studentu sākotnējā pieredze. Atkarīgais Behavs. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Pastiprinājumi no pirmās narkotiku lietošanas pieredzes var paredzēt vēlākus narkotiku ieradumus un / vai atkarību: rezultāti ar kafiju, cigaretēm, alkoholu, barbiturātiem, mazākiem un lielākiem trankvilizatoriem, stimulantiem, marihuāna, halucinogēniem, heroīnu, opiātiem un kokaīns. Alkohola atkarība. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]
9. Lamberts NM, Makleods M, Šenks S. Subjektīvās atbildes uz sākotnējo pieredzi ar kokaīnu: narkotiku lietošanas stimulēšanas sensibilizācijas teorijas izpēte. Atkarība. 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuālās atšķirības cilvēku subjektīvajā reakcijā uz kūpinātu kokaīnu. Am J narkotiku alkohola lietošana. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Patīk un vēlas saņemt atlīdzību par narkotikām un citām zālēm aktīviem kokaīna lietotājiem: STRAP-R anketa. J psihofarmols. 2010; 24: 257 – 266. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Prognoze par cilvēku psihostimulatoru pastiprinošo reakciju ar smadzeņu dopamīna D2 receptoru līmeni. Am J psihiatrija. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. Smadzeņu DA D2 receptori prognozē stimulantu pastiprinošo iedarbību uz cilvēkiem: replikācijas pētījums. Sinapses. 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Kokaīna pastiprināta izturēšanās ar žurkām: pastiprinājuma lieluma un fiksētās proporcijas lieluma ietekme. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]
15. Ahmeds SH. Nelīdzsvarotība starp atlīdzību par narkotikām un citām zālēm: galvenais atkarības riska faktors. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]
16. Ahmeds SH. Neurosci Biobehav Rev presē; 2010. Apstiprināšanas krīze dzīvnieku narkomānijas modeļos: pārsniedz netraucētu narkotiku lietošanu pret narkomāniju. [PubMed]
17. Nedēļas JR. Eksperimentālā atkarība no morfīna: metode automātiskām intravenozām injekcijām neierobežotām žurkām. Zinātne. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Pieprasījums pēc pārtikas un kokaīna Fišera un Lūisa žurkām. Behav Neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Kokaīna un žurku pārtikas pamatvērtība: pieprasījuma eksponenciālā modeļa testi. Psihofarmakoloģija (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Laika gaitā pieprasījums pēc kokaīna un pārtikas. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209 – 216. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intensīvs saldums pārsniedz kokaīna atlīdzību. PLoS One. 2007: 2: e698. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Automobiļa veidošana iv kokaīna pašinjekcijai žurkām: citu neitrālu pastiprinātāju ietekme uz iegūšanu. Psihofarmakoloģija (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Vienlaicīgi pieejams ne-narkotiku pastiprinātājs novērš kokaīna pastiprinātas uzvedības iegūšanu vai samazina tās uzturēšanu. Psihofarmakoloģija (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Haney M. Kokaīna, kaņepju un heroīna pašpārvalde cilvēka laboratorijā: ieguvumi un nekļūdīgi. Atkarīgais Biols. 2009; 14: 9 – 21. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Alternatīva pastiprinātāja apjoma palielināšanas ietekme uz zāļu izvēli atsevišķu pētījumu izvēles procedūrā. Psihofarmakoloģija (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Alternatīva pastiprinātāja ietekme uz cilvēka kokaīna pašpārvaldi. Dzīves Sci. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]
27. Spealman RD. Uzvedība tiek uzturēta, pārtraucot pašpārvaldes kokaīna lietošanas grafiku. Zinātne. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā transmisijā uzvedības sensibilizācijas ierosināšanā un izpausmē: kritisks pārskats par preklīniskajiem pētījumiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
30. Patersons NE, Markou A. Paaugstināta motivācija pašpārvaldes kokaīnam pēc pastiprināta kokaīna uzņemšanas. Neiroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Pēc ilgstošas kokaīna pašpārvaldes narkotiku meklēšana kļūst kompulsīva. Zinātne. 2004: 305: 1017 – 1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Ceļā uz narkotiku recidīva modeli: atjaunošanas procedūras pamatotības novērtējums. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
33. Kalivas PW. Atkarības hipotēze glutamāta homeostāzes gadījumā. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neirobioloģija par recidīvu uz heroīnu un kokaīnu meklēšanu: pārskats. Pharmacol Rev. 2002, 54: 1 – 42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, Skatīt RE. Ietekme uz ilgstošu iespējamo un neregulāro kokaīna iedarbību uz pastiprinātu kokaīna atjaunošanu žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Paplašināta piekļuve kokaīna pašpārvaldei veicina atjaunošanu pēc narkotikām, bet ne uzvedības sensibilizāciju. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]
37. Mančs JR, Juferovs V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreeks MJ. Ietekme uz paplašinātu piekļuvi lielām un mazām kokaīna devām uz pašpārvaldi, kokaīna izraisītu atjaunošanu un smadzeņu mRNS līmeni žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ahmeds SH, Cador M. Psihomotorās sensibilizācijas atdalīšana no kompulsīva kokaīna patēriņa. Neiropsiofarmakoloģija. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]
39. Ahmeds SH. Narkotiku lietošanas eskalācija. In: Olmstead MC, redaktors. Neirometodi: narkomānijas dzīvnieku modeļi. Humana press, Inc. Vol presē; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Priekšroka kvalitatīvi atšķirīgiem pastiprinātājiem. J Exp Anāls Behavs. 1971; 16: 375 – 380. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
41. Millers HL. Atbilstoša hedoniskā mērogošana baložā. J Exp Anāls Behavs. 1976; 26: 335 – 347. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
42. Hodos W. Progresīvais rādītājs kā atlīdzības stipruma mērs. Zinātne. 1961: 134: 943 – 944. [PubMed]
43. Ričardsons NR, Roberts DC. Progresīvas proporcijas zāļu pašpārvaldes pētījumos ar žurkām: metode pastiprinošās efektivitātes novērtēšanai. J Neurosci metodes. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]
44. Staforda D, LeSage MG, Glowa JR. Progresīvās proporcijas zāļu piegādes grafikā zāļu pašpārvaldes analīzē: pārskats. Psihofarmakoloģija (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Koens YE. Rēzus pērtiķu balss novērtējums brīvas izvēles uzdevuma laikā. PLoS One. 2009; 4: e7834. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
46. Mazurs JE. Izvēle. In: Iverson IH, Lattal KA, redaktori. Metodes uzvedības un neironu zinātnēs: Uzvedības eksperimentālā analīze, 1 daļa. Amsterdama: Elsevier Science Publishers BV; 1991. 219 – 250 lpp.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Kokaīna alkas inkubācija pēc izņemšanas. Daba. 2001; 412: 141 – 142. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
48. Brauns G, Stefens DN. Kokaīna ietekme uz reaģēšanu uz etanolu vai saharozi progresīvās proporcijas grafikā. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Taimauta ilguma ietekme uz kokaīna stiprinošo stiprību, kas novērtēta saskaņā ar pakāpeniskas attiecības grafiku rēzus pērtiķiem. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 – 746. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Progresīvās attiecības grafiks kā paraugs narkotiku psihomotorās stimulējošās aktivitātes izpētei žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Pozitīva pozitīvā kontrole pēc norīšanas. Apetīte. 2001: 36: 79 – 83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Iv amfetamīna un kokaīna pašievadīšana žurkām atkarībā no devas. Psihofarmakoloģija (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Heroīna uzņemšanas samazināšana paviānos ar ekonomiskiem ierobežojumiem. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Izvēles izturēšanās rēzus pērtiķiem: kokaīns pret pārtiku. Zinātne. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Devas un piekļuves ierobežojumu ietekme uz kokaīna pašpārvaldes periodiskumu žurkām. Alkohola atkarība. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neirobioloģiski pierādījumi par hedonisku allostāzi, kas saistīta ar kokaīna lietošanas pieaugumu. Nat Neurosci. 2002: 5: 625 – 626. [PubMed]
57. Negus SS. Ātra izvēles izvēle starp kokaīnu un pārtiku rēzus pērtiķiem: manipulācijas ar vidi un apstrādes ar d-amfetamīnu un flupentiksolu ietekme. Neiropsiofarmakoloģija. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]
58. Negus SS. Soda ietekme uz izvēli starp kokaīnu un pārtiku rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Entonijs JC, Warner LA, Kessler RC. Salīdzinošā epidemioloģija atkarībai no tabakas, alkohola, kontrolējamām vielām un inhalatoriem: Nacionālā komorbiditātes apsekojuma galvenie secinājumi. Eksperimentālā un klīniskā psihofarmakoloģija. 1994; 2: 224 – 268.
60. Degenhards L, Bohnerta KM, Entonijs JC. Novērtējums par kokaīna un citu narkotiku atkarību no vispārējās populācijas: pieeja “gūtai” un “nesaistītai” pieejai. Alkohola atkarība. 2008; 93: 227 – 232. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
61. Reboussin BA, Entonijs JC. Vai ir epidemioloģiski pierādījumi, kas atbalsta domu, ka kokaīna atkarības sindroms parādās drīz pēc kokaīna lietošanas sākuma? Neiropsiofarmakoloģija. 2006; 31: 2055 – 2064. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
62. Robins LN. Sestā Tomasa Džeimsa Okija piemiņas lekcija. Vjetnamas veterānu ātra atveseļošanās no heroīna atkarības: sērga vai normālas cerības? Atkarība. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Narkotiku lietošana, ko veic ASV armija, ieslodzīja vīriešus Vjetnamā: turpinājums viņu atgriešanās mājās. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M et al. Hroniska dopamīnerģiskā stimulācija Parkinsona slimības gadījumā: no diskinēzijas līdz impulsu kontroles traucējumiem. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evanss AH, Līss AJ. Dopamīna disregulācijas sindroms Parkinsona slimības gadījumā. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Pierādījumi par atkarību līdzīgu uzvedību žurkām. Zinātne. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Augsta impulsivitāte paredz pāreju uz piespiedu kokaīna lietošanu. Zinātne. 2008; 320: 1352 – 1355. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Kokaīna ļaunprātīga izmantošana salīdzinājumā ar kokaīna atkarību: kokaīna pašpārvalde un farmakodinamiskā reakcija cilvēka laboratorijā. Alkohola atkarība. 2010; 106: 28 – 37. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Narkotiku atkarības farmakoterapijas attīstība: Rozetas akmens pieeja. Nat Rev narkotisko vielu atklājējs. 2009; 8: 500 – 515. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Lēmumu formulēšana un izvēles psiholoģija. Zinātne. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Jaunu dopamīna transportiera ligandu stiprinošā stiprība: farmakodinamiskie un farmakokinētiskie mehānismi. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]
72. Entonijs JC. Narkotiku atkarības epidemioloģija. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editors. Neiropsiofarmakoloģija: piektā progresa paaudze. Filadelfija: Lippincott Williams un Wilkins; 2002. 1557 – 1573 lpp.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. DSM / ICD definētās atkarības no nikotīna izplatība. Alkohola atkarība. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Racionālas skalas izstrāde, lai novērtētu narkotiku iespējamo ļaunprātīgu izmantošanu. Lancet. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pierādījumi par cukura atkarību: neregulāras, pārmērīgas cukura devas uzvedības un neirohīmiskās sekas. Neurosci Biobehav Rev. 2008: 32: 20 – 39. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Yale pārtikas atkarības skalas sākotnējā validācija. Apetīte. 2009: 52: 430 – 436. [PubMed]
77. Rodžerss PJ, Šmits HJ. Alkas pēc pārtikas un “atkarība no tām”: kritisks pierādījumu pārskats no biopsihosociālā viedokļa. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Pārtikas atkarība cilvēkiem. J Nutr. 2009: 139: 620 – 622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Divu pozitīvu pastiprinošu stimulu salīdzinājums: zīlītes un kokaīns visā pēcdzemdību periodā. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Priekšroka kamerām, kas saistītas ar kokaīnu vai mazuļiem, atšķir atšķirīgi atšķirīgas uzvedības žurkas pēcdzemdību periodā. Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Stimulējoša kokaīna veselība žurku mātītē pēcdzemdību periodā. Psihofarmakoloģija (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
;