Neiroloģijas žurnāls, 15 novembris 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006
+ Autora saistība
Ievads
Kodols accumbens (NAc) jau sen tiek uzskatīts par saskarni starp limbiskām un motoriskām sistēmām (Mogensons et al., 1980) pamatojoties uz tās konverģējošajām glutamatergiskajām ieejām no daudzām limbiskām kortikālajām struktūrām, piemēram, prefrontālās garozas, un tās izejas uz motoru vadībā iesaistītajām struktūrām, piemēram, pallidumu. NAc arī saņem lielu dopamīnerģisko inervāciju no ventrālā tegmentālā apgabala, izmantojot mezolimbisko ceļu, kas ir cieši saistīts ar atalgojuma procesiem un atkarību. NAc ietvaros dopamīnerģiskie un glutamatergiskie ievadi var mijiedarboties, lai kontrolētu mērķtiecīgu instrumentālu uzvedību (reakcijas un iznākuma procesus), ko veicina dabiski atalgojumi (pārtika, ūdens, sekss) vai narkotiku lietošana, un ar tiem saistītie stimulētie stimuli.
Atkārtota iedarbība uz narkotikām izraisa ilgstošas šūnu un molekulāras izmaiņas NAc, kas, domājams, veicina aizkavēto kompulsīvo uzvedību, kas saistīta ar atkarību. Starp šādiem pielāgojumiem liela nozīme ir transkripcijas faktora ΔFosB indukcijai dinorfīna pozitīvā vidējā smailes neironos. ΔFosB ir pirmais ilgstošais transkripcijas regulators, kas ir iesaistīts plastmasas procesos, kas saistīti ar pāreju uz atkarību. Patiešām, tas modulē kokaīna atalgojošo un motivējošo ietekmi un ir saistīts ar toleranci pret opiātu iedarbību. Tomēr līdz šim bija maz zināms par ΔFosB lomu dabisko atalgojumu motivētu uzvedību modulēšanā.
Savā nesen publicētajā rakstā Journal of Neuroscience, Olausson et al. eleganti risiniet šo jautājumu, parādot, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija pastiprina un palielina gan instrumentālās kondicionēšanas iegūšanu, gan motivāciju iegūt pārtiku.
Olausson et al. vispirms analizēja atkārtotu injekciju ietekmi uz pieciem dažādiem medikamentiem: kokaīnu, nikotīnu, (+) - 3,4-metilēdioksimetamfetamīnu (MDMA) un amfetamīnu, iegūstot barības granulas pārtikas sabiezēšanai. trūcīgām žurkām. Izņemot MDMA, visas pirmapstrādes metodes izraisīja uzvedības sensibilizāciju, un visi palielināja gan aktīvo sviru spiedienu skaitu, ko emitēja žurkas instrumentālās kondicionēšanas laikā [Olausson et al. (2006), viņu Fig. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] un motivāciju iegūt pārtiku, ko mēra ar palielinātu pārrāvuma punktu progresīvās proporcijas grafikā (PR) [Olausson et al. (2006), Zīm. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Tādējādi ārstēšana, kas, kā zināms, izraisa ΔFosB NAc, var palielināt instrumentālo reakciju uz pārtiku. Olausson et al. tad mēģināja pierādīt cēloņsakarību starp ΔFosB NAc izpausmi un novēroto paaugstināto pārtikas produktu motivāciju. Šim nolūkam viņi izmantoja divus ΔFosB mākslīgās indukcijas modeļus NAc. Viņi vispirms pētīja transgēnās NSE-tTA-TetOP-AFosB peles, kas pārmērīgi izpauž proteīnu tikai striatāla kompleksa dinamorfos pozitīvajos neironos, kad tiek noņemts doksiciklīns (molekulārais slēdzis, kas nomāc TA promotora aktivitāti).Fig. 1A). Šīs peles ekspresēja ΔFosB ne tikai NAc, bet arī muguras striatumā, kas vairāk iesaistās ieradumu mācīšanā (Yin et al., 2004) (ti, automātiskie stimulu un reakciju procesi, ko raksturo nejutīgums pret atalgojuma devalvāciju). Tādējādi autori izraisīja ΔFosB specifisku pārmērīgu ekspresiju NAc kodolā, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi žurkām. Abos eksperimentos ΔFosB mākslīgā ekspresija imitēja atkārtotas zāļu iedarbības pastiprinošo efektu gan instrumentālās atbildes iegūšanai [Olausson et al. (2006), to fig. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) un 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] un pārtikas motivācija [Olausson et al. (2006), to fig. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) un 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Fig. 1B). Tomēr tā nemainīja motivāciju iegūt pārtiku ad libitum apstākļi, kas liecina, ka novērotais fenotips tiek atklāts tikai tad, ja dzīvnieks saskaras ar uzvedības izaicinājumu, kas ir pierādīts, ka tas ir atkarīgs no dopamīnerģiskiem neironiem, kas projicē NAc (Salamone et al., 1994).
OsFosB pārmērīga ekspresija kodolkrāsās palielina instrumentālo reakciju uz pārtiku pelēm un žurkām: jauni ieskati dopamīna hipotēzi? A, Eksperimentālais modelis. Kontroles dzīvnieki (pa kreisi) bija peles, kas saņēma BSE-tTA-TetOP-AFosB peles, doksiciklīnu (Dox) vai žurkas, kuras injicēja ar LacZ-cDNS, kas satur herpes vīrusu. Abi nesniedza ΔFosB. Bitransgēnās NSE-tTA-TetOP-ΔFosB peles, kurām atņemta doksiciklīna, striatāla kompleksā ekspresēja ΔFosB, bet žurkas, kas injicētas NAc kodolā ar ΔFosB-cDNS, kas satur herpes vīrusu, šajā struktūrā izteica ΔFosB. B, Rezultātu kopsavilkums. Dzīvniekiem, kas pārmērīgi izpaužas ΔFosB, parādījās palielināta instrumentālā atbildes reakcija, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem, ja viņiem tika uzdots iegūt instrumentālu kondicionēšanu (IC) (ti, piespiežot sviru, lai iegūtu pārtiku) vai PR laikā. BP, lūzuma punkts. C, Teorētiskā perspektīva. Normālos apstākļos (pa kreisi) uzvedība, ko rada dzīvnieks, kas saskaras ar izaicinājumu iegūt atlīdzību, tiek kontrolēts gan starp tās rīcību un rezultātu, gan no atalgojuma motivācijas vērtības. NAc ietvaros dopamīns varētu kontrolēt funkcionālu logu, caur kuru tiktu izvēlēta atbilstoša uzvedības reakcija uz motivējošām norādēm. Kad ΔFosB tiek pārspīlēts (pa labi), šis logs tiktu paplašināts, un tas veicinātu spēcīgāku uzvedību uz tām pašām motivācijas stimuliem.
Novērotās sekas nebija attiecināmas uz paaugstinātu nespecifisku aktivitāti, jo visos eksperimentos instrumentālās atbildes reakcija gan žurkām, gan pelēm bija vērsta tikai uz aktīvo manipulāciju. Turklāt ir maz ticams, ka abos eksperimentos novērotā pastiprinātā instrumentālā reakcija bija attiecināma uz ΔFosB izraisīto ieradumu mācīšanos, jo (1) transgēnās pelēm, kas pārmērīgi ekspressē ΔFosB PR, bija jutīgi pret sāta sajūtu izraisītu reinforcer devalvāciju, un (2) pat tad, ja žurkām ΔFosB pārmērīga ekspresija sekoja instrumentālai apmācībai, tādējādi novēršot mijiedarbību starp mākslīgo pārprodukciju un apmācību, tā palielināja motivāciju iegūt pārtiku turpmākās PR laikā.
Šie rezultāti skaidri parāda, ka ΔFosB pārmērīga izpausme NAc uzlabo instrumentu reaģēšanu un palielina pārtikas produktu motivāciju (Fig. 1B). Tādējādi FosB tiek piedāvāts kā vispārējs molekulārs slēdzis, kas iesaistīts mērķtiecīgas uzvedības motivācijas aspektu modulācijā. Ir skaidrs, ka šī demonstrācija ir būtisks elements, lai izprastu ar atalgojumu saistītos procesus, kas tādējādi piedāvā interesantus jautājumus papildu izmeklēšanai.
Olausson et al. balstījās uz ΔFosB indukciju NAc, izmantojot nejaušus eksperimenta ievadītus medikamentu injekcijas vai mākslīgu pārmērīgu ekspresiju, un tikai pievērsa mērķtiecīgu uzvedību uz pārtiku. Nākamais solis būtu risināt ΔFosB lomu kompulsīvās narkotiku meklēšanas kontekstā. Patiešām, ja attīstās atkarība, kompulsīvā uzvedība ir vērsta tikai pret narkotiku, turpretim dabiski atlīdzība, piemēram, pārtika, tiek atstāta novārtā. Tādējādi būtu ļoti svarīgi pēc kompulsīvo zāļu meklējumiem noteikt \ tVanderschuren un Everitt, 2005), vai ΔFosB tiek ierosināta NAc vai vairākās mugurkaula daļās, kas iesaistītas neelastīgā uzvedībā un vai tas ir saistīts ar pastiprinātu vai samazinātu dabisko atlīdzību motivāciju. Otrā hipotēze, ko varētu ņemt vērā turpmākajās izmeklēšanās, balstās uz pierādījumu tam, ka dažādas NAc neironu apakšgrupas konkrēti reaģē uz dažādiem atalgojumiem operanta uzvedības laikā (Carelli et al., 2000). Tā kā šķiet maz ticams, ka nekontrolējamas eksperimenta ievadītās injekcijas vai ΔFosB mākslīga pārmērīga ekspresija var ņemt vērā šo atalgojuma specifisko neironu atbildi, ΔFosB tīkla specifiskā izpausme var tikt pārbaudīta. Patiešām, ja ilgstoša zāļu pašpārvalde ir saistīta ar specifisku ΔFosB indukciju NAc apakštīklā, kas veicina motivācijas reakcijas uz narkotikām, būtu sagaidāma pastiprināta uzvedības reakcija pret zālēm un tikai narkotikām, kaitējot dabiskiem atlīdzības veidiem, piemēram, pārtikai. Tāpēc, pamatojoties uz pašreizējiem, aizraujošiem rezultātiem, tagad ir svarīgi izmantot pašreizējos kompulsīvo narkotiku meklēšanas modeļus, pamatojoties uz hronisku pašpārvaldi. Šādā veidā mēs varam iegūt papildu ieskatu par ΔFosB lomu kompulsīvās narkotiku meklēšanas uzvedības veidošanā, kaitējot to dabisko atlīdzību meklējumiem, kuri, šķiet, ir relatīvi devalvēti narkomānos (Diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas psihisko traucējumu IVR).
Teorētiskā līmenī šie rezultāti saskan ar dopamīna funkcijas hipotēzi.Grace, 2000). Var ierosināt, ka NAc ietvaros ΔFosB var paplašināt mērķtiecīgas uzvedības izejas funkcionālo logu ar dopamīna kontroli, reaģējot uz galvenajiem stimuliem (Fig. 1C). Tādējādi varētu apgalvot, ka pat bez augstākas stimulējošās vērtības tas pats stimuls var izraisīt lielāku uzvedības reakciju, ja ΔFosB mākslīgi pārspīlētu.
Zemsvītras piezīmes
- Saņēma Septembris 21, 2006.
- Saņemta pārskatīšana Septembris 28, 2006.
- Pieņemts Septembris 28, 2006.
Šo darbu atbalstīja Région Aquitaine-Center National de la Recherche Scientifique un Fyssen Foundation dotācijas AR un DB.
Redaktora piezīme: Šie īsi pārskati par nesen publicētu dokumentu Žurnāls, ko rakstījuši tikai maģistranti vai pēcdoktoranti, ir paredzēti, lai atdarinātu žurnālu klubus, kas pastāv jūsu departamentos vai iestādēs. Plašāku informāciju par žurnāla kluba formātu un mērķi skatiet sadaļā http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Sarakste jāvēršas David Belin, Kembridžas Universitātes Eksperimentālās psiholoģijas katedra, Downing Street, Kembridža CB2 3EB, Apvienotā Karaliste. [e-pasts aizsargāts]
- Copyright © 2006 Neiroloģijas biedrība 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;