ΔFosB N-termināla domēna funkcionālā loma atbildē uz stresu un ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām (2014)

Neirozinātne. 2014 oktobris 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E², LaPlant Q², Nishi A³, Nestler EJ⁴.

Anotācija

Iepriekšējais darbs ir saistīts ar transkripcijas faktoru ΔFosB, kas darbojas kodolā, veicinot ļaunprātīgas narkotikas, piemēram, kokaīnu, kā arī veicinot izturību pret hronisku sociālo stresu. Tomēr transgeniskie un vīrusu gēnu pārneses modeļi, ko izmanto, lai izveidotu šos FosB fenotipus, papildus ΔFosB izpaužas ΔFosB mRNS alternatīvam tulkošanas produktam, ko sauc par Δ2AFosB, kam trūkst ΔFosB esošā N-termināla 78 aa. Lai izpētītu Δ2AFosB iespējamo ieguldījumu šajos narkotiku un stresa fenotipos, mēs sagatavojām vīrusu vektoru, kas pārmērīgi ekspressē ΔFosB mRNS punktu mutantu formu, kas nevar iziet alternatīvā tulkošanā, kā arī vektoru, kas ekspressē tikai Δ2AFosB vien. Mūsu rezultāti rāda, ka ΔFosB mutanta forma, pārmērīgi izpaužas kodolā, atkārtoti uzlabo atalgojumu un izturību, kas redzama mūsu agrākajos modeļos, bez Δ2ΔFosB iedarbības. FosB, kas ir otrs lielākais FosB gēna produkts, pārmērīga ekspresija arī neietekmē. Šie konstatējumi apstiprina ΔFosB unikālo lomu kodolkrāsās, kontrolējot atbildes uz ļaunprātīgu izmantošanu un stresu.

IEVADS

ΔFosB ir kodēts FosB gēns un dalās homoloģijā ar citiem Fos ģimenes transkripcijas faktoriem, kas ietver c-Fos, FosB, Fra1 un Fra2. Visi Fos ģimenes proteīni tiek ātri un īslaicīgi inducēti specifiskos smadzeņu reģionos pēc daudzu ļaunprātīgas lietošanas zāļu lietošanas Nestler, 2008]. Šīs atbildes visbūtiskāk ir redzamas kodolkrāsās (NAc) un mugurā, kas ir nozīmīgi medikamentu atalgojuma un lokomotoriskās darbības mediatori. Tomēr visi šie Fos ģimenes proteīni ir ļoti nestabili un pēc stundas pēc zāļu ievadīšanas atgriežas pie bazālā līmeņa. Turpretī ΔFosB, pateicoties neparastajai stabilitātei in vitro un in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), pēc atkārtotas zāļu iedarbības uzkrāj unikāli vienā un tajā pašā smadzeņu \ tHope et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka hroniska iedarbība uz noteiktu stresa formu izraisa arī ΔFosB uzkrāšanos NAc un ka šāda indukcija notiek galvenokārt dzīvniekiem, kas ir relatīvi izturīgi pret stresa kaitīgo ietekmi (ti, elastīgiem dzīvniekiem).Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

Mēs esam pierādījuši, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija NAc, vai nu inducējamās bitransgēnās pelēs, vai vietējā vīrusu pārnese, palielina dzīvnieka jutīgumu pret kokaīna un citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku iedarbību un lokomotorisko aktivitāti.Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Šāda indukcija veicina arī dabisko atlīdzību patēriņu un motivāciju (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Been et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013), palielina smadzeņu stimulācijas atalgojumu intra-galvaskausa self-stimulācijas paradigmās (Muschamps et al., 2012) un padara dzīvniekus izturīgākus pret vairākiem hroniskas stresa veidiem (\ tVialou et al., 2010a, 2010b). Tāpat pelēm, kurām konstitutīvi trūkst pilnas garuma FosB izpausmes, bet kas liecina par palielinātu ekspresiju ΔFosB, parādās samazināta jutība pret stresu (Ohnishi et al., 2011). Kopā šie konstatējumi apstiprina viedokli, ka ΔFosB, kas darbojas valsts pārvaldē, veicina dzīvnieka atalgojuma, garastāvokļa un motivācijas stāvokli.

Tomēr galvenais pētījums par šiem pētījumiem ir tas, ka vēl viens produkts ir FosB gēns, ko sauc par Δ2AFosB, tiek ekspresēts arī visās šajās ģenētiskajās mutantu pelēs un vīrusu vektoru sistēmās, atstājot atvērtu iespējamo Δ2AFosB ieguldījumu novērotajiem uzvedības fenotipiem. Δ2ΔFosB tiek tulkots no alternatīva sākuma kodona, kas atrodas ΔFosB mRNS transkripts (Chen et al., 1997). Šis alternatīvais tulkojums noved pie Δ2AFosB veidošanās, kam trūkst ΔFosB 78 N-gala aa. Šajā pētījumā mēs pētījām Δ2AFosB lomu narkotiku lietošanas un stresa modeļos, to pārmērīgi izpaužot, vai ΔFosB vai FosB ar AAV (adeno saistītu vīrusu) vektoriem; mēs izmantojām Δ mutantu formuFosB mRNS, kas nav pakļauts šim alternatīvajam tulkošanas mehānismam. Mūsu rezultāti apstiprina, ka iepriekšējos pētījumos redzamās prēmijas un elastīguma aktivitātes tiešām ir saistītas ar ΔFosB, nevis ar diviem citiem protenproduktiem. FosB gēnu, pilna garuma FosB vai Δ2ΔFosB.

METODES

Dzīvnieki

Pirms eksperimentiem 9-11 nedēļas vecās C57BL / 6J vīriešu peles (Džeksona laboratorija, Bar Harbor, ME, ASV) tika novietotas piecās katrā būrī kolonijas telpā, kas tika iestatīta uz nemainīgu temperatūru (23 ° C) 12 hr gaismas / tumšais cikls (apgaismojums pie 7 AM) ar ad libitum piekļuvi pārtikai un ūdenim. Dažos eksperimentos tika izmantotas bitransgēnās peles, kurās αFosB pārmērīga ekspresija kontrolēta tetraciklīna gēnu regulēšanas sistēmā, kā aprakstīts (Kelz et al., 1999). Peles tika izmantotas doksiciklīnam (lai saglabātu gēnu ekspresiju) vai doksiciklīnu, kas ļauj ΔFosB ekspresiju. Visi protokoli tika apstiprināti institucionālajā dzīvnieku aprūpes un lietošanas komitejā (IACUC) Sinaja kalnā.

AAV vektori

Mēs izmantojām AAV2 serotipu AAV vektoru iesaiņošanai, kas ekspresē pilna garuma FosB, ΔFosB vai Δ2AFosB zem cilvēka tiešā agrīna citomegalovīrusa (CMV) promotora ar Venus fluorescējošu proteīnu, kas kodēts pēc iejaukšanās IRES2 (iekšējā ribosomu atkārtotas ievešanas vieta 2). AAV-ΔFosB konstrukcija izteica Δ mutantu formuFosB mRNS, kur kodons, kas pārstāv Met79, tika mutēts uz Leu, lai izdzēstu alternatīvo tulkošanas sākuma vietu, kas ģenerē Δ2AFosB.

Vīrusu mediēts gēnu pārnese

Peles tika novietotas mazos dzīvnieku stereotaksiskos instrumentos ar ketamīna (100 mg / kg) un ksilazīna (10 mg / kg) anestēziju, un to galvaskausa virsmas tika pakļautas. Trīsdesmit trīs mērinstrumentu šļirču adatas tika nolaistas NAc, lai ievadītu 0.5 μl AAV vektoru 10 ° leņķī (priekšējā / aizmugurējā + 1.6; mediālā / sānu + 1.5; muguras / vēdera - 4.4 mm). Infūzijas notika ar ātrumu 0.1 μl / min. Dzīvniekiem, kas saņēma AAV injekcijas, pēc operācijas tika atļauts atjaunoties vismaz 24 stundā. Ekspresijas apstiprināšanai peles tika anestēzētas un intracardiāli perfūzētas ar 4% paraformaldehīdu / PBS (fosfātu buferētu sāls šķīdumu). Smadzenes tika aizsargātas ar 30% saharozi, pēc tam sasaldētas un uzglabātas –80 ° C temperatūrā līdz lietošanai. Koronālās sekcijas (40 μm) tika sagrieztas uz kriostata un apstrādātas skenēšanai ar konfokālo mikroskopu.

Uzvedības pārbaude

Peles tika pētītas ar vairākiem standarta uzvedības testiem saskaņā ar publicētajiem protokoliem:

Hroniskas (10 dienas) sociālās sakāves stress tika veikta tieši tā, kā aprakstīts (Bertons et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Īsumā, viena eksperimentālā pele un viena CD1 agresors tika ievietoti 5 min CD1 peles mājas būrī. Pēc tam tos atdalīja ar plastmasas dalītāju, kas bija perforēts, lai dienas laikā atgādinātu par sensoru kontaktu. Katru rītu 10 dienām eksperimentālā pele tika pārvietota uz citu agresora peles būru. Nekontrolētas peles tika pakļautas līdzīgām ekspozīcijām, bet ar citām C57BL / 6J pelēm. Pārbaudes sociālā mijiedarbība tika veikti, kā aprakstīts iepriekš (Bertons et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Īsumā, testa pele tika ievietota jaunā arēnā, kurā vienā pusē bija neliels būris. Kustība (piemēram, nobrauktais attālums, kas pavadīts šī mazā būrī tuvumā) sākotnēji tika kontrolēts 150 sec, kad mazais būris bija tukšs, kam sekoja papildu 150 sek. Ar CD1 peli šajā būrī. Informācija par kustību tika iegūta, izmantojot EthoVision 5.0 programmatūru (Noldus).

Mēs izmantojām standarta, objektīvu nosacītas vietas izvēle (CPP) procedūraKelz et al., 1999; Robison et al., 2013). Īsumā, dzīvniekus testēja ar 20 min fotosignālu kontrolētā trīs kameru kastē ar brīvu piekļuvi videi atšķirīgām sānu kamerām. Pēc tam peles tika sadalītas kontroles un eksperimentālās grupās ar līdzvērtīgiem pretestības rādītājiem. Pēc eksperimentālas manipulācijas pelēm tika veiktas četras 30 min apmācības sesijas (pārmaiņus kokaīns un sālsūdens pāris). Testa dienā pelēm bija neierobežota 20 minūte visām kamerām, un CPP punktu skaits tika aprēķināts, atņemot laiku, kas pavadīts kokaīna pārī esošajā kamerā, atskaitot laiku, kas pavadīts sāļu pārī esošajā kamerā. Kokaīna izraisīta lokomotoriskā aktivitāte tika mērīta, izmantojot fotoplakstes pārtraukumus CPP kastē 30 min pēc katras testa injekcijas.

Paaugstināts plus labirints testus veica, izmantojot melnu Plexiglass, kas aprīkots ar baltām apakšējām virsmām, lai nodrošinātu kontrastu (Monteggia et al., 2007). Peles tika ievietotas plus labirints centrā un ļāva brīvi izpētīt labirints 5 min sarkanās gaismas apstākļos. Katras peles atrašanās vietu atklātās un aizvērtās rokās laika gaitā novēroja ar videotērpu aprīkojumu (Ethovision) un uz griestiem uzstādītu kameru.

Vispārīgi, ambulatori lokomotorisko aktivitāti nakts fāzē tika novērtēta mājas būros ar fotoelementu tīkla ierīci (Med Associates Inc., St. Albans, VT, ASV), kas skaitīja ambulatorās foto staru pārrāvumu skaitu 12 stundā (Roybal et al., 2007).

Western blotting

NAc paraugiem tika veikta Western blotēšana, kā aprakstīts (Vialou et al., 2010a, 2010b). Saldēti NAc fragmenti tika homogenizēti 100 μl buferšķīdumā, kas satur fosfatāzes inhibitoru kokteiļus I un II (Sigma, St Louis, MO, ASV) un proteāzes inhibitorus (Roche, Basel, Šveice), izmantojot ultraskaņas procesoru (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , ASV). Olbaltumvielu koncentrācija tika noteikta, izmantojot DC proteīna analīzi (Bio-Rad, Hercules, CA, ASV), un 10-30 μg proteīna tika ielādēti 12.5% vai 4% –15% gradienta Tris-HCl plyakrilamīda gēliem, lai iegūtu frakcionēšanu elektroforēze (Bio -Rad). Pēc olbaltumvielu pārnešanas uz nitrocelulozes filtriem filtrus inkubēja ar anti-FosB antivielu, kas atpazīst visus FosB gēnu produkti, tad ar sekundāro antivielu un beidzot kvantitatīvi, izmantojot Odyssey sistēmu (Li-Cor) saskaņā ar ražotāja protokoliem.

Statistika

Tika izmantoti ANOVA un studentu t-testi, kas koriģēti, lai veiktu vairākus salīdzinājumus, ar nozīmīgumu, kas noteikts p <0.05.

REZULTĀTI

Kā parādīts Attēls 1A, tad FosB gēns kodē mRNS pilna garuma FosB un ΔFosB. ΔFosB mRNS tiek ģenerēts no alternatīva splicing notikuma Exon 4 FosB primārais transkripts; tas izraisa priekšlaicīgu stop kodonu un saīsinātu ΔFosB proteīnu, kam trūkst FosB esošā C-termināla 101 aa. FosB un ΔFosB mRNS ir tāds pats ATG starta kodons, kas atrodas uz Exon 3 1 'gala. Tas ir zināms kopš sākotnējā klonēšanas FosB produkti, kurus abas mRNS ir arī alternatīvas tulkošanas sākuma vietas Exon 2, ko sauc par Δ1, Δ2 un Δ3 ATG. Iepriekšējais darbs parādīja, ka no Δ tiek ģenerēts neliels proteīna produktsFosB mRNS, bet ne FosB mRNS, izmantojot Δ2 ATG; šo proteīnu sauc par Δ2AFosB un trūkst ΔFosB 78 aa N-gala reģiona (Chen et al., 1997). Turpretī, Δ1 un Δ3 ATG, šķiet, ir kluss, jo nav pierādījumu par to lietošanu tulkojuma tulkojumā. FosB vai ΔFosB transkripti.

Skaitlis 1

Izteiksmes līmeņi FosB gēnu produkti

Attēls 1B ilustrē FosB gēnu produkti NAc pēc atkārtotas kokaīna lietošanas, ar dzīvniekiem 2 hr pēc pēdējās kokaīna devas. Šajā brīdī gan FosB, gan FosB proteīniem ir ievērojama kokaīna indukcija, nepastāvot konsekventai Δ2AFosB indukcijai. Ņemiet vērā, ka gan ΔFosB, gan FosB indukcija atšķiras no modeļa, kas redzams 24 stundā vai ilgāk pēc pēdējās zāļu devas, kad tikai ΔFosB tiek ierosināts ΔFosB proteīna unikālās stabilitātes dēļ (Hope et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Tomēr, atšķirībā no Δ2AFosB indukcijas trūkuma ar atkārtotu kokaīna lietošanu, bitransgēnu peles sistēma, ko mēs esam izmantojuši, lai pārproduktu ΔFosB un tādējādi pētītu tās uzvedības sekas (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) noved pie Δ2AFosB pārmērīgas ekspresijas papildus ΔFosB (\ tAttēls 1C). Līdzīgs Δ2AFosB indukcijas līmenis ir redzams ar mūsu vīrusu vektoriem, kas pārmērīgi izpaužas ty \ tFosB (piem., skatiet Skaitlis 2). Šie novērojumi palielina iespēju, ka dažas no iepriekš minētajām ΔFosB darbībām varētu būt daļēji saistītas ar Δ2ΔFosB.

Skaitlis 2

Selektīvā izteiksme FosB gēnu produkti ar AAV vektoriem Neuro2A šūnās

Lai atšķirt ΔFosB diferenciālo lomu pret Δ2AFosB, mēs izveidojām AAV vektoru, kas pārspīlēja tikai Δ2AFosB, kā arī jaunu vektoru, kas pārmērīgi izsaka Δ mutantu formu.FosB mRNS (mΔFosB mRNS), ko nevar pakļaut alternatīvai tulkošanai, lai radītu Δ2ΔFosB. Abi vektori arī izpauž Venus kā izteiksmes marķieri. Mēs salīdzinājām šo divu vektoru ietekmi uz citiem, kas kontrolē FosB plus Venus vai Venus. Šo jauno AAV vektoru spēja selektīvi pārmērīgi izpaust savu kodēto transgēnu ir attēlota Skaitlis 2.

Tālāk, lai pārbaudītu katra efekta ietekmi FosB gēnu produktu, kas darbojas NAc. par sarežģītu uzvedību, mēs katru šo AAV ievadījām šajā smadzeņu reģionā divpusēji atsevišķās peles grupās, un 3 nedēļas vēlāk, kad transgēna ekspresija ir maksimāla (Attēls 3A), veica testu. Vispirms mēs izvērtējām FosB gēnu produkti, kas ietekmē pro-elastīguma fenotipu, par kuru iepriekš tika ziņots ΔFosB sociālajā sakāves paradigmā (Vialou et al., 2010a, 2010b), Kā parādīts Attēls 3Akontrolējošās peles, kas izpaužas tikai ar Venus, parādīja paredzamo sociālās mijiedarbības uzvedības samazināšanos, kas ir labi zināms jutīguma uzvedības marķieris (Bertons et al., 2006; Vialou et al., 2010a). MAFosB pārmērīga ekspresija pilnīgi mainīja šo fenotipu, atšķirībā no Δ2ΔFosB un FosB, kam nebija ietekmes.

Skaitlis 3

Ietekme FosB gēnu produkti NAc uz uzvedības reakcijām uz kokaīnu vai sociālo stresu

Pārbaudīt katra relatīvo ieguldījumu FosB gēnu produkts ar kokaīna atalgojošo iedarbību, mēs pārmērīgi ekspresējām Δ2AFosB, mAFosB vai FosB divpusēji NAc un pētījām dzīvniekus kondicionētās vietas preferenču paradigmā. Kā parādīts Attēls 3BmAFosB divpusējā pārmērīga ekspresija NAc palielina kokaīna sliekšņa devas, kas neizraisīja nozīmīgu vietu priekšroku Venus izteiktajiem kontroldzīvniekiem, ietekmi uz vietu. Turpretī Δ2AFosB vai FosB pārmērīga izpausme neietekmēja kokaīna klātbūtni. Tā kā mēs izmantojām kokaīna sliekšņa devu, kas kontroles dzīvniekiem neradīja ievērojamu vietu izvēli, mēs nevaram izslēgt iespēju, ka FosB vai Δ2ΔFosB varētu samazināt kokaīna ietekmi.

Visbeidzot, lai novērtētu sākotnējo uzvedību, mēs pārbaudījām lokomotorisko aktivitāti dzīvnieku mājas būrī, kā arī trauksmes uzvedību paaugstinātajā labirintā. FosB, mAFosB un Δ2AFosB pārmērīga ekspresija NAc ietekmēja lokomotorisko aktivitāti, lai gan FosB un Δ2AFosB - bet ne mAFosB - radīja nelielu, bet ievērojamu trauksmes līdzības samazināšanos paaugstinātajā labirintā (3D, E attēls). Šie dati liecina, ka FosB gēnu ekspresija būtiski nemaina uzvedību normālos apstākļos.

DISKUSIJA

Šī pētījuma rezultāti apstiprina, ka fenotips, par kuru iepriekš ziņots attiecībā uz ΔFosB, patiešām ir saistīts ar ΔFosB, nevis Δ2AFosB, alternatīvi tulkotu ΔA produktu.FosB mRNS, kam nav ΔFosB N-gala. Lai gan mūsu iepriekš izmantotie instrumenti, lai pārspīlētu ΔFosB, arī rada zemu A2AFosB līmeni, mēs šeit parādām, ka ΔA mutācijas formas pārmērīga izpausme NAc.FosB mRNS, kas nespēj ģenerēt Δ2AFosB sakarā ar iesaistītā alternatīvā starta kodona mutāciju, apkopo gan kokaīna atlīdzības pieaugumu, gan izturību pret sociālo defeat stresu, par ko iepriekš ziņots ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). Turklāt paša Δ2ΔFosB pārmērīga ekspresija neietekmē ne kokaīna, ne stresa reakcijas. Mēs arī pirmo reizi parādām, ka FosB pārmērīga ekspresija NAc tāpat neietekmē izturēšanos pret kokaīnu vai stresu.

Kaut arī šie rezultāti neizslēdz iespēju, ka Δ2ΔFosB kā neliels olbaltumvielu produkts FosB gēnu, var izraisīt funkcionālas sekas citos smadzeņu reģionos vai perifēros audos, mūsu konstatējumi tomēr apstiprina ΔFosB unikālo ieguldījumu, kas darbojas NAc atalgojuma shēmā, veicinot kokaīna atlīdzību un stresa noturību.

uzsver

ΔFosB mRNS rada ΔFosB un maznozīmīgi pārveidotu Δ2ΔFosB.
Vienkārša ΔFosB ekspresija apstiprina tās prēmijas un elastīguma fenotipu.
Turpretī Δ2ΔFosB neietekmē kokaīna atlīdzību vai stresa ievainojamību.
Pilna garuma FosB, ko kodē FosB mRNS, arī neietekmē atalgojumu vai elastību.

Pateicības

Šo darbu atbalstīja Nacionālā garīgās veselības institūts un Nacionālais narkotiku lietošanas institūts, kā arī Ishibashi fonds un Japānas Zinātnes veicināšanas biedrība (JSPS KAKENHI numuri: 24591735).

Zemsvītras piezīmes

Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.

Atsauces

Been LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD ekspresija kodolā accumbens novērš seksuālo atlīdzību Sīrijas kāmju sievietēm. Gēni Brena prāts. 2013: 12: 666 – 672. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. BDNF būtiska loma mezolimbiskā dopamīna ceļā sociālā uzbrukuma stress. Zinātne. 2006: 311: 864 – 868. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Konservēta C-termināla degrona domēna neesamība veicina unikālo stabilitāti. Eur J Neurosci. 2007: 25: 3009 – 3019. [PubMed]
Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Hroniski Fos saistītie antigēni: stabilie deltaFosB varianti, ko izraisa hroniskas ārstēšanas smadzenēs. J Neurosci. 1997: 17: 4933 – 4941. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB uzlabo kokaīna stimulēšanu. J Neurosci. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB diferencēti modulē tiešo un netiešo kodola funkciju. Proc Natl Acad Sci USA. 2013: 110: 1923 – 1927. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB pārmērīga ekspresija kodolā accumbens uzlabo seksuālo atalgojumu sieviešu sīriešu kāmjiem. Gēni Brena prāts. 2009: 8: 442 – 449. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutantu peles: hroniskas kokaīna indukcijas izraisīšana ar Fos saistītām olbaltumvielām un paaugstināta jutība pret kokaīna psihomotorajām un atalgojošajām sekām. Proc Natl Acad Sci USA. 1997: 94: 10397 – 10402. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no mainītiem Fos līdzīgiem proteīniem smadzenēs, indukcija ar hronisku kokaīnu un citām hroniskām procedūrām. Neirons. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Transkripcijas faktora ΔFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF nosacītie izsaukumi parāda dzimumu atšķirības ar depresiju saistītā uzvedībā. Biol Psihiatrija. 2007: 61: 187 – 197. [PubMed]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr ΔFosB uzlabo kokaīna ietekmi, vienlaikus samazinot kappa-opioīdu agonista U50488 pro-depresīvo ietekmi. Biol Psihiatrija. 2012: 71: 44 – 50. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Nestler EJ. Atkarības transkripcijas mehānismi: deltaFosB loma. Philos Trans R Soc Londona B Biol Sci. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hatis M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB ir būtiska stresa tolerances uzlabošanai un antagonizē lokomotorisko sensibilizāciju, ko veic FosB. Biol Psihiatrija. 2011: 70: 487 – 495. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. ΔFosB indukcija ar smadzenēm saistītajos smadzeņu reģionos pēc hroniska stresa. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. AbuseFosB indukcijas smadzenēs atšķirīgi ļaunprātīgas lietošanas veidi. Sinapse. 2008: 62: 358 – 369. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB kodolkrāsās ir izšķiroša nozīme seksuālās atlīdzības pastiprināšanā. Gēni Brena prāts. 2010: 9: 831 – 840. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Seksuālā pieredze palielina amfetamīna atalgojumu un kodolu accumbens spinogēzi, izmantojot dopamīna D1 receptoru aktivitāti un deltaFosB indukciju. J Neurosci. 2013: 33: 3434 – 3442. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mania līdzīga uzvedība, ko izraisa CLOCK traucējumi. Proc Natl Acad Sci USA. 2007: 104: 6406 – 6411. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Uzturvērtības samazināšana rada paaugstinātu emocionalitāti un risku uztura recidīvam. Biol Psihiatrija. 2007: 61: 1021 – 1029. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. ΔFosB stabilitātes regulēšana ar fosforilēšanu. J Neurosci. 2006: 26: 5131 – 5142. [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. ΔFosB fosforilācija nodrošina tā stabilitāti in vivo. Neirozinātne. 2009: 158: 369 – 372. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB smadzeņu atalgojuma shēmās nodrošina izturību pret stresu un antidepresantu reakcijām. Nature Neurosci. 2010a: 13: 745 – 752. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Ar ΔFosB indukciju seruma reakcijas faktors veicina noturību pret hronisku sociālo stresu. J Neurosci. 2010b; 30: 14585 – 14592. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. ΔFosB ietekme uz kodolu accumbens uz dabisku atlīdzību saistītu uzvedību. J Neurosci. 2008: 28: 10272 – 10277. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB regulē riteņu kustību. J Neurosci. 2002: 22: 8133 – 8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: ΔFosB būtiska loma morfīna darbībā. Nature Neurosci. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]