Striatāla līdzsvarošanas akts narkotiku atkarībā: tiešas un netiešas vidējas smadzeņu neironu (2011) atšķirīgās lomas

Ievads

Ļaunprātīgas vielas izraisa spēcīgas molekulāras un šūnu izmaiņas gan muguras striatumā (dStr), gan ventrālajā striatumā (nucleus accumbens, NAc), un daudzas no šīm izmaiņām notiek vidēji smailos neironos (MSNs), galvenajos projekcijas neironos dStr un NAc, kas 90 – 95% no visiem šajos reģionos esošajiem neironiem. Tomēr pētnieki līdz šim nav spējuši skaidri definēt divu MSN apakštipu diferencēto lomu atkarību izraisošajās parādībās. Abi MSN apakštipi ir diferencēti, to bagātinot dopamīna receptoru 1 (D₁) vai dopamīna receptoru 2 (D₂), kā arī vairāki citi gēni (Gerfen un Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) un to atšķirīgās prognozes, izmantojot cortico-basal gangliju ceļu (tiešie vai netiešie ceļi; Gerfen, 1984, 1992). Agrīnais darbs liecināja, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas visvairāk ietekmē D₁+ MSNs, izmantojot daudzus dopamīna receptoru agonistus un antagonistus, kas sniedz svarīgu ieskatu katras MSN funkcionālajās un molekulārajās lomās zāļu atlīdzības uzvedībā (Self, 2010). Tomēr pašreizējās šūnu tipa specifiskās metodes, ieskaitot fluorescējošās reportiera peles, kas izsaka GFP saskaņā ar D₁ vai D₂ baktēriju mākslīgās hromosomas (BAC; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), nosacītie peles modeļi, piemēram, tetraciklīnu regulētu inducējamu transgēnu peles \ tChen et al., 1998; Kelz et al., 1999) un transgēnās peles, kas ekspresē Cre-rekombināzi, izmantojot D₁ vai D₂ BAC, rauga mākslīgās hromosomas (YAC) vai knock-in peles (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org), kā arī šūnu tipa specifisku vīrusu mediētu gēnu \ tCardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), ir snieguši dziļu jaunu ieskatu par katra MSN apakštipa precīzu molekulāro pamatojumu un to regulēšanu, izmantojot narkotikas, kas ir ļaunprātīgas (tabula 1).

Tabula 1. Šūnu tipa specifiskas ģenētiskās manipulācijas ietekme D₁+ un D₂+ MSN narkomānijas modeļos.

Nesenie konstatējumi apstiprina D dominējošo lomu₁+ MSNs, lai radītu pastiprinošu un sensibilizējošu iedarbību pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu, ar visstingrākajām molekulārajām izmaiņām šajās MSNs. Piemēram, akūtā iedarbība uz psihostimulantiem spēcīgi inducē daudzas signalizācijas molekulas, tostarp FosB, ERK, c-Fos un Zif268.₁+ MSNs, bet atkārtotais kokaīns pirmām kārtām ierosina ΔFosB un maina GABA receptoru un citus jonu kanāla apakšvienības šajā šūnu tipā.Robertsons et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Turklāt, specifisku molekulu, piemēram, ΔFosB, DARPP-32 vai Nr3c1 (glikokortikoīdu receptoru) iznīcināšana vai pārmērīga ekspresija D \ t₁+ MSN parasti atdarina ar narkotikām saistīto uzvedību, kas novērota, kad šīs izmaiņas tiek veiktas specifiskā veidā, kas nav šūnas, vienlaikus traucējot šādus gēnus D₂+ MSN bieži izraisa pretēju reakciju (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Tomēr mēs nevaram izslēgt D svarīgu ieguldījumu₂+ MSNs ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku pielāgošanā, jo kokaīna iedarbība maina gēnu ekspresiju abos MSN apakštipos (Heiman et al., 2008) un D₂-receptoru agonisti un antagonisti iedarbīgi iedarbojas uz uzvedības testiem (Self, 2010). Patiešām, jaunākie konstatējumi liecina, ka molekulārās signalizācijas pielāgojumi D₂+ MSN spēcīgi maina dzīvnieku uzvedības reakciju pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu (Lobo et al., 2010). Pēdējie konstatējumi parādīja, ka TrkB (BDNF receptoru) zudums D₂+ MSNs izraisa līdzīgas uzvedības reakcijas pret kokaīnu kā kopējo TrkB knockout no NAc, kas pirmo reizi parāda selektīvu dominējošu lomu molekulārā ceļā D₂+ MSN medikamentu izplatīšanas starpā.

Visbeidzot, jaunākā literatūra atklāj, ka abas MSN iedarbojas pret narkotikām, ja D aktivācija tiek aktivizēta.₁+ MSN vai D inhibēšana₂+ MSN palielina dzīvnieka jutību pret ļaunprātīgu narkotiku (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Šie konstatējumi atbilst abu MSN pretrunīgajām lomām un to tiešajiem vai netiešajiem ceļiem bazālo gangliju motoru uzvedībā (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Šī jaunākā literatūra atbilst vispārējai idejai, ka dopamīnerģiskā neirotransmisija, ko aktivizē visas ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, atvieglo glutamaterģisko D aktivāciju.₁+ MSNs, vienlaikus inhibējot D glutamatergisko aktivāciju₂+ MSN, izmantojot darbības D₁ pret D₂ dopamīna receptoriem 1). Šajā pārskatā mēs pievēršamies pašreizējām zināšanām par atšķirīgo molekulāro signālu pārraidi, ko demonstrē šie divi MSN apakštipi, saistībā ar to funkcionālajām lomām un atbildēm uz ļaunprātīgu izmantošanu.

Attēls 1. Visas ļaunprātīgas lietošanas narkotikas palielina dopamīna signalizāciju striatumā, kas var diferencēti modulēt glutamatergisko aktivitāti divos MSN apakštipos.. Konkrēti, kokaīns saistās ar dopamīna transporteri, novēršot dopamīna atpakaļsaistīšanu VTA dopamīna neironu terminālos. G aktivizēšana_s/_olf savienots D₁ receptoriem uzlabo PKA aktivitāti un maina Ca²⁺ un K⁺ vadītspēja, lai uzlabotu glutamāta mediēto “augšējo stāvokli” šajos MSN. Turpretī G aktivācija_i/G_o D₂-receptori samazina PKA aktivitāti un maina Ca²⁺, Na⁺un K⁺ vadītspējas, lai samazinātu glutamāta mediēto „augšupējo stāvokli”. Tas novirza šos MSN atpakaļ uz savu miera stāvokli.

Dopamīna receptoru signalizācija D₁ pret D₂ MSN

Kā jau minēts, visas narkotikas, kas lieto ļaunprātīgu izmantošanu, aktivizē dopamīnerģisko ievadi NAc un saistītajos limbiskajos smadzeņu reģionos (Volkow et al., 2004; Gudrs, 2004; Nestler, 2005). Piemēram, psihostimulanti, piemēram, kokaīns vai amfetamīns, tieši iedarbojas uz dopamīnerģisko atlīdzības ceļu, iejaucoties dopamīna pārvadātājam: kokaīns bloķē transportētāju un amfetamīnu pretēji pārvadātājam, abas darbības, kas izraisa dopamīna veidošanos sinapsē, kas var aktivizēt dopamīnu. receptoriem uz mērķa neironiem 1). Abas MSN visvairāk atšķiras ar D bagātināšanu₁ pret D₂-receptori, lai gan vienas šūnas RT-PCR pētījumi atklāj, ka D₁+ MSN izsaka zemu D līmeni₂līdzīgs receptoriem, D₃ un D₂+ MSN izsaka zemu D līmeni₁līdzīgs receptoriem, D₅ (Surmeier et al., 1996). Abiem MSN ir nepieciešama glutamaterģiskā inervācija, lai vadītu nervu darbību; dopamīns šo funkcionālo reakciju pretēji modulē, stimulējot atšķirīgus dopamīna receptoru apakštipus: pozitīvi modulējot eksitējošo glutamatergisko ievadi caur D₁ receptoru signalizācija caur G_s vai G_olf, kas stimulē adenililciklāzi, palielinot PKA aktivitāti, bet dopamīns negatīvi modulē šo ievadi caur D₂-receptora signalizācija caur G_i un G_o kas inhibē adenililciklāzi, samazinot PKA aktivitāti (\ tSurmeier et al., 2007; Gerfen un Surmeier, 2011). Patiesībā katrs receptoru komplekss iedarbojas uz daudziem papildu lejupējiem signalizācijas ceļiem. Atpūtas laikā divi MSN apakštipi parasti tiek bloķēti, tie ir tādi, ko pētnieki nosauca par leju. Excitatory glutamatergic synaptic aktivitāte var atbrīvot MSNs no šī lejupvērstā stāvokļa un novirzīt tos vairāk depolarizētā stāvoklī (augšupvērstā stāvoklī). Dopamīns pretēji stimulē glutamatergisko pāreju uz augšu. D₁ PKA aktivācija uzlabo Cav1 L tipa Ca²⁺ kanāla aktivitāte, samazinās somatiskais K⁺ kanāla aktivitāte, un samazina Cav2 Ca²⁺ kanāliem, kas kontrolē Ca aktivāciju²⁺ atkarīga, neliela vadītspēja K⁺ (SK) kanāliem, kā rezultātā palielinās šo MSN \ tSurmeier et al., 2007; Gerfen un Surmeier, 2011). Turpretī, D₂ signalizācija kavē augšupvērstu pāreju, tādējādi novēršot palielinātu svārstības, samazinot Cav1 L tipa Ca²⁺ kanāla aktivitāte un Nav1 Na⁺ kanāla aktivitāte, palielinot K⁺ kanāla strāvas (Surmeier et al., 2007; Gerfen un Surmeier, 2011; Attēls 1). Šādas pretējas pārmaiņas abās MSNs liecina, ka pastiprināta dopamīna signalizācija, ko izraisa narkotiku ļaunprātīga izmantošana, veicina glutamatergisko D aktivāciju.₁+ MSNs un samazina glutamatergisko aktivāciju D₂+ MSN. Patiesībā šādas atbildes ir daudz daudzveidīgākas un sarežģītākas tādu iemeslu dēļ, kas joprojām ir slikti saprotami. Šī tēma tiks aplūkota tālāk tālāk.

Dopamīna receptoru nozīme narkotiku lietošanā ir sarežģīta un bieži ir nenotverama (Self, 2010). Ir daudz literatūras par D lomu₁ un D₂-receptoru agonisti un antagonisti, lai modulētu ļaunprātīgas izmantošanas medikamentu īpašības un pašregulāciju, tomēr rezultāti atšķiras atkarībā no izmantotā agonista / antagonista veida, ievadīšanas veida (sistēmiskā vs smadzeņu reģiona specifika) un laiku ārstēšanas laikā (Self, 2010). Šādus rezultātus vēl vairāk apgrūtina specifiska ietekme, kas nav striatāla, piemēram, pirmssinaptiskā D ieguldījums₂-receptori no VTA vai D klātbūtnes₁ daudzos citos limbiskajos reģionos, kā arī izmantoto agonistu / antagonistu specifiskuma trūkums, kā arī D izpausme.₁līdzīgi un D₂līdzīgi receptori abos MSN apakštipos, kā minēts iepriekš. Kopumā tiek uzskatīts, ka D₁ receptoriem ir dominējošāka loma ļaunprātīgas lietošanas narkotiku primārajās atalgojuma īpašībās, bet D₂-receptoriem ir nozīme narkotiku meklēšanas mehānismos (Self et al., 1996; Self, 2010). Pētījumi ar D₁ receptoru un D₂-receptoru knockout peles sniedz zināmu ieskatu šo receptoru lomā abos MSN. D₁ knockout pelēm ir redzams tūlītējs agro gēnu (IEG) c-Fos un Zif268 indivīds, reaģējot uz kokaīnu, samazināta reakcija uz psihostimulantu izraisītu lokomotorisko aktivitāti, bet bez kokaīna atkarīgas vietas preferences (CPP) - netiešs pasākums. narkotiku atlīdzība un kokaīna pašpārvaldes samazināšanās un etanola patēriņš (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D₂ iznīcinošo peles displejs mazināja atalgojuma ietekmi uz opiātiem un kokaīnu, kā arī samazināja etanola patēriņu, bet kokaīna lietošana nemazinājās (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Šādi dati atbalsta svarīgas D funkcijas₁ un D₂-receptori abos MSN dažādos narkotiku lietošanas aspektos, tomēr izspiešanas trūkst striatātes specifiskuma un notiek agrīnā attīstības stadijā, tādējādi nevar izslēgt citus smadzeņu reģionus un šūnu tipus un attīstības faktorus šo uzvedību starpā. Visbeidzot, samazināts D līmenis₂/D₃ striatuma receptorus, kā redzams ar smadzeņu attēlveidošanu, ir kļuvuši par kopīgu atkarības marķieri cilvēku pacientiem, it īpaši atteikuma periodos (Volkow et al., 2009). Grauzēji, kas saņem vīrusu mediētu D gēnu pārnesi₂- NAc displeja receptoriem mazinājās kokaīna pašpārvalde un etanola patēriņš (Thanos et al., 2004, 2008). Šie pētījumi nav veikti ar šūnu tipa specifiku, tāpēc mēs nevaram izslēgt iespējamo D iedarbību₂-receptora pārmērīga ekspresija, kas ietekmē D₁+ MSN. Šajā datu apkopojumā ir uzsvērta nepieciešamība pāriet uz selektīvākām pieejām, tostarp ar šūnu tipa specifiskām, reģionam specifiskām un pat īslaicīgi specifiskām dopamīna receptoru manipulācijām, lai labāk izskaidrotu to funkcionālās lomas divās MSN apakštipās narkotiku atkarībā.

Visbeidzot, nesen tika ziņots, ka D₂-GFP homozigota BAC transgēnās peles uzrāda paaugstinātu D ekspresijas līmeni₂- receptors striatumā un pastiprināta uzvedības jutība un dopamīna signalizācija uz D₂ agonisti. Turklāt gan homozigotiem, gan hemizigotiem piemīt neskaidra uzvedība uz kokaīnu (Kramer et al., 2011). Šajā pētījumā uzsvērta nepieciešamība veikt rūpīgu D raksturojumu₁ un D₂ fluorescējošā reportiera un Cre vadītāja līnijas. Tomēr lielākā daļa no šajā pētījumā iegūtajiem datiem izmantoja homozigotus, kas nav ideāls eksperimentālais genotips, jo 5 – 10% no transgēnu integrācijām izraisa ievietošanas mutācijas (Meisler, 1992); tādēļ hemizigota genotips ir ticamāks eksperimentālais genotips. Turklāt šajā pētījumā netika izmantoti metāllūžņu savvaļas tipa kontroles līdzekļi, bet tika izmantoti kontroles līdzekļi uz līdzīga fona (Šveices Webster), kas iegūti no Taconic, bet to transgēnās līnijas ieguva no GENSAT un MMRRC. Visbeidzot, cita grupa ir parādījusi normālas kokaīna lokomotoriskas uzvedības reakcijas D₂-GFP hemizigoti (Kim et al., 2011). Tādējādi, lai pilnībā raksturotu pieejamās šūnu tipa specifiskās transgēnas līnijas, jāveic turpmākie pētījumi, izmantojot atbilstošas ​​kontroles un atbilstošus genotipus.

Glutamāts un GABA Signalizācija D₁ pret D₂ MSN

Vidēji smaili neironi saņem glutamatergisku ievadi no vairākiem smadzeņu reģioniem, ieskaitot prefrontālo garozu, amygdalu un hipokampu, un GABAergic ievadi no vietējiem interneuroniem un, iespējams, no citu MSN nodrošinājumu. Neto aizraujošais un inhibējošais regulējums MSNs, bez šaubām, ir atkarīgs no narkotiku atkarīgās valsts regulēšanas, un tagad ir aizvien plašāka literatūra par sarežģītajiem veidiem, kādos ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas ietekmē glutamaterģisko neirotransmisiju, jo īpaši NAcPierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier un Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell un Self, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Vilks, 2010). Lai gan domājams, ka MSN galvenokārt atrodas inhibētā lejupvērstā stāvoklī pamata apstākļos ar abu šūnu tipu glutamāta vadīšanas aktivitāti, joprojām ir ierobežota informācija par atšķirīgu regulējumu, kas notiek D \ t₁ pret D₂ MSN.

ΔFosB pārmērīga ekspresija D₁+ MSNs (sīkākai informācijai skatīt tālāk) uzlabo kokaīna ietekmi un palielina Ca līmeni²⁺-izturama glutamāta receptoru apakšvienība, GluR2, NAc. Turklāt GluR2 gēnu vīrusa pārnese uz NAc līdzīgi uzlabo kokaīna iedarbību (Kelz et al., 1999). Tomēr nav zināms, vai GluR2 indukcija novērota, reaģējot uz ΔFosB pārmērīgu ekspresiju D \ t₁+ MSNs ir arī specifisks šiem neironiem, un GluR2 vīrusu pārmērīga ekspresija nav specifiska šūnu tipam, tāpēc mēs nevaram secināt par tiešiem secinājumiem par GluR2 funkciju šajās divās MSN narkotiku atlīdzībā. Heusner un Palmiter (2005) novērtēja NMDA glutamatergiskās vadītspējas lomu kokaīna uzvedībā, izsakot NR1 apakšvienību, kas satur mutāciju porās, kas samazina kalcija plūsmu, selektīvi D \ t₁+ MSN. Šī grupa parādīja, ka NMDA vadītspējas trūkums D₁+ MSN novērš kokaīna izraisītu CPP un kokaīna lokomotorisko sensibilizāciju, uzsverot nepieciešamību pēc NMDA signalizācijas D₁+ MSN par kokaīna jutīgo un jutīgo iedarbību (Heusner un Palmiter, 2005). Turklāt nesen tika konstatēts, ka deaktivizē NR1 apakšvienību D₁+ MSN mazina amfetamīna sensibilizāciju, un šis fenotips tika izglābts, atjaunojot NR1 apakšvienību uz D₁+ MSNs konkrēti NAc (Beutler et al., 2011). Visbeidzot, mGluR5 apakšvienības apturēšana, izmantojot RNS traucējumus, D₁+ MSN nav nekādas ietekmes uz kokaīna sākotnējām atalgojuma īpašībām, bet samazina kokaīna meklējumu atjaunošanu (Novak et al., 2010). Kaut arī šie dati liecina par pārliecinošām lomām glutamatergiskās signalizācijas jomā D₁+ MSNs, turpmākais darbs ir nepieciešams, lai pētītu glutamatergiskās sistēmas D₂+ MSN. Turpmākajos pētījumos arī jānovērtē, kā šo glutamāta receptoru apakšvienību modulācija divos MSN apakštipos ietekmē strukturālās sinaptiskās izmaiņas, kas novērotas NAc pēc narkotiku lietošanas (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), jo īpaši dendritiskās izmaiņas, kas novērotas pēc kokaīna iedarbības selektīvi D₁+ MSNs (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011), kas var būt saistīts ar miniatūru eksitējošu postinaptisko strāvu pieaugumu, kas novērots D₁+ MSNs (Kim et al., 2011). Interesanti, ka ΔFosB indukcija D₁+ MSNs ir tieši saistīts ar šādiem dendritiskiem pielāgojumiem pēc hroniska kokaīna (Maze et al., 2010).

Atšķirībā no glutamāta, trūkst pētījumu par GABA funkciju abās MSN atkarības modeļos, kas ir pārsteidzoši, ņemot vērā, ka gan etanols, gan benzodiazepīni uzlabo GABA iedarbību, un abi MSN saņem blīvu GABAergo ievadi, kā minēts iepriekš. Ir arī ievērojami pierādījumi, kas liecina par pastiprinātu inhibīciju NAc vismaz pēc hroniskas kokaīna iedarbības (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier un Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) pēc hroniskas kokaīna iedarbības un, interesanti, D bioloģiskajā procesā visstraujāk pārnēsāja ģenētisko skrīningu divos MSN.₁+ MSN bija GABA signalizācija. Jo īpaši bija spēcīgs GABA regulējums_A receptoru apakšvienības Gabra1 un Gabra4, kā arī GABA_B receptoru apakšvienība Gabrb3, un šī grupa konstatēja, ka hronisks kokaīns palielina mazo amplitūdas GABAergic inhibējošo postinaptisko strāvu (mIPSCs) biežumu D₁+ MSNs (Heiman et al., 2008). No otras puses, cita grupa nesen parādīja, ka hronisks kokaīns izraisa pretēju reakciju ar samazinātu biežumu un amplitūdu mIPSCs D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Tomēr pēdējai grupai D bija mazāka membrānas uzbudināmība₁+ MSN pēc hroniska kokaīna, kas varētu atspoguļot pastiprinātu GABA toni un atbilst lauka novērtējumam par pastiprinātu inhibīciju NAc pēc hroniska kokaīna iedarbības. Turklāt šādas atšķirības starp abām grupām varētu būt vienkārši saistītas ar kokaīna iedarbību un atcelšanu. Kopumā ir nepieciešams izpētīt glutamatergisko un GABAergo funkciju abās MSN, reaģējot uz ļaunprātīgu izmantošanu, un lauks tagad ir aprīkots ar resursiem, kas padara šādu šūnu tipa un reģionam specifisku pētījumu iespējamu.

Citi Receptoru signāli D₁ pret D₂ MSN apakštipi

Abi MSN ir atšķirīgi bagātināti ar citiem G-proteīnu saistītiem receptoriem papildus dopamīna receptoriem. D₁+ MSN izsaka augstāku acetilholīna muskarīna receptoru 4 līmeni (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) un D₂+ MSN ir bagātināti abos adenozīna receptoros 2A (A_2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann un Vanderhaeghen, 1993) un ar G-proteīnu saistīto receptoru 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M₄ ir savienots ar G_{i / o}, kas radītu pretēju reakciju, salīdzinot ar D₁ receptoriem, D₁+ MSNs, inhibējot cAMP / PKA aktivitāti. Patiešām, D₁+ MSN selektīvā M₄ iznīcināšana parādīja paaugstinātu uzvedību sensibilizāciju pret kokaīnu un amfetamīnu (Jeon et al., 2010). Turklāt nesen veiktie pētījumi, kuros izmantots dizainera receptors, ko aktivizēja tikai sintētiska narkotika (DREADDs), parādīja, ka DREADD Gi / o-saistītā cilvēka M aktivācija.₄ receptoru (hM₄D) D₁+ MSN samazināja uzvedības sensibilizāciju pret amfetamīnu, pretējo reakciju novēroja D₂+ MSNs (Ferguson et al., 2011). Šādi dati atklāj M₄ receptoriem D₁+ MSN narkotiku lietošanā. Arī kopš HM₄D receptors spēcīgi inhibē šos MSN, dati sniedz priekšstatu par šo divu MSN izmaiņu ietekmi uz narkotiku lietošanu, kas tiks aplūkota tālāk tālāk.

Abi A_2A un Gpr6 ir pozitīvi savienoti ar G_s/G_olf olbaltumvielas, iesaistot to lomu D₂-receptors D₂+ MSN. Patiešām, A stimulācija_2A pierādīts, ka receptoriem ir samazināta kokaīna sensibilizācijas attīstība un izpausme (\ tFilip et al., 2006), pasliktina kokaīna pašpārvaldes uzsākšanu (\ tKnapp et al., 2001) un kavē kokaīna meklēšanu, ko izraisa kokaīns, D₂-receptora stimulācija vai kokaīna kondicionētas norādes (Bachtell un Self, 2009). Tā kā Gpr6 ir arī bagātināts ar D₂+ MSNs (Lobo et al., 2007), jānovērtē tās loma striatuma uzvedības funkcijās. Līdz šim ir pierādīts, ka tas ietekmē instrumentālo mācīšanos (Lobo et al., 2007), bet tās loma narkotiku lietošanas modeļos vēl nav zināma.

Kanabinoīdu receptoru 1 (CB1) izsaka visā centrālajā nervu sistēmā (Mackie, 2008), tāpēc ir grūti atšķirt specifisku smadzeņu reģionu un šūnu veidu precīzu lomu Δ9-tetrahidrokanabinola (THC) atkarības mediācijā. Nesen CB1 dzēšana no D₁Tika konstatēts, ka MSNs nedaudz ietekmē uzvedības reakcijas uz THC, ieskaitot blāvu ietekmi THC izraisītā hipolokomotīvā, hipotermijā un analgēzijā (Monory et al., 2007). Būtu interesanti novērtēt kanabinoīdu receptoru funkciju D₂+ MSNs, jo šie MSN ekspresē endokannabinoīdu izraisītu ilgtermiņa depresiju (eCB-LTD), kas prasa Dopamīnu D₂-receptora aktivizēšana (Kreitzers un Malenka, 2007).

Glikokortikoīdu receptoru Nr3c1 arī plaši izsaka CNS un perifērijā. Stresa izraisīta glikokortikoīdu sekrēcija var pastiprināt nepareizu uzvedību, tostarp narkomāniju (Frank et al., 2011). Jo īpaši, traucējot glikokortikoīdu signalizāciju D₁+ MSNs, dzēšot Nr3c1 samazināja motivāciju šīm pelēm demonstrēt kokaīna pašpārvaldi, un tas ir saskaņā ar iepriekšējiem datiem, kuros Nr3c1 tika izdzēsta no visas smadzenes (Ambroggi et al., 2009). Šie dati saskan ar citiem šajā pārskatā aprakstītajiem konstatējumiem, norādot, ka D ir galvenā loma₁+ MSN, izmantojot medikamentu ļaunprātīgas izmantošanas sekas.

Visbeidzot, mēs nesen pārtraukām BDNF signalizāciju abos MSN, izdzēšot TrkB receptoru selektīvi no katra MSN apakštipa. Mēs novērojām pretēju ietekmi uz kokaīna izraisītu uzvedību: kokaīna izraisītā lokomotoriskā aktivitāte un kokaīna CPP indukcija palielinājās pēc TrkB dzēšanas no D₁+ MSNs, bet samazināts pēc dzēšanas no D₂+ MSNs (Lobo et al., 2010). Interesanti, ka TrkB dzēšana no D₂+ MSN atdarina TrkB pilnīgas dzēšanas sekas no NAc, kā arī BDNF signalizācijas traucējumus no VTA (Horgers et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Tādējādi šie konstatējumi pirmo reizi liecina par signalizācijas kaskādes dominējošo lomu D₂+ MSNs medikamenta ietekmes novēršanā. D dominējošā loma₂+ MSN mediējot BDNF ietekmi uz kokaīna izraisītu uzvedību, nav pārsteidzoši, ņemot vērā, ka gan TrkB mRNS, gan proteīns ir bagātināts ar D₂+ MSNs (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). Šajās pelēs novērotās uzvedības izmaiņas bija saistītas ar pastiprinātu neironu aktivitāti D₂+ MSNs pēc selektīva TrkB izslēgšanas. Šie atklājumi lika mums izmantot optogenētisko tehnoloģiju, lai selektīvi manipulētu ar MSN aktivitāti kokaīna atlīdzībā (skatīt zemāk).

Transkripcijas faktori D₁ pret D₂ MSN

Visnopietnākie pierādījumi D lielākai lomai₁+ MSN narkotiku lietošanas gadījumā nāk no literatūras, kas novērtē intracelulāro signālu molekulu indukciju. Kā minēts iepriekš, psihostimulantu akūtas devas izraisa IEG ekspresiju, ieskaitot c-Fos, Zif268 (Egr1) un FosB galvenokārt D \ t₁+ MSNs NAc un dStr (Robertsons et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Šī indukcija prasa D aktivāciju₁ receptoriem, un IEG indukcijas šūnu tipa specifika, reaģējot uz akūtu kokaīnu, nesen tika apstiprināta, izmantojot D₁-GFP un D₂-GFP reportieru peles (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Interesanti, ka kokaīna c-Fos indukcija apstiprināta galvenokārt D₁-GFP visā striatumā ar nelielu indukciju D₂-GFP MSN tikai dStr tika apstiprināts, izmantojot konteksta atkarīgo paradigmu (peles tika injicētas jaunā vidē ārpus mājas būrīša). Turklāt iepriekšējais pētījums, kurā izmantoja uz vietas hibridizācija pelēm arī parādīja c-Fos indukciju D₁+ un D₂+ MSNs dStr, lai gan šajā pētījumā reprezentatīvās joslu diagrammas parāda lielāku skaitu D₁+ c-Fos pozitīvie neironi (Ferguson et al., 2006). Interesanti, ka šis pētījums atklāj, ka D ir ievērojami uzlabojies c-Fos indukcija₂+ MSNs dStr pēc ERK1 zuduma, kas paralēlis mūsu konstatējumus par uzlabotu c-Fos indukciju D₂+ MSNs konkrēti NAc apvalkā pēc BDNF signalizācijas pārtraukšanas, kas, kā zināms, uzlabo ERK darbību (Lobo et al., 2010). Tomēr katrā pētījumā tika novērota pretēja izturēšanās pret kokaīnu, kas var atspoguļot c-Fos indukciju D₂+ MSNs dStr vs NAc apvalkā. Visbeidzot, lietojot iepriekšējo literatūru uz vietas hibridizācija / imūnhistoķīmija žurkām ir parādījusi, ka akūtas psihostimulanti var inducēt c-Fos vienādi abos MSN gadījumos, kad zāles tiek ievadītas jaunā vidē (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson un Robinson, 2004) un hroniska amfetamīna lietošana izraisa selektīvu c-Fos inducēšanu D₂+ MSNs (Mattson et al., 2007). Šie atšķirīgie rezultāti varētu atspoguļot izmantotās eksperimentālās procedūras (uz vietas hibridizācija, salīdzinot ar GFP reportieru pelēm), vai pat tāpēc, ka tās izmantoja dzīvnieku sugas, jo pēdējie eksperimenti izmantoja žurkas.

Nesen pētnieki ģenētiski profilēja ar kokaīnu saistītos, c-Fos aktivētos neironus žurkām, izmantojot imūnizolētu fluorescences aktivētu šūnu šķirošanu (FACS), un parādīja, ka c-Fos + neironi ir bagātināti ar D₁+ MSN gēns, prodinorfīns (Pdyn), bet tiem ir zemāks D līmenis₂ un A_2A, abi D₂+ MSN gēni (Guez-Barber et al., 2011), kas liecina, ka c-Fos + aktivētie neironi galvenokārt sastāv no D₁+ MSN. Turklāt šī grupa iepriekš parādīja, ka c-Fos, kas izsaka MSN, ir svarīgs šai kontekstam atkarīgai sensibilizācijai, jo šo neironu ablācija atceļ šo uzvedības fenotipu (Koya et al., 2009). Lai gan iepriekšējie dati parādīja, ka kokaīna konteksta atkarīgā c-Fos indukcija notiek abos D₁+ un D₂+ MSNs žurkām, jo ​​jaunākie rezultāti atbilst konstatējumiem, kuros c-Fos dzēšana selektīvi no D₁+ MSNs pelēm izraisa kokaīna izraisītu lokomotorisko sensibilizācijuZhang et al., 2006). Turklāt šī grupa konstatēja, ka c-Fos dzēšana D₁+ MSNs izplata dendrītiskās mugurkaula izmaiņas, ko parasti izraisa kokaīns NAc, norādot uz c-Fos lomu šo sinaptisko plastiskuma izmaiņu starpniecībā. Visbeidzot, grupa novēroja nekādas izmaiņas kokaīna CPP indukcijā, bet konstatēja, ka c-Fos zudums D₁+ MSN novērsa kokaīna CPP izzušanu. Šādi dati ilustrē c-Fos indukcijas dinamiku D₁+ MSN, tomēr nevar izslēgt diferenciālo ietekmi uz uzvedības līmeni, ko izraisa kāds no vairākiem citiem limbiskiem smadzeņu reģioniem, kas ekspresē D₁ receptoru.

Vēl viens IEG, kas ir plaši pētīts divos MSN apakštipos, ir FosB. Akūta kokaīna iedarbība izraisa FosB D₁+ MSNs (Berretta et al., 1992), bet hroniska iedarbība izraisa ΔFosB, kas ir stabils FosB gēna produkts, ko rada alternatīva splicēšana (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Līdzīgi konstatējumi ir novēroti arī ar daudzām citām ļaunprātīgas lietošanas zālēm, kā arī ar dabiskiem ieguvumiem, piemēram, pārtiku, dzimumu un riteni. Piemēram, hroniska riteņa vadīšana, kas ir dabiska atlīdzība (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), izraisa ΔFosB D₁+ MSN, bet ne D₂+ MSNs (Werme et al., 2002). Lai iegūtu funkcionālu ieskatu ΔFosB lomā divās MSN, mūsu grupa radīja NSE-Ta līnijas, ko sauc par 11A un 11B, kas tiešā veidā transgēnu izteiksmi novirza uz kādu no D₁+ vai D₂Attiecīgi MSNs (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Līnijas 11A pelēm, kas šķērsotas ar Tet-Op ΔFosB līniju, parādās pastiprināta reakcija uz kokaīna atlīdzību un lokomotorisko iedarbību (Kelz et al., 1999), kas atbilst ΔFosB indukcijai D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Turklāt šīm pašām pelēm piemīt paaugstināta morfīna atlīdzība (ko novērtē CPP), kā arī samazināta morfīna analgēzija un pastiprināta morfīna tolerance, bet 11B Tet-Op ΔFosB pelēm nav nekādas izmaiņas morfīna atalgojumā. ΔFosB dominējošā negatīvā antagonista pārmērīga ekspresija iedarbojas pretēji ΔFosB novērotajiem efektiem, lai gan šis peles modelis nešķiro D₁ pret D₂ MSN (Peakman et al., 2003). Šie dati kopā apstiprina ΔFosB indukcijas lomu D₁+ MSN kā nozīmīgs molekulārs spēlētājs ļaunprātīgas lietošanas narkotiku atalgojuma īpašībās (Zachariou et al., 2006). Šī parādība ir novērojama arī citās atalgojuma uzvedībās, jo īpaši riteņu darbībā: 11A Tet-Op ΔFosB pelēm parādās palielināta riteņu darbības uzvedība, bet 11B Tet-Op ΔFosB peles displejs samazināja riteņu kustību (Werme et al., 2002). Konstatējums, ka ΔFosB indukcija D₁ MSN veicina atalgojumu, kas atbilst nesenajiem konstatējumiem, ka šāda šūnu tipa selektīva indukcija veicina arī elastīgumu pret hronisku stresu (Vialou et al., 2010). Visbeidzot, hroniska ΔFosB kokaīna indukcija D₁Ir pierādīts, ka MSN pievieno spēcīgu ilgstošu dendritisko mugurkaula blīvumu pieaugumu (Lee et al., 2006) un nesen tika pierādīts, ka ΔFosB NAc ir nepieciešams un pietiekams, lai izplatītu dendritisko muguriņu palielināto blīvumu šajā smadzeņu reģionā (Maze et al., 2010). Šādi dati atbalsta ΔFosB lomu D₁+ MSN, izmantojot mediju ļaunprātīgas izmantošanas un dabas atlīdzību, kā arī ar to saistīto strukturālo plastiskuma izmaiņu starpniecību. Dati liecina arī par ΔFosB indukciju D₂+ MSN piešķir negatīvas sekas atalgojuma stimuliem. Kopš ΔFosB indukcijas D₂+ MSN tiek novērota, reaģējot uz hronisku stresu un antipsihotisko zāļu iedarbību (Hiroi un Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), ir vajadzīgi turpmāki pētījumi par pēdējām darbībām.

Citas intracelulārās signalizācijas molekulas D₁ pret D₂ MSN

Viena signalizācijas molekula, kas ir labi pētīta abās MSN narkotiku lietošanas kontekstā, ir proteīnu kināze, ERK (ar ekstracelulāro signālu saistīta kināze). Akūtā vai hroniskā kokaīna iedarbība izraisa fosforilētu ERK (pERK), proteīna aktivēto formu, kas ir NAc un dStr in D₁+ MSN, izmantojot D₁-GFP un D₂-GFP BAC transgēnu reportieru peles (Bertran-Gonzalez et al., 2008), un šī reakcija ir atkarīga no D₁ receptori (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Šī grupa arī parādīja, ka pMSK-1 (fosfo-MAP un stresa aktivizēta kināze-1) un histons H3, abi pERK signālu mērķi, ir spēcīgi inducēti pERK, kas satur D₁+ MSN pēc akūtas kokaīna iedarbības un nedaudz palielinājās pēc hroniska kokaīna (Bertran-Gonzalez et al., 2008). PERK ir arī izraisīta reakcija uz hronisku morfīnu, jo pERK ir spēcīgi inducēts D₁+ MSN un mēreni inducēti D₂+ MSNs NAc apvalkā pēc atsaukšanas, reaģējot uz konteksta specifisko saistību ar morfīnu (Borgkvist et al., 2008). Vēl nav noteikta precīza pERK funkcionālā loma narkotiku atkarībā. Ir pierādīts, ka farmakoloģiskā ārstēšana ar ERK inhibitoriem samazina kokaīna atalgojumu, tomēr ERK1 izsitumi pastiprina kokaīna atalgojumu, kas liecina, ka ERK inhibitori var ietekmēt ERK2. Nesen mēs parādījām, ka optogenētiskā D aktivācija₁+ MSNs NAc, kas palielina dzīvnieka atalgojošās atbildes uz kokaīnu, spēcīgi samazina gan pERK1, gan pERK2. Turpmākie pētījumi, kas manipulē ar ERK izpausmi šūnu tipa specifiskā veidā, ir nepieciešami, lai pilnībā risinātu ERK signalizācijas funkcionālo lomu abās MSN narkotiku lietošanas laikā.

DARPP-32 ir vēl viena signalizācijas molekula, kas ir plaši pētīta, reaģējot uz narkotiku lietošanu. Ir labi zināms, ka akūts psihostimulants noved pie DARPP-32 fosforilācijas PKA fosonilēšanā ar treonīnu 34 (T34), izraisot to kā spēcīgu proteīna fosfatāzes 1 (PP-1) inhibitoru, kas regulē daudzu efektoru proteīnu fosforilācijas stāvokli, ieskaitot transkripcijas faktoriem, jonotropiem receptoriem un jonu kanāliem (Greengard et al., 1999). Tomēr līdz nesenam laikam nebija skaidrs, kurš MSN apakštips veicina šīs bioķīmiskās izmaiņas. Greengard et al. (1999) radīti BAC transgēnu peles modeļi, kas ļauj novērtēt DARPP-32 fosforilāciju D₁+ vai D₂+ MSN, izsakot DARPP-32 iezīmētās versijas, izmantojot D₁ vai D₂ BAC, kas ļauj veikt DARPP-32 imunoprecipitāciju no katra MSN apakštipa. Šie pētījumi parādīja, ka akūta kokaīna terapija palielina T34 fosforilāciju D₁+ MSNs un izraisa treonīna 75 (T75) fosforilāciju ar Cdk5, kas inhibē PKA signālu, selektīvi D₂+ MSNs (Bateup et al., 2008). Visbeidzot, šī grupa parādīja, ka DARPP-32 dzēšana no katra MSN apakštipa, izmantojot D₁-Cre un D₂-Cre BAC transgēnās peles izraisa pretēju kokaīna izraisītas lokomotoriskās aktivitātes regulēšanu (Bateup et al., 2010). DARPP-32 zudums no D₁+ MSN samazināja kokaīna lokomotorisko iedarbību, kas atdarina iepriekšējos datus, novērtējot kopējo DARPP-32 izlaušanos (Fienberg et al., 1998), bet DARPP-32 zudums no D₂+ MSNs uzlabo kokaīna lokomotorisko reakciju. Šādi dati sniedz konkrētus pierādījumus par DARPP-32 atšķirīgajām lomām abās MSN, reaģējot uz ļaunprātīgu izmantošanu, un ilustrē šūnu tipa specifisku metožu nozīmi, lai pilnībā izprastu šo divu neironu tipu ieguldījumu narkotiku atkarībā.

D aktivitātes modulēšana₁ vai D₂ MSN

Tieši divu MSN apakštipu darbības modulēšana nesen ir sniegusi jaunu ieskatu D molekulārajā un funkcionālajā lomā.₁ un D₂ MSN atkarībā. Mēs izmantojām optogēniskos instrumentus, kas apvienoti ar nosacītu (ti, Cre atkarīgu) adeno saistītu vīrusu (AAV) vektoru, kas ekspresē zilo gaismu aktivizēto katjona kanālu, kanrodopsiju-2 (ChR2). Mēs ievadījām vektoru vai kontroli D Dokuments₁-Cre vai D₂-Cre BAC transgēnās peles un pēc tam stimulēja injicēto reģionu ar zilu gaismu, lai selektīvi aktivizētu D₁+ pret D₂+ MSN kokaīna CPP kontekstā. Mēs atklājām, ka D aktivizēšana₁+ MSN pastiprina kokaīna CPP indukciju, bet D aktivācija₂+ MSN inhibē šo indukciju (Lobo et al., 2010). Kā minēts iepriekš, mēs novērojām tādas pašas uzvedības sekas, kad TrkB selektīvi tika izdzēsti no šiem MSN apakštipiem: pastiprināta kokaīna CPP un lokomotoriskā aktivitāte pēc TrkB dzēšanas no D₁+ MSNs un samazināta kokaīna CPP un lokomotoriskā aktivitāte pēc TrkB dzēšanas no D₂+ MSN. Iespējamā TrkB knockout un optogenetic stimulācijas darbība D₂+ MSNs ir to lielāka aktivitāte, jo TrkB dzēšana no šīm šūnām palielina to elektrisko uzbudināmību. Kā minēts iepriekš, mēs konstatējām arī spēcīgu pERK samazinājumu pēc TrkB dzēšanas no D₁+ MSN. pERK ir BDNF pazīstams pakārtotais mērķis, tādējādi signalizējot par kopīgajām uzvedības sekām, kas novērotas pēc TrkB dzēšanas no D₁+ MSNs un šo šūnu optogenētiskā aktivizācija varētu būt saistīta ar konverģējošu ietekmi uz pERK aktivitāti. Tomēr ir vajadzīgs turpmākais darbs, lai noteiktu precīzu, dalītu molekulāro pamatu, kas regulē uzvedības efektus, kas novēroti pēc BDNF signalizācijas pārtraukšanas un šo divu neironu apakštipu optogenētiskās kontroles.

Citas grupas ir izmantojušas dažādus rīkus, lai modulētu abu MSN darbību narkotiku lietošanas modeļos. Hikida et al. (2010) izmantoja AAV vektorus, lai izteiktu tetraciklīna represīvo transkripcijas faktoru (Ta), izmantojot vielu P (a D₁+ MSN gēns) vai enkefalīns (a₂+ MSN gēnu) promotori. Šie vektori tika injicēti peles NAc, kurā tetanusa toksīna vieglā ķēde (TN) - baktēriju toksīns, kas sašķeļ sinaptisko vezikulāro proteīnu - VAMP2 - tika kontrolēts ar tetraciklīna reaģējošu elementu, lai selektīvi atceltu sinaptisko transmisiju katrā MSN apakštips. Saskaņā ar mūsu optogenētisko pieeju, šie dati parādīja D lomu₁+ MSN aktivitāte kokaīna CPP uzlabošanā, kā arī kokaīna izraisītā lokomotoriskā aktivitāte, jo sinaptiskā transmisija tiek atcelta D₁+ MSN samazināja abas uzvedības sekas. Atšķirībā no optogenētiskajiem pētījumiem autori nekonstatēja kokaīna CPP izmaiņas pēc tam, kad tika atcelta sinaptiskā transmisija D \ t₂+ MSNs, bet novēroja samazinātu kokaīna izraisīto lokomotorisko aktivitāti, reaģējot uz pirmajiem diviem kokaīna iedarbības gadījumiem. Interesanti, ka šī grupa parādīja, ka D₂+ MSN spēlēja dziļāku lomu, meklējot aversīvas uzvedības.

Kā minēts iepriekš, Ferguson et al. (2011) izmantoja herpes simplex vīrusu (HSV) vektorus, lai izteiktu inženierijas GPCR (G_{i / o}- cilvēka muskuļu muskuss M₄ dizainera recepte, ko aktivizē tikai dizainera narkotika, hM₄D), ko aktivē citādi farmakoloģiski inerts ligands, izmantojot enkefalīna un dinorfīna promotorus, lai selektīvi klusētu D₁+ vai D₂+ MSNs dStr. Autori parādīja, ka īslaicīgi traucē D₂+ MSN aktivitāte dStr atvieglo amfetamīna sensibilizāciju, savukārt samazinās D uztraukums₁+ MSN traucēja amfetamīna izraisītas sensibilizācijas saglabāšanos. Visbeidzot, atceļot D₂+ MSNs NAc pieaugušo vecumā, lietojot difterijas toksīnu receptoru, uzlabo amfetamīna pozitīvo efektu (Durieux et al., 2009). Šādi dati ir saskaņā ar mūsu optogenētiskajiem konstatējumiem, un kopā tie ir pretrunā ar D₁+ pret D₂+ MSN narkomānijā, ar D₁+ MSN, kas veicina gan atalgojuma, gan sensibilizējošas atbildes uz psihostimulantiem un D₂+ MSN, kas mazina šīs darbības.

Turpmākie norādījumi

Lauks ir guvis milzīgus panākumus, lai izprastu D selektīvo lomu₁+ un D₂+ MSN apakštipi NAc un dStr, izmantojot medikamentu ietekmi uz ļaunprātīgu izmantošanu. Jo īpaši nesen izstrādātajiem instrumentiem, kas ļauj selektīvi manipulēt ar šiem šūnu veidiem, ir bijusi galvenā loma, iegūstot lielāko daļu šīs informācijas. Kādi ir nākamie soļi? Tā kā pamatā esošās molekulārās adaptācijas narkotiku atkarības modeļos nav statiskas, bet ļoti dinamiska, ir svarīgi attīstīt spēju selektīvi manipulēt ar domēna molekulām, kas interesē D₁+ pret D₂+ MSN īslaicīgi. DREADD un optogenetic rīki var palīdzēt ar šo laika skalu manipulāciju. DREADD ligandus var ievadīt dažādos laika posmos visā zāļu uzvedības paradigmās, lai izdalītu signālu receptoru selektīvo lomu abos MSN medikamentu modeļos. Jo īpaši Optogenetic rīki nodrošina ārkārtīgi spēcīgu līdzekli, lai īslaicīgi regulētu ne tikai neironu aktivitāti, bet arī ar G-proteīnu saistītu receptoru signalizāciju, izmantojot OptoXR (Airan et al., 2009), glutamatergiskā signalizācija (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), GABAergiskās signalizācijas un pat dažas intracelulārās signalizācijas molekulas (Wu et al., 2009; Hahn un Kuhlman, 2010). Galu galā var būt iespējams paplašināt šīs iespējas, lai regulētu transkripcijas aktivitāti. Tāpat arī optogenētiskie instrumenti ļauj pirmo reizi izpētīt konkrētu ieguldījumu ietekmi uz striatum un noteikt, vai šādas izejvielas selektīvi ietekmē D₁+ pret D₂+ MSNs (Higley un Sabatini, 2010). Spēja kontrolēt šādas signalizācijas un molekulārās īpašības ar lielu laika izšķirtspēju ļaus veikt nozīmīgus soļus, lai labāk izprastu divus MSN apakštipus un citus šūnu apakštipus NAc un dStr, mediējot medikamenta laika gaitu un dažādās fāzes. atkarība.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Atsauces