Atlīdzības un pretestības bioloģiskie substrāti: kodola accumbens aktivitātes hipotēze (2009)

KOMENTĀRI: Detalizēts dopamīna un accumbens kodola atalgojums un nepatika.

PILNA PĒTĪJUMS

William A. Carlezon, Jr.¹ un Marks Dž. Tomass²

Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Neirofarmakoloģija

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Anotācija

Kodolu uzkrājošie elementi (NAc) ir kritisks mezokortikolimbiskās sistēmas elements, smadzeņu ķēde, kas saistīta ar atlīdzību un motivāciju. Šī pamata smadzeņu pamatstruktūra saņem dopamīna (DA) ievadi no ventrālā tegmentālā apgabala (VTA) un glutamāta (GLU) ievadi no reģioniem, ieskaitot prefrontālo garozu (PFC), amigdala (AMG) un hipokampu (HIP). Kā tāds tas integrē datus no limbiskajiem un garozas reģioniem, saistot motivāciju ar darbību. NAc ir vispāratzīta loma starpniecībā par vardarbības narkotiku un dabiskās atlīdzības, piemēram, pārtikas un seksuālās izturēšanās, atalgojošo iedarbību. Tomēr, uzkrājot farmakoloģiskos, molekulāros un elektrofizioloģiskos pierādījumus, ir radusies iespēja, ka tiem ir arī svarīga (un dažreiz nepietiekami novērtēta) loma mediējot nelabvēlīgus stāvokļus. Šeit mēs apskatām pierādījumus, ka atalgojošie un nepatīkamie stāvokļi ir kodēti NAc vidēja mēroga GABAerģisko neironu darbībā, kas veido lielāko daļu neironu šajā reģionā. Kaut arī šī darba hipotēze, protams, ir vienkārša, ir pārbaudāma, izmantojot pieejamo un jauno tehnoloģiju kombinācijas, ieskaitot elektrofizioloģiju, gēnu inženieriju un funkcionālu smadzeņu attēlveidošanu. Dziļāka izpratne par garastāvokļa stāvokļu pamata neirobioloģiju atvieglos labi panesamu medikamentu izstrādi, kas ārstē un novērš atkarību un citus apstākļus (piemēram, garastāvokļa traucējumus), kas saistīti ar smadzeņu motivācijas sistēmu disregulāciju.

Nav saprotams ar garastāvokli saistīto stāvokļu, piemēram, atalgojuma un nepatikas, bioloģiskais pamats. Šo stāvokļu klasiskie preparāti atlīdzībā nozīmē mezokortikolimfisko sistēmu, kas satur smadzeņu zonas, ieskaitot NAc, VTA un PFC (Bozarth un Wise, 1981; Goeders un Smits, 1983; Gudrie un Romprē, 1989). Citas smadzeņu zonas, ieskaitot amigdala, periaquadctal pelēks un locus coeruleus, bieži tiek iesaistītas nepatikā (aghajāņu valodā, 1978; Phillips un LePaine, 1980; Bozarth un Wise, 1983). Tomēr uzskats, ka atsevišķi smadzeņu apgabali šauri un stingri pastarpina atlīdzību vai nepatiku, kļūst arhaisks. Arvien sarežģītāku rīku un metodiku izstrāde ļāva izmantot jaunas pieejas, kas sniedz pierādījumus par sekām, kuras iepriekš būtu bijis grūti (ja pat neiespējami) atklāt. Kā vienu no mūsu pašu darba piemēriem mēs esam noskaidrojuši, ka ievērojama neiroadaptācija, ko izraisa NAc, lietojot ļaunprātīgas narkotikas (transkripcijas faktora CREB aktivizēšana), veicina grauzēju depresijas līdzīgu un aversīvu stāvokli (pārskatu sk. Carlezon et al., 2005). Cits darbs liecina, ka izmaiņas dopamīnerģisko neironu darbībā VTA - kas nodrošina ievadi NAc, kas ir integrēti ar glutamaterģiskiem ievadiem no tādām jomām kā PFC, AMG un HIP - var arī kodēt gan atalgojošos, gan aversīvos stāvokļus (Liu et al., 2008).

Šajā pārskatā galvenā uzmanība tiks pievērsta NAc lomai vienkāršos atalgojuma un nepatikas stāvokļos. NAc aktivitātes loma sarežģītākos stāvokļos, piemēram, tieksmē pēc narkotikām un narkotiku meklējumos, ir ārpus šī pārskata jomas, jo šie stāvokļi ir atkarīgi no neuroadaptācijām, kas atkarīgas no pieredzes, un tās viegli neparādās apbalvojošo un aversīvo stāvokļu pamatjēdzienos. Labāka izpratne par atalgojuma un nepatikas neirobioloģiju ir kritiska, lai ārstētu sarežģītus traucējumus, piemēram, atkarību. Šis jautājums ir īpaši svarīgs, jo lauks izmanto uzkrājušās zināšanas no gadu desmitiem ilgus pētījumus par narkotikām, kas saistītas ar ļaunprātīgu izmantošanu, lai virzītos uz atkarības traucējumu ārstēšanas racionālu plānošanu. Prasība pēc jauniem medikamentiem pārsniedz tikai tieksmes pēc narkotikām, narkotiku meklēšanas vai citas atkarību izraisošas izturēšanās samazināšanu. Lai atkarīgais smadzenes būtu efektīvs terapeitiskais līdzeklis, tas ir jāpanes, pretējā gadījumā zāles (to dažreiz sauc par pielipšanu) būs sliktas. Jau ir medikamentu piemēri (piemēram, naltreksons), kuriem, pamatojoties uz datiem par dzīvniekiem, varētu būt ārkārtējs potenciāls samazināt alkohola un opiātu uzņemšanu, izņemot to, ka narkomāni bieži ziņo par negatīvu iedarbību un pārtrauc ārstēšanu (Weiss et al., 2004). Metodes, kā prognozēt atalgojošu vai pretēju reakciju normālos un atkarīgos smadzenēs, paātrinātu zāļu atklāšanas tempu, medikamentu izstrādi un atveseļošanos no atkarības. Šeit mēs apskatām pierādījumus par vienkāršu darba hipotēzi, ka atalgojošos un aversīvos stāvokļus kodē NAc vidēja mēroga GABAerģisko neironu darbība.

II. NAc

NAc satur striatuma ventrālās sastāvdaļas. Ir plaši atzīts, ka ir divi galvenie NAc funkcionālie komponenti - kodols un apvalks, kuriem raksturīgas atšķirīgas ieejas un izejas (sk. Zahm, 1999; Kelley, 2004; Surmeier et al., 2007). Jaunākie formulējumi vēl vairāk sadala šos divus komponentus papildu apakšreģionos (ieskaitot konusu un NAc apvalka vidējo zonu) (Todtenkopf un Zvaigžņu, 2000). Tāpat kā muguras striatumā, arī GABA saturošie vidējie spīdošie neironi (MSN) veido NAc šūnu lielāko daļu (~ 90 – 95%) šūnu, pārējās šūnas ir holīnerģiskas un GABAerģiski interneuroni (Meredith, 1999). Strāvas reģionos ir šo MSN subpopulācijas: tā saukto “tiešo” un “netiešo” ceļu (Gerfen et al., 1990; Surmeier et al., 2007). Tiešā ceļa MSN pārsvarā koekspresē dopamīnam D1 līdzīgos receptorus un endogēno opioīdu peptīdu dinorfīnu, un tie projicējas tieši atpakaļ uz vidējo smadzeņu daļu (activia nigra / VTA). Turpretī netiešā ceļa MSN pārsvarā koekspresē dopamīnam D2 līdzīgos receptorus un endogēno opioīdu peptīdu enkefalīnu, un tie netieši projicējas smadzeņu vidusdaļā caur apgabaliem, ieskaitot ventrālo pallidumu un subtalāmu kodolu. Tradicionālie preparāti norāda, ka dopamīns iedarbojas uz D1 līdzīgiem receptoriem, kas ir savienoti ar G-proteīnu G_s (stimulējošs) un saistīts ar adenilāta ciklāzes aktivizāciju, tie parasti ierosina tiešā ceļa MSN (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Paredzams, ka paaugstināta šo šūnu aktivitāte nodrošinās palielinātu GABAergic un dynorphin (endogēno ligandu pie κ-opioīdu receptoriem) ievadi mezolimboliskajā sistēmā un negatīvas atsauksmes par vidējā smadzeņu dopamīna šūnām. Turpretī dopamīna iedarbība uz D2 līdzīgiem receptoriem, kas ir savienoti ar G_i (inhibējošs) un saistīts ar adenilāta ciklāzes inhibīciju, mēdz nomāc netiešā ceļa MSN (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Gaidāms, ka šo šūnu kavēšana mazinās GABAergic un enkefalīna (endogēnais ligands pie δ-opioīdu receptoriem) ieplūdi ventrālajā pallidumā - reģionā, kas parasti kavē subtalāmu šūnas, kas aktivizē inhibējošos ievadus talamālam. Izmantojot vairākus sinaptiskos savienojumus, netiešā ceļa kavēšana NAc līmenī galu galā aktivizētu talamusu (sk. Kelley, 2004).

Tāpat kā neironi smadzenēs, arī MSN ekspresē glutamāta jutīgus AMPA un NMDA receptorus. Šie receptori ļauj ievadīt glutamātu no smadzeņu zonām, piemēram, AMG, HIP, un dziļajiem (infralimbiskajiem) PFC slāņiem (O'Donnell un Grace, 1995; Kelley et al., 2004; Grace et al., 2007), lai aktivizētu NAc MSN. Dopamīna un glutamāta ievadīšana var ietekmēt viens otru: piemēram, D1 līdzīgu receptoru stimulēšana var izraisīt glutamāta (AMPA un NMDA) receptoru apakšvienību fosforilēšanu, tādējādi regulējot to virsmas ekspresiju un apakšvienību sastāvu (Snyder et al., 2000; Chao et al., 2002; Mangiavacchi et al., 2004; Chartoff et al., 2006; Hallett et al., 2006; Sun et al., 2008). Tādējādi NAc ir iesaistīts ierosinošās glutamāta ieejas, dažkārt ierosinošās dopamīna (D1 līdzīgās) ieejas un dažreiz inhibējošās dopamīna (D2 līdzīgās) ieejas kompleksā integrācijā. Uzskatot, ka VTA mēdz būt vienveidīga reakcija - aktivizēšana - uz abiem atlīdzinošajiem (piemēram, morfīnu; sk. DiChiara un Imperato, 1988; Leone et al., 1991; Johnson un North, 1992) un aversīvs (Dunns, 1988; Herman et al., 1988; Kalivas un Duffy, 1989; McFarland et al., 2004) stimuliem, NAc spējai integrēt šos ierosinošos un kavējošos signālus lejpus mezolimbisko dopamīna neironu, iespējams, ir galvenā loma valences piestiprināšanā un garastāvokļa regulēšanā.

III. NAc loma valstu apbalvošanā

Ir labi pieņemts, ka NAc ir galvenā loma atlīdzībā. Teorijas par tās lomu motivācijā ir bijušas kritisks elements mūsu izpratnē par atkarību (piemēram, Bozarth and Wise, 1987; Rompré and Wise, 1989). Pastāv 3 primārās pierādījumu līnijas, kas atlīdzina NAc, iesaistot farmakoloģisko, molekulāro un elektrofizioloģisko pieeju.

A. Farmakoloģiskie pierādījumi

Ir vispāratzīts, ka vardarbības narkotikas (Di Chiara un Imperato, 1988) un dabiskā atlīdzība (Fibigers un citi, 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) ir kopīga darbība, paaugstinot dopamīna ārpusšūnu koncentrāciju NAc. Turklāt NAc bojājumi mazina stimulantu un opiātu labvēlīgo iedarbību (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Farmakoloģijas pētījumi ar žurkām (piemēram, Caine et al., 1999) un pērtiķiem (piemēram, Caine et al., 2000) liek domāt, ka D2 līdzīgu receptoru funkcijai ir kritiska loma atlīdzībā. Tomēr tieši pētījumi, kas saistīti ar zāļu tiešu mikroinfūziju šajā jomā, ir snieguši visspēcīgākos pierādījumus par tās lomu valstu apbalvošanā. Piemēram, žurkas pats ievadīs dopamīna izdalīšanas līdzekli amfetamīnu tieši NAc (Hoebel et al., 1983), parādot pastiprinošo iedarbību, paaugstinot ārpusšūnu dopamīna līmeni šajā reģionā. Žurkas arī pats ievadīs dopamīna atpakaļsaistes inhibitoru kokaīnu NAc, kaut arī šī iedarbība ir pārsteidzoši vāja salīdzinājumā ar efektu, par kuru ziņots, lietojot amfetamīnu (Carlezon et al., 1995). Šis novērojums ir licis spekulēt, ka kokaīna atalgojošā iedarbība tiek nodrošināta ārpus NAc apgabalos, ieskaitot ožas tuberkulu (Ikemoto, 2003). Tomēr žurkas dedzīgi ievada dopamīna atpakaļsaistes inhibitoru nomifensīnu NAc (Carlezon et al., 1995), kas liek domāt, ka kokaīna vietējās anestēzijas īpašības sarežģī pētījumus, kuros zāles lieto tieši neironos. Vienlaicīga dopamīna D2 selektīvā antagonista sulpirīda infūzija vājina nomifenzīna intrakraniālo pašinjekciju, parādot D2 līdzīgo receptoru galveno lomu šo zāļu atlīdzības iedarbībā, ko rada NAc iekšējās mikroinfūzijas. Apskatot tos kopā ar pierādījumiem no daudziem citiem pētījumiem (pārskatīšanai skatīt Rompré and Wise, 1989), šie pētījumi pilnībā saskan ar 1980 dominējošajām teorijām, ka dopamīna darbībām NAc ir nepieciešama un pietiekama loma atalgojumā un motivācijā. .

Kaut arī nav daudz strīdu par to, ka dopamīna darbības NAc ir pietiekamas atlīdzībai, citi darbi sāka apšaubīt viedokli, ka tie ir nepieciešami. Piemēram, žurkas pats ievadīs morfīnu tieši NAc (Vecie, 1982), prom no sprūda zonas (VTA), kurā zāles iedarbojas, lai paaugstinātu ārpusšūnu dopamīnu NAc (Leone et al., 1991; Johnson un North, 1992). Ņemot vērā, ka μ- un δ-opioīdu receptori atrodas tieši uz NAc MSN (Mansour et al., 1995), šie dati bija pirmie, kas liecināja, ka atlīdzību var izraisīt notikumi, kas notiek paralēli dopamīna izraisītajiem (vai pakārtotajiem) notikumiem. Žurkas arī pats ievadīs fenciklidīnu (PCP), sarežģītu medikamentu, kas ir dopamīna atpakaļsaistes inhibitors un nekonkurējošs NMDA antagonists, tieši NAc (Kārlzons un gudrais, 1996). Divas pierādījumu līnijas liecina, ka šī iedarbība nav atkarīga no dopamīna. Pirmkārt, PCP intrakraniālo pašinjekciju neietekmē dopamīna D2 selektīvā antagonista sulpirīda vienlaikus infūzija; un, otrkārt, žurkas pašas ievadīs NAc nekonkurējošos (MK-801) vai konkurējošos (CPP) NMDA antagonistus, kam nav tiešas ietekmes uz dopamīna sistēmām (Kārlzons un gudrais, 1996). Šie dati sniedza agrīnus pierādījumus tam, ka NMDA receptoru bloķēšana NAc ir pietiekama atlīdzībai un, visbeidzot, atlīdzība var būt neatkarīga no dopamīna. Paredzams, ka NMDA receptoru bloķēšana kopumā mazinās NAc MSN uzbudināmību, neietekmējot sākotnējo ierosmes ievadi, ko mediē AMPA receptori (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Svarīgi ir tas, ka žurkas arī pats ievada NMDA antagonistus PFC dziļajos slāņos (Kārlzons un gudrais, 1996), kura projekts tieši NAc (sk Kelley, 2004) un ir iecerēti kā kavējošas (“STOP!”) motivācijas shēmas (Bērnu meitene, 2006). Aplūkojot kopā, šie pētījumi sniedza divus kritiskus pierādījumus, kuriem ir bijusi nozīmīga loma mūsu pašreizējās darba hipotēzes formulēšanā: pirmkārt, ka no dopamīna atkarīgo atlīdzību mazina D2 līdzīgo receptoru bloķēšana, kas galvenokārt ir inhibējoši receptori NAc par netiešā ceļa MSN; un, otrkārt, ka notikumi, kas, domājams, mazinās NAc kopējo uzbudināmību (piemēram, G stimulēšana_iSaistītie opioīdu receptori, samazināta ierosinošo NMDA receptoru stimulācija, samazinātā ierosmes ievadīšana) ir pietiekami atlīdzībai. Šīs interpretācijas rezultātā tika izveidots atlīdzības modelis, kurā kritiskais notikums ir samazināta MSN aktivizēšana Nacionālajā padomē (Kārlzons un gudrais, 1996).

Citi farmakoloģiski pierādījumi atbalsta šo teoriju un norāda uz kalciju (Ca2 +) un tā otrajām kurjera funkcijām. Aktivizētie NMDA receptori ievada Ca2 +, intracelulāru signālmolekulu, kas var ietekmēt membrānas depolizāciju, neirotransmiteru atbrīvošanu, signāla pārvadi un gēnu regulēšanu (sk. Carlezon un Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). L-veida Ca2 + antagonista diltiazema mikroinjekcija tieši NAc pastiprina kokaīna labvēlīgo iedarbību (Chartoff et al., 2006). Nav zināmi mehānismi, kā diltiazema izraisītās Ca2 + pieplūduma izmaiņas ietekmē atlīdzību. Viena iespēja ir tāda, ka Ca2 + pieplūdums caur L sprieguma darbinātiem kanāliem samazina neironu izdalīšanās ātrumu ventrālajā NAc (Cooper and White, 2000). Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka diltiazems vien nebija labvēlīgs vismaz šajos pētījumos pārbaudītajās devās. Tas varētu norādīt, ka sākotnējais Ca2 + pieplūdums caur L veida kanāliem NAc parasti ir zems un to ir grūti samazināt vēl vairāk. Saistīta iespēja ir tā, ka diltiazema mikroinjekcija samazina kokaīna nevēlamās darbības, kuras tiek veiktas NAc, atņemot atlīdzību. Piemēram, transkripcijas faktora cAMP atbildes elementu saistošā proteīna (CREB) aktivitāte NAc ir saistīta ar nelabvēlīgiem stāvokļiem un kokaīna atlīdzības samazināšanos (Pliakas et al., 2001; Nestler un Carlezon, 2006). CREB aktivizācija ir atkarīga no fosforilēšanās, kas var notikt, aktivizējot L veida Ca2 + kanālus (Rajadhyaksha et al., 1999). Fosforilēts CREB var izraisīt neiropeptīda - dinorfīna - ekspresiju, kas varētu izraisīt nepatīkamus stāvokļus, aktivizējot NA-κ-opioīdu receptorus (pārskatu skatīt Carlezon et al., 2005). NAX iekšējās Ca2 + iespējamā loma atalgojuma un aversīvo stāvokļu regulēšanā ir mūsu darbā izplatīta tēma, kas sīkāk tiks izskaidrota turpmāk.

B. Molekulārie pierādījumi

Pelēm, kurām trūkst D2 līdzīgu dopamīna receptoru, ir samazināta jutība pret kokaīna atalgojošo iedarbību (Welter et al., 2007). D2 līdzīgo receptoru ablācija mazina arī morfīna (Maldonado et al., 1997), Domājams, samazinot zāļu spēju stimulēt dopamīnu, izmantojot VTA mehānismus: Leone et al., 1991; Johnson un North, 1992) Un smadzeņu sānu hipotalāma stimulācija (Elmer et al., 2005). Viena no šīm atziņām ir interpretācija, ka D2 līdzīgo receptoru zaudēšana NAc samazina dopamīna spēju nomāc netiešo ceļu, kas ir domājams atlīdzības mehānisms. Šie atklājumi, apvienojumā ar pierādījumiem par to, ka cilvēku narkomāni ir mazinājuši dopamīnam D2 līdzīgo receptoru saistīšanos NAc, liecina, ka šim receptoram ir būtiska loma atlīdzības kodēšanā (Volkow et al., 2007).

Citi sasniegumi molekulārajā bioloģijā ļāva noteikt neiroadaptīvas reakcijas uz narkotikām, kuras lieto ļaunprātīgi, un spēju imitēt šādas izmaiņas diskrētos smadzeņu apgabalos, lai pārbaudītu to nozīmīgumu. Viena no šādām izmaiņām ir AMPA tipa glutamāta receptoru ekspresijā, kas smadzenēs tiek izteikti visuresoši un sastāv no dažādām receptoru apakšvienību GluR1-4 kombinācijām (Hollmann et al., 1991; Malinow un Malenka, 2002). Pārmērīgas narkotikas var mainīt GluR ekspresiju NAc. Piemēram, atkārtota periodiska kokaīna iedarbība paaugstina GluR1 ekspresiju NAc (Churchill et al., 1999). Turklāt GluR2 ekspresija ir paaugstināta peļu NAc, kas izveidotas, lai izteiktu ΔFosB - neiroadaptāciju, kas saistīta ar paaugstinātu jutību pret ļaunprātīgas lietošanas zālēm (Kelz et al., 1999). Pētījumi, kuros vīrusa vektori tika izmantoti GluR1 selektīvai paaugstināšanai NAc, liecina, ka šī neiroadaptācija mēdz padarīt kokaīnu nepatīkamu kondicionēšanas testos, turpretī paaugstināts GluR2 NAc palielina kokaīna atlīdzību (Kelz et al., 1999). Potenciālie šī atklājumu modeļa skaidrojumi, iespējams, saistīti ar Ca2 + un tā ietekmi uz neironu aktivitāti un intracelulāro signalizāciju. Paaugstināta GluR1 ekspresija veicina GluR1 homomēru (vai GluR1-GluR3 heteromēru) AMPAR veidošanos, kas ir Ca2 + caurlaidīgi (Hollman et al., 1991; Malinow un Malenka, 2002). Turpretī GluR2 satur motīvu, kas novērš Ca2 + pieplūdumu; tādējādi paaugstināta GluR2 ekspresija veicinātu GluR2 saturošu Ca2 + necaurlaidīgu AMPAR veidošanos (un teorētiski samazinātu Ca2 + necaurlaidīgu AMPAR skaitu). Tādējādi GluR2 saturošajiem AMPAR ir fizioloģiskas īpašības, kas padara tos funkcionāli atšķirīgus no tiem, kuriem nav šīs apakšvienības, īpaši attiecībā uz to mijiedarbību ar Ca2 + (Fig. 1).

Shēma, kas ilustrē AMPA (glutamāta) receptoru apakšvienību sastāvu. Vienkāršības labad receptori ir attēloti ar 2 apakšvienībām. GluR2 satur motīvu, kas bloķē Ca2 + plūsmu caur receptoru, un tādējādi heteromēriskos receptorus, kas satur ...

Šajos agrīnajos pētījumos tika iesaistīti kondicionēšanas pētījumi, kas parasti prasa atkārtotu narkotiku lietošanu pakļaušanai narkotikām un, domājams, ietver atlīdzības un nepatikas (atsaukšanas) ciklus. Jaunākajos pētījumos tika pārbaudīts, kā izmaiņas GluR ekspresijas modelēšanā, kas iegūtas atkārtotas zāļu iedarbības rezultātā, ietekmē intrakraniālo pašstimulāciju (ICSS) - operācijas uzdevumu, kurā precīzi tiek kontrolēts pastiprinātāja lielums (smadzeņu stimulācijas atlīdzība) (Gudrs, 1996). Paaugstināta GluR1 ekspresija NAc apvalkā palielina ICSS sliekšņus, savukārt paaugstināts GluR2 samazina tos (Todtenkopf et al., 2006). GluR2 ietekme uz ICSS ir kvalitatīvi līdzīga tai, ko izraisa ļaunprātīgas narkotikas (Gudrs, 1996), kas liek domāt, ka tas atspoguļo stimulācijas atalgojošās ietekmes pieaugumu. Turpretī GluR1 iedarbība ir kvalitatīvi līdzīga tai, ko rada prodepresīvas ārstēšanas metodes, ieskaitot zāļu pārtraukšanu (Markou et al., 1992) un κ-opioīdu receptoru agonistus (Pfeiffer et al., 1986; Vādenbergs, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), kas liek domāt, ka tas atspoguļo stimulācijas labvēlīgās ietekmes samazināšanos. Šie atklājumi norāda, ka paaugstinātajai GluR1 un GluR2 ekspresijai NAc apvalkā ir izteikti atšķirīgas sekas uz motivētu uzvedību. Turklāt viņi apstiprina iepriekšējos novērojumus, ka paaugstinātajai GluR1 un GluR2 ekspresijai NAc apvalkā ir pretēja ietekme kokaīna kondicionēšanas pētījumos (Kelz et al., 1999), un paplašina šo seku vispārināmību uz izturēšanos, kuru nemotivē narkotikas no vardarbības. Iespējams, ka vissvarīgākais - tie sniedz vairāk pierādījumu par Ca2 + plūsmas saistīšanu NAc ar samazinātu atalgojumu vai paaugstinātu nepatiku. Tā kā Ca2 + ir loma gan neironu depolarizācijā, gan gēnu regulācijā, izmaiņas GluR ekspresijā un AMPAR subvienības sastāvā NAc apvalkā, iespējams, ierosina fizioloģiskās un molekulārās atbildes, kas, iespējams, mijiedarbojas, lai mainītu motivāciju. Atkal ir sīki aprakstīti mehānismi, ar kuru palīdzību Ca2 + signāla pārraide var izraisīt gēnu darbību, kas iesaistīti aversīvos stāvokļos.

C. Elektrofizioloģiski pierādījumi

Vairākas elektrofizioloģiskās izmeklēšanas līnijas atbalsta domu, ka NAc samazināšana var būt saistīta ar atlīdzību. Pirmkārt, atalgojošie stimuli rada NAc kavējumus in vivo. Otrkārt, šķiet, ka neirobioloģiskās manipulācijas, kas īpaši veicina NAc izdalīšanās kavēšanu, pastiprina stimulējošo efektu. Treškārt, NAc GABAergic MSN kavēšana var kavēt pakārtotās struktūras, piemēram, ventrālo pallidumu, lai radītu signālus, kas saistīti ar stimulu hedoniskajām īpašībām. Katra no šīm izmeklēšanas jomām tiks apskatīta pēc kārtas. Visnozīmīgākā izmeklēšanas līnija ir NAc vienas vienības aktivitātes pētījumi grauzēju paradigmās, kur tiek sniegts visdažādākais ieguvums no narkotikām un bez narkotikām. Šajos pētījumos konsekvents secinājums ir tāds, ka visbiežāk novērotais dedzināšanas modulācijas modelis ir īslaicīga kavēšana. Tas ir novērots, pašievadot daudzus atšķirīgus atalgojuma stimulus, ieskaitot kokaīnu (Tautas un rietumi, 1996), heroīns (Chang et al., 1997), etanols (Janak et al., 1999), saharoze (\ tNicola et al., 2004), ēdiens (Carelli et al., 2000) un mediālās priekšējā smadzeņu saišķa elektriskā stimulācija (Cheer et al., 2005). Kaut arī kavēšanās un atalgojuma efekts nav tik bieži pētīts kā pašpārvaldes paradigmas, tas pastāv arī nomodā, izturoties pret dzīvniekiem, kur atlīdzība tiek pasniegta bez prasības pēc operatīvas atbildes (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Šie pētījumi norāda, ka īslaicīgajiem kavējumiem nav jābūt tieši saistītiem ar motora jaudu, bet tie var būt tiešāk saistīti ar atalgojumu vai motivāciju. Tikpat visuresošas kā NAc kavēšanas un atlīdzības attiecības, šķiet, tomēr ir arī pretparaugi. Piemēram, Taha un lauki (2005) konstatēja, ka no tiem NAc neironiem, kuri, kā šķietami kodē saharozes šķīduma dzeršanas diskriminācijas uzdevumus, ir ierosināti, ierosmes pārsniedza kavējumus, un kopējais šādu neironu skaits bija mazs (~ 10% no visiem reģistrētajiem neironiem). Šī neatbilstība tam, kas šķiet tipisks NAc aktivitātes modelis, uzsver vajadzību pēc paņēmieniem, lai identificētu reģistrēto šūnu savienojamību un bioķīmisko sastāvu. in vivo. Tiklīdz šie paņēmieni būs pieejami, visticamāk tiks identificētas unikālas NAc neironu funkcionālās apakšklases un izveidots detalizētāks NAc funkcijas modelis.

Kā tiek radīti pārejoši ar atlīdzību saistīti NAc dedzināšanas kavējumi? Tā kā ir zināms, ka atalgojuma stimuli rada īslaicīgu ārpusšūnu dopamīna līmeņa paaugstināšanos, viena tieša hipotēze ir, ka dopamīns var būt atbildīgs. Faktiski secinājumi no in vitro un in vivo pētījumi, izmantojot jonoforētisku pielietojumu un citas metodes, liecina, ka dopamīns spēj kavēt NAc izdalīšanos (apskatīts Nicola et al., 2000, 2004). Jaunākie pētījumi, kuros ICSS paradigmā tika pārbaudītas vienlaicīgas dopamīna elektroķīmiskās un vienas vienības reakcijas (no kurām lielākā daļa ir inhibīcijas), norāda, ka šie parametri parāda augstu saskaņotības pakāpi NAc apvalkā (Cheer et al., 2007). No otras puses, tagad ir skaidrs, ka dopamīnam var būt izteikta ierosinoša, kā arī kavējoša iedarbība uzvedībā esošiem dzīvniekiem (Nicola et al., 2000, 2004). Turklāt, kaut arī inaktivējot VTA, lai traucētu dopamīna izdalīšanos NAc, tiek bloķēti gan bilances ierosinātie ierosinājumi, gan kavējumi, tas neietekmē pašu ar atlīdzību saistītos kavējumus (Yun et al., 2004a). Šo atklājumu kombinācija liek domāt, ka, kaut arī dopamīns var veicināt ar atlīdzību saistītu NAc izdalīšanās kavēšanu, ir arī citi faktori, kas to var vadīt. Lai arī citu potenciālo līdzdalībnieku pētījumi ir veikti daudz mazāk, papildu kandidāti ietver acetilholīna izdalīšanos un μ-opioīdu receptoru aktivizēšanu NAc, par kuriem ir pierādīts, ka abi šie apstākļi notiek atalgojuma apstākļos (Trujillo et al., 1988; West et al., 1989; Mark et al., 1992; Imperato et al., 1992; Guix et al., 1992; Bodnak et al., 1995; Kelley et al., 1996) un kuriem abiem ir iespēja kavēt NAc izdalīšanos (McCarthy et al., 1977; Hakan et al., 1989; de Rover et al., 2002).

Vēl viena jaunāka elektrofizioloģisko pierādījumu līnija, kas atbalsta inhibīcijas / atlīdzības hipotēzi, nāk no eksperimentiem, kuros molekulārās ģenētikas pieejas ir izmantotas, lai manipulētu ar NAc neironu uzbudinošajām īpašībām. Skaidrākais piemērs tam līdz šim ir vīrusu izraisīta mCREB (dominējošā negatīvā CREB), kas ir CREB aktivitātes represija, pārmērīga ekspresija NAc. Nesen tika pierādīts, ka šī apstrāde samazina NAc MSN iekšējo uzbudināmību, kā norāda fakts, ka NAc reģistrētajiem neironiem bija mazāk tapas, reaģējot uz noteiktu depolarizējošu strāvas injekciju (Dong et al., 2006). Kā minēts iepriekš, NAc mCREB pārmērīga ekspresija ir saistīta ne tikai ar pastiprinātu kokaīna atalgojošo iedarbību (Carlezon et al., 1998), bet arī samazinoties depresijas veida uzvedībai piespiedu peldēšanas uzdevumā (Pliakas et al., 2001) un apgūtas bezpalīdzības paradigma (Newton et al., 2002). Šo atradumu kombinācija atbilst idejai, ka apstākļi, kas atvieglo pāreju uz zemāku dedzināšanas ātrumu NAc neironos, arī atvieglo atalgojuma procesus un / vai paaugstina garastāvokli.

No otras puses, Cdk5 gēna dzēšana īpaši NAc kodolu reģionā radīja uzlabotu kokaīna atlīdzības fenotipu (Benavides et al., 2007). Šis fenotips korelēja ar palielināt uzbudināmībā NAc MSN. Tas ir pretstatā mCREB efektam, kas bija visspēcīgākais, kad CREB funkcija tika kavēta apvalka reģionā, nevis kodolā (Carlezon et al., 1998). Apskatīti kopā ar citiem pierādījumiem, šie pētījumi uzsver, cik svarīgi ir nodalīt NAc aktivitātes kavēšanu čaumalas reģionā, kas, šķiet, ir saistīta ar atlīdzību, salīdzinot ar galveno reģionu, kur tā var nebūt.

Visbeidzot, hipotēze, kas attiecas uz NAc kavēšanu uz atlīdzību, tiek atbalstīta, pētot sakarības starp neironu aktivitāti NAc mērķa struktūrās un atlīdzību. Ņemot vērā, ka NAc MSN ir GABAerģiskās projekcijas neironi, šaušanas kavēšanai šajās šūnās vajadzētu dezinhibēt mērķa reģionus. Kā minēts iepriekš, viena struktūra, kas saņem blīvu izvirzījumu no NAc apvalka, ir ventrālā pallidija. Eleganti elektrofizioloģiski pētījumi parādīja, ka paaugstināta aktivitāte ventrālajos palidālajos neironos var kodēt stimula hedonisko iedarbību (Tindell et al., 2004, 2006). Piemēram, starp neironiem, kas reaģēja uz saharozes atalgojumu (starp 30 – 40% no kopējām reģistrētajām vienībām), saharozes atlīdzības saņemšana izraisīja spēcīgu, īslaicīgu izšaušanas palielināšanos - efekts, kas saglabājās visas apmācības laikā (Tindell et al., 2004). Turpmākā pētījumā pētnieki izmantoja gudru procedūru, lai manipulētu ar garšas stimula hedonisko vērtību, lai novērtētu, vai aktivitāte palidālajos neironos varētu izsekot šīm izmaiņām (Tindell et al., 2006). Kaut arī hipertoniski fizioloģiskie šķīdumi parasti novērš garšas stimulus, cilvēkiem ar sāls trūkumu vai izmēģinājumu dzīvniekiem to garša ir paaugstināta. Gan pozitīvas hedoniskas atbildes uzvedības pasākumi (ti, sejas reakcijas reakcijas pasākumi), gan arī palidalālā neirona izdalīšanās palielināšanās notika, reaģējot uz hipertonisku fizioloģiskā šķīduma garšas stimulu dzīvniekiem, kuriem trūkst nātrija, bet ne dzīvniekiem, kurus uztur ar normālu uzturu. Tādējādi šķietami pastiprināta palidālo neironu, kas ir NAc efektoru mērķu palaišana, kodēšana ir galvenā atlīdzības iezīme. Protams, ir iespējams, ka citi palādālo neironu ieguldījumi varētu veicināt šos ar atlīdzību saistītos dedzināšanas modeļus. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka pastāv cieša saistība starp mu-opioīdu receptoru aktivizēšanas spēju (faktors, kas, kā zināms, kavē MSN dedzināšanu) NAc apvalka diskrētajos reģionos, lai palielinātu uzvedības reakciju uz hedonisko stimulu un spēju aktivizēt c-fos ventrālās pallidumas diskrētajos reģionos (Smith et al., 2007). Šī acīmredzami ciešā saikne starp NAc un pallādālajiem “hedoniskajiem karstajiem punktiem” ir intriģējoša jauna parādība, kuru tikai sāk izpētīt.

IV. NAc loma nelabvēlīgos apstākļos

Fakts, ka NAc ir nozīme arī nepatikā, dažreiz tiek nenovērtēts. Lai pierādītu nepatiku pēc NAc manipulācijām, tika izmantotas farmakoloģiskās procedūras. Turklāt molekulārās pieejas ir parādījušas, ka ļaunprātīgas lietošanas un stresa izraisītu narkotiku iedarbība izraisa izplatītas neiroadaptācijas, kas var izraisīt pazīmes (ieskaitot anedoniju, disforiju), kas raksturo depresīvu slimību (Nestler un Carlezon, 2006), kas bieži vien ir blakusslimības ar atkarību un ietver disregulētu motivāciju.

A. Farmakoloģiskie pierādījumi

Daži no agrākajiem pierādījumiem, ka NAc ir nozīme nepatīkamos stāvokļos, nāca no pētījumiem, kuros piedalījās opioīdu receptoru antagonisti. Plaša spektra opioīdu receptoru antagonista (metilnaloksonija) mikroinjekcijas no opiātiem atkarīgu žurku NAc rada nosacītas nepatikas pret vietu (Stinus et al., 1990). Žurkām no opiātiem atkarīga izdalīšanās var izraisīt tūlītējus un agrīnus NAc gēnus un transkripcijas faktorus (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), iesakot aktivizēt MSN. Selektīvie κ-opioīdu agonisti, kas imitē endogēno κ-opioīdu ligandu dinorfīna iedarbību, rada arī nepatīkamus stāvokļus. Κ-opioīdu agonista mikroinjekcijas NAc izraisa nosacītas nepatikas pret vietu (Bals-Kubik et al., 1993) un paaugstināt ICSS sliekšņus (Chen et al., 2008). Inhibitori (G_isavienoti) κ-opioīdu receptori tiek lokalizēti VTA dopamīna ievadīšanas galos NAc (Svingos et al., 1999), kur tie regulē lokālu dopamīna izdalīšanos. Kā tādi viņi bieži lieto μ- un δ-opioīdu receptorus (Mansour et al., 1995), un uzvedības pārbaudēs stimulēšana rada pretēju agonistu iedarbību uz šiem othr receptoriem. Patiešām, dopamīna ārpusšūnu koncentrācija NAc tiek samazināta ar sistēmisku (DiChiara un Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) vai vietējie κ-opioīdu agonistu mikroinfūzijas (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Vidējā smadzeņu dopamīna sistēmu funkcijas samazināšanās ir saistīta ar depresijas stāvokļiem, ieskaitot anhedoniju grauzējiem (Gudrs, 1982) un disforija cilvēkiem (Mizrahi et al., 2007). Tādējādi šķiet, ka viens ceļš uz nepatiku ir samazināts dopamīna daudzums NAc, kas mazinātu inhibējošo dopamīna D2 līdzīgo receptoru stimulāciju, kas šķiet kritiski nozīmīgi atlīdzībai (Kārlzons un gudrais, 1996).

Šķiet, ka citi pētījumi apstiprina dopamīna D2 līdzīgo receptoru svarīgo lomu nomāktās reakcijas nomākšanā. Dopamīnam D2 līdzīga antagonista mikroinjekcijas no opiātiem atkarīgu žurku NAc rada somatisko opiātu abstinences pazīmes (Harris un Aston-Jones, 1994). Kaut arī šajā pētījumā motivācijas ietekme netika izmērīta, ārstēšanas metodes, kas izsauc opiātu abstinenci, bieži izraisa nepatīkamus stāvokļus, nevis izraisa somatiskas abstinences pazīmes (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Interesanti, ka dopamīnam D1 līdzīga agonista mikroinjekcijas NAc rada arī somatiskas abstinences pazīmes žurkām, kas atkarīgas no opiātiem. Dati pierāda, ka vēl viens izvairīšanās ceļš ir pastiprināta stimulējošo dopamīna D1 līdzīgo receptoru stimulācija žurkām ar opiātu atkarības izraisītām neiroadaptācijām NAc. Varbūt nav pārsteidzoši, ka vienas no D1 līdzīgo receptoru stimulācijas sekām žurkām no opiātiem ir GluR1 fosforilēšana (Chartoff et al., 2006), kas palielinātu AMPA receptoru virsmas ekspresiju tiešā ceļa MSN.

B. Molekulārie pierādījumi

Ļaunprātīgas lietošanas narkotiku iedarbība (Turgeon et al., 1997) un stress (Pliakas et al., 2001) aktivizē NAc transkripcijas koeficientu CREB. Vīrusu vektora izraisīts CREB funkcijas paaugstinājums NAc samazina zāļu labvēlīgo iedarbību (Carlezon et al., 1998) un hipotalāma smadzeņu stimulācija (Parsegian et al., 2006), norādot uz anhedonijai līdzīgu iedarbību. Tas arī rada nepatiku pret mazām kokaīna devām (domājama disforijas pazīme) un palielina nekustības izturēšanos piespiedu peldēšanas testā (domājama “uzvedības izmisuma pazīme”) (Pliakas et al., 2001). Daudzus no šiem efektiem var saistīt ar CREB regulētu dynorphin funkcijas pieaugumu (Carlezon et al., 1998). Patiešām, κ-opioīdu receptoru selektīvo agonistu iedarbība ir kvalitatīvi līdzīga tai, ko rada paaugstināta CREB funkcija NAc, apbalvošanas modeļos izraisot anedonijas un disforijas pazīmes un paaugstinātu nekustīgumu piespiedu peldēšanas testā (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). Turpretī κ-selektīvie antagonisti rada antidepresantiem līdzīgu fenotipu, kas atgādina to, kas redzams dzīvniekiem ar traucētu CREB funkciju NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Šie atklājumi liek domāt, ka viena no bioloģiski nozīmīgām CREB aktivēšanas zālēm vai stresu izraisītām CREB sekām ir paaugstināta dinorfīna transkripcija, kas izraisa galvenās depresijas pazīmes. Dinorfīna iedarbība, visticamāk, notiek, stimulējot κ-opioīdu receptorus, kas darbojas, lai kavētu neirotransmitera atbrīvošanos no mezolimbiskiem dopamīna neironiem, tādējādi samazinot VTA neironu aktivitāti, kā paskaidrots iepriekš. Šķiet, ka šis ceļš uz nepatiku ir samazināts dopamīna daudzums NAc, kas samazinātu dopamīna D2 līdzīgo receptoru stimulāciju, kuriem šķiet liela nozīme atlīdzībā (Kārlzons un gudrais, 1996). Kā paskaidrots turpmāk, ir arī pierādījumi, ka paaugstināta CREB ekspresija NAc tieši palielina MSN uzbudināmību (Dong et al., 2006), papildus ar D2 regulētās inhibīcijas zaudēšanai, palielinot iespēju, ka negatīvās atbildes var izraisīt vairākas ietekmes.

Atkārtota narkotiku lietošana var paaugstināt GluR1 ekspresiju NAc (Churchill et al., 1999). Vīrusu vektora ierosināta paaugstināta GluR1 līmeņa paaugstināšanās NAc palielina nepatiku pret narkotikām kondicionēšanas pētījumos, kas ir “netipisks” narkotiku sensibilizācijas veids (ti, paaugstināta jutība pret aversīvajiem, nevis kokaīna atalgojuma aspektiem). Šī apstrāde palielina arī ICSS sliekšņus (Todtenkopf et al., 2006), norādot uz anhedonijai un disforijai līdzīgu iedarbību. Interesanti, ka šie motivējošie efekti ir praktiski identiski tiem, kurus izraisa paaugstināta CREB funkcija NAc. Šīs līdzības palielina iespēju, ka abi efekti ir daļa no tā paša lielāka procesa. Vienā iespējamā scenārijā zāļu iedarbība varētu izraisīt izmaiņas GluR1 izpausmē NAc, kas izraisītu vietēju Ca2 + caurlaidīgu AMPA receptoru ekspresijas palielināšanos, kas palielinātu Ca2 + pieplūdumu un aktivizētu CREB, izraisot izmaiņas nātrijā. kanālu izteiksme, kas ietekmē sākotnējo stāvokli un stimulēta MSN uzbudināmība NAc (Carlezon un Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Alternatīvi, pirms GluR1 izteiksmes izmaiņām varētu būt agrīnas CREB funkcijas izmaiņas. Šīs attiecības pašlaik tiek intensīvi pētītas vairākās NIDA finansētās laboratorijās, ieskaitot mūsu pašu.

C. Elektrofizioloģiski pierādījumi

Lai arī hipotēzes elektrofizioloģiskā izpēte ir maz veikta, ka plaši izplatīta NAc neironu ierosme kodē informāciju par nelabvēlīgiem stimuliem, pieejamie dati būtībā atspoguļo tos, kas stimulē stimulus. Pirmkārt, divi nesenie pētījumi, kuros izmantoti aversīvi garšas stimuli, norāda, ka trīs reizes vairāk NAc neironu reaģē uz stimuliem ar skaidriem ierosinājumiem kā kavējumiem (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Interesanti, ka šajos pašos pētījumos atklāts, ka vienības, kas reaģē uz saharozes vai saharīna atalgojumu, parāda tieši pretēju profilu: trīs reizes vairāk šūnu ar samazinātu apšaudi nekā tām, kurām palielinās. Turklāt, kad sākotnēji atalgojošais saharīna stimuls tika padarīts par nelabvēlīgu, savienojot to pārī ar iespēju pašam ievadīt kokaīnu, dominējošais NAc vienību, kas reaģēja uz stimulu, dedzināšanas shēma mainījās no kavēšanas uz ierosmi (Wheeler et al., 2008). Tādējādi tas ne tikai pierāda, ka NAc var kodēt nepatīkamus stāvokļus šaušanas palielināšanās laikā, bet arī tas, ka atsevišķi NAc neironi var izsekot stimula hedoniskajai valencei, mainot to reakcijas ātruma reakciju uz to.

Otrkārt, sinaptisko un iekšējo membrānu īpašību molekulārās ģenētiskās manipulācijas, kas palielina NAc neironu uzbudināmību, var mainīt stimula uzvedības reakciju no apbalvošanas uz aversīvu. Piemēram, ar vīrusu starpniecību izraisīta CREB pārmērīga ekspresija NAc izraisa MSN neironu uzbudināmības palielināšanos, par ko liecina smaiļu skaita palielināšanās, reaģējot uz doto depolarizējošā strāvas impulsu (Dong et al. 2006). Šajos paaugstinātas NAc uzbudināmības apstākļos dzīvniekiem ir kondicionēta vieta nepatika kokaīnam, nevis vietas izvēles reakcijai, kuru kontroldzīvnieki uzrāda ar tādu pašu devu (Pliakas et al., 2001). Turklāt piespiedu peldēšanas testā viņiem piemīt pastiprināta depresijai līdzīga izturēšanās (Pliakas et al., 2001) un apguva bezpalīdzības paradigmu (Newton et al., 2002). Vēl viena molekulāra manipulācija, kas rada līdzīgu uzvedības fenotipu, ir AMPAR apakšvienības GluR1 pārmērīga ekspresija NAc (Kelz et al., 1999; Todtenkopf et al., 2006). Lai gan tas vēl nav apstiprināts ar elektrofizioloģisko pētījumu, šī GluR1 pārmērīgā ekspresija, visticamāk, pastiprinās sinaptisko uzbudināmību NAc MSN. Tas ne tikai var notikt, membrānā ievietojot papildu AMPAR, bet arī GluR1 pārpilnība potenciāli var izraisīt GluR1 homomēru receptoru veidošanos, kuriem ir zināms, ka tiem ir lielāka vienkanāla vadītspēja (Swanson et al., 1997) un tādējādi vēl vairāk veicina paaugstinātu uzbudināmību.

Treškārt, ja nepatīkamu apstākļu laikā tiek paaugstināta NAc apšaude, pakārtotie mērķi būtu jāatslāpē, izmantojot GABA atbrīvošanu no MSN arī šajos apstākļos. Ventrālās palidālās vienības ieraksti parāda ļoti zemu dedzināšanas ātrumu pēc hipertoniskā fizioloģiskā šķīduma iekšķīgas infūzijas - garšas stimula, kas normālos fizioloģiskos apstākļos ir nelabvēlīgs (Tindell, 2006). Lai gan, lai izdarītu stingrus secinājumus, ir nepārprotami jāpieliek vairāk darba ar dažādu modalitāšu aversīviem stimuliem, šie dati saskan ar iespēju, ka pastiprināta NAc neironu dedzināšana nelabvēlīgos apstākļos var nomākt palidālā neirona dedzināšanu kā daļu no nepatīkamās dabas kodēšanas. stimula.

V. Modeļa pārbaude

Balstoties uz iepriekš aprakstītajiem pierādījumiem, mūsu darba hipotēze ir tāda, ka atalgojošie stimuli samazina NAc MSN aktivitāti, turpretī nepatīkama terapija palielina šo neironu aktivitāti. Saskaņā ar šo modeli (Fig. 2), NAc neironi toniski kavē ar atlīdzību saistītos procesus. Normālos apstākļos ierosinošo iedarbību, ko izraisa glutamāta iedarbība uz AMPA un NMDA receptoriem vai dopamīna darbība uz D1 līdzīgiem receptoriem, līdzsvaro inhibējošā dopamīna darbība D2 līdzīgajos receptoros. Ārstēšana, kas varētu samazināt aktivitāti NAc, ieskaitot kokaīnu (Peoples et al., 2007), morfīns (Olds et al., 1982), NMDA antagonisti (Carlezon et al., 1996), L veida Ca2 + antagonisti (Chartoff et al., 2006), garšīgs ēdiens (Wheeler et al., 2008) un dominējoši negatīvā CREB izpausme (Dong et al., 2006) - ir ar atlīdzību saistīta ietekme, jo tie samazina NAc nomācošo ietekmi uz pakārtotajiem atlīdzināšanas ceļiem. Turpretī procedūras, kas aktivizē NAc, pastiprinot glutamaterģiskos ievadus (piemēram, paaugstināta GluR1 ekspresija; Todtenkopf et al., 2006), mainot jonu kanāla funkciju (piemēram, paaugstināta CREB ekspresija: Dong et al., 2006), samazinot inhibējošos dopamīna ievadus D2 līdzīgajās šūnās (piemēram, κ-opioīdu receptoru agonisti) vai bloķējot inhibējošos μ- vai δ-opioīdu receptorus (Rietumi un gudrie, 1988; Weiss, 2004) tiek uztverti kā aversīvi, jo palielina NAc inhibējošo ietekmi uz pakārtotajiem atlīdzināšanas ceļiem. Interesanti, ka stimuli, piemēram, narkotiku lietošana, var izraisīt homeostatiskas (vai alostatiskas) neiroadapācijas, kas turpinās arī pēc ārstēšanas un izraisa sākotnējo garastāvokļa maiņu. Šādas nobīdes var būt noderīgas, lai izskaidrotu atkarības un psihisko slimību blakusslimības (Kessler et al., 1997): atkārtota iedarbība uz zālēm, kas samazina NAc neironu aktivitāti, var izraisīt kompensējošas neiroadaptācijas, kas sistēmu padara uzbudināmāku atturēšanās laikā (noved pie stāvokļiem, kam raksturīga anedonija vai disforija), turpretim atkārtota iedarbība uz stimuliem (piemēram, stresu), kas aktivizē NAc varētu izraisīt kompensējošas neiroadaptācijas, kas padara sistēmu jutīgāku pret ļaunprātīgas lietošanas narkotiku kavējošām darbībām, palielinot to pievilcību. Šī darba hipotēze ir pārbaudāma, izmantojot dažādas arvien sarežģītākas pieejas.

Shēma, kas attēlo vienkāršu darba hipotēzi par to, kā kodolu uzkrāšanās (NAc) var regulēt apbalvojošos un aversīvos stāvokļus. (a) NAc neironi toniski kavē ar atlīdzību saistītos procesus. Normālos apstākļos starp garozu ir līdzsvars ...

A. Hipotēzes pārbaude ar elektrofizioloģiju

Viens kavēšanās / atlīdzības hipotēzes brīdinājums ir tāds, ka plaši izplatīta un ilgstoša NAc dedzināšanas kavēšana, tāpat kā inaktivācijas vai bojājuma pētījumos, nerada atalgojošu efektu (piemēram, Yun et al., 2004b). Tas rada iespēju, ka atlīdzību kodē nevis NAc nomākšana pati par sevi, bet gan pārejas sākot ar normālu pamata degšanas ātrumu līdz zemākam līmenim, kas rodas, ja ir atalgojoši stimuli. Ilgstoša kavēšana var pasliktināt dinamisko informāciju, kas parasti tiek kodēta NAc īslaicīgās dedzināšanas depresijās.

Šīs hipotēzes prognožu elektrofizioloģiskie testi iedalās divās pamatkategorijās. Pirmā kategorija ietver manipulācijas ar dzīvnieka uzvedības stāvokli, lai radītu noturīgas izmaiņas reakcijā uz apbalvošanas stimuliem, kam seko šī izmainītā atlīdzības stāvokļa elektrofizioloģisko korelāciju pārbaude. Piemēram, agrīnu izņemšanu no hroniskas psihostimulatoru iedarbības raksturo anedonija un reakcijas trūkums uz dabiski atalgojošiem stimuliem. Ko inhibīcijas / atlīdzības hipotēze varētu prognozēt par NAc neironu elektrofizioloģisko stāvokli šajā stāvoklī? Galvenā prognoze ir tāda, ka NAc neironiem samazinās aktivitātes nomākums, ko parasti rada atalgojoša stimula (piemēram, saharozes) iedarbība. Cik mums zināms, tas vēl nav izpētīts. Iespējamie kavēšanas samazināšanās mehānismi, ja tādi rodas, varētu ietvert vispārēju neironu uzbudināmības pieaugumu, ko izraisa jebkādas izmaiņas raksturīgajā uzbudināmībā (piemēram, paaugstinātas Na + vai Ca2 + straumes, samazinātas K + straumes) vai sinaptiskajā transmisijā (piemēram, pazeminās glutamaterģiskais vai GABAerģiskās transmisijas palielināšanās). No otras puses, pieejamie dati par NAc MSN uzbudināmību agrīnas psihostimulantu lietošanas pārtraukšanas laikā liek domāt, ka šajā posmā tā faktiski ir samazinājusies (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Kā minēts iepriekš, iespējams, ka ilgstoša uzbudināmības pazemināšanās var pasliktināt ar atlīdzību saistīto informāciju, kas atrodas īslaicīgos dedzināšanas kavējumos, iespējams, radot “grīdas” efektu un samazinot šo kavējumu lielumu. Šī iespēja vēl ir jāpārbauda.

Ņemot vērā acīmredzamo saikni starp NAc un ventrālo pallidumu atlīdzības kodējumā (skatīt iepriekš), mēs prognozējam, ka visas uzbudināmības izmaiņas, ko rada dzīvnieka atlīdzības stāvokļa ilgstoša modulācija, varētu būt īpaši pamanāmas striatopallidal / D2 neironos. Lai arī iepriekš bija grūti izpētīt šo neironu detalizētās fizioloģiskās īpašības, nesen tika izstrādāta BAC transgēnu peļu līnija, kas izsaka GFP šajos neironos (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) ļāva tos vizualizēt in vitro šķēlīšu preparāti, ievērojami atvieglojot D2 šūnu fizioloģiskā raksturojuma iespējas.

Otrā elektrofizioloģisko testu kategorija ietver gēnu inženierijas izmantošanu (skatīt zemāk), lai mainītu šūnu mehānisma galveno komponentu funkcionālo izpausmi uzbudināmībai vai uzbudināmības modulācijai NAc neironos. Teorētiski tas varētu ļaut modulēt inhibīcijas vai ierosmes, kas saistītas ar atlīdzību vai nepatiku attiecīgi NAc neironos. Paturot to prātā, iespējams, visnoderīgākās mērķa molekulas būtu tās, kas piedalās neironu uzbudināmības modulācijā, kas atkarīga no aktivitātes, nevis uzturētu pamata degšanas ātrumu. Šie mērķi, iespējams, sniegtu labāku iespēju stimulēt reakciju uz stimuliem nekā vispārīgāki mērķi (piemēram, Na + kanāla apakšvienības), tādējādi dodot iespēju novērtēt kavēšanas / atalgojuma hipotēzi. Piemēram, aktīvo neironu izšaušanas biežumu var kontrolēt ar dažādu jonu vadītspēju, kas rada smailes pēc-hiperpolarizācijas (AHP). Mērķējot uz NAc neironiem ar ģenētiskām (vai, iespējams, pat farmakoloģiskām) manipulācijām, kas vērstas uz kanāliem, kas ražo AHP, var būt iespējams samazināt šajos neironos ar novirzi saistītās ierosmes reakcijas un tādējādi pārbaudīt, vai šīs fizioloģiskās izmaiņas korelē ar samazinātu uzvedību nepatikas indeksi.

B. Hipotēzes pārbaude ar uzvedības farmakoloģiju

Viens no acīmredzamākajiem farmakoloģiskajiem testiem varētu noteikt, vai žurkas pašas ievada dopamīnam D2 līdzīgus agonistus tieši NAc. Interesanti, ka iepriekšējais darbs norāda, ka, kaut arī žurkas pašiem ievada NAX, D1 līdzīgu un D2 līdzīgu agonistu kombinācijas, tās pašas nevada nevienu zāļu komponentu atsevišķi, vismaz pārbaudītajās devās (Ikemoto et al., 1997). Kaut arī uz virsmas šis atklājums varētu likt nederīgu mūsu darba hipotēzei, elektrofizioloģiskie pierādījumi liecina, ka D1 un D2 receptoru koaktivācija NAc neironiem dažos apstākļos var izraisīt viņu membrānas uzbudināmības samazināšanos, kas nav redzams kā atbildes reakcija ne uz vienu, ne otru. agonists vien (O'Donnell un Grace, 1996). Turklāt ir jāpieliek vairāk darba, lai izpētītu GABA agonistu intra-NAc mikroinfūziju uzvedības ietekmi; vēsturiski šo darbu ir kavējusi slikta benzodiazepīnu šķīdība - kas, kā zināms, rada atkarību (Griffiths un Ator, 1980), neskatoties uz viņu tendenci samazināt dopamīna funkciju NAc (Koks, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - un salīdzinoši nelielais pētnieku skaits, kuri izmanto smadzeņu mikroinjekcijas procedūras kopā ar atalgojuma modeļiem. Vēl citi mūsu hipotēzes pārbaudes veidi būtu pētīt manipulāciju ietekmi smadzeņu zonās, kas atrodas lejpus D2 receptorus saturošajiem MSN. Atkal agri pierādījumi liecina, ka atlīdzību kodē ventrālā palidija aktivizēšana, kas ir domājamās sekas netiešā ceļa MSN kavēšanai (Tindell et al., 2006).

C. Hipotēzes pārbaude ar gēnu inženieriju

Gēnu inženierijas metožu attīstība, kas ļauj izraisīt inducējamas vai nosacītas mutācijas uz konkrētiem smadzeņu apgabaliem, būs svarīgs instruments, ar kuru pārbaudīt mūsu hipotēzes. Peles ar konstitutīvu GluRA izdzēšanu (alternatīva GluR1 nomenklatūra) uzrāda daudzas jutības izmaiņas pret ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), no kuriem daži atbilst mūsu darba hipotēzei, un daži no tiem nav. GluR1 zaudēšana agrīnā attīstības stadijā varētu dramatiski mainīt reakciju uz daudziem stimuliem, ieskaitot ļaunprātīgas narkotikas. Turklāt šīm GluR1 mutantēm trūkst olbaltumvielu smadzenēs, turpretī šeit apskatītajos pētījumos uzmanība tiek koncentrēta uz mehānismiem, kas rodas NAc. Šie punkti ir īpaši svarīgi, jo GluR1 zaudēšanai citos smadzeņu reģionos varētu būt dramatiska un dažreiz ļoti atšķirīga ietekme uz uzvedību, kas saistīta ar narkotiku lietošanu. Kā tikai viens piemērs mēs parādījām, ka GluR1 funkcijas modulēšana VTA rada pretēju efektu uz zāļu reakcijām, salīdzinot ar GluR1 modulāciju NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Konstatētās pelēm ar GluR1 deficītu nav pretrunā ar apvienotajiem NAc un VTA atklājumiem: konstitutīvās GluR1 peļu mutācijas ir jutīgākas pret morfīna stimulējošo iedarbību (efektu, ko varētu izskaidrot ar GluR1 zaudējumu NAc). , bet tie neattīsta progresīvu reakcijas palielināšanos pret morfīnu (efektu, ko varētu izskaidrot ar GluR1 zaudēšanu VTA) testēšana notiek apstākļos, kas veicina sensibilizāciju un ietver papildu smadzeņu reģionus. Attiecīgi jābūt piesardzīgiem, piešķirot telpiskas un laika interpretācijas datiem no konstitutīvām nokaušanas pelēm: literatūra kļūst pilna ar olbaltumvielu piemēriem, kuriem ir dramatiski atšķirīga (un dažreiz pretēja) ietekme uz izturēšanos atkarībā no pētāmajiem smadzeņu reģioniem (sk. Carlezon et al., 2005).

Sākotnējie pētījumi ar pelēm ar inducējamu CREB dominējošās un negatīvās formas izpausmi - manipulācijām, kas samazina NAc MSN uzbudināmību - ir paaugstināti jutīgi pret kokaīna atalgojošo iedarbību, vienlaikus nejūtīgi pret κ-opioīdu agonistu apgrūtinošo iedarbību (DiNieri et al., 2006). Lai arī šie atklājumi saskan ar mūsu darba hipotēzi, turpmāki pētījumi (piemēram, elektrofizioloģija) varētu palīdzēt raksturot šo efektu fizioloģisko pamatu. Neatkarīgi no tā, palielināta spēja telpiski un laikā kontrolēt gēnu ekspresiju, kas regulē NAc MSN uzbudināmību, ļaus arvien sarežģītāk pārbaudīt mūsu darba hipotēzi.

D. Hipotēzes pārbaude ar smadzeņu attēlveidošanu

Smadzeņu funkcionālā attēlveidošana var mainīt mūsu izpratni par atalgojošā un aversīvā garastāvokļa stāvokļa bioloģisko bāzi dzīvnieku modeļos un, galu galā, cilvēkiem. Provizoriski dati no attēlveidošanas pētījumiem, kuros iesaistīti trauksmes cēloņi, kas nav cilvēkveidīgie primāti, sniedz agrīnus pierādījumus iepriekš aprakstītās darba hipotēzes atbalstam. Κ-opioīdu agonista U69,593 lielu devu ievadīšana intravenozi - tā zāļu grupa, kas, kā zināms, izraisa nepatiku dzīvniekiem (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 2006) un disforija cilvēkiem (Pfeiffer et al., 1986; Vādenbergs, 2003) - izraisa dziļu asinsskābekļa līmeņa (BOLD) MRI reakciju palielināšanos NAc (Fig. 3: no MJ Kaufman, B. deB. Fredriks, SS Negus, nepublicēti novērojumi; izmanto ar atļauju). Ciktāl BOLD signāla reakcijas atspoguļo sinaptisko aktivitāti, UcNUMX ierosinātā pozitīvā BOLD reakcija NAc ir atbilstoša paaugstinātai MSN aktivitātei, iespējams, samazinātas dopamīna ievadīšanas dēļ (DiChiara un Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006). Turpretī pozitīvas BOLD signāla reakcijas NAc nav skaidri redzamas pēc ārstēšanas ar fentanila, kas ir ļoti atkarību izraisoša μ-opioīdu agonista ekvivalentā devā. Kaut arī šie fentanila dati neliecina par NAc nomākšanu per se, BOLD aktivitātes neesamība šajā reģionā nav pretrunā ar mūsu darba hipotēzi. Skaidrs, ka ir nepieciešami papildu farmakoloģiski un elektrofizioloģiski pētījumi, lai raksturotu šo BOLD signāla izmaiņu nozīmi. Sākas augstākas magnētiskā lauka stipruma sistēmu izstrāde, kas ļauj veikt progresīvas funkcionālās attēlveidošanas un spektroskopijas žurkām un pelēm, paverot iespēju sīkāk izprast BOLD signālus un smadzeņu funkcijas.

Μ-opioīdu agonista fentanila un κ-opioīdu agonista U69,593 intravenozas infūzijas izraisa pārklājošās, bet anatomiski selektīvās asins skābekļa līmeņa funkcionālā MRI (BOLD fMRI) reakcijas vīriešu dzimuma cynomolgus pērtiķiem (N = 3). ...

VI. Secinājumi

Mēs piedāvājam vienkāršu noskaņojuma modeli, kurā atlīdzība tiek kodēta ar samazinātu NAc MSN aktivitāti, turpretī nepatiku kodē šo pašu šūnu paaugstinātā aktivitāte. Mūsu modeli atbalsta pierādījumu pārsvars jau literatūrā, kaut arī ir nepieciešami stingrāki testi. Tas atbilst arī klīniskajiem pētījumiem, kas norāda uz samazinātu inhibējošo dopamīna D2 līdzīgo receptoru skaitu narkomānu NAc, kas var samazināt jutīgumu pret dabisko ieguvumu un saasināt atkarības ciklu (Volkow et al., 2007). Turpinot molekulāro un smadzeņu attēlveidošanas metožu attīstību, tiek izveidota pētniecības vide, kas veicina tādu pētījumu plānošanu, kuri var apstiprināt vai atspēkot šo modeli. Neatkarīgi no tā, pastāvīga nozīme ir svarīga šo garastāvokļa stāvokļu molekulārā pamata labākai izpratnei, jo īpaši tāpēc, ka gadu desmitiem ilgas pētījumu laikā iegūtās zināšanas tiek izmantotas, lai izstrādātu novatoriskas pieejas, kuras varētu izmantot atkarības un citu apstākļu (piemēram, garastāvokļa traucējumu) ārstēšanai un novēršanai. ), kas saistīti ar motivācijas disregulāciju.

Pateicības

Finansē Nacionālais narkomānijas novēršanas institūts (NIDA) piešķir DA012736 (WAC) un DA019666 (MJT) un McKnight-Land Grant profesoru (MJT). Mēs pateicamies MJ Kaufmanam, B. deB. Fredrikam un SS Negusam par atļauju citēt nepublicētus datus no viņu smadzeņu attēlveidošanas pētījumiem pērtiķiem.

Zemsvītras piezīmes

Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.

Atsauces

Albīns RL, Young AB, Penney JB. Bazālo gangliju traucējumu funkcionālā anatomija. Tendences neurosci. 1989;12: 366-75. [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neiroanatomiskās vietas, kas pastarpina opioīdu motivējošo iedarbību un ko raksturo kondicionētās vietas izvēles paradīze žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264: 489-95. [PubMed]
Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, DiLeone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulē atlīdzību par kokaīnu, motivāciju un striatūra neironu uzbudināmību. J Neurosci. 2007;27: 12967-12976. [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Vispārējie mu un kappa opioīdu antagonisti uzkrāšanās kodolā maina barības uzņemšanu trūkuma, glikopriviskos un patīkamos apstākļos. Brain Res. 1995;700: 205-212. [PubMed]
Bozarth MA, Wise R. Intrakraniāla morfīna pašievadīšana žurku ventrālajā pamata zonā. Life Sci. 1981;28: 551-5. [PubMed]
Bozarth MA, Wise RA. Opiātu pastiprināšanas neironu substrāti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983;7: 569-75. [PubMed]
Kaine SB, Negus SS, Mello NK. Dopamīna D (1 līdzīgi) un D (2 līdzīgi) agonistu ietekme uz kokaīna pašinjekciju rēzus pērtiķiem: ātrs kokaīna devas un efekta funkciju novērtējums. Psihofarmakols. 2000;148: 41-51. [PubMed]
Kaine SB, Negus SS, Mello NK, Bergmans J. Dopamīna D (1 līdzīgi) un D (2 līdzīgi) agonistu ietekme uz žurkām, kuras pašas ievada kokaīnu. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 353-60. [PubMed]
Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Pierādījumi, ka atsevišķas neironu shēmas kodolu uzkrāšanās kodē kokaīnu, salīdzinot ar atlīdzību par “dabisko” (ūdeni un pārtiku). J Neurosci. 2000;20: 4255-4266. [PubMed]
Carlezon WA, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, Rothman RB, Ma Z, Lee DY, Cohen BM. Kappa-opioīdu receptoru agonista salvinorīna A depresīvā līdzīgā ietekme uz uzvedību un neiroķīmiju žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316: 440-7. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. Sensibilizācija pret morfīnu, ko izraisa vīrusu mediēta gēna pārnešana. Zinātne. 1997;277: 812-4. [PubMed]
Carlezon WA, Devine DP, Wise RA. Nomifenzīna ieradumus veidojošās darbības kodolos uzkrājas. Psihofarmakols. 1995;122: 194-7. [PubMed]
Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ. CREB daudzās sejas. Tendences neurosci. 2005;28: 436-45. [PubMed]
Carlezon WA, Nestler EJ. Paaugstināts GluR1 līmenis vidējā smadzenē: ierosinātājs sensibilizēšanai pret ļaunprātīgas lietošanas narkotikām? Tendences neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. CREB regulē kokaīna atlīdzību. Zinātne. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. CREB regulē kokaīna atlīdzību. Zinātne. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
Carlezon WA, Wise RA. Feniciklidīna un radniecīgu zāļu atalgojošās darbības kodolbumbu apvalkā un priekšējā garozā. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neironu reakcijas prefrontālajā garozā un kodolā uzkrājas heroīna pašpārvaldes laikā brīvi pārvietojošām žurkām. Brain Res. 1997;754: 12-20. [PubMed]
Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopamīna receptoru stimulācija palielina GluR1 virsmas ekspresiju kodolu accumbens neironos. J Neirochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
Chartoff EH, Mague SD, Barhight MF, Smith AM, Carlezon WA., Jr Dopamīna D1 receptoru stimulācijas uzvedības un molekulārā iedarbība naloksona izgulsnēta morfīna izņemšanas laikā. J Neurosci. 2006;26: 6450-7. [PubMed]
Chartoff EH, Pliakas AM, Carlezon WA., Jr L veida kalcija kanāla antagonista diltiazema mikroinjekcija ventrālā kodola uzkrāšanās apvalkā atvieglo kokaīna izraisītas kondicionētas vietas izvēles. Biol Psihiatrija. 2006;59: 1236-9. [PubMed]
Chen MC, Parsegian A, Carlezon WA., Jr Kappa-opioīdu agonista U50,488 mezokortikolimbisko mikroinjekciju ietekme uz intrakraniālu pašstimulāciju žurkām. Soc Neurosci Abstr. 2008;34 presē.
Bērniete AR. Ko cilvēka smadzeņu attēlveidošana var mums pateikt par neaizsargātību pret atkarību un recidīvu? In: Miller WR, Carroll KM, redaktori. Vielu ļaunprātīgas izmantošanas pārdomāšana: tas, ko parāda zinātne un kas mums būtu jādara. Ņujorka: Guilford; 2006. 46 – 60 lpp.
Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Atkārtots kokaīns maina glutamāta receptoru subvienību līmeņus žurkām, kas attīstās uzvedības sensibilizācijā. J Neirochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
Cooper DC, Baltais FJ. L veida kalcija kanāli in vivo modulē glutamāta virzītu eksplozijas aktivitāti uzkrāšanās kodolā. Brain Res. 2000;880: 212-8. [PubMed]
de Rover M, Lodder JC, Kits KS, Schoffelmeer AN, Brussaard AB. Kodolu uzkrāšanās holīnerģiskā modulācija - vidējie spinveida neironi. Eur J Neurosci. 2002;16: 2279-2290. [PubMed]
Di Chiara G, Imperato A. Cilvēki, kurus ļaunprātīgi lietojuši cilvēki, galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc Natl Acad Sci ASV A. 1988;85: 5274-8. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
DiNieri JA, Carle T, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Neizsaucami CREB aktivitātes traucējumi uzkrāšanās kodolā maina jutīgumu pret atalgojošām un prodepresīvām zālēm. Soc Neurosci Abstr. 2006;32
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC. Kokaīna izraisīta sinaptiskā spēka pastiprināšana dopamīna neironos: uzvedība korelē GluRA (- / -) pelēm. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2004;101: 14282-14287. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, Malenka RC. CREB modulē kodolu uzkrāšanās neironu uzbudināmību. Nat Neurosci. 2006;9: 475-7. [PubMed]
Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF. Kappa agonista izraisīts dopamīna izdalīšanās samazinājums: darbības vieta un tolerance. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1992;78: 193-210. [PubMed]
Dunn AJ. Ar stresu saistīta smadzeņu dopamīnerģisko sistēmu aktivizēšana. Ann NY akadēmijas Sci. 1988;537: 188-205. [PubMed]
Elmers GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Smadzeņu stimulācija un morfīna atlīdzības deficīts pelēm ar dopamīna D2 receptoru deficītu. Psihofarmakols. 2005;182: 33-44. [PubMed]
Fibiger HC, Nomikos GG, Pfaus JG, Damsma G. Seksuāla izturēšanās, ēšana un mezolimbiskais dopamīns. Clin Neuropharmacol 15 Suppl. 1992;1: 566A – 567A. [PubMed]
Finlay JM, Damsma G, Fibiger HC. Benzodiazepīna izraisīta dopamīna ārpusšūnu koncentrācijas pazemināšanās uzkrāšanās kodolā pēc akūtas un atkārtotas ievadīšanas. Psihofarmakols. 1992;106: 202-8. [PubMed]
Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbiskā aktivizēšana cigarešu smēķēšanā ir saistīta ar nikotīna atsaukšanu: perfūzijas fMRI pētījums. Neuropsychopharmacol. 2007;32: 2301-9. [PubMed]
Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 un D2 dopamīna receptoru regulētā striatonigrālo un striatopaldiālo neironu gēnu ekspresija. Zinātne. 1990;250: 1429-32. [PubMed]
Goeders NE, Smits JE. Kortikālā dopamīnerģiskā iesaistīšanās kokaīna stiprināšanā. Zinātne. 1983;221: 773-5. [PubMed]
Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Centrālās nervu sistēmas gēnu ekspresijas atlants, kura pamatā ir baktēriju mākslīgās hromosomas. Daba. 2003;425: 917-925. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopamīnerģisko neironu šaušanas regulēšana un mērķtiecīgas uzvedības kontrole. Tendences neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
Gracy KN, Dankiewicz LA, Koob GF. Opiātu atsaukšanas ierosinātā fos imūoreaktivitāte žurkām pagarinātajā amigdalā paralē nosacītās nepatikšanas pret vietu attīstību. Neuropsychopharmacol. 2001;24: 152-60. [PubMed]
Griffiths RR, Ator NA. Benzodiazepīna pašpārvalde dzīvniekiem un cilvēkiem: visaptverošs literatūras pārskats. NIDA Res Monogr. 1980;33: 22-36. [PubMed]
Guix T, Hurd YL, Ungerstedt U. Amfetamīns palielina dopamīna un acetilholīna ārpusšūnu koncentrāciju brīvi pārvietojošu žurku dorsolaterālajā striatumā un kodola akumulatoros. Neurosci Lett. 1992;138: 137-140. [PubMed]
Hakan RL, Henriksen SJ. Opiātu ietekme uz kodolu uzkrāšanos ir neironu elektrofizioloģija: dopamīna un ne-dopamīna mehānismi. J Neurosci. 1989;9: 3538-3546. [PubMed]
Hallett PJ, Spoelgen R, Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW. Dopamīna D1 aktivācija pastiprina striatīvas NMDA receptorus, tirozīna fosforilēšanas atkarīgās apakšvienības tirdzniecībā. J Neurosci. 2006;26: 4690-700. [PubMed]
Hariss GC, Aston-Jones G. D2 dopamīna receptoru iesaiste uzkrātajā kodolā opiātu abstinences sindromā. Daba. 1994;371: 155-7. [PubMed]
Herman JP, Rivet JM, Abrous N, Le Moal M. Intracerebrālos dopamīnerģiskos transplantātus neaktivizē ar pēdu trieciena stresu, aktivizējot in situ mezokortikolimfiskos neironus. Neurosci Lett. 1988;90: 83-8. [PubMed]
Hoebels BG, Monako AP, Hernandess L, Aulisi EF, Stenlijs BG, Lenards L. Amfetamīna pašinjekcija tieši smadzenēs. Psihofarmakols. 1983;81: 158-63. [PubMed]
Hollmans M, Hārtlijs M, Heinemans S. KA-AMPA-vārtu glutamāta receptoru kanālu caurlaidība ir atkarīga no apakšvienības sastāva. Zinātne. 1991;252: 851-3. [PubMed]
Hu XT, Basu S, Baltais FJ. Atkārtota kokaīna lietošana nomāc HVA-Ca2 + potenciālu un uzlabo K + kanālu aktivitāti žurku kodoliem. J neurofiziola. 2004;92: 1597-1607. [PubMed]
Ikemoto I. Ožas tuberkulozes iesaistīšana kokaīna atalgojumā: intrakraniālas pašpārvaldes pētījumi. J Neurosci. 2003;23: 9305-9311. [PubMed]
Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ. Dopamīna D1 un D2 receptoru loma kodolā uzkrājas kā starpnieks. J Neurosci. 1997;17: 8580-7. [PubMed]
Imperato A, Obinu MC, Demontis MV, Gessa GL. Kokaīns izdala limbisko acetilholīnu, pateicoties endogēnai dopamīna iedarbībai uz D1 receptoriem. Eur J Pharmacol. 1992;229: 265-267. [PubMed]
Janak PH, Chang JY, Woodward DJ. Neironu smailes aktivitāte žurku kodolā uzkrājas etanola pašinjekcijas laikā. Brain Res. 1999;817: 172-184. [PubMed]
Johnson SW, North RA. Opioīdi stimulē dopamīna neironus ar vietējo interneuronu hiperpolarizāciju. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Līdzīga dienas kokaīna iedarbība un stress uz mezokortikolimbisko dopamīna neirotransmisiju žurkām. Biol Psihiatrija. 1989;25: 913-28. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Pētījums par opiātu antagonistu, kas inficēti uzkrāšanās kodolā, barošanos un saharozes dzeršanu žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278: 1499-1507. [PubMed]
Kellija AE. Apetītes motivācijas ventrālā striatālā kontrole: loma noritošā uzvedībā un ar atlīdzību saistītā mācībā. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 765-76. [PubMed]
Kelsey JE, Carlezon WA, Falls WA. Kodolu uzkrāšanās bojājumi žurkām samazina opiātu apmēru, bet nemaina kontekstam raksturīgo opiātu toleranci. Behav Neurosci. 1989;103: 1327-34. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutīgumu pret kokaīnu. Daba. 1999;401: 272-6. [PubMed]
Kessler RC, Zhao S, Blazer DG, Swartz M. Nelielas depresijas un smagas depresijas izplatība, korelē un gaita Nacionālajā komorbiditātes apsekojumā. J Affect Disord. 1997;45: 19-30. [PubMed]
Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokaīna pieredze kontrolē divvirzienu sinaptisko plastiskumu kodolos. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
Leone P, Pocock D, Wise RA. Morfīna un dopamīna mijiedarbība: ventrāls pamatmental morfīns palielina kodola uzkrāšanās un dopamīna izdalīšanos. Pharmacol Biochem Behav. 1991;39: 469-72. [PubMed]
Liu ZH, Shin R, Ikemoto S. Mediālo A10 dopamīna neironu divkāršā loma efektīvā kodējumā. Neuropsychopharmacol. 2008 presē. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. FACS masīva profilēšana striatālās projekcijas neironu apakštipos nepilngadīgo un pieaugušo peļu smadzenēs. Nat Neurosci. 2006;9: 443-452. [PubMed]
Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jones RM, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Kappa-opioīdu receptoru antagonistu antidepresantiem līdzīgā iedarbība piespiedu peldēšanas testā žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305: 323-30. [PubMed]
Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Pelēm, kurām trūkst dopamīna D2 receptoru, nav opiātu atalgošanas efekta. Daba. 1997;388: 586-9. [PubMed]
Malinow R, Malenka RC. AMPA receptoru tirdzniecība un sinaptiskā plastika. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 103-26. [PubMed]
Mangiavacchi S, Vilks ME. D1 dopamīna receptoru stimulēšana palielina AMPA receptoru ievietošanas ātrumu kultivētā kodola uzkrāšanās neironos uz ceļa, kas atkarīgs no olbaltumvielu kināzes A. J Neirochem. 2004;88: 1261-1271. [PubMed]
Mansour A, Watson SJ, Akil H. Opioīdu receptori: pagātne, tagadne un nākotne. Tendences neurosci. 1995;18: 69-70. [PubMed]
Marks GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Barošanas un dzeršanas ietekme uz acetilholīna izdalīšanos uzkrājošos kodolu, striatum un hipokampā žurkām, kas uzvedas brīvi. J Neirochem. 1992;58: 2269-2274. [PubMed]
Mead AN, Brown G, Le Merrer J, Stephens DN. Gria1 vai gria2 gēnu, kas kodē glutamatergiskos AMPA-receptora apakšvienības, dzēšanas ietekme uz vietas izvēles kondicionieri pelēm. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005;179: 164-171. [PubMed]
Mead AN, Zamanillo D, Becker N, Stephens DN. AMPA receptoru GluR1 apakšvienības ir iesaistītas kokaīna pāru norāžu uzvedības kontrolē. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 343-353. [PubMed]
McCarthy PS, Walker RJ, Woodruff GN. Enkefalīnu nomācošās darbības uz akumulēto kodolu neironiem [process] J Physiol. 1977;267: 40P – 41P. [PubMed]
McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbiska un motora ķēde, kas balstās uz kokainu meklējošas uzvedības atjaunošanu. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
Meredith GE. Sinaptiskais ietvars ķīmisko signālu pārnešanai kodolos. Ann NY akadēmijas Sci. 1999;877: 140-56. [PubMed]
Mizrahi R, Rusjan P, Agid O, Graff A, Mamo DC, Zipursky RB, Kapur S. Nelabvēlīga subjektīva pieredze ar antipsihotiskiem līdzekļiem un tā saistība ar striatālās un ekstrastriatīvās D2 receptoriem: PET pētījums šizofrēnijā. Am J Psihiatrijas. 2007;164: 630-637. [PubMed]
Murai T, Koshikawa N, Kanayama T, Takada K, Tomiyama K, Kobayashi M. Midazolāma un beta-karbolīna-3-karboksilāta etilestera pretstatītā ietekme uz dopamīna izdalīšanos no žurku kodola uzkrāšanās, mērot ar in vivo mikrodialīzi. Eur J Pharmacol. 1994;261: 65-71. [PubMed]
Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Mezolimbiskā dopamīna atlīdzības shēma depresijas gadījumā. Biol Psihiatrija. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
Ņūtons SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS. CAMP atbildes elementu saistošā proteīna vai dynorphin kavēšana uzkrāšanās kodolā rada antidepresantam līdzīgu efektu. J Neurosci. 2002;22: 10883-90. [PubMed]
Nicola SM, Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL. Kodolu akumulējošo neironu atlaišana diskriminējošā stimulēšanas uzdevuma uzbudinošajā fāzē ir atkarīga no iepriekšējiem atlīdzības prognozējošajiem norādījumiem. J neurofiziola. 2004;91: 1866-1882. [PubMed]
O'Donnell P, Grace AA. Dopamīnerģiska uzbudināmības samazināšana in vitro reģistrētos kodola uzkrāšanās neironos. Neuropsychopharmacol. 1996;15: 87-97. [PubMed]
O'Donnell P, Grace AA. Sinaptiskās mijiedarbības starp ierosinošajām afferentes un kodoliem uzkrātajiem neironiem: hipokampu vārti prefrontālajā garozas ievadē. J Neurosci. 1995;15: 3622-39. [PubMed]
Vecāki ME. Morfīna pastiprinošā iedarbība uzkrāšanās kodolā. Brain Res. 1982;237: 429-40. [PubMed]
Parsegian A, Todtenkopf MS, Neve RL, Carlezon WA., Jr Vīrusu vektora izraisīti CREB ekspresijas paaugstināšanās uzkrāšanās kodolā rada anhedoniju žurku intrakraniālās pašstimulācijas (ICSS) testā. Soc Neurosci Abstr. 2006;33 presē.
Pennartz CM, Boeijinga PH, Lopes da Silva FH. Vietēji izraisīti potenciāli žurku kodola uzkrāšanās šķēlītēs: NMDA un ar NMDA nesaistīti komponenti un GABA modulācija. Brain Res. 1990;529: 30-41. [PubMed]
Tautas LL, Rietumu MO. Atsevišķu neironu pakāpeniska dedzināšana žurku kodola uzkrāšanās kodolos korelēja ar intravenozas kokaīna pašinjekcijas laiku. J Neurosci. 1996;16: 3459-3473. [PubMed]
Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Akumulācijas hipoaktivitātes loma kokaīna atkarībā. ScientificWorldJournal. 2007;7: 22-45. [PubMed]
Pfaus JG. Seksuālās uzvedības neirobioloģija. Curr atzinums Neirobiols. 1999;9: 751-8. [PubMed]
Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psihotomimēze, ko mediē kappa opiātu receptori. Zinātne. 1986;233: 774-6. [PubMed]
Phillips AG, LePiane G. Kondicionētas nepatikas traucējumiem žurkām, stimulējot amigdaliju: kondicionējošs efekts, nevis amnēzija. J Comp Physiol Psychol. 1980;94: 664-74. [PubMed]
Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Mainīta reakcija uz kokaīnu un palielināta nekustība piespiedu peldēšanas testā, kas saistīta ar paaugstinātu cAMP atbildes elementu saistošo olbaltumvielu ekspresiju kodola akumulēnos. J Neurosci. 2001;21: 7397-403. [PubMed]
Rajadhyaksha A, Barczak A, Macías W, Leveque JC, Lewis SE, Konradi C. L-veida Ca (2 +) kanāli ir nepieciešami, lai ar glutamāta starpniecību veiktu CREB fosforilēšanos un c-fos gēna ekspresiju striatora neironos. J Neurosci. 1999;19: 6348-59. [PubMed]
Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Kokaīna pašievadīšanas izzušana un atjaunošanās pēc uzkrāšanās kodola 6-hidroksidopamīna bojājumiem. Pharmacol Biochem Behav. 1980;12: 781-7. [PubMed]
Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Kodolu akumulācijas neironi ir dabiski noregulēti, lai apbalvotu un novērš garšas stimulus, kodē to prognozētājus un ir saistīti ar motora izvadi. Neirons. 2005;45: 587-97. [PubMed]
Smith KS, Berridge KC. Opioīdu limbiskā ķēde atalgojumam: mijiedarbība starp kodolu accumbens un ventrālo palidumu hedoniskajiem punktiem. J Neurosci. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]
Snyder GL, Allens PB, Fienberga AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, Greengard P. GluR1 AMPA receptora fosforilēšanas regulēšana neostriatumā ar dopamīna un psihostimulatoru palīdzību in vivo. J Neurosci. 2000;20: 4480-8. [PubMed]
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Pretstatā toniski aktīvām endogēnām opioīdu sistēmām tiek modulēts mezolimbiskais dopamīnerģiskais ceļš. Proc Natl Acad Sci ASV A. 1992;89: 2046-50. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Kodolu akumulāti un amigdala ir iespējami substrāti opiātu atsaukšanas negatīvajai stimulējošajai iedarbībai. Neirozinātne. 1990;37: 767-73. [PubMed]
Saule X, Milovanovičs M, Žao Y, Vilks ME. Akūta un hroniska dopamīna receptoru stimulācija modulē AMPA receptoru tirdzniecību kodolos uzkrājušos neironos, kas audzēti kopā ar prefrontālās garozas neironiem. J Neurosci. 2008;28: 4216-30. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 un D2 dopamīna-receptoru modulācija striatālās glutamāterģiskās signalizācijas jomā striatālās vidējās spininga neironos. Tendences neurosci. 2007;30: 228-35. [PubMed]
Svingos AL, Colago EE, Pickel VM. Šūnu vietas kappa-opioīdu receptoru aktivēšanai ar dynorfīniem žurku kodolu akumulācijas apvalkā. J Neurosci. 1999;19: 1804-13. [PubMed]
Swanson GT, Kamboj SK, Cull-Candy SG. Rekombinanto AMPA receptoru viena kanāla īpašības ir atkarīgas no RNS rediģēšanas, savienojuma variācijas un apakšvienības sastāva. J Neurosci. 1997;17: 58-69. [PubMed]
Taha SA, lauki HL. Garšas un apetītes uzvedības kodēšana ar atšķirīgu neironu populāciju uzkrāšanās kodolā. J Neurosci. 2005;25: 1193-1202. [PubMed]
Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Pavloviešu norāžu un atalgojuma ventrāls palidāls attēlojums: populācijas un likmju kodi. J Neurosci. 2004;24: 1058-69. [PubMed]
Tindell AJ, Smith KS, Peciña S, Berridge KC, Aldridge JW. Ventrālais pallidum dedzināšanas kods hedonisko atlīdzību: kad slikta gaume kļūst laba. J neurofiziola. 2006;96: 2399-409. [PubMed]
Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Kappa-opioīdu receptoru ligandu ietekme uz intrakraniālu pašstimulāciju žurkām. Psihofarmakols. 2004;172: 463-70. [PubMed]
Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA, Jr Brain atlīdzība, ko regulē AMPA receptoru apakšvienības kodolkrāsā. J Neurosci. 2006;26: 11665-9. [PubMed]
Todtenkopf MS, Zvaigžņu JR. Tirozīna hidroksilāzes imūnreaktivitātes inervācijas novērtēšana piecos kodolu nucleus carrbens apvalka apakšreģionos žurkām, kuras ārstēja ar atkārtotu kokaīnu. Sinapse. 2000;38: 261-70. [PubMed]
Trujillo KA, Belluzzi JD, Stein L. Opiātu antagonisti un sevis stimulēšana: ekstinkcijai līdzīgi reakcijas modeļi norāda uz selektīvu atlīdzības deficītu. Brain Res. 1989;492: 15-28. [PubMed]
Turgeon SM, Pollack AE, Fink JS. Pastiprināta CREB fosforilēšanās un izmaiņas c-Fos un FRA ekspresijā striatumā pavada amfetamīna sensibilizāciju. Brain Res. 1997;749: 120-6. [PubMed]
Uchimura N, Higashi H, Nishi S. Jūras cūciņas kodola uzkrāšanās neironu membrānas īpašības un sinaptiskās reakcijas in vitro. J neurofiziola. 1989;61: 769-779. [PubMed]
Vekovischeva OY, Zamanillo D, Echenko O, Seppälä T, Uusi-Oukari M, Honkanen A, Seeburg PH, Sprengel R, Korpi ER. Pelēm, kurām trūkst AMPA tipa glutamāta receptora-A apakšvienību, mainās morfīna izraisītā atkarība un sensibilizācija. J Neurosci. 2001;21: 4451-9. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamīns narkotiku lietošanā un atkarībā: attēlveidošanas pētījumu rezultāti un ārstēšanas sekas. Arch Neurol. 2007;64: 1575-9. [PubMed]
Vedenberga ML. Spiradolīna īpašību pārskats: spēcīgs un selektīvs kappa-opioīdu receptoru agonists. CNS Drug Rev. 2003;9: 187-98. [PubMed]
Veiss RD. Farmakoterapijas ievērošana pacientiem ar atkarību no alkohola un opioīdiem. Atkarība. 2004;99: 1382-92. [PubMed]
Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E. Ja nav dopamīna D2 receptoru, tiek atklāta inhibējoša smadzeņu shēmu kontrole, ko aktivizē kokaīns. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2007;104: 6840-5. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
West TE, Wise RA. Naltreksona ietekme uz uzkrātajiem kodoliem, sānu hipotalāmu un ventrālo tegmentālo pašstimulācijas ātruma-frekvences funkcijām. Brain Res. 1988;462: 126-33. [PubMed]
Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Negatīvas uzvedības un elektrofizioloģiskās pazīmes prognozē kokaīna pašpārvaldi. Neirons. 2008;57: 774-85. [PubMed]
Gudrs RA. Atkarība no narkotikām un smadzeņu stimulācijas. Annu Rev Neurosci. 1996;19: 319-40. [PubMed]
Gudrs RA. Neiroleptiskie līdzekļi un operatīvā uzvedība: anedonijas hipotēze. Behav Brain Sci. 1982;5: 39-87.
Wise RA, Bozarth MA. Psihomotorā stimulējoša atkarības teorija. Psychol Rev. 1987;94: 469-92. [PubMed]
Gudrs RA, Rompré PP. Smadzenes dopamīns un atlīdzība. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
Koks PL. GABAerģisko līdzekļu darbība uz dopamīna metabolismu žurkas nigrostriatīvajā ceļā. J Pharmacol Exp Ther. 1982;222: 674-9. [PubMed]
Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Ventrālais pamatakmens laukums ir nepieciešams, lai uzvedības un kodola uzkrāšanās izraisītu neironu iedarbību uz stimulējošām norādēm. J Neurosci. 2004a;24: 2923-2933. [PubMed]
Yun IA, Nicola SM, lauki HL. Dopamīna un glutamāta receptoru antagonistu injekciju pretrunīgā iedarbība uzkrāšanās kodolā liecina par neironu mehānismu, kas ir pamatā cue izraisītajai mērķa uzvedībai. Eur J Neurosci. 2004b;20: 249-263. [PubMed]
Zahm DS. Kodola uzkrāšanās kodola un apvalka subteritoriju funkcionālā-anatomiskā ietekme. Ann NY akadēmijas Sci. 1999;877: 113-28. [PubMed]
Zhang XF, Hu XT, White FJ. Kopējās šūnu plastiskums kokaīna izdalīšanās gadījumā: samazināts nātrija strāvas daudzums neironos. J Neurosci. 1998;18: 488-498. [PubMed]