JAUNUMI UN SKATĪJUMI
19 decembris 2018
Identificētas kompulsīvas narkotiku atkarības smadzeņu shēmas
Pētījums ar pelēm identificē smadzeņu adaptāciju, kuras pamatā ir piespiedu uzvedība, kas saistīta ar narkomāniju, un kas varētu izskaidrot, kāpēc daži narkotiku lietotāji uzvedas kompulsīvi, bet citi to nedara.
Ļaunprātīgas lietošanas narkotikām ir sarežģīta farmakoloģiska iedarbība, kas izraisa daudzas izmaiņas smadzeņu darbībā. Viens no šiem efektiem, tieša vai netieša neironu aktivizēšana, kas izdala neirotransmitera dopamīnu, ir raksturīgs visām narkotikām, kas lieto narkotikas, un jau sen tiek uzskatīts, ka tas veicina atkarības attīstību. Ierakstīšana daba, Pascoli un citi.1 ziņojums par neirobioloģiskajiem mehānismiem, ko izraisa atkārtota dopamīna neironu aktivizēšana, kas varētu izskaidrot, kāpēc daži narkotiku lietotāji meklē atlīdzību, neraugoties uz negatīvajām sekām - kompulsīvas izturēšanās veids, kas ir cilvēka atkarības raksturīga iezīme2.
Autori izmantoja optoģenētikas pieeju, lai imitētu smadzeņu dopamīna sistēmu aktivizēšanu, izmantojot ļaunprātīgas narkotikas: viņi izmantoja lāzera gaismu, kas piegādāta caur optisko šķiedru, lai aktivizētu dopamīna neironus ģenētiski inženierijas radītu peļu smadzeņu ventrālajā tegmentālajā zonā (VTA). Peles varēja tieši stimulēt šos neironus, nospiežot sviru, un veikli veica šo darbību 40 minūšu testa periodā dienā gandrīz 2 nedēļas.
Nākamajās dienās peles izlases veidā saņēma nelielu īslaicīgu triecienu kājām vienā trešdaļā sviru nospiešanas reizes. Viņu izturēšanās šādā stāvoklī atklāja intriģējošu mainīgumu: 40% peļu (sauktas par atsacītājām) ievērojami samazināja sviru nospiešanas biežumu, saņemot pēdu triecienus (1a att.), Turpretī atlikušie 60% (vajātāji) bija gatavi saņemt sāpīgu attieksmi. sods par iespēju pašstimulēt savus dopamīna neironus (1b. att.). Kā daži no šiem autoriem jau iepriekš ir parādījuši3, neatlaidīgas peles nodrošina pastāvīgas narkotiku lietošanas modeli, neraugoties uz negatīvajām sekām, un paralēli to cilvēku narkotiku lietotāju apakškopai, kuru narkotiku lietošana kļūst kompulsīva.
1 attēls Dopamīna neironu kompulsīva aktivizēšana smadzenēs. Pascoli pētījumā un citi.1peles nospieda sviru, lai aktivizētu dopamīnu atbrīvojošos neironus, izmantojot lāzera gaismu, ko vada optiskā šķiedra. Šie neironi, kas projicējas no ventrālā tegmentālā apgabala (VTA) līdz ventrālajam striatum smadzenēs, ir saistīti ar atlīdzību. a, Dažas peles, sauktas par atsacītājām, samazināja sviru nospiešanas izturēšanos, kad tas bija saistīts ar sāpīgu viņu elektrisko triecienu. Šajās pelēs bija mazs savienojumu stiprums starp orbitofrontālās garozas (OFC) neironiem, kas izvirzīti uz muguras striatum. b, Citas peles, sauktas par vajātājām, neskatoties uz sodu, turpināja spiest sviru - tas ir kompulsīvas uzvedības pazīme. Šajās pelēs neironu savienojumi starp OFC un muguras smadzenēm bija spēcīgāki nekā atsacītājiem. Kad autori vājināja šos sakarus neatlaidīgās pelēs, dzīvnieku piespiedu izturēšanās samazinājās (nav parādīts).
Tālāk autori mēģināja noteikt, kas atšķiras no vajātāju un atteikšanās dalībnieku smadzenēm. Viņi izmērīja neironu aktivitāti, kas reālā laikā savieno dažādus smadzeņu apgabalus, lai noteiktu, kuri tīkli bija aktīvi, kad peles nospieda sviru. Saziņa starp orbitofrontālo garozu (OFC), teritoriju, kas iesaistīta lēmumu pieņemšanā, un mugurkaula striatum, kas iesaistās brīvprātīgā darbībā, palielinājās pirms sviru nospiešanas pelēm, kuras vēlējās saņemt triecienus līdztekus dopamīna pašstimulācijai. Šī neirālā ceļa optoģenētiskā nomākšana neatlaidīgas peles pārvērta par atteikšanās pelēm. Šis atklājums parāda, ka šai dopamīna neironu kompulsīvās aktivizēšanas formai bija nepieciešama paaugstināta neironu aktivitāte, kas izvirzīta no OFC uz muguras striatum.
Tomēr šī uzvedības maiņa bija tikai īslaicīga: izslēdzot optoģenētisko inhibīciju, neatlaidīgās pelēs atsākās kompulsīvā uzvedība. Autori uzskatīja, ka ilgstošas izmaiņas sinapsēs - savienojumos starp neironiem -, kas savieno OFC un muguras striatuma neironus, var rasties daudzu dienu dopamīna neironu sevis stimulēšanas rezultātā. Ja šīs izmaiņas notiktu tikai neatlaidīgām pelēm, tas izskaidrotu viņu pastāvīgo kompulsīvo izturēšanos.
Ja šī hipotēze ir patiesa, sinaptisko savienojumu stiprumam starp OFC un muguras striatuma neironiem vajadzētu būt lielākiem persistentiem nekā atsacītājiem, nodrošinot OFC neironiem labāku muguras striatum neironu aktivizēšanu. Patiešām, Pascoli un citi. turpināja parādīt, ka sinapses stiprums starp OFC neironiem un muguras striatuma neironiem ir palielinājies neatlaidīgām pelēm (att. 1). Atsacītāji, kā arī peles, kuras nekad nebija pakļautas eksperimentālajai iekārtošanai, un peles, kuras saņēma triecienus, bet kurām nebija atļauts izmantot sviru, visiem parādīja zemu sinaptisko izturību starp OFC un muguras striatuma neironiem.
Jāatzīmē, ka autori atklāja, ka kompulsīvu izturēšanos var apspiest vai izraisīt, attiecīgi samazinot vai palielinot šī neironu savienojuma stiprumu. Sinaptisko savienojumu pavājināšanās starp OFC un muguras smadzenēm neatlaidīgām pelēm mazināja viņu vēlmi pašstimulēties, saskaroties ar iespējamu pēdas triecienu. Turpretī atsacītājus varētu pārvērst par vajātājiem, palielinot šo sinaptisko savienojumu spēku. Pretstatā pagaidu apgriezienam, kas novērots pēc OFC neironu, kas izvirzīti uz muguras striatum, optoģenētiskās nomākšanas, šīs sinaptiskā spēka izmaiņas izraisīja uzvedības maiņu, kas turpinājās sešas dienas.
Pascoli un citi. ir atklājuši neiroadaptāciju, kas ļauj pelēm ignorēt sāpīgu stimulu, lai turpinātu aktivizēt savus dopamīna neironus. Hronisks narkotiku lietošana cilvēkiem ar novājināšanu noved pie atkārtotas tās pašas dopamīna pastiprināšanas ķēdes aktivizēšanas, tāpēc līdzīga neiroadaptācija viņiem var izraisīt narkotiku turpināšanu, neskatoties uz negatīvajām sekām. Lai pārbaudītu šo ierosinājumu, mums jānoskaidro, vai izmaiņas OFC un muguras striatuma neironu savienojumu stiprā vidē rada piespiedu izturēšanos pelēm, nospiežot sviru, lai saņemtu kokaīnu, amfetamīnus vai opioīdus, saskaroties ar iespējamu pēdas šoku.
Vai dopamīna neironu optoģenētiskā stimulēšana precīzi imitē dopamīna neironu aktivizēšanu, izmantojot ļaunprātīgas narkotikas? Pastāv acīmredzamas atšķirības starp ātru lāzera ieslēgšanu un izslēgšanu optoģenētiskās stimulācijas laikā un lēnāku zāļu iedarbību un ilgāku ilgumu. Neskatoties uz to, autori iepriekš parādīja4 ka kokaīna uzņemšana un optoģenētiskā aktivācija izraisa gandrīz identiskas adaptācijas dopamīna neironos un to tiešajos pakārtotajos mērķos, nodrošinot stingru pamatojumu šajā pētījumā izmantotajai eksperimentālajai pieejai.
Kāpēc dopamīna neironu pašstimulācija izraisa piespiedu izturēšanos tikai atsevišķā indivīdu apakškopā? Neatlaidīgas un atsakās no pelēm, kuras apmēram līdz tam pašam laikam stimulēja sevi un ar līdzīgu skaitu notikumu, pirms sākās sodīšana par pēdu triecienu, tomēr šķiet, ka abu grupu smadzenes ir mainījušās atšķirīgi. Peļu stimulētie VTA dopamīna neironi tieši nesavienojas ar OFC vai muguras striatum, tāpēc saiknei starp šiem reģioniem jāietver vairāki sinaptiski savienojumi. Iepriekš tika aprakstīts multisinaptiskais ceļš, pa kuru VTA dopamīna neironu aktivizēšana var izraisīt izmaiņas muguras striatumā.5, un ir ierosināts veikt pāreju no nekomulsīvas uz kompulsīvu narkotiku lietošanu6,7. Iepriekš pastāvošās atšķirības šajā multisinaptiskajā shēmā varētu izskaidrot, kāpēc kompulsīva uzvedība un ar to saistītās izmaiņas sinaptiskajos savienojumos notiek tikai dažās pelēs.
Sinaptiskās izmaiņas var ilgt dienas, gadus vai pat visu mūžu. Varbūt Pascoli atklātās izmaiņas un citi. ir pamats ilgstošām uzvedības izmaiņām, kas ir narkotiku atkarības pazīme? Lai atrisinātu šo jautājumu, būs nepieciešami eksperimentāli pierādījumi, ka zāļu pašpārvalde, neraugoties uz negatīvajām sekām, notiek, stiprinot savienojumus starp OFC un muguras smadzenēm, un ka kulminācija patiešām ir dopamīna sistēmu aktivizēšana, kas kustina neironu notikumu ķēdi. piespiedu narkotiku lietošanā.
daba 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
