Krosstalka starp Kappa opioīdu un dopamīna sistēmām kompulsīvā uzvedībā (2020. gads)

Ievads

Dopaminerģiskā sistēma piespiedu uzvedībā

Piespiešana ir neiespējamība patstāvīgi apstāties, lai veiktu parasto darbību ar zināmu iznākumu, neskatoties uz nelabvēlīgajām sekām (Robbins et al., 2012). Citu psihisko slimību vidū kompulsīva uzvedība ir obsesīvi kompulsīvu traucējumu (OCD) un narkomānijas pazīmes. Uzvedības pārbaude ir ļoti izplatīta obsesīvi-kompulsīvā spektra traucējumos, kam raksturīga pastāvīga noteiktas rutīnas atkārtošana stereotipiskā vai rituālistiskā veidā (Williams et al., 2013). Plašs parasto uzvedību klāsts (piemēram, pārbaude, tīrīšana, roku mazgāšana utt.) OCD pacientiem var pārvērsties par kompulsīvu un parasti rodas, reaģējot uz obsesīvām un satraucošām domām, kas izraisa trauksmi. Tāpat narkotiku meklēšana un lietošana narkotiku lietotājiem kļūst kompulsīva. Tāpat kā OCD, trauksmei ir galvenā loma, kas izraisa piespiedu narkotiku lietošanu pieredzējušiem narkotiku lietotājiem. Abos apstākļos tiek novēroti vienādi atlīdzības un soda apstrādes traucējumi (Figee et al., 2016), kuras dēļ daži autori ir diskutējuši par OKT kā uzvedības atkarību (Holden, 2001).

Viens no iespējamiem mehānismiem, kas noved pie kompulsīvas uzvedības, ir ietverts atkarības stimulējošās sensibilizācijas teorijā, kas ir tāda, ka atkarības laikā attīstās pastiprināta motivācija (“vēlas”) narkotikām, neveidojot pastiprinātu patīkamu (“patika”) efektu (Berridge et al., 1989; Berridge un Robinson, 2016). Ilgstoša atalgojuma / motivācijas ķēdes sensibilizācija ir iesaistīta stimulēšanas sensibilizācijas ierosināšanā, kas saistīta ar narkotiku meklēšanu. Atlīdzības / motivācijas ķēdi veido smadzeņu vidējā smadzeņu dopamīna neironi substantia nigra (SN) un ventrālais tegmentālais laukums (VTA), kas ir vērsti attiecīgi uz striatum muguras un ventrālo līmeni. Dopamīna neironi, kas projicējas ventrālajā striatumā vai kodolā uzkrāšanās procesā (NAc), tradicionāli ir saistīti ar uzvedību orientētu uzvedību, turpretī dopamīna neironi, kas izvirzīti uz muguras striatum, ir saistīti ar ieradumu iegūšanu (Everitt un Robbins, 2005; Gudrs, 2009; Yager et al., 2015. gads; Volkow et al., 2017).

Grauzējiem tiek novērota jutīguma / motivācijas ķēdes sensibilizācija, jo pakāpeniski palielinās lokomotoro aktivitāte, ko izraisa atkārtota potenciāli atkarību izraisošās fiksētās devas ievadīšana (Pierce un Kalivas, 1997; Robinsons un Berridge, 2001). Lokomotora sensibilizācija ir ilgstoša parādība, jo tā ir novērojama pēc nedēļām, mēnešiem un pat gadu pēc zāļu izņemšanas (Robinsons un Berridge, 1993). Jau agri tika ierosināts, ka atalgojuma / motivācijas ķēdes sensibilizācija veicina piespiedu narkotiku meklēšanu (Robinsons un Berridge, 1993). Tādējādi lokomotoro sensibilizācija atvieglo kokaīna pašpārvaldi, cenšoties atjaunot stāvokli (De Vries et al., 2002). Turklāt žurkām ar plašāku piekļuvi kokaīna pašpārvaldei ir lielāka lokomotorā reakcija uz kokaīnu nekā žurkām ar ierobežotu piekļuvi (Ferrario et al., 2005). Turklāt neiroķīmiskās izmaiņas, kas ir kustību sensibilizācijas pamatā pret psihostimulatoriem, tiek novērotas arī kompulsīvu zāļu meklējumos (Steketee un Kalivas, 2011; Giuliano et al., 2019). Šie dati apstiprina agrīni ierosināto korelāciju starp lokomotoro sensibilizāciju un kompulsīvo zāļu meklēšanu, kas novērota cilvēkiem (Robinsons un Berridge, 1993; Vanderschuren un Kalivas, 2000). Mehāniski atkārtota ļaunprātīgas lietošanas zāļu lietošana sensibilizē mezolimbiskās dopamīna shēmas, palielinot dopamīnerģisko neirotransmisiju. Psihostimulatori, piemēram, kokaīns vai amfetamīni, kas bloķē plazmas membrānas dopamīna transportētāju (DAT), izraisa lielu dopamīna līmeņa paaugstināšanos sinaptiskajā telpā striatumā un NAc, tādējādi aktivizējot pārvietošanos (Steketee un Kalivas, 2011). Tāpat kā narkomānijas gadījumā, dopamīna atalgojuma / motivācijas ķēdes sensibilizācija veicina kompulsīvu uzvedību, ko novēro OKT. Patiešām, atkārtota D2 dopamīna receptoru (D2R) aktivizēšana ir pietiekama, lai izraisītu lokomotoru sensibilizāciju un pārbaudītu uzvedību gan žurkām, gan pelēm (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 1999; Sun et al., 2019). Atkārtota hinpirola, D2R / D3R agonista, ievadīšana ir pieņemts OKT modelis, jo tas atkārto sejas derīgumu, palielinot kompulsīvu pārbaudi un stereotipizētu izturēšanos, paredzamo derīgumu, kā redzams kompulsīvas izturēšanās samazināšanās pēc hroniskas ārstēšanas ar serotonīna atpakaļsaistīšanu laikā. inhibitori (SRI) un konstrukcijas derīgums, jo smadzeņu struktūras, kas iesaistītas šajā modelī, ir kopīgas ar patoloģijā esošajām (Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017). Rezumējot, atkārtota dopamīna transmisijas aktivizēšana, izmantojot vai nu pre-sinaptiskos (dopamīna atbrīvošanās), vai arī pēc-sinaptiskos (D2R aktivizēšana) mehānismus, izraisa lokomotoru sensibilizāciju un kompulsīvu uzvedību.

Kappa opioīdu sistēma ir viena no dominējošākajām sistēmām, kas kontrolē dopamīna pārnešanu atalgojuma / motivācijas ķēdē. Pierādījumi liecina, ka kappa-opioīdu pārnešana ir pretrunā ar dopamīna iedarbību; kappa opioīdu receptoru (KOR) akūta aktivizēšana neitralizē psihostimulatoru ierosināto lokomotorisko aktivitāti (Gray et al., 1999). Un otrādi, atkārtota KOR aktivizēšana uztur un pastiprina kompulsīvu un parastu narkotiku meklēšanu (Koob, 2013). Pārmērīgas narkotiku lietošana izraisa homeostatiski pastiprinātu kappa opioīdu pārnešanu, iespējams, veicinot disforijas negatīvos emocionālos stāvokļus (Koob, 2013) izraisa piespiedu narkotiku lietošanu (Čakkins un Koobs, 2016). Faktiski KOR bloķēšana novērsa stresa izraisītu, bet nevis narkotiku izraisītu nikotīna atjaunošanos (Džeksons et al., 2013), kokaīns (Beardsley et al., 2005) un etanolu (Sperling et al., 2010. gads). Saskaņā ar šo secinājumu KOR blokāde atjauno dopamīnerģiskas izmaiņas amfetamīna sensibilizētu žurku dorsolaterālajā striatumā, nemainot to pastiprinātu lokomotoro reakciju uz zālēm (Azocar et al., 2019. gads). Tādējādi KOR sistēma, šķiet, pastiprina negatīvo pastiprinājumu, palielinot zāļu vērtību. OCD negatīvu pastiprināšanu izraisa apsēstības, kas pastiprina doto piespiešanu, lai izvairītos no šīs apsēstības. Lai gan tas nav tieši pārbaudīts, negatīvam pastiprinājumam var būt nozīme hinpirola sensibilizācijā. Patiešām, D2R ir iesaistīti negatīvās pastiprināšanas radīšanā. Piemēram, pelēm, kurām trūkst garas D2R izoformas, nebija attīstīta izvairīšanās no vietas ar morfīna izņemšanas pārī izveidoto zonu.Smith et al., 2002) un atkārtota ārstēšana ar hinpirolu atturēšanās periodā atjauno kokaīna un heroīna meklēšanu automātiskās ievadīšanas paradigmā - efektu, kas saistīts ar sensibilizētu hinpirola pārvietošanos (De Vries et al., 2002), ierosinot dalītus mehānismus starp psihostimulantu un hinpirola izraisītu sensibilizāciju. Turklāt mājas būra, bet ne jauna būra ieviešana atklātā lauka arēnā samazina lokomotoru sensibilizāciju un kompulsīvas pārbaudes izturēšanos (Szechtman et al., 2001), norādot, ka drošības / pazīstamas norādes varētu konkurēt ar negatīvām vides norādēm, kas veicina sensibilizāciju. Līdzīgi kā psihostimulantu izraisīta sensibilizācija, atkārtota KOR aktivizēšana veicina lokomotoro sensibilizāciju (Escobar et al., 2017. gads) un piespiedu pārbaudes izturēšanās (Perreault et al., 2007), ko izraisa atkārtota hinpirola ievadīšana. Joprojām nav noskaidrots, vai šī spēcinošā iedarbība ir pastiprinātas negatīvās pastiprināšanas sekas.

Nesen veiktā rūpīgā analīze parāda, ka kappa-opioīdu sistēmas ietekme uz dopamīnerģisko pārnešanu ir sarežģīta: tā ir atkarīga no iesaistītā dopamīna ceļa (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008) un laika posmā starp KOR receptoru aktivizēšanu un dopamīna receptoru aktivizēšanu (Chartoff et al., 2016). Atbilstoši šai sarežģītībai ir plaši apspriesta KOR ligandu iespējamā terapeitiskā izmantošana. Ir ierosināts, ka KOR agonists var būt klīniski noderīgs zāļu lietošanas fāzē, mazinot zāļu izraisītu hiperdopamīnerģiju (Shippenberg et al., 2007). No otras puses, KOR antagonists var būt noderīgs, lai ārstētu abstinences sindromu, ko izraisa dynorphin ekspresijas palielināšanās pēc atkārtotas zāļu lietošanas (Wee un Koob, 2010). Attiecīgi ir ierosināts, ka KOR daļējs agonists (Béguin et al., 2012. gads) varētu būt terapeitisks risinājums, lai ārstētu gan kompulsīvu zāļu uzņemšanu, gan abstinences simptomus atkarīgiem indivīdiem (Chartoff et al., 2016; Callaghan et al., 2018). Šajā pārskatā mēs analizējam uzvedības sensibilizācijas un kompulsivitātes dopamīnerģisko korelāciju no laika / konteksta atkarīgo modulāciju.

Anatomiskā un funkcionālā šķērsgriezums starp Kappa opioīdām un dopamīnerģiskām sistēmām smadzeņu un vidējā smadzeņu reģionos

Strāvas reģioni

KOR ir Gi / o olbaltumvielu savienoti receptori, kas izteikti izteikti smadzeņu vidusdaļas dopamīna sistēmā (Mansour et al., 1996). Šie receptori pieder opioīdu receptoru saimei, ko veido mu (MOR), delta (DOR) un kappa (KOR). Šo receptoru endogēnie agonisti ir attiecīgi endorfīni, enkefalīns un dinorfīns. Siavā strīpā dinorfīnu sintezē dopamīna D1 receptoru (D1R) saturoši vidēja lieluma neironi (MSN), kuriem ir atkārtoti aksoni, kas aktivizē KOR no tiem pašiem kodoliem (Mansour et al., 1995). Žurku NAc elektronu mikroskopijas attēli rāda, ka KOR pārsvarā ir atrodami DAT saturošās presinaptiskajās struktūrās, savukārt neliela daļa KOR lokalizējas dendritos, piemērojot DAT (Svingos et al., 2001; Kivell et al., 2014. gads). Imunofluorescējoši pētījumi, kas raksturo NAc presinaptiskos-sinaptosomālos preparātus, liecina, ka KOR un D2R galvenokārt pastāv sinaptosomās, kas satur dopamīnu sintezējošo enzīmu tirozīna hidroksilāzi (TH) (Escobar et al., 2017. gads). Turklāt KOR ir daudz NAc un striatum šūnu ķermeņos, un šūnu subpopulācijā tās kolokatalizējas ar D2R (Escobar et al., 2017. gads). Ar ģenētisko un molekulāro ieskatu tika ierosināts, ka DA galos tiek novērots 20% no kopējā KOR saistīšanās striatumā (Van't Veer et al., 2013). Turklāt, Tejeda u.c. (2017) parādīja, ka gan D1R, gan D2R MSN izsaka KOR, dodot lielāku priekšroku D1R saturošiem MSN (Tejeda et al., 2017. gads). Šie anatomiskie dati norāda, ka KOR atrodas pirms un postsinaptiski, regulējot dopamīna neirotransmisiju atlīdzības / motivācijas ķēdē.

Vairākas eksperimentālas pieejas rāda, ka KOR aktivizēšana kavē dopamīna izdalīšanose. KOR akūta aktivizēšana ar sistēmisku injekciju vai lokālu agonistu infūziju samazina dopamīna ārpusšūnu līmeni NAc (Di Chiara un Imperato, 1988; Spanagel et al., 1992; Fuentealba et al., 2006) un muguras striatum (Gehrke et al., 2008. gads). Atbalstot tonizējošu KOR inhibējošu darbību pār dopamīna neirotransmisiju, ilgstoša un selektīva KOR antagonista nor-binaltorphimine (nor-BNI) tieša infūzija (Broadbear et al., 1994) palielina bazālo dopamīna līmeni NAc (Spanagel et al., 1992) un dopamīna izdalīšanās muguras smadzenēs (Azocar et al., 2019. gads). Galīgie pierādījumi par KOR tonizējošu dopamīna inhibīciju tika parādīti KOR nokauts pelēm, kurām parādījās paaugstināts dopamīna ārpusšūnu līmenis striatumā un NAc (Chefer et al., 2005). Mehānismi, kas ir atbildīgi par dopamīna atbrīvošanās KOR inhibīciju, nav pilnībā noskaidroti. Tomēr ir labi zināms, ka KOR aktivācija izraisa K + palielināšanos un Ca2 + vadītspējas samazināšanos, tādējādi izraisot šūnu hiperpolarizāciju un vezikulāro neirotransmiteru atbrīvošanu (Bruča un Čakkins, 2010. gads; Margolis un Karkhanis, 2019. gads).

Papildus, in vitro un in vivo funkcionālie dati liecina, ka KOR modificē dopamīna ārpusšūnu līmeni, modulējot DAT aktivitāti. Piemēram, KOR aktivizēšana EM4 šūnās, kas vienlaikus ekspresē KOR un DAT, palielina dopamīna uzņemšanu, ko mēra ar voltammetriju (Kivell et al., 2014. gads). An ex vivo analīze, izmantojot arī voltammetriju nesadalītos audos, parādīja, ka sistēmiska KOR agonista U-69593 injekcija palielināja dopamīna uzņemšanu NAc (Thompson et al., 2000). Līdzīgs nesens raksts rāda, ka nor-BNI neļauj palielināt dopamīna uzņemšanu ventrālajā un muguras smadzenēs, ko izraisa MP1104, jaukta Kappa / Delta opioīdu receptoru agonista, akūta sistēmiska injekcija (Atigari et al., 2019. gads). Neskatoties uz to, KOR aktivācijas ietekme uz dopamīna uzņemšanu vēl nav pilnībā noskaidrota. KOR daļējā agonista nalmefēna sistēmiskā ievadīšana samazināja striatālā dopamīna uzņemšanas devu, ko kvantitatīvi noteica ar ātro skenēšanas ciklisko voltammetriju (FSCV) (Rose et al., 2016). Izmantojot tīru plūsmas mikrodialīzi pieaugušiem žurku tēviņiem, KOR bloķēšanu papildināja ekstrakcijas frakcijas (Ed) palielināšanās, kas ir netiešs dopamīna uzņemšanas mērs (Chefer et al., 2006; Azocar et al., 2019. gads), kas liek domāt, ka tonizējoša KOR aktivizēšana nomāc DAT aktivitāti (dopamīna uzņemšanu). Šie rezultāti izceļ endogēnās KOR aktivitātes sarežģīto lomu dopamīna uzņemšanā, lai kontrolētu dopamīna ārpusšūnu līmeni. Augstākas laika izšķirtspējas pieejas, piemēram, FSCV, nav parādījušas KOR ietekmi uz dopamīna uzņemšanu (Ebners et al., 2010; Ehriha et al., 2015; Hoffman et al., 2016), kas liek domāt, ka KOR pastiprinošai DAT aktivitātei striatīvajos reģionos ir nepieciešams inkubācijas periods. līnijas (Kivell et al, 2014. gads).

Vidējā smadzeņu reģioni

Autoradiogrāfiskie testi, kas veikti žurku vidējā smadzenē, uzrāda ievērojamu saistību KOR uz SN un VTA rostrokodālā ass (Speciale et al., 1993. gads). No otras puses, elektronu mikroskopijas dati rāda, ka dinorfīnus saturošie termināļi sinapsē tieši uz TH pozitīvajiem dendrītiem SN un VTA (Sesack un Pickel, 1992), kas liek domāt, ka KOR lokalizējas dopamīna neironu somatodendrītos nodalījumos. Strāvas D1R saturošie MSN ir viens no dynorphin ievadījumiem smadzeņu vidusdaļas dopamīna neironos. Interesanti, ka KOR bloķēšana nemaina D1R-MSNs inhibējošo iedarbību uz VTA dopamīna neironiem, norādot, ka šo kavēšanu mediē GABA (Edvards et al, 2017). KOR modulē dopamīna vidējā smadzeņu neironu somatodendrītiskās atbildes. Elektrofizioloģiskie pētījumi rāda, ka KOR aktivizēšana VTA hiperpolarizē un samazina dopamīna neironu spontaneusa izdalīšanās ātrumu (Margolis et al., 2003). Līdz ar to KOR agonistu infūzija samazina somatodendrīta dopamīna izplūdi (Smith et al., 1992; Dalmans un O'Malijs, 1999. gads). Tomēr šķiet, ka šī KOR inhibējošā iedarbība uz dopamīna neironiem ir atkarīga no ķēdes. Kappa-opioīdu agonistu infūzija VTA samazina dopamīna izdalīšanos mediālajā prefrontālajā garozā (mPFC) (Margolis et al., 2006), bet nav NAc (Devine et al., 1993; Margolis un citi, 2006. gads). Turklāt, Margolis u.c. (2006) atklāja, ka KOR kavē VTA dopamīna neironus, kas projicējas uz mPFC un bazolaterālo amigdalu, bet ne tos, kas projicē NAc. Tajā pašā gadā Ford u.c. (2006) parādīja, ka KOR agonistu uzklāšana pelēm VTA šķēlītēs izraisīja lielāku ārējo strāvu dopamīna neironos, kas izvirzīti uz NAc, salīdzinot ar tiem, kas izplešas uz bazolaterālo amigdalu, norādot, ka KOR rada lielāku dopamīna neironu nomākumu, kas projicē NAc, nekā uz amigdala. Turklāt KOR aktivizēšana samazina ierosmes amplitūdu (Margolis et al., 2005) un kavējoši (Ford et al., 2007) postsinaptiskās strāvas vidējā smadzeņu dopamīna neironos. Atšķirības starp sugām un VTA komplekso efektorprodukciju uz mPFC un NAc (Van Bockstaele un Pickel, 1995; Carr un Sesack, 2000) padara izaicinājumu noteikt, vai KOR selektīvi kavē dažas VTA neironu dopamīna populācijas. Neskatoties uz to, šeit apkopotie dati norāda, ka KOR atrodas dopamīna neironu somā un galos, kā arī ievados, kas tos regulē, tādējādi izcili novietojot vidējā smadzeņu dopamīna neironu sinaptiskās aktivitātes kontroli.

KOR loma dopamīna neirotransmisijas kontrolē psihostimulantu izraisītā sensibilizācijā un kompulsīvā uzvedībā

Narkomānija ir process, kas sākotnēji ietver impulsīvu narkotiku meklēšanu, kas saistīta ar to pozitīvo pastiprinošo iedarbību. No otras puses, kompulsivitāte ir personības iezīme, kas novērojama narkomāniem. Ir ierosināti vairāki neiroadaptācijas dopamīnerģiskos ceļos, lai ņemtu vērā piespiedu narkotiku meklēšanu un uzņemšanu pēc atkārtotas pakļaušanas narkotikāmEveritt un Robbins, 2005; Koob un Volkow, 2016). Viena no ierosinātajām hipotēzēm, kas veicina piespiedu zāļu lietošanu, ir tās negatīvo pastiprinošo seku sensibilizācija (Koob, 2013). Kapa opioīdu sistēmas inhibējošā kontrole uz dopamīna izdalīšanos varētu veicināt ļaunprātīgas lietošanas narkotiku negatīvās pastiprinošās īpašības. Tomēr šķiet, ka KOR aktivācijas sekas dopamīna neirotransmisijas un kompulsīvu zāļu meklējumos ir sarežģītas un acīmredzami pretrunīgas. Patiešām, vienlaicīga KOR agonistu lietošana samazina amfetamīna un kokaīna izraisītu dopamīna izdalīšanos (Heidbreder un Shippenberg, 1994; Maisonneuve et al., 1994; Thompson et al., 2000) un pat samazina kokaīna pašpārvaldi (Negus et al., 1997. gads). Turklāt KOR rada kavējošu atgriezenisko saiti par mezolimbiskā ceļa dopamīna izdalīšanos, reaģējot uz ilgstošu post-sinaptiskā D1R aktivizēšanu, kā tas notiek atkārtotas psihostimulatoru iedarbības (Cole et al., 1995; Nestler, 2001). Paradoksāli, bet KOR aktivizēšana var arī atvieglot dopamīna izdalīšanos atlīdzības / motivācijas ceļā (Fuentealba et al., 2006; Fuentealba et al., 2007) un psihostimulatoru patēriņš (Wee et al., 2009). Fuentealba u.c. (2007) parādīja, ka pēc četrām dienām, ievadot KOR agonistu U69593, NAc palielinājās amfetamīna izraisītā dopamīna izdalīšanās. Nesen tika parādīts, ka KOR bloķēšana apvērš dopamīna izdalīšanās un uzņemšanas izmaiņas muguras smadzenēs, kas notiek amfetamīna ierosinātās lokomotoriskās sensibilizācijas laikā (Azocar et al., 2019. gads). Kopumā šie dati liecina, ka KOR aktivizēšana varētu arī veicināt ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pozitīvās īpašības (Chartoff et al., 2016).

Turklāt šķiet, ka KOR aktivizēšana veicina arī kompulsīvu narkotiku meklēšanu; KOR blokāde samazina kokaīnu (Wee et al., 2009), heroīns (Schlosburg et al., 2013. gads) un metamfetamīnu (Whitfield et al., 2015. gads) uzņemšana žurkām ar neierobežotu piekļuvi narkotikām (Wee et al, 2009. gads). Šis efekts ir redzams arī stresa izraisītu narkotiku meklējumos. Piemēram, KOR nokautētās peles neuzrādīja kokaīna izvēli pēc piespiedu peldēšanas stresa (McLaughlin et al., 2006a). KOR bloķēšana mazina nikotīna vietas izvēli, ko izraisa piespiedu peldēšanās stresa iedarbība (Smith et al., 2012). Interesanti, ka KOR bloķēšana mazina stresa izraisītu kokaīna un nikotīna meklēšanu, bet neietekmē meklēšanu, ko izraisa narkotiku problēma (Beardsley et al., 2005; Džeksons et al., 2013). Šis stresa izraisītais KOR veicinātāja efekts, šķiet, ir saistīts ar atlīdzības / motivācijas shēmu (Shippenberg et al., 2007; Wee un Koob, 2010). Elegantā pētījumā, kuru veica Dr. Kauere un viņas grupa, tika parādīts, ka KOR bloķēšana VTA vai nu iepriekš, vai pēc akūta stresa kavē kokaīna meklētāja atjaunošanu, kas ir saistīta ar ilgtermiņa glābšanu. inhibējošo sinapsu pastiprināšana dopamīna neironos (Graziane et al., 2013. gads; Polters et al., 2014. gads).

Šķiet, ka KOR veiktā psihostimulatoru uzņemšanas atvieglošana ir atkarīga no laika posma attiecībā uz narkotiku iedarbību. KOR agonista U50488 ievadīšana 1 stundu pirms kokaīna iedarbības pastiprina gan kokaīna izvēles priekšrocības, gan relatīvo dopamīna izdalīšanos, ko izraisa kokaīns NAc, savukārt pretēja iedarbība tiek novērota, ja to ievada 15 minūtes pirms (McLaughlin et al., 2006a; Ehriha et al., 2014). Izmantojot intrakraniālu pašstimulāciju Chartoff et al. (2016) novēroja, ka KOR agonistam Salvinorīnam A ir sākotnēji nepatīkams un novēlots atalgojošs efekts, ko papildina attiecīgi stimulētās dopamīna izdalīšanās samazināšanās un palielināšanās NAc. Visi šie dati norāda uz KOR aktivizācijas laika atkarīgo ietekmi uz kokaīna atalgojošajām īpašībām un norāda uz stresa izraisītu KOR aktivizēšanu kā galveno spēlētāju kompulsīvas narkotiku meklēšanas attīstībā.

Hinpirola izraisīta lokomotora sensibilizācija un kompulsīva uzvedība

Faktu, ka dopamīna sistēma ir iesaistīta sensibilizācijas un kompulsivitātes veidošanā, pastiprina izturēšanās, ko novēro grauzējiem, kuri ārstēti ar D2R agonistu - hinpirolu. Īsumā, D2Rs ir Gi savienoti receptori, kas plaši izteikti atlīdzības / motivācijas ķēdē; tie tiek izteikti somatodendritiski un uz dopamīna neironu aksonu galiem (Sesack et al., 1994), un tā aktivizēšana samazina dopamīna ārpusšūnu līmeni (Imperato un Di Chiara, 1988). Striatumā D2Rs arī postsinaptiski atrodas vidējos spinveida neironos (Sesack et al., 1994) un tā aktivizēšana kavē netiešo ceļu, kas ļauj veikt lokomotoro darbību.

Dr Henrijs Zemtmans sāka pētīt hinpirola ietekmi uz žurku uzvedību līdz 1980. gada desmitgadei. Viņu sākotnējie atklājumi parādīja, ka akūtai hinpirola ievadīšanai ir atkarīga no devas ietekme uz kustību aktivitāti. Lietojot zemas devas (0.03 mg / kg), tas samazina kustību aktivitāti, savukārt, lietojot lielākas devas (> 0.5 mg / kg), tas palielinās. (Eilam un Szechtman, 1989. gads). Šie efekti ir saistīti ar attiecīgi augstas afinitātes presinaptisko D2R un zemas afinitātes postsinaptisko D2R aktivizēšanu (Usiello et al., 2000). Negaidīti atkārtota (katru otro dienu) hinpirola ievadīšana izraisa pakāpenisku un ilgstošu kustības palielināšanos, kas atgādina psihostimulatoru izraisītu lokomotoro sensibilizāciju (Szechtman et al., 1993; Szechtman et al., 1994). Tika pierādīts, ka lokomotoru sensibilizējošā iedarbība ir atkarīga no D2R, jo pelēm, kurām trūkst šī receptora, neattīstās lokomotorās sensibilizācija pret hinpirolu (Escobar et al., 2015. gads).

90. gadu sākumā Szechtmans un Eilams ziņoja, ka žurkām kopā ar kustību sensibilizāciju izveidojās stereotipiska uzvedība, kas tiek pastiprināta ar katru hinpirola ievadīšanu (Eilam un Szechtman, 1989. gads; Szechtman et al., 1993). Mūsdienās atkārtota chinpirola ievadīšana ir apstiprināts OKT modelis (Szechtman et al., 1999; Szechtman et al., 2001; Eilam un Szechtman, 2005. gads; Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017), pamatojoties uz novērojumu, ka žurku uzvedība kļūst arvien strukturētāka un neelastīgāka, atgādinot rituālu izturēšanos, kas raksturīga kompulsīvai pārbaudes uzvedībai (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 2017). Jaunākie pētījumi liecina, ka atkārtots hinpirols arī izraisa peles piespiedu izturēšanos, piemēram, kompulsīvu pārbaudi (Sun et al., 2019), uzvedības neelastīgums un kompulsīva košļājamā (Asaoka et al., 2019. gads), pēdējais tika atjaunots ar D2Rs blokādi striatumā, vēl vairāk atbalstot to, ka atkārtotas D2Rs aktivizēšana ir nepieciešama, lai izraisītu kompulsīvu izturēšanos. Dati kopā norāda uz būtisku D2R lomu smadzeņu vidējā dopamīna ceļā, lai izraisītu lokomotoro sensibilizāciju un kompulsivitāti. Atkārtota hinpirola ievadīšana izraisa kokaīna izraisītu stereotipu izturēšanos (Thompson et al., 2010) un amfetamīna (Cope et al., 2010), nostiprinot ideju, ka D2Rs aktivizēšana ir psihostimulantu izraisītas sensibilizācijas pamatā, un ierosinot kopīgu mehānismu starp hinpirolu un psihostimulatoru izraisītu sensibilizāciju. Interesanti, ka atkārtotas D2Rs aktivizācijas sensibilizējošā iedarbība, šķiet, ir spēcīgāka nekā to, ko izraisa psihostimulatori, jo katrai žurkai, kas ārstēta ar hinpirolu, attīstās lokomotoro sensibilizācija (Escobar et al., 2015. gads), bet apmēram sešdesmit procenti žurku sensibilizē amfetamīnu (Escobar et al., 2012. gads; Casanova et al., 2013. gads).

Uzvedības sensibilizāciju, ko izraisa atkārtota D2R aktivizēšana, papildina pielāgojumi atalgojuma / motivācijas ķēdē. Ar hinpirolu sensibilizētām žurkām NAc ir zemāks dopamīnerģiskais tonis, kas novērota kā samazināta bazālā (Koelcovs uc, 2003) un stimulēta tonizējoša un fāziska dopamīna izdalīšanās (Escobar et al., 2015. gads), kas norāda uz samazinātu dopamīna izdalīšanās spēju dopamīna vidējā smadzeņu ķēdē. Sinaptisko dopamīna līmeni NAc kontrolē gan DAT, gan dopamīna neironu aktivitāte (Goto un Grace, 2008), kas in vivo sastāv no tonizēšanas un eksplozijas (Wilson et al., 1977; Grace un Bunney, 1980). Iepriekšējie ziņojumi liecina, ka pret hinpirolu sensibilizētām žurkām ir mazāks skaits dopamīna neironu tonizējošā un eksplodējošā VTA (Sesia et al., 2013. gads). Šie dati kopā norāda, ka dopamīna izdalīšanās samazināšanās, kas novērota pēc hinpirola sensibilizācijas, ir dopamīna neironu vispārējās aktivitātes samazināšanās rezultāts. D2Rs sensibilizācijas sekas var būt kompulsīvā uzvedība un sensibilizētā lokomotoriskā aktivitāte, ko izraisa atkārtota ārstēšana ar hinpirolu, sakarā ar pazeminātu dopamīnerģisko tonusu NAc. Patiešām, pret hinpirolu sensibilizētās žurkas palielina D2R dopamīna (Culver et al., 2008. gads) un šo receptoru afinitātes stāvokļa palielināšanās (Perreault et al., 2007), atbalstot šo hipotēzi.

KOR-dopamīna mijiedarbība hinpirola izraisītā kompulsīvā uzvedībā

Sākotnējie pētījumi par KOR nozīmi D2R izraisītajā kompulsīvajā uzvedībā nāca arī no Szechtmana laboratorijas. Šī grupa pārbaudīja KOR agonista U69593 vienlaicīgu lietošanu ar hinpirolu uz kustību aktivitāti. Konkrēti, autori ievadīja žurkām subkutānas injekcijas ar U69593 un hinpirola maisījumu, līdz tika pabeigtas 8 līdz 10 injekcijas. Pretēji tikai U69593 hipolokomotoriskajai iedarbībai, hiperlokomocija tika novērota, lietojot to vienlaikus ar zemām (presinaptiskām) un lielām (postsinaptiskām) hinpirola devām. U69593 mainīja hinokomotora efektu presinaptiskajā hinpirola devā uz hiperlokomociju un pastiprināja kinspirola postsinaptiskās devas hiperlokomotorisko efektu (Perreault et al., 2006). KOR koaktivācija arī paātrināja lokomotoru sensibilizācijas indukciju un pastiprināja D2Rs aktivizācijas efektu, jo divkāršās apstrādes sasniegtā maksimālā pārvietošanās dublē lokomotoro efektu, ko rada tikai hinpirols (Perreault et al., 2006; Escobar et al., 2017. gads). KOR vienlaicīga aktivizēšana arī paātrina kompulsīvas pārbaudes uzvedības iegūšanu (Perreault et al., 2007). Šai KOR spēcinošajai ietekmei uz hinpirola izraisīto izturēšanos nepieciešama atkārtota KOR aktivizēšana. Faktiski KOR agonista U69593 akūta injekcija vairs nemainīja lokomotoro aktivitāti žurkām, kas ir jutīgas pret hinpirolu (Escobar et al., 2017. gads). KOR pastiprinošās D2R izraisītās sensibilizācijas mehānisms nav zināms. Viena iespēja ir tāda, ka endogēnā kappa opioīdu sistēma pati par sevi ir starp D2R atkarīga sensibilizācija. Tomēr šī iespēja tika noraidīta, parādot, ka iepriekšēja NORBNI ievadīšana nemainīja lokomotoru sensibilizāciju pret hinpirolu, kas liek domāt, ka DynR palaišanas laikā DinR netiek atbrīvots (Escobar et al., 2017. gads). Šie dati neizslēdz to, ka dynorfīnam varētu būt nozīme jutīgas kompulsīvas izturēšanās sensibilizācijā, piemēram, stress izraisa dynorphin atbrīvošanu un KOR aktivizēšanu, kas atvieglo kompulsīvu izturēšanos (McLaughlin et al., 2003; McLaughlin et al., 2006a; McLaughlin et al., 2006b).

Šķērsruna starp D2R un KOR ir sarežģīta, un šķiet, ka tas ir atkarīgs no tā, vai abu receptoru aktivizēšana ir sakritīga vai laikā nošķirta. Anatomiskie dati norāda, ka šķērssavienojums starp D2R un KOR var notikt presinaptiski dopamīna neironu aksonos un somā, kā arī postsinaptiski striatuma MSN. Lai gan tas neizslēdz KOR lomu, kas atrodas uz citu neiroķīmisko sistēmu aksoniem, anatomiskie dati stingri norāda uz KOR tiešu lomu, regulējot D2R. Akūta vai atkārtota, KOR aktivizēšana samazina inhibējošās D2R funkcijas dopamīna neironos. Elektrofizioloģijas pētījumi parādīja, ka KOR akūta aktivizēšana VTA un SN dopamīna neironos kavē D2R starpniecību nomācošo postsinaptisko strāvu, un šo efektu ietekmē pre- un postsinaptiskie mehānismi, jo KOR samazina dopamīna izdalīšanos un dinorfīns bloķē vannā uzliktā dopamīna inhibējošo iedarbību (Ford et al., 2007). Neiroķīmiskie pētījumi parādīja, ka atkārtota KOR aktivizēšana bloķē D2R izraisītu dopamīna izdalīšanās kavēšanu NAc (Fuentealba et al., 2006). Turklāt nejauša D2R un KOR akūta aktivizēšana samazina dopamīna izdalīšanās kavēšanu NAc salīdzinājumā ar katra receptora iedarbību atsevišķi (Escobar et al., 2017. gads). Tādējādi presinaptiskie KOR nedarbojas papildinoši vai sinerģiski ar presinaptiskiem D2R, gluži pretēji, KOR vai nu kavē, vai aizkavē D2R inhibējošo iedarbību. Šis mehānisms varētu izskaidrot KOR agonistu akūtas devas lokomotoru aktivizējošo iedarbību vienlaikus ar nelielu hinpirola devu (Perreault et al., 2006).

Nesenais pētījums rāda, ka KOR aktivizēšana VTA mediē kompulsīvu uzvedību, ko mēra kā uzvedības kavēšanu un marmora apbedīšanu (Abraham et al., 2017. gads), pastiprinot domu, ka KOR aktivizēšana patiešām ir kompulsivitātes ierosinātājs. Dati publicēti Margolis u.c. (2006. gads; 2008) norāda, ka KOR un D2R mijiedarbībai jānotiek dopamīna neironos, kuru mērķauditorija ir mPFC (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008). Neskatoties uz to, Ford et al. (2006. gads; 2007) atklāja, ka D2R mediētā IPSC inhibīcija KOR notiek dopamīna neironos, kas vērsti uz NAc (Ford et al., 2006; Ford et al., 2007). Kopā šie dati parāda, ka KOR mijiedarbība ar D2R dopamīna neironu somatodendrīta nodalījumā varētu rasties, šķērsojoties tajā pašā dopamīna neironā. Tas, vai tas notiek mezolimbiskās vai mezokortikālās projekcijās, joprojām ir diskutabls.

Jāatzīmē, ka KOR tika atrasts NAc MSN (Escobar et al., 2017. gads; Tejeda et al., 2017. gads), tādējādi norādot, ka D2R izraisītas kompulsīvās izturēšanās pastiprināšanās var rasties arī ar tiešām darbībām uz dopamīna neironu mērķa šūnām. Šajā sakarā ir vērts pieminēt, ka atkārtota U69593 ievadīšana palielina D2R daudzumu augstas afinitātes stāvoklī (Perreault et al., 2007). Neiroķīmiskie dati norāda, ka pazemināts dopamīna ārpusšūnu līmenis ir saistīts ar D2R sensibilizāciju. KOR koaktivācija vēl vairāk nesamazina dopamīna ārpusšūnu līmeni NAc, kas jau ir samazināts ar atkārtotu D2R aktivizēšanu (Escobar et al., 2017. gads), izslēdzot lomu presinaptiskajos KOR, kas paātrina vai pastiprina D2R sensibilizāciju NAc, izmantojot šo mehānismu. Tāpēc KOR iedarbina lēnus molekulārus mehānismus, kas vēl vairāk sensibilizē D2R neiroķīmisko un uzvedības iedarbību, liekot domāt, ka kustību sensibilizācijas uzlabošanos varētu izraisīt adaptīva postsinaptiska, nevis presinaptiska iedarbība. Šajā sakarā atkārtota KOR aktivizēšana var izraisīt D2R netiešā striatālā ceļa kavēšanu, pārslēdzot D1R / D2R līdzsvaru uz D1R, izraisot kompulsivitāti (Skaitlis 1).

KOR-dopamīna mijiedarbības dzimuma atšķirības kompulsīvā uzvedībā

Klīniskie pētījumi parādīja dzimuma atšķirības kompulsīvā uzvedībā, ieskaitot piespiedu narkotiku meklēšanu. Vīriešiem agrāk novērota OCD simptomu parādīšanās salīdzinājumā ar sievietēm (Mathis et al., 2011. gads), sievietēm parādot lielāku piesārņojuma izplatību un tīrīšanas simptomus (Labad et al., 2008. gads). Attiecībā uz dzimumu atšķirībām narkotiku atkarībā, klīniskie pierādījumi liecina, ka, lai arī narkotiku lietošana ir izplatītāka vīriešiem, sievietes ātrāk nekā vīrieši progresē piespiedu narkotiku meklējumos (Ernandess-Avila u.c., 2004. gads; Fattore un Melis, 2016).

Pēdējā laikā pirmsklīniskie pierādījumi ir ļoti uzsvēruši neirobioloģiskos pamatus, kas ir seksuālo atšķirību pamatā narkotisko vielu ļaunprātīgā izmantošanā, kuri novēroti klīniskajos pētījumos (Bekers un Šartofs, 2019. gads). Sākotnējie novērojumi, izmantojot dzīvu plūsmas mikrodialīzi, parādīja, ka ārpusdzemdes dopamīna koncentrācija muguras smadzenēs svārstās estrālā cikla laikā ar augstāku proestrus un estrus līmeni salīdzinājumā ar diestrus. Turklāt, kaut arī olnīcu izdalīšana samazina žurku mātītes dimenamīna ārpusšūnu koncentrāciju, žurku tēviņu kastrācija nemaina dopamīna striatūras ārpusšūnu koncentrāciju (Sjao un Bekers, 1994. gads), kas norāda uz olnīcu hormonu nozīmīgo lomu dopamīna darbībā. Turklāt sieviešu dzimuma hormoni regulē reakciju uz psihostimulatoriem. Agri in vitro eksperimenti parādīja, ka estradiols plus progesterons atjauno amfetamīna izraisītu dopamīna izdalīšanos no striatāla audiem, kas iegūts ar olšūnām nocirptām sieviešu kārtas žurkām (Becker un Ramirez, 1981). Pavisam nesen ātras skenēšanas cikliskās voltammetrijas pētījumi parādīja, ka sievietēm ir lielāka elektriski stimulēta dopamīna izdalīšanās un uzņemšana, salīdzinot ar vīriešiem (Walker et al., 2000). Šīs dzimuma atšķirības dopamīna neirotransmisijā var izskaidrot ar sievietēm novēroto augstāko kokaīna un amfetamīna meklēšanu. (Roberts et al., 1989; Cox et al., 2013).

KOR regulēšana dopamīna ārpusšūnu līmenī parāda arī dzimumu atšķirības (Čartofs un Mavrikaki, 2015. gads). Izmantojot intrakraniālu pašstimulāciju un ciklisku voltammetriju, Conway et al. (2019. gads) parādīja, ka zemāka jutība pret KOR agonista akūtu anedonisko iedarbību, kas novērota žurku mātītēm, salīdzinot ar žurku tēviņiem, ir saistīta ar samazinātu stimulētu dopamīna izdalīšanos NAc (Conway et al., 2019). Tiek ierosināts, ka estradiools veicina dopamīna izdalīšanās nekontrolēto kavēšanu, kas novērota žurku mātītēm pēc KOR aktivizēšanas (Abraham et al., 2018. gads). Kamēr vīriešiem tika pētīta KOR un dopamīna signālu šķērsruna (Tejeda un Bonci, 2019. gads), trūkst pētījumu par šo mijiedarbību un tās ietekmi uz atkarības procesu sievietēm (Čartofs un Mavrikaki, 2015. gads). Žurku mātītēm KOR agonista U69593 akūta ievadīšana vājināja kokaīna izraisītu hiperlokomotiju gan kontroles, gan olšūnas ar olšūnām. Interesanti, ka atkārtota U69593 ievadīšana no estradiola atkarīgā veidā vājināja kokaīna izraisītu hiperlokomotiju (Puig-Ramos et al., 2008. gads). Šie dati liecina, ka estradiols nosaka KOR iedarbību uz žurku mātītēm - efektu, kas varētu būt saistīts ar dzimuma atšķirībām stresa reakcijā (Puig-Ramos et al., 2008. gads). Neatbildēts jautājums, vai žurku mātītēm atkārtota KOR aktivizēšana atvieglo striatālā dopamīna izdalīšanos, kā novērots tēviņiem.

Kaut arī sievietēm, salīdzinot ar žurku tēviņiem, ir novērota psihostimulantu ierosināta dopamīna atbrīvošanās atvieglošana, dzimuma atšķirības dopamīna mehānismos, kas ir amfetamīna lokomotorās sensibilizācijas pamatā, nav pilnībā noskaidrotas (Becker, 1999). Atkārtota amfetamīna iedarbība izraisa lielāku lokomotoro aktivitāti abiem pusaudžiem (Mathews un McCormick, 2007) un pieaugušas žurku mātītes (Milesi-Hallé et al., 2007. gads), žurku mātītēm pēc atkārtotas amfetamīna iedarbības uzrādot spēcīgāku lokomotoro sensibilizāciju. Jaundzimušā D2 receptoru aktivizēšana pastiprināja amfetamīna izraisīto sensibilizāciju uzvedībā tikai žurku mātītēm (Brown et al., 2011). Kā minēts iepriekš, žurku tēviņiem tika novērots, ka atkārtota iedarbība uz D2 agonistu izraisa lokomotoru sensibilizāciju un kompulsīvi līdzīgu izturēšanos (Dvorkins et al., 2006). Turklāt KOR koaktivācija pastiprina lokomotoro sensibilizāciju, ko izraisa atkārtota hinpirola iedarbība, atvieglojot D2 receptoru inhibējošo kontroli DA izdalīšanās gadījumā NAc (Escobar et al., 2017. gads). Dzimumu atšķirības, piemēram, novērotā zemākā jutība pret KOR inhibējošo iedarbību uz dopamīna izdalīšanos sievietēm (Conway et al., 2019) var būt atšķirīgs KOR ieguldījums piespiedu narkotiku meklējumos.

secinājumi

Kā KOR modulē dopamīna signālu, lai izstrādātu motivētu uzvedību, un kad tas izraisa sensibilizētu kompulsīvu izturēšanos? Anatomiskie dati liecina, ka KOR ir izcili novietoti, lai kontrolētu smadzeņu vidējā līmeņa dopamīna neironu sinaptisko aktivitāti. Funkcionālie dati norāda, ka KOR kontrolē DAT un D2R darbību, kā arī dopamīna neironu izdalīšanās ātrumu. Sākotnējie pierādījumi, kas liecina, ka KOR akūta aktivizēšana samazina dopamīna izdalīšanos, ko izraisa narkotiku lietošana, ir papildināti ar datiem, kas norāda, ka atkārtota KOR aktivizēšana veicina dopamīna izdalīšanos un kompulsīvu zāļu meklēšanu. Dopamīna signālierīce līdzsvaro tiešo un netiešo izejas ceļu no striatālās zonasAttēls 1A). Vai nu hroniska stimulācija ar psihostimulatoriem, kas palielina dopamīna izdalīšanos, aktivizējot gan D1R, gan D2R (Attēls 1B) vai hinpirolu, kas aktivizē tikai D2R (Attēls 1C) izraisa lokomotoru sensibilizāciju un kompulsīvu izturēšanos ar novājinātu D2R netiešo ceļu, tādējādi pārslēdzot līdzsvaru uz D1R tiešo ceļu. KOR transmisija tiek pastiprināta hroniskas psihostimulantu uzņemšanas laikā, palielinoties dynorfīnam striatālās D1 neironos (Attēls 1B). Paaugstināta KOR transmisija tiek imitēta OCD farmakoloģiskajā modelī, ievadot U69593. Šī vienlaicīgā KOR aktivizēšana vēl vairāk novājina D2 netiešo ceļu (Attēls 1C). Turpmākie pētījumi jāveic, lai pilnībā noskaidrotu KOR aktivizācijas ietekmi uz DAT aktivitāti, izprastu endogēnās KOR sistēmas lomu hinpirola izraisītajā kompulsivitātē un noteiktu KOR sistēmas ieguldījumu dzimuma atšķirībās, kas novērotas kompulsīvā uzvedībā.

Autora iemaksas

AE, MA un JF deva ieguldījumu manuskripta koncepcijā. AE un JF uzrakstīja pirmo manuskripta uzmetumu ar MA ieguldījumu. MA un JC deva ieguldījumu manuskripta kritiskā pārskatīšanā un rediģēšanā. Visi autori to apstiprināja publicēšanai.

Finansējums

Šajā pārskatā citēto autoru darbs ir atbalstīts ar FONDECYT piešķīrumu numuriem: 1110352 un 1150200 MA; 1141088 uz JF; DIPOG dotācija 391340281 JF; FONDECYT pēcdoktorantūras biedrs 3170497 JC un 3190843 AE.

Interešu konflikts

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Darbu apstrādes redaktors šobrīd organizē pētījumu tēmu ar vienu no autoriem JF un apstiprina, ka nav citas sadarbības.

Atsauces