Dopamīns un atlīdzība: anhedonijas hipotēze 30 gados. (2008)

PILNĪGA PĒTĪJUMS

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Neurotox Res
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Iet uz:

Anotācija

Anhedonijas hipotēze - ka smadzeņu dopamīnam ir kritiska loma subjektīvajā priekā, kas saistīts ar pozitīvu atalgojumu - bija paredzēta, lai pievērstu psihiatru uzmanību arvien pieaugošajiem pierādījumiem, ka dopamīnam ir kritiska loma objektīvajā stiprināšanā un stimulējošā motivācijā, kas saistīta ar pārtiku un ūdeni , smadzeņu stimulācijas atlīdzība un psihomotorā stimulanta un opiātu atlīdzība. Hipotēze pievērsa uzmanību acīmredzamajam paradoksam, ka neiroleptiķi, zāles, ko lieto anhedonijas (šizofrēnijas) ārstēšanai, laboratorijas dzīvniekiem vājināja pozitīvo pastiprinājumu, ko mēs parasti saistam ar prieku. Hipotēze tikai īsi interesēja psihiatrus, kuri norādīja, ka pētījumi ar dzīvniekiem atspoguļojas akūts neiroleptisko līdzekļu darbība, turpretim šizofrēnijas ārstēšana, iespējams, rodas no neiroadaptācijām uz hronisks neiroleptiska ievadīšana un ka neiroleptiskie līdzekļi mazina pozitīvos šizofrēnijas simptomus, nevis negatīvos simptomus, kas ietver anedoniju. Varbūt šo iemeslu dēļ hipotēzei ir bijusi minimāla ietekme uz psihiatrisko literatūru. Neskatoties uz ierobežoto heiristisko vērtību šizofrēnijas izpratnei, anedonijas hipotēzei tomēr ir bijusi liela ietekme uz pastiprināšanas, motivācijas un atkarības bioloģiskajām teorijām. Smadzeņu dopamīnam ir ļoti svarīga loma reakcijas ieradumu, nosacīto preferenču un sinaptiskās plastiskuma nostiprināšanā šūnu mācīšanās un atmiņas modeļos. Priekšstats, ka dopamīnam ir dominējoša loma pastiprināšanā, ir būtisks atkarības psihomotorā stimulējošā teorijā, lielākajai daļai atkarības neiroadaptācijas teoriju un pašreizējām nosacītās pastiprināšanas un atlīdzības prognozēšanas teorijām. Pareizi izprotot, tas ir būtisks arī jaunākajām stimulu motivācijas teorijām.

atslēgvārdi: Dopamīns, atlīdzība, pastiprināšana, motivācija, anhedondija
Iet uz:

IEVADS

Anhedonijas neiroleptiskās darbības hipotēze (Gudrs, 1982) no tā pirmsākumiem (Gudrs un citi., 1978), plašāku hipotēžu, dopamīna atalgojuma hipotēžu (Gudrs, 1978) vai armatūra (Fibigers, 1978). Dopamīna hipotēzes pašas par sevi bija novirzes no agrākās kateholaminerģiskās teorijas, noradrenerģiskās atlīdzības teorijas (Steins, 1968). Šajā pārskatā ir ieskicēts savstarpēji saistīto dopamīna hipotēžu fons, sākotnējā reakcija un pašreizējais statuss: atalgojuma dopamīna hipotēze, pastiprinājuma dopamīna hipotēze un neiroleptiskās darbības anedonijas hipotēze.

Iet uz:

Hipotēzes

Priekšstats, ka dzīvnieku uzvedību kontrolē atlīdzība un sodīšana, protams, ir vecāks nekā reģistrētā vēsture (Platons to attiecināja uz savu vecāko brāli). Ideja, ka identificējams smadzeņu mehānisms pakļauj šo funkciju, bija cieši saistīta ar bioloģisko faktu, atklājot Olds un Milner (1954) ka žurkas darbosies elektriski dažu, bet ne citu smadzeņu reģionu stimulēšanai. Tas noveda pie Vecāki (1956) “izpriecas centru” sānu hipotalāmā un ar to saistītajos smadzeņu reģionos. Smadzeņu stimulācijas pētījumi Sem-Jacobsen (1959) un Heath (1963) apstiprināja, ka cilvēki strādās pie šādas stimulēšanas, un atzina to par patīkamu (Heath, 1972). Vecie (Vecāki un vecāki, 1963) kartēja lielu daļu žurku smadzeņu atlīdzības vietnēm un pat kā viņa nosaukuma frāze “prieka centri” (Vecie, 1956) uztvēra studentu paaudzi, un viņš domāja nevis par izolētiem centriem, bet gan par savstarpēji savienotiem shēmas elementiem (Vecie, 1956; 1959; Vecāki un vecāki, 1965). Vecāki (1956) pieņēma, ka tās ir specializētas shēmas, kuras “satrauktu, apmierinot galvenos virzienus - izsalkumu, dzimumu, slāpes un tā tālāk”.

Pirmie ieteikumi par to, kādi neirotransmiteri smadzenēs varētu radīt ar atlīdzību saistītus signālus, nāca no farmakoloģiskiem pētījumiem. Olds and Travis (1960) un Šteins (1962) atklāja, ka trankvilizatori rezerpīns un hlorpromazīns dramatiski novājināja intrakraniālo pašstimulāciju, bet stimulants amfetamīns to pastiprināja. Imipramīns pastiprināja amfetamīna (Steins, 1962). Bija zināms, ka rezerpīns noārda smadzeņu noradrenalīnu, hlorpromazīns bloķē noradrenerģiskos receptorus, amfetamīns bija noradrenalīna izdalītājs, un imipramīns bloķēja noradrenerģisko atpakaļsaisti. Lielākoties pamatojoties uz šiem faktiem un apbalvošanas vietu izvietojumu attiecībā pret noradrenerģiskajām šūnām un šķiedrām, Šteins (1968) ierosināja, ka atalgojuma funkciju veic noradrenerģisks ceļš, kura izcelsme ir smadzeņu stumbrā (interesanti, ka Šteins sākotnēji identificēja A10 šūnu grupu, kas izrādījās dopamīnerģiski, nevis noradrenerģiski neironi kā šīs sistēmas galvenā izcelsme). Īstenojot savu hipotēzi, CD Gudrs un Šteins (1969; 1970) atklāja, ka fermenta dopamīna-β-hidroksilāzes, kas pārvērš dopamīnu par norepinefrīnu, kavēšana - atcēla pašstimulāciju un likvidēja amfetamīna ātrumu veicinošo darbību; intraventrikulāra ievadīšana l-Norepinefrīns atjaunoja pašstimulāciju un atjaunoja dopamīna spēju to atvieglot.

Sākotnējā noradrenerģiskā atlīdzības teorijas formulēšanas laikā dopamīns bija pazīstams kā noradrenerģisks prekursors, bet ne kā raidītājs pats par sevi. Aptuveni šajā laikā Carlsson un citi. (1958) ierosināja, ka dopamīns pats par sevi varētu būt neiromediators. Atklājums, ka noradrenalīnam un dopamīnam ir atšķirīgs sadalījums nervu sistēmā (Carlsson, 1959; Karlsons un Hillarps, 1962), šķiet, apstiprina šo pieņēmumu, un apbalvošanas vietas vidējā smadzeņu dopamīnu saturošo šūnu reģionā noveda pie vārna Crow un citiem, kas liek domāt, ka divi kateholamīna raidītāji priekšējā smadzeņu shēmā - noradrenalīns un dopamīns - varētu katrs apbalvot atlīdzības funkciju (Crow, 1972; Vārna un citi., 1972; Phillips un Fibiger, 1973; Vācu un Bowden, 1974).

Pierādījumi, kas galu galā izslēdza norepinefrīna galveno lomu smadzeņu stimulācijā un atkarību no atkarību izraisošajām zālēm, sāka uzkrāties no diviem avotiem: farmakoloģijas un anatomijas. Farmakoloģiskais jautājums bija par to, vai selektīvie noradrenerģiskie blokatori vai to pasliktināšanās traucē pašas atalgojuma funkciju vai tikai pasliktina dzīvnieku veiktspēju. Piemēram, Rullītis (1970) ziņoja, ka noradrenerģiskās sintēzes kavēšana traucēja pašstimulāciju, padarot dzīvniekus miegainus; viņus pamodinot, uz laiku tika atjaunota uzvedība, līdz dzīvnieki atkal gulēja (Rullītis, 1970). Noradrenerģisko receptoru antagonisti nepārprotami izjauc intrakraniālo pašstimulāciju tādā veidā, kas liek domāt par novājināšanu, nevis jutības pret atlīdzību zaudēšanu (Fouriezos un citi., 1978; Franklins, 1978). Arī noradrenerģiskie antagonisti neizdevās izjaukt amfetamīna intravenozu (IV) pašinjekciju (Yokel un Wise, 1975; 1976; Risners un Džounss, 1976) vai kokaīnu (de Wit and Wise, 1977; Risners un Džounss, 1980). Turklāt muguras saišķa noradrenerģisko šķiedru bojājumi nespēja izjaukt pašstimulāciju ar stimulējošiem elektrodiem netālu no locus coeruleus, no kurienes rodas izcelsme, vai sānu hipotalāmā, caur kuru saišķis projicējas (Corbett un citi., 1977). Visbeidzot, rūpīga lokus coeruleus apgabala un tur radušās muguras noradrenerģiskā saišķa šķiedru trajektorija atklāja, ka pozitīvie ieguvumu punkti šajos reģionos neatbilda precīzai histoķīmiski apstiprinātu noradrenerģisko elementu atrašanās vietai (Corbett un Wise, 1979).

No otras puses, kad kļuva pieejami selektīvi dopamīna receptoru antagonisti, sāka uzkrāties pierādījumi, ka dopamīna receptoru blokāde izjauc pašstimulāciju tādā veidā, kas nozīmē atalgojuma devalvāciju, nevis darbības spēju pasliktināšanos. Sākumā bija ievērojamas bažas, ka dopamīna antagonistu - neiroleptisko līdzekļu - iedarbība galvenokārt ir motora traucējumi (Fibiger un citi., 1976). Mūsu pirmajam pētījumam šajā jomā šī interpretācija netika piemērota, jo mūsu uzdevuma izpildi uzlaboja, nevis traucēja neiroleptiķi. Mūsu pētījumā žurkas tika apmācītas, lai veiktu amfetamīna - zāļu, kas izraisa katra no četriem monoamīna neirotransmitera - norepinefrīna, epinefrīna, dopamīna un serotonīna - IV injekcijas sviru. Mēs apmācījām dzīvniekus pašiem ievadīt IV amfetamīnu un izaicināja ar selektīviem adrenerģisko vai dopamīnerģisko receptoru antagonistiem. Dzīvnieki, kas ārstēti ar selektīvu dopamīna antagonistu mazām un mērenām devām, vienkārši palielināja reakciju (tāpat kā dzīvnieki, kuri pārbaudīti ar zemākām nekā parastās amfetamīna devas), savukārt dzīvnieki, kuri tika ārstēti ar lielām devām, palielināja atbildes reakciju pirmajā vai divās stundās, bet pēc tam atbildēja ar pārtraukumiem (tāpat kā dzīvnieki pārbaudīts ar fizioloģisko šķīdumu, kas aizstāts ar amfetamīnu) (Yokel un Wise, 1975; 1976). Līdzīga iedarbība tika novērota žurkām, kuras piespiež kokaīnu (de Wit and Wise, 1977). Ļoti atšķirīgi efekti tika novēroti ar selektīviem noradrenerģiskiem antagonistiem; šīs zāles mazināja reakciju no paša sesijas sākuma un neizraisīja turpmāku samazināšanos, jo dzīvnieki nopelnīja un piedzīvoja narkotikas šādā stāvoklī (Yokel un Wise, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977). Acīmredzami, ka pieaug reakcija uz atlīdzību par narkotikām, nevar būt saistīta ar veiktspējas traucējumiem. Rezultāti tika interpretēti kā tādi, kas atspoguļo amfetamīna un kokaīna atalgojuma efektivitātes samazināšanos tā, ka atalgojuma ilgumu no dotās injekcijas saīsināja dopamīnerģiski, bet ne noradrenerģiski antagonisti.

Paralēli mūsu farmakoloģiskajiem pētījumiem par psihomotorisko stimulantu atlīdzību, mēs veicām smadzeņu stimulācijas atlīdzības farmakoloģiskos pētījumus. Tomēr šeit dopamīna antagonisti, piemēram, atalgojuma samazināšana, samazināja, nevis palielināja sviru nospiešanu. Iemesls, ka neiroleptiķi samazina reakciju uz smadzeņu stimulāciju un palielina reakciju uz psihomotoriem stimulantiem, ir interesants un tagad saprotams (Lepors un Franklins, 1992), bet tajā laikā tika ieteikts samazināt reakciju, lai atspoguļotu dopamīnerģisko traucējumu parkinsonisma blakusparādības (Fibiger un citi., 1976). Šķiet, ka šī secinājuma laika grafiks izslēdz šo skaidrojumu. Mēs izsekojām reakcijas laika gaitu labi apmācītiem dzīvniekiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar dopamīna antagonistiem pimozīdu vai butaklamolu. Mēs noskaidrojām, ka dzīvnieki normāli reaģēja katras sesijas pirmajās minūtēs, kad no iepriekšējās pastiprināšanas vēstures viņi varēja gaidīt normālu atlīdzību, bet viņi palēninājās vai pārstāja reaģēt atkarībā no neiroleptiskās devas, tāpat kā dzīvnieki, kurus neizteiksmīgi pārbaudīja samazinātas temperatūras apstākļos atlīdzība (Fouriezos and Wise, 1976; Fouriezos un citi., 1978). Turpretī dzīvniekiem, kas iepriekš apstrādāti ar noradrenerģisko antagonistu fenoksibenzamīnu, jau pašā sesijas sākumā bija nospiesta sviru nospiešana, un tie vairs nepalēnināja, jo nopelnīja un piedzīvoja atalgojošo stimulāciju. Dzīvniekiem, kas ārstēti ar fenoksibenzamīnu, bija slikta veiktspēja, bet tas nepasliktinājās, jo dzīvnieki ieguva pieredzi ar atlīdzību, atrodoties zāļu ietekmē.

Dzīvniekiem, kas pārbaudīti ar diskrēta izmēģinājuma skrejceļa testu, tika apstiprināts, ka dopamīnerģiskie, bet ne noradrenerģiskie antagonisti mazina atlīdzības spēju uzturēt motivētu reakciju. Šeit dzīvnieki veica divu metru garu ceļu no starta kārbas līdz mērķa kārbai, kur viņi varēja nospiest sviru katrā no 10 izmēģinājumiem dienā, lai iegūtu 15 smadzeņu stimulācijas pussekundes vilcienus. Pēc vairāku dienu apmācības dzīvnieki tika pārbaudīti pēc neiroleptiskas iepriekšējas apstrādes. 10 pētījumu laikā neiroleptiskā stāvoklī dzīvnieki apstājās atstājot starta rūtiņu tūlīt pēc durvju atvēršanas, pārtrauca darboties ātri un tieši mērķa lodziņā un apturēja sviras nospiešanu stimulēšanai. Svarīgi ir tas, ka pozitīvā reakcija - stimulēšanas nopelnīšana, kad viņi bija sasnieguši mērķa lodziņa reakciju - pasliktinājās pirms instrumentālajām reakcijām - pasliktinājās atstājot starta rūtiņu un vadot aleju. Pirmajos 8 izmēģinājumos dzīvnieki atstāja sākuma lodziņu ar normālu latentumu, parasti skrēja tikai pirmajos 7 izmēģinājumos un sviru nospieda ar normālu ātrumu tikai pirmajos neiroleptiskās testa sesijas 6 izmēģinājumos. Tādējādi dzīvnieki atalgojumā uzrādīja vilšanās pazīmes - par to liecina samazināta reakcija mērķa lodziņā - pirms viņi parādīja motivācijas trūkumu, ko norādīja pieeja reaģēšanai.

Šie pašstimulācijas atklājumi atkal nebija savienojami ar iespēju, ka mūsu neiroleptiskās devas vienkārši izraisīja motora deficītu. Dzīvnieki sesiju sākumā uzrādīja normālu kapacitāti un turpināja ceļu ar maksimālo ātrumu, līdz pēc tam viņi parādīja vilšanos par atlīdzību vārtu lodziņā. Turklāt eksperimentos ar sviru nospiešanu dzīvnieki, kas ārstēti ar neiroleptiskiem līdzekļiem, dažreiz izlēca no savas atvērtās augšējās testa kameras un nestabili balansēja uz saplākšņa sienu malas; tādējādi dzīvniekiem joprojām bija laba motoriskā izturība un koordinācija (Fouriezos, 1985). Turklāt dzīvnieki, kas ārstēti ar neiroleptiskiem līdzekļiem un pēc dažām minūtēm pārstāja reaģēt, to nedarīja izsīkuma dēļ; viņi no jauna uzsāka normālu reaģēšanu, kad uzrādīja atlīdzību prognozējošus vides stimulus (Fouriezos and Wise, 1976; Franklins un Makijs, 1979). Turklāt pēc tam, kad būs apdzēsusi vienu apgūto atbildi par smadzeņu stimulācijas atalgojumu, neiroleptiski ārstētas žurkas ar normālu atbildes reakcijas intensitāti uzsāks alternatīvu, iepriekš apgūtu, instrumentālu reakciju uz to pašu atlīdzību (tām pēc tam pakāpeniski izzūd otrā reakcija: Gallistel un citi., 1982). Visbeidzot, mērenas atlīdzību mazinošas neiroleptisko līdzekļu devas neuzliek zemāku reakcijas robežu, tāpat kā izmaiņas veiktspējas prasībās (Edmonds un Gallistels, 1974); drīzāk tie tikai palielina stimulācijas (atlīdzības) daudzumu, kas nepieciešams, lai motivētu reaģēt ar normālajām maksimālajām likmēm (Gallistel un Karras, 1984). Šie farmakoloģiskie atklājumi liecina, ka neiroleptiskās zāles samazina smadzeņu stimulācijas efektivitāti un atlīdzību par psihomotoriem stimulantiem neatkarīgi no to izraisītā papildu deficīta.

Paralēli mūsu farmakoloģiskajiem pētījumiem mēs sākām anatomiskas kartēšanas pētījumus ar divām priekšrocībām salīdzinājumā ar iepriekšējām metodēm. Pirmkārt, mēs izmantojām pārvietojamu elektrodu (Gudrs, 1976), lai mēs varētu pārbaudīt vairākas stimulācijas vietas katrā dzīvniekā. Tad katram dzīvniekam mums bija anatomiskas kontroles: neefektīvas stimulācijas vietas virs vai zem lokusiem, kur stimulēšana bija atalgojoša. 1 / 8 mm elektrodu kustības bieži bija pietiekamas, lai ņemtu elektrodu galu no vietas, kur stimulēšana nebija atlīdzinoša, uz vietu, kur tā bija, vai otrādi. Tas ļāva mums noteikt atlīdzības shēmas muguras un ventrālās robežas vertikālā elektrodu iespiešanās laikā katram dzīvniekam. Otrkārt, mēs izmantojām jaunas histoķīmiskās metodes priekšrocības (Blūms un Battenbergs, 1976) identificēt kateholamīnu sistēmu robežas tajā pašā histoloģiskajā materiālā, kas parādīja elektrodu sliežu ceļu. Iepriekšējie pētījumi balstījās uz katra dzīvnieka atsevišķām elektrodu vietām un salīdzinājumiem starp nissl krāsotiem histoloģiskiem griezumiem un līniju rasējumiem, kas parādīja kateholamīnu sistēmu atrašanās vietas. Mūsu kartēšanas pētījumi parādīja, ka stimulācijas efektīvo zonu robežas neatbilda noradrenerģisko šūnu grupu vai šķiedru saišķu robežām (Corbett un Wise, 1979), un tas atbilda dopamīna šūnu grupu robežām ventrālajā tegmentālajā apgabalā un substantia nigra pars compacta (Corbett un Wise, 1980) un pars lateralis (Gudrs, 1981). Kaut arī turpmākajā darbā tika izvirzīts jautājums par to, vai atalgojoša stimulācija tieši aktivizē kateholamīnu sistēmas ar augstu slieksni vai drīzāk aktivizē to zemā sliekšņa ieejas šķiedras (Gallistel un citi., 1981; Bylejevs un Šizgals, 1986; Yeomans un citi., 1988), kartēšanas pētījumos galvenā uzmanība tika pievērsta dopamīnam, nevis norepinefrīna sistēmām kā atlīdzības substrātiem.

Termins “anhedonia” pirmo reizi tika ieviests saistībā ar pētījumiem par atlīdzību par pārtiku (Gudrs un citi., 1978). Vēlreiz mēs atklājām, ka tad, kad labi apmācīti dzīvnieki pirmo reizi tika pārbaudīti ar mērenām dopamīna antagonista pimozīda devām, viņi sāka normāli reaģēt uz atlīdzību par pārtiku. Patiešām, pimozīdu iepriekš apstrādāti dzīvnieki pirmajā dienā pimozīdu terapijas laikā reaģēja tikpat (ar 0.5 mg / kg) vai gandrīz tikpat (ar 1.0 mg / kg) vai tāpat kā tad, kad pārtika tika dota, ja nebija pimozīda. Divas dienas pārkvalificējoties un pēc tam otro reizi pārbaudot pimozīda laikā, viņi atkal atbildēja normāli 45-min sesiju sākumā, bet pārstāja reaģēt agrāk nekā parasti, un viņu kopējā reakcija uz šo otro sesiju bija ievērojami zemāka nekā dienā, kas nesatur zāles, vai pirmajā pimozīda pārbaudes dienā. Pārkvalificējoties un pārbaudot trešo un ceturto reizi pimozīda laikā, dzīvnieki joprojām sāka normāli reaģēt, bet pārstāja reaģēt agrāk. Normāla atbilde katras sesijas pirmajās minūtēs apstiprināja, ka pimozīda devas nenozīmē tikai dzīvnieku novājināšanu; samazināta reakcija pēc ēdiena degustēšanas pimozīda stāvoklī liek domāt, ka ēdiena labvēlīgais (reakciju uzturošais) efekts tika devalvēts, bloķējot dopamīna sistēmu.

Šajā pētījumā salīdzināšanas grupa tika apmācīta vienādi, taču šie dzīvnieki vienkārši netika apbalvoti četrās “testa” dienās, kad eksperimentālās grupas iepriekš apstrādāja ar pimozīdu. Tāpat kā ar pimozīdiem apstrādātie dzīvnieki pirmajā dienā pārtikas sīpolu nospieda parastās 200 reizes, tāpat arī neapbalvotie dzīvnieki 200 reizes piespieda parasto, neraugoties uz to, ka parastās pārtikas atlīdzības nebija. Tomēr secīgās testēšanas dienās sviras nospiešana neapbalvotajā grupā samazinājās līdz 100, 50 un 25 atbildēm, parādot paredzamo pretestības samazināšanos samazināšanos, kas bija paralēla paraugam, kas novērots ar pimozīdiem ārstētajos dzīvniekos. Līdzīgs paraugs secīgos testos ir novērojams, ja dzīvniekus, kas apmācīti nepietiekami, sātības apstākļos pārbauda vairākas reizes; pirmo reizi pārbaudot, dzīvnieki reaģē un ēd ēdienu, kas bija brīvi pieejams pirms testa vai tā laikā. Tāpat kā ieraduma vadīta sviras nospiešana mūsu pimozīdiem ārstētiem vai bez atlīdzības saņemtiem dzīvniekiem, ieraduma vadīta ēšana zem piesātinājuma pakāpeniski samazinās ar atkārtotu testēšanu. Morgan (1974) sauc par progresējošu pasliktināšanās reakciju zem sāta "izturība pret piesātinājumu", pievēršot uzmanību paralēlai izturībai pret izzušanu. Visos trīs apstākļos - reaģējot neiroleptisko līdzekļu ietekmē, reaģējot bez atlīdzības un reaģējot piesātināti - uzvedību nosaka atbildes ieradums, kas samazinās, ja to neatbalsta normāls pastiprinājums. Mūsu eksperimentā papildu salīdzināšanas grupa konstatēja, ka atkārtotai testēšanai ar pimozīdu - zālēm ar ilgu pusperiodu un tauku sekvestrāciju - secīga novājinoša iedarbība nebija. Šīs grupas dzīvnieki saņēma pimozīdu savos mājas sprostos, bet netika pārbaudīti pirmajās trīs “testa dienās”; viņiem bija atļauts sviru nospiest pēc pārtikas tikai pēc ceturtās sērijas pimozīdu injekciju. Šie dzīvnieki pēc ceturtās pimozīdu terapijas ātri reaģēja uz pārtiku, tāpat kā dzīvnieki, kuriem tika dota iespēja sviru nospiest pēc pārtikas, kad viņi pirmo reizi tika ārstēti ar pimozīdu. Tādējādi atbilde 4. testā bija atkarīga ne tikai no tā, vai agrāk bija pimozīds, bet arī no tā garšoja ēdiens agrāk pimozīda apstākļos. Kaut kas par atmiņu par pārtikas pieredzi pimozīda lietošanas laikā - ne tikai tikai pimozīda lietošana - izraisīja pakāpeniski agrāku reakcijas pārtraukšanu, kas tika novērota, atkārtojot pimozīda testus. Fakts, ka pirms pimozīdu apstrādāti dzīvnieki ātri reaģēja uz pārtiku, kamēr pēc tam, kad viņi to bija nogaršojuši pimozīda stāvoklī, lika mums domāt, ka barība pimozīda apstākļos nav tik patīkama. Būtiskākā pazīme, kas, šķiet, bija atlīdzības devalvācija pimozīda laikā, jau iepriekš tika uztverta Džordža Furjezo piezīmē saistībā ar mūsu smadzeņu stimulācijas eksperimentiem: “Pimozīds izvilina grūdienus no voltiem.”

Agrīnie izdevumi

Oficiāls anedonijas paziņojums parādījās dažus gadus pēc pārtikas atlīdzības pētījumiem žurnālā, kurā tika publicēti vienaudžu komentāri kopā ar pārskata dokumentiem (Gudrs, 1982). Divas trešdaļas no sākotnējiem komentāriem vai nu apstrīdēja hipotēzi, vai arī ierosināja tai alternatīvu (Gudrs, 1990). Lielākoties galvenie argumenti pret sākotnējo hipotēzi attiecas uz motoru vai citiem veiktspējas deficītiem (Atbrīvots un Zec, 1982; Koob, 1982; Saķeršanās un citi., 1984; Ahlenius, 1985). Tie bija argumenti, kas tika adresēti secinājumam, ka neiroleptiskie līdzekļi samazināja atdevi no pārtikas vai smadzeņu stimulācijas, bet lielākoties tie nebija saistīti ar faktu, ka neiroleptiķi traucēja uzturēšanu, nevis sāka reaģēt. Viņi arī nerisināja faktu, ka tad, kad dzīvnieki, kas ārstēti ar neiroleptiskiem līdzekļiem, pārstāja reaģēt, viņu reakciju varēja atjaunot, pakļaujot tos iepriekš kondicionētiem atlīdzību prognozējošiem stimuliem (Fouriezos and Wise, 1976; Franklins un Makijs, 1979). Šos argumentus nevarēja arī saskaņot ar faktu, ka šādi atkal reaģēja pati piedzīvoja acīmredzamu izmiršanu. Visbeidzot, viņi nerisināja faktu, ka neiroleptiķi izraisīja kompensāciju pieaugums piespiežot amfetamīnu un kokaīnu (Yokel un Wise, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977).

Kritiskākais pierādījums pret motorisko hipotēzi tika izstrādāts pirms anedonijas hipotēzes oficiāla paziņojuma. Papīrs (Gudrs un citi., 1978) joprojām tiek pastāvīgi citēts, bet, iespējams, reti tiek lasīts oriģinālā. Sākotnējie atradumi ir apkopoti iepriekš, taču tie turpina izvairīties no vairuma atlikušo motorisko hipotēžu (vai citu hipotēžu novājināšanas) atbalstītāju uzmanības; šī iemesla dēļ oriģinālo darbu joprojām ir vērts izlasīt. Kritiskie secinājumi ir tādi, ka mērenas neiroleptisko līdzekļu devas tikai vājina reakciju uz pārtiku tikai pēc tam, kad dzīvniekam ir bijusi pieredze ar šo ēdienu, atrodoties neiroleptiska līdzekļa ietekmē. Ja dzīvniekam ir bijusi pieredze ar neiroleptisku līdzekli, ja nav pārtikas, tā turpmākā ietekme uz reaģēšanu uz barību ir minimāla; tomēr pēc tam, kad ir bijusi pieredze ar ēdienu neiroleptiska līdzekļa ietekmē, neiroleptiskā iedarbība kļūst arvien spēcīgāka. Līdzīgi efekti ir novērojami, ja dzīvniekam prasa tikai instrumentālās atbildes, kas rodas, paņemot barību, košļājot un norijot (Gudrs un kole, 1984; Gudri un Raptis, 1986).

Vairākas anedonijas hipotēzes kritikas ir bijušas semantiskākas nekā būtiskas. Piekrītot tam, ka neiroleptisko līdzekļu iedarbību nevar izskaidrot kā vienkāršu motora novājēšanu, vairāki autori ir ierosinājuši citus stāvokļa nosaukumus. Kaza (1982) to sauca par “hedonisko uzbudinājumu”; Liebmans (1982) to sauca par “neiroleptotēziju”; Rech (1982) to sauca par “neirolepsi” vai “emocionālās reaktivitātes notrulināšanu”; Korņeckis (1985) to nosauca par “motivācijas uzbudinājuma” problēmu; un Koob (1982) uzdeva jautājumu, nosaucot to par “augstākas pakāpes” motora problēmu. Dažāda kritika veltīja atšķirīgu anhedonijas hipotēzi, pastiprināšanas hipotēzi un atlīdzības hipotēzi.

Anhedonia

Anhedonijas hipotēze patiešām bija hipotēzes rezultāts, ka dopamīns ir svarīgs objektīvi izmērītai atlīdzības funkcijai. Sākotnējais hipotēzes apgalvojums bija tāds, ka neiroleptiskais pimozīds “šķiet selektīvi notrulina pārtikas un citu hedonisko stimulu atalgojošo ietekmi” (Gudrs, 1978). Tā patiesībā nebija hipotēze par subjektīvi piedzīvoto anhedoniju, bet drīzāk hipotēze par objektīvi izmērītu atlīdzības funkciju. Pirmo reizi hipotēze faktiski tika saukta par “anhedonijas hipotēzi” (Gudrs, 1982), tā tika teikts šādi: “Smalkākais un interesantākais neiroleptisko līdzekļu efekts ir selektīvs motivācijas uzbudinājuma vājinājums, kas (a) ir kritisks mērķtiecīgai uzvedībai, (b) kuru parasti izraisa pastiprinātāji un saistītie vides stimuli, un (c ) parasti pavada subjektīvs prieks. ” Hipotēze saistīja dopamīna funkciju tieši ar motivējošu uzbudinājumu un pastiprinājumu - divām atlīdzības pamatīpašībām - un nozīmēja tikai daļēju korelāciju ar subjektīvo baudas pieredzi, kas “parasti” pavada pozitīvu pastiprinājumu.

Ieteikums, ka dopamīns varētu būt svarīgs priekam, daļēji nāca no pacientu subjektīvajiem ziņojumiem (Sveicināti, 1989) vai normāli subjekti (Hollister un citi., 1960; Bellmaker un Wald, 1977), izmantojot neiroleptiskas procedūras. Neiroleptisko līdzekļu izraisītā disforija diezgan labi saskan ar ieteikumu, ka tie mazina parasto dzīves prieku. Atbilstoši šim uzskatam tika uzskatīts, ka tādas narkotikas kā kokaīns un amfetamīns - narkotikas, kuras vismaz daļēji uzskata par atkarību izraisošas eiforijas dēļ (Bijerots, 1980) - paaugstina ārpusšūnu dopamīna līmeni (vanRossum un citi., 1962; Akselrods, 1970; Carlsson, 1970). Tika ziņots, ka neiroleptiskais pimozīds, kas ir konkurējošs dopamīna receptoru antagonists (un mūsu pētījumos ar dzīvniekiem izmantotais neiroleptiskais līdzeklis), samazina cilvēkiem ar IV amfetamīna izraisīto eiforiju (Jonsons un citi., 1971; Gunne un citi., 1972).

Neiroleptisko līdzekļu spēja bloķēt eiforijas subjektīvo iedarbību tika apšaubīta, balstoties uz klīniskajiem ziņojumiem par turpinātu amfetamīna un kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu pacientiem ar neiroleptiskiem līdzekļiem šizofrēnijas gadījumā un pamatojoties uz jaunākiem pētījumiem par neiroleptiskiem līdzekļiem ārstētu normālu cilvēku subjektīvo iedarbību. . Klīniskos novērojumus ir grūti interpretēt, jo tiek veiktas kompensējošas adaptācijas hroniskas dopamīna receptoru blokādes dēļ, kā arī mainīgās zāļu devas, neiroleptiskās devas un atbilstība ārstēšanai stimulantu lietošanas periodos. Jaunāki kontrolēti pētījumi par pimozīda ietekmi uz amfetamīna eiforiju (Brauers un de Vits, 1996; 1997) ir arī problemātiski. Pirmkārt, rodas jautājumi par pimozīda devu: agrīno izmeklētāju lielā deva bija 20 mg (Jonsons un citi., 1971; Gunne un citi., 1972), tā kā, ņemot vērā bažas par ekstrapiramidālajām blakusparādībām, jaunākajos pētījumos liela deva bija 8 mg. Vairāk satraucošas ir atšķirības amfetamīna ārstēšanā starp sākotnējiem un jaunākajiem pētījumiem. Sākotnējos pētījumos 200 mg amfetamīna tika ievadīts intravenozi regulāriem amfetamīna lietotājiem; jaunākajos pētījumos 10 vai 20 mg normāliem brīvprātīgajiem iedeva iekšķīgi kapsulās. Jābrīnās, vai normāli brīvprātīgie izjūt un novērtē to pašu eiforiju no savām 20 mg kapsulām, ko izjūt hroniski amfetamīna lietotāji pēc viņu 200 mg IV injekcijas (Grace, 2000; Volkow un Swanson, 2003).

Balstoties uz pētījumiem ar žurkām, tika apstrīdēts arī priekšstats, ka neiroleptiķi mazina baudas par pārtiku.Treit un Berridge, 1990; Pecina un citi., 1997). Šeit izaicinājums bija balstīts uz reakciju uz garšu, pūtīti - saldas garšas hedoniskās ietekmes testu (Berridge, 2000). Tests ir izmantots, lai tieši apstrīdētu hipotēzi, ka “pimozīds un citi dopamīna antagonisti rada anhedoniju, specifisku maņu baudas spējas samazinājumu” (Pecina un citi., 1997lpp. 801). Šis izaicinājums tomēr ir pakļauts nopietnām atrunām: “Izmantojot garšas reaktivitāti kā“ simpātijas ”vai hedoniskas ietekmes mēru, ir svarīgi būt skaidram par iespējamo neskaidrību. Lieto tādus terminus kā “patīk” un “nepatīk” nav obligāti nozīmē, ka garšas reaktivitātes modeļi atspoguļo a subjektīva baudas pieredze pārtikas produkts ”(Berridge, 2000lpp. 192. lpp., Uzsvars tāpat kā oriģinālā) un ka “Patika” un “Vēlēšanās” mēs ievietosim pēdiņās, jo mūsu lietojums būtiski atšķiras no parastā šo vārdu lietošanas. Ar parasto nozīmi šie vārdi parasti attiecas uz apzinātas baudas vai apzinātas vēlmes subjektīvo pieredzi ”(Berridge un Robinson, 1998lpp. 313). Garšas reaktivitātes tests, visticamāk, tieši nenosaka barības subjektīvo baudu, jo “normāla” garšas reaktivitāte šajā paradigmā ir redzama dekortikāta žurkām (Grils un Norgrēns, 1978) un līdzīgas reakcijas novērojamas bērniem, kuriem ir anencefalija (Steiner, 1973). Tādējādi šķiet, ka sākotnējā garšas reaktivitātes testa interpretācija (Berridge and Grill, 1984) bija pareizs: testā tiek mērīti pārtikas norīšanas vai noraidīšanas fiksētie darbības modeļi - vairāk gan norīšanas, gan smaidīšanas daļa -, kas atspoguļo hedonisko iedarbību tikai tik daudz, cik tas atspoguļo pasīvā dzīvnieka mutē ievadītā šķidruma pozitīvo vai negatīvo valenci.

Anhedonia vs pastiprināšana

Anhedonijas hipotēze balstījās uz novērojumu, ka dažādas atlīdzības nespēj uzturēt normālu instrumentālās uzvedības līmeni labi apmācītiem, bet ar neiroleptiskiem līdzekļiem ārstētiem dzīvniekiem. To neuzskatīja par neiroleptisko līdzekļu izraisītās anedonijas pierādījumiem, bet drīzāk kā pierādījumu par neirolptisko līdzekļu izraisītu pozitīvas pastiprināšanas vājināšanos. Ārstējot ar neiroleptiskiem līdzekļiem, dzīvniekiem bija normāla sākšanās, bet progresējoša reakcijas samazināšanās gan atkārtotos izmēģinājumos, gan to laikā, un šie samazinājumi bija līdzīgi pēc modeļa, ja ne pakāpē, līdzīgi samazinājumi, kas novēroti dzīvniekiem, kuriem vienkārši ļāva reaģēt apstākļos, kad neatbalstījaGudrs un citi., 1978). Turklāt tika konstatēts, ka naivās žurkas nemācēja normāli uzspiest pārtiku, ja treniņu sesijās tās iepriekš tika apstrādātas ar neiroleptiskiem līdzekļiem (Gudrais un Šveiks, 1981). Tādējādi dopamīna blokāde stipri mazina pārtikas ieradumus veidojošo efektu. Šie secinājumi nav apstrīdēti, bet tos drīzāk atkārtoja kritiķi par to, kas kļuvis apzīmēts kā anedonijas hipotēze (Tombaugh un citi., 1979; Mūrnieks un citi., 1980), kuri apgalvoja, ka viņu apstākļos neiroleptiskie līdzekļi izraisa veiktspējas deficītu virs un aiz nepārprotami trūkumi pastiprināšanā. Ņemot vērā faktu, ka neiroleptiķi bloķē visas dopamīna sistēmas, no kurām dažas tiek uzskatītas par iesaistītām motoriskajā funkcijā, tas nebija pārsteidzoši vai apstrīdēti (Gudrs, 1985).

Nepārprotamas līdzības starp atlīdzības un neiroleptiskās ārstēšanas atlīdzības iedarbību vēl vairāk parāda divas daudz smalkākas paradigmas. Pirmais ir daļējs pastiprināšanas paradigma. Ir vispāratzīts, ka dzīvnieki vairāk reaģē izmiršanas apstākļos, ja viņi ir apmācīti negaidīt atlīdzību par katru reakciju, ko viņi veic. Tas, ka dzīvnieki vairāk reaģē uz izmiršanu, ja tie ir apmācīti ar periodisku pastiprināšanu, ir pazīstams kā daļējs pastiprināšanas izzušanas efekts (Robbins, 1971). Ettenbergs un Nometne atrada daļēju pastiprinošu ekstinkcijas efektu ar neiroleptiskiem izaicinājumiem attiecībā uz reaģēšanas ieradumiem, kas saistīti ar pārtiku un ūdeni. Viņi pārbaudīja dzīvniekus skrejceļa uzdevuma izdzēšanā pēc apmācības katrā no trim nosacījumiem. Dzīvnieki, kas atņēma pārtiku vai ūdeni, tika apmācīti pa vienam izmēģinājumam dienā, lai palaistu 155 cm pa taisnu aleju skrejceļu pārtikai (Ettenbergs un nometne, 1986b) vai ūdens (Ettenberga un nometne, 1986a) atlīdzība. Viena grupa tika apmācīta saskaņā ar “nepārtrauktu” pastiprināšanas grafiku; tas ir, viņi saņēma noteikto atlīdzību katrā no 30 apmācības dienām. Otrā grupa tika apmācīta daļēji pastiprinot; viņi saņēma noteikto atlīdzību tikai 20 no 30 apmācības dienām; 10 dienās pēc nejaušības principa apmācības periodā dzīvnieki, ierodoties vārtu lodziņā, neatrada barību vai ūdeni. Trešā grupa katrā pētījumā saņēma pārtiku vai ūdeni, bet periodiski tika ārstēta ar neiroleptisko haloperidolu; 10 treniņu izmēģinājumu laikā vārtu lodziņā viņi atrada pārtiku vai ūdeni, bet, tajās dienās iepriekš apstrādāti ar haloperidolu, viņi piedzīvoja pārtiku vai ūdeni dopamīna receptoru blokādes apstākļos. Šo treniņu shēmu sekas tika novērtētas 22 nākamajos ikdienas “izmiršanas” izmēģinājumos, kuros katrai grupai bija atļauts skriet, bet vārtu lodziņā nesaņēma atlīdzību. Visi dzīvnieki palēnām skrēja lēnāk, turpinoties izmiršanas izmēģinājumiem. Tomēr tādu dzīvnieku sniegums, kuri tika apmācīti nosacītos pastiprināšanas apstākļos, katru dienu pasliktinājās daudz straujāk nekā to dzīvnieku dzīvnieki, kuri tika apmācīti daļējas pastiprināšanas apstākļos. Dzīvnieki, kuri tika apmācīti “daļējos” haloperidola apstākļos, arī izturēja vairāk nekā dzīvnieki, kuri piedalījās nepārtrauktā pastiprināšanas apmācībā; intermitējošiem haloperidola dzīvniekiem sākuma kastes latentums un skriešanas laiks bija identiski tiem dzīvniekiem, kuri apmācīti daļēji pastiprināti. Tas ir, dzīvnieki, kas 1/3 apmācības dienu laikā bija iepriekš apstrādāti ar haloperidolu, izmiruši tā, it kā viņi nebūtu saņēmuši atlīdzību 1/3 apmācības dienu laikā. Šeit nav iespējams novājināt, pirmkārt tāpēc, ka ar haloperidolu ārstēto dzīvnieku veiktspēja bija labāka nekā kontroles dzīvniekiem, un, otrkārt, tāpēc, ka testa dienās haloperidolu nedeva, tikai dažās apmācības dienās.

Otrā smalkā paradigma ir divvirzienu narkotiku diskriminācijas paradigma. Šeit dzīvnieki tiek apmācīti turpināt reaģēt uz vienu no divām svirām, kamēr šī svira dod atlīdzību par pārtiku, un pāriet uz otru sviru, kad tie vairs netiek apbalvoti. Ar nelielām haloperidola devām dzīvnieki neizskaidrojami pārslēdzas uz nepareizu sviru, it kā viņi nebūtu nopelnījuši barību ar sākotnējo sviras nospiešanu (Colpaert un citi., 2007). Tas ir, ar haloperidolu apstrādātas žurkas, kas nopelnīja ēdienu uz sākotnējā sviras spiediena, izturējās kā normālas žurkas, kurām neizdevās nopelnīt barību uz sākotnējās sviras preses. Tas neatspoguļoja kaut kādu haloperidola izraisītu motora deficītu, jo pierādījumi par to, ka ēdiens nebija atalgojošs ar haloperidolu, bija nevis reakcijas neesamība, bet drīzāk reakcijas sākšana: reakcija uz otro sviru.

Tādējādi kļūst arvien skaidrāks, ka neatkarīgi no tā, ko viņi dara, neiroleptiķi samazina virkni normāli pozitīvu ieguvumu.

Pastiprināšana vs motivācija

Jaunākais anedonijas hipotēzes izaicinājums nāk no teorētiķiem, kuri apgalvo, ka primārais motivācijas deficīts, ko izraisa neiroleptiskie līdzekļi, ir nepietiekama vēlme vai motivācija atrast vai nopelnīt atlīdzību, nevis pastiprinājums, kas pavada balvas saņemšanu (Berridge un Robinson, 1998; Salamone un Correa, 2002; Robinson un citi., 2005; Baldo un Kelley, 2007). Ieteikums, ka dopamīnam ir svarīga loma motivācijas uzbudinājumā, patiesībā anhedonijas hipotēzes sākotnējā paziņojumā tika uzsvērts spēcīgāk nekā pati anhedonija: “vissīkākais un interesantākais neiroleptisko līdzekļu efekts ir selektīvs motivācijas uzbudinājuma vājinājums, kas ir a) kritiski svarīga uzvedība, kas vērsta uz mērķi ... ”(Gudrs, 1982). To, ka ārpusšūnu dopamīna līmeņa paaugstināšanās var motivēt iemācītās uzvedības sekvences, iespējams, vislabāk ilustrē “priming” efekts, kas ir redzams, ja tiek piešķirta bezmaksas atlīdzība dzīvniekam, kurš uz laiku neatbild uz instrumentālu uzdevumu (Howarth un Deutsch, 1962; Pikēns un Hariss, 1968). Šo efektu vislabāk parāda zāļu izraisīta reaģēšanas atjaunošanās dzīvniekiem, kuriem ir veikti atkārtoti ekstinkcijas izmēģinājumi (Stretch and Gerber, 1973; de Wit un Stewart, 1983). Viens no spēcīgākajiem stimuliem reaģēšanas atjaunošanai dzīvniekiem, kuri ir izdzēsuši kokaīna vai heroīna meklēšanas paradumu, ir nenopelnīta dopamīna agonista bromokriptīna (Gudrs un citi., 1990). Motivācijas uztraukuma iekļaušana ir galvenā iezīme, kas atšķir dopamīna hipotēzi par atlīdzību no šaurākās dopamīna hipotēzes par pastiprināšanu (Gudrs, 1989; 2004).

Kaut arī ir pietiekami daudz pierādījumu, ka dopamīns var pastiprināt vai pastiprināt motivējošu uzbudinājumu, tikpat daudz ir arī faktu, ka neiroleptiskās zāles neaizkavē normālu motivējošu uzbudinājumu, ko labi apmācītam dzīvniekam nodrošina vidējā atalgojuma noteikšanas norādes. Kā apspriests iepriekš, dzīvniekiem, kas ārstēti ar neiroleptiskiem līdzekļiem, parasti rodas reakcijas ieradumi. Šādi dzīvnieki sākas, bet parasti neturpina spiest, skriet un neēd operētās palātās, skrejceļos vai brīvās barošanas testos. Dzīvniekiem, kas apstrādāti ar atsevišķu izmēģinājumu skrejceļa uzdevumu, izmēģinājuma laikā parasti norisinās halogenidola ievadīšanas laiks; viņu motivācijas deficīts parādās tikai nākamajā dienā, kad haloperidols tiek metabolizēts un viss, kas paliek pāri no ārstēšanas, ir atmiņa ārstēšanas izmēģinājuma (McFarland un Ettenberg, 1995; 1998). Starta kārbas neizraisa pārtikas vai heroīna izskrējienu pa skrejceļu nevis dienā, kad dzīvnieki atrodas haloperidola ietekmē, bet gan nākamajā dienā, kad viņi tikai atceras, kāds bija atalgojums haloperidola dienā. Tātad ārstēšana neapdraud dzīvnieka motivējošo satraukumu dienā, kad tas saņem ārstēšanu ar haloperidolu; drīzāk tai vajadzētu būt atmiņai par pazeminātu atlīdzību, kas attur dzīvnieku nākamajā dienā pēc ārstēšanas izmēģinājuma. Šis ir visnozīmīgākais ziņojums no neiroleptisko līdzekļu ietekmes uz instrumentālo uzvedību pētījumu diapazonā; neiroleptiķi atbilstošās devās netraucē apgūto stimulu spējām pamudināt motivēta uzvedība līdz brīdim, kad stimuli ir sākuši zaudēt spēju uzturēt šāda izturēšanās pieredzes dēļ par atlīdzību neiroleptiskā stāvoklī (Fouriezos and Wise, 1976; Fouriezos un citi., 1978; Gudrs un citi., 1978; Gudri un Raptis, 1986; McFarland un Ettenberg, 1995; 1998).

Tas nenozīmē, ka dopamīnam nav pilnīgas nozīmes motivētai uzvedībai, tikai tas, ka fāziskā dopamīna pieaugumam, ko izraisa atalgojuma prognozētāji (Schultz, 1998) pagaidām nav nepieciešami normālai dzīvnieku motivācijai ar bezkompromisa pastiprināšanas vēsturi. Labi apmācīti dzīvnieki reaģē no ieraduma, un to dara pat dopamīna receptoru blokādes apstākļos. Ja smadzeņu dopamīns ir pilnīgi mazinājies, tomēr motivētai uzvedībai ir ļoti dramatiska ietekme (Ungerstedt, 1971; Stricker un Zigmond, 1974). Tas ir redzams pētījumos ar pelēm mutantiem, kas nesintezē dopamīnu; šie dzīvnieki, tāpat kā dzīvnieki ar eksperimentālu dopamīna deficītu, nekustas, ja vien tos neizraisa sāpes vai stress, ja nav dopamīna agonista vai no dopamīna neatkarīgā stimulējoša kofeīna (Robinson un citi., 2005). Tādējādi normālai uzvedībai ir nepieciešami minimāli funkcionālā dopamīna līmeņi; dzīvnieki, kuriem ir dopamīna deficīts, piemēram, pacienti ar dopamīna deficītu parkinsonā (Hornykiewicz, 1979), ir gandrīz pilnībā neaktīvi, ja vien tos neuztraucZigmond and Stricker, 1989). Starp primārajiem trūkumiem, kas saistīti ar dopamīna līmeņa pazemināšanos, ir afagija un adipsija, kuriem ir motivējoši, kā arī motoriski komponenti (Teitelbaum un Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker un Zigmond, 1974). Atalgojošās neiroleptisko līdzekļu devas tomēr neizraisa dziļu katalepsiju, ko izraisa dziļa dopamīna līmeņa pazemināšanās.

Accumbens vs citi dopamīna termināļa lauki

Dopamīna termināla lauks, kam vislielākā uzmanība ir pievērsta attiecībā uz atalgojuma funkciju, ir nucleus carrbens. Vispirms uzmanība tika pievērsta nucleus carrbens, jo šīs, bet ne citas kateholamīna sistēmas bojājumi traucēja kokaīna pašpārvaldi (Roberts un citi., 1977). Turpmāku uzmanību piesaistīja ieteikumi, ka nucleus carrbens septi jāuzskata par striatum limbisko pagarinājumu, nevis starpsienas pagarinājumu (Nauta un citi., 1978a,b) un ka tā ir saskarne starp limbisko sistēmu - konceptuāli saistītu ar motivācijas un emociju funkcijām - un ekstrapiramidālo motoro sistēmu (Mogensons un citi., 1980). Pētījumi par opiātu atalgojumu arī liecināja, ka ar atalgojuma funkciju ir saistīta mezolimbiskā dopamīna sistēma - sistēma, kas galvenokārt projicējas no ventrālā pamatkategorijas laukuma līdz kodoliem. Tika konstatēts, ka morfīns ventrālajā pamatvirsmā aktivizējas (Gysling un Wang, 1983; Matthews un vācu valoda, 1984), dezinficējot tos (Johnson un North, 1992), dopamīnerģiskie neironi un morfīna mikroinjekcijas šajā reģionā pastiprināja smadzeņu stimulācijas atlīdzību (Broekkamp un citi., 1976), radīja kondicionētas vietas izvēles (Phillips un LePiane, 1980), un viņi paši sevi pārvaldīja (Bozarth un Wise, 1981).

Tādējādi viens izaicinājums dopamīna hipotēzēm radās, atklājot, ka kodolu uzkrāšanās bojājumi neizjauc visu instrumentālo uzvedību (Salamone un citi., 1997). Papildus problēmai, ka ir gandrīz neiespējami selektīvi bojāt kodolu accumbens un tajā pašā laikā pilnībā, ir arī citi iemesli, lai pieņemtu, ka nucleus accumbens bojājumiem nevajadzētu novērst visas dopamīna motivējošās darbības. Pirmkārt, kokaīns tiek tieši ievadīts ne tikai nucleus accumbens (Carlezon un citi., 1995; Ikemoto, 2003), bet arī - un vēl avidālāk - mediālajā prefrontālajā garozā (Goeders un Smits, 1983; Pārvaldnieki un citi., 1986) un ožas tubercle (Ikemoto, 2003). Intravenozo kokaīna daudzumu mazina ne tikai D mikroinjekcijas1 antagonists ventrālajā pamatvirsmā (Ranaldi un Gudrie, 2001), bet arī ar līdzīgām injekcijām mātes pamatnē (Kvinlana un citi., 2004). Visbeidzot, dopamīna izdalīšanās pēc izmēģinājuma muguras smadzenēs uzlabo mācīšanās un atmiņas nostiprināšanos (Balts un Viauds, 1991), un dopamīna blokāde muguras smadzenēs mazina ilgtermiņa potenciāciju (šūnu mācīšanās un atmiņas modeli) šajā reģionā (Centonze un citi., 2001). Atmiņas konsolidācijas pastiprināšana būtībā ir pastiprināšanas būtība (Landauers, 1969) un dopamīns, iespējams, pastiprina atmiņas konsolidāciju muguras smadzenēs un daudzās citās struktūrās (Balta, 1989; Gudrs, 2004).

Tādējādi dažādu iemeslu dēļ dopamīna hipotēzi nevajadzētu reducēt līdz kodolbumbu hipotēzei. Kodola akumulāti ir tikai viens no dopamīna termināla laukiem, kas saistīti ar atlīdzības funkciju.

Pašreizējās problēmas

Kaut arī pierādījumi par dopamīna nozīmīgo lomu atlīdzības funkcijā ir pastāvīgi uzkrājušies, lomu mēs sākotnēji brīvi apkopojām kā “motivējošu uzbudinājumu”, bet mūsu izpratne par šīs funkcijas precīzo raksturu turpina attīstīties smalkumā un sarežģītībā. Jaunākajā literatūrā papildus vecās motora hipotēzes variācijām ir izvirzīti četri jautājumi.

Motivācija vai piepūle?

Viens ieteikums, kas tika piedāvāts kā tiešs izaicinājums anedonijas hipotēzei un dopamīna hipotēzei par atlīdzību (Salamone un citi., 1994; 1997; 2005) ir tas, ka neiroleptiskie līdzekļi samazina nevis motivāciju vai pastiprināšanu, bet gan dzīvnieka vēlmi pielikt pūles (Salamone un citi., 2003). Šis ieteikums ir tikai semantisks. Vēlme pielikt pūles ir tas, ko mēs domājam ar motivāciju vai virzīšanu, un tas ir pirmais elements anedonijas hipotēzes sākotnējā trīsdaļīgajā paziņojumā (Gudrs, 1982).

Nepieciešams vai pietiekams?

Pētījumi ar mutantu pelēm, kurām trūkst dopamīna dopamīnerģiskos neironos (bet saglabājot to noradrenerģiskajos neironos), liecina, ka smadzeņu dopamīns nav absolūti nepieciešams, lai apgūtu instrumentālus ēdienus. Ja kofeīns viņus pamudina, peles, kurām trūkst dopamīna, var iemācīties izvēlēties pareizo T-labirinta balvu par pārtiku (Robinson un citi., 2005). Tas nozīmē, ka dopamīns ir motivējošs uzbudinājums, kura trūkst pelēm, kurām trūkst dopamīna un kuras netiek ārstētas ar kofeīnu, un norāda, ka dopamīns nav būtisks ēdiena atalgojuma efektam - lai arī tas parasti lielā mērā veicina to. Tomēr ir interesanti atzīmēt, ka kofeīns, kas nepieciešams, lai peles mutanti vispār izturētos bez dopamīna, atjauno barības reakciju, kas tiek zaudēta pēc dopamīna neironu neirotoksiskiem bojājumiem pieaugušiem dzīvniekiem (Stricker un citi., 1977). Kofeīna iedarbības mehānisms nav pilnībā izprotams, bet kofeīns ietekmē tos pašus vidēja lieluma spinālos striatūriskos neironus, kas ir normāli nigro-striatālās un mezo-limbiskās dopamīna sistēmu dopamīnerģisko šķiedru neironu mērķi. Tas darbojas tur kā fosfodiesterāzes inhibitors, kas palielina intracelulāro ciklisko AMP (Grīngards, 1976) un kā adenozīna receptoru antagonists (Snyder un citi., 1981). Turklāt adenozīna receptori, kurus bloķē kofeīns, parasti veido heteromērus ar dopamīna receptoriem un ietekmē starpšūnu reakciju uz dopamīna iedarbību uz šiem receptoriem (Ferre un citi., 1997; Šifmans un citi., 2007). Sarežģītā dopamīna un adenozīna receptoru mijiedarbība striatumā rada iespēju, ka kofeīns dod iespēju mācīties pelēm ar dopamīna deficītu, aizstājot dopamīnu dalītā vai pārklājošā starpšūnu signalizācijas kaskādē.

Atlīdzības vai atlīdzības prognoze?

Schultz un kolēģi ir parādījuši, ka ventrālie pamatamentālie dopamīna neironi, kas iesaistīti atalgojuma funkcijā, reaģē ne tikai uz pašu pārtikas atlīdzību, bet pieredzes rezultātā arī uz pārtikas ieguvumu prognozētājiem (Romo un Schultz, 1990; Ljungbergs un citi., 1992). Kad dzīvnieks uzzina, ka vides stimuls paredz atalgojumu par pārtiku, 200 milisekundēs plīsis dopamīnerģiskais nervs, ko sākotnēji izraisīja pati ēdiena pasniegšana, tā vietā tiek saistīta ar pārtikas prognozēšanas stimulu, kas pirms tā notiek. Ja pārtikas prognozēšanas stimuls paredz pārtiku tikai daļai izmēģinājumu, tad dopamīnerģiskie neironi pārsprāgst mazākā mērā, reaģējot gan uz prognozētāju, gan uz ēdienu; jo spēcīgāka ir paredzēšanas varbūtība, jo spēcīgāka ir reakcija uz prognozētāju un vājāka ir reakcija uz ēdiena noformējumu.

Fakts, ka dopamīnerģiskie neironi pārstāj reaģēt uz pašu pārtiku un tā vietā reaģē uz pārtikas prognozētājiem, rada jautājumu, vai ēdiena garša pati par sevi nav tikai atalgojuma pareģotājs (Gudrs, 2002). Daži gaumi jau kopš dzimšanas šķiet bezierunu pastiprinātāji (Steiner, 1974), bet citi iegūst motivējošu nozīmi, asociējot viņu gaumi ar sekām pēc norīšanas (Sclafani un Ackroff, 1994).

Dopamīns un “štancēšana”.

“Armatūras” jēdziens ir asociāciju “iespiešanas” jēdziens (Thorndike, 1898). Vai asociācija ir starp nosacītu un beznosacījuma stimulu (Pavlovs, 1928), stimuls un atbilde (Thorndike, 1911) vai atbildes un iznākuma (Skinner, 1937), pastiprināšana attiecas uz asociācijas stiprināšanu, izmantojot pieredzi. Vēl viens veids, kā to aplūkot, ir tas, ka pastiprināšana ir process, kas veicina asociācijas atmiņas pēdas konsolidāciju (Landauers, 1969). Pētījumi par dopamīnerģisko aktivitāti pēc izmēģinājuma liecina, ka dopamīns kalpo tam, lai uzlabotu vai pastiprinātu nesen notikušo notikumu un asociāciju atmiņu, un ka tas tiek darīts dažādos dopamīna termināla laukos (Baltais un Milners, 1992). Vairākas pierādījumu līnijas (Reynolds un citi., 2001; Gudrs, 2004; Hyman un citi., 2006; Wickens un citi., 2007) tagad iekļauj dopamīna modulējošo lomu šūnu mācīšanās un atmiņas modeļos, kas saskan ar uzskatu, ka dopamīnam ir svarīga loma stiprināšanā.

Iet uz:

PAŠREIZĒJAIS STATUSS

Kamēr anhedonijas hipotēzes vai dopamīna hipotēzes par atlīdzību vai pastiprināšanu turpina parādīties, sākotnēji izteiktā hipotēze joprojām atspoguļo dopamīna iesaistes motivācijas teorijā jomu. Normālam smadzeņu dopamīna līmenim ir liela nozīme normālas motivācijas nodrošināšanā, savukārt fāziskiem dopamīna līmeņa paaugstinājumiem ir liela nozīme pastiprināšanā, kas veido reakcijas ieradumus un spiedogus asociācijā starp atlīdzību un atlīdzību prognozējošiem stimuliem. Subjektīvs prieks ir atalgojošo notikumu, kas izraisa fāzes dopamīna līmeņa paaugstināšanos, normāla korelācija, bet stresa gadījumi var izraisīt arī dopamīna līmeņa paaugstināšanos; tādējādi bauda nav nepieciešama dopamīna līmeņa paaugstināšanās vai pat pašas pastiprināšanas korelācija (Kellehers un Morze, 1968).

Iet uz:

Atsauces

  • Ahlenius S. Funkcionāls anatomisko savienojumu apsvērums starp bazālo gangliju un talamusu liecina, ka antipsihotiski līdzekļi kavē kustību sākšanos. Behav. Smadzenes Sci. 1985;8: 173-174.
  • Akselrods J. Amfetamīns: metabolisms, fizioloģiskais izvietojums un tā ietekme uz kateholamīna glabāšanu. In: Costa E, Garattini S, redaktori. Amfetamīni un saistītie savienojumi. Ņujorka: Raven Press; 1970. 207 – 216 lpp.
  • Baldo BA, Kelley AE. Atšķiramu motivācijas procesu diskrēta neiroķīmiskā kodēšana: ieskats no kodola akceptēšanas uz barības kontroli. Psihofarmakols. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol in normals Br. J. Psihiatrija. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Hedoniskās ietekmes mērīšana dzīvniekiem un zīdaiņiem: afektīvās garšas reaktivitātes shēmu mikrostruktūra. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grils HJ. Izheedoniskās gaumes atbalsta divdimensionālu hipotēzi par garšu. Apetīte. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinsons TE. Kāda ir dopamīna nozīme atlīdzībā: hedoniskā ietekme, atalgojuma mācīšanās vai stimulējošā pievilcība? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Pierādījumi, kas liek domāt par lejupejošām šķiedrām priekšējā smadzeņu vidējā saišķa sevis stimulācijā. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerots N. Atkarība no baudas: atkarības bioloģiskā un sociāli psiholoģiskā teorija. Lomās: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktori. Narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas teorijas: atlasītas mūsdienu perspektīvas. Rokvilla, MD: Nacionālais narkomānijas novēršanas institūts; 1980. 246 – 255 lpp.
  • Zied FE, Battenberg ELF. Ātra, vienkārša un jutīga metode centrālo kateholamīnu saturošo neironu un aksonu demonstrēšanai ar glioksilskābes izraisītu fluorescenci. II. Sīks metodikas apraksts. J. Histochems. Citochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Morfīna intrakraniāla pašievadīšana žurku ventrālajā pamata zonā. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subjektīvās reakcijas tikai ar d-amfetamīnu un pēc pimozīda iepriekšējas apstrādes normāliem, veseliem brīvprātīgajiem. Biol. Psihiatrija. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Lielas pimozīda devas nespēj bloķēt amfetamīna izraisītu eiforiju normāliem brīvprātīgajiem. Pharmacol. Biochem. Behavs 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Morfīna inhibējošās un stimulējošās iedarbības nošķiršana uz pašstimulēšanas uzvedību ar intracerebrālu mikroinjekciju palīdzību. Eiro. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Nomifenzīna ieradumus veidojošās darbības kodolos uzkrājas. Psihofarmakols. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Karlsons A. Kateholamīnu rašanās, izplatība un fizioloģiskā loma nervu sistēmā. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Karlsons A. Amfetamīns un smadzeņu kateholamīni. In: Costa E, Garattini S, redaktori. Amfetamīni un saistītie savienojumi. Ņujorka: Raven Press; 1970. 289 – 300 lpp.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Par 3-hidroksitramīna klātbūtni smadzenēs. Zinātne. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Karlsons A, Falks B, Hillarps N. Smadzeņu monoamīnu lokalizācija šūnās. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Papildinājums: 1 – 28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopamīnerģiskā sinaptiskās plastiskuma kontrole muguras striatumā. Eiro. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Indukcija ar antipsihotiskiem līdzekļiem "win-shift" narkotiku diskriminācijas paradigmā. J. Pharmacol. Exp Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniāla pašstimulācija saistībā ar augošajām noradrenerģiskajām šķiedru sistēmām pontine tegmentum un krūšu vidusdaļā: pārvietojams elektrodu kartēšanas pētījums. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniāla pašstimulācija attiecībā uz vidējā smadzeņu augšupejošajām dopamīnerģiskajām sistēmām: pārvietojams elektrodu kartēšanas pētījums. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Dorsālā noradrenerģiskā saišķa bojājumi neizjauc pašstimulāciju no locus coeruleus reģiona. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Vārna TJ. Žurku mezencefalona karte elektriskai pašstimulācijai. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intrakraniāla pašstimulācija ar elektrodiem locus coeruleus reģionā. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Ar narkotikām atjaunota reaģēšana ar heroīnu pastiprināti žurkām. Psihofarmakols. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Kokaīna pastiprināšanas bloķēšana žurkām ar dopamīna receptoru blokatoru pimozīdu, bet ne ar noradrenerģiskiem blokatoriem fentolamīnu vai fenoksibenzamīnu. Var. J. Psihola. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Smadzeņu stimulācijas atlīdzības parametriskā analīze: III. Izpildes mainīgo ietekme uz atlīdzības summēšanas funkciju. J. Comp. Physiol. Psihols. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, nometne CH. Daļēja pastiprinoša ekstinkcijas iedarbība ar ūdeni pastiprinātām žurkām, ko periodiski apstrādā ar haloperidolu. Pharmacol. Biochem. Behavs 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, nometne CH. Haloperidols žurkām izraisa daļēju pastiprinošu ekstinkcijas efektu: tas ietekmē dopamīna iesaistīšanos barībā. Pharmacol. Biochem. Behavs 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Adenozīna-dopamīna receptoru-mijiedarbība kā integrējošs mehānisms bazālajās ganglijās. Tendences neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibigera HC. Narkotikas un stiprināšanas mehānismi: kateholamīnu teorijas kritisks pārskats. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikols. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Pazemināta intrakraniāla pašstimulācija pēc neiroleptiskiem līdzekļiem vai 6-hidroksidopamīna: pierādījumi par starpniecību ar motoriem deficītiem, nevis samazinātu atlīdzību. Psihofarmakols. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sedācijas izraisīta lekt? Behav. Smadzenes Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Pimozīdu izraisīta intrakraniālas pašstimulācijas izzušana: reakcijas modeļi izslēdz motora vai veiktspējas traucējumus. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neiroleptisku līdzekļu izraisīta smadzeņu stimulācijas atvājināšanās žurkām. J. Comp. Physiol. Psihols. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklins KBJ. Kateholamīni un sevis stimulēšana: atlīdzības un snieguma efekti ir nodalīti. Pharmacol. Biochem. Behavs 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklins KBJ, Makkojs SN. Pimozīdu izraisīta ekstinkcija žurkām: reaģēšanas stimulēšanas kontrole izslēdz motora deficītu. Pharmacol. Biochem. Behavs 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Atbrīvots WJ, Zec RF. Kritēriji sedacijas kā neiroleptiskās iedarbības interpretācijas izslēgšanai. Behav. Smadzenes Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide un amfetamīnam ir pretēja ietekme uz atlīdzības summēšanas funkciju. Pharmacol. Biochem. Behavs 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Pamatnes portrets sevis stimulēšanai. Psihols. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Vai pimozīds bloķē smadzeņu stimulācijas pastiprinošo efektu? Pharmacol. Biochem. Behavs 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Vācu DC, Bowden DM. Kateholamīnu sistēmas kā neironu substrāts intrakraniālai pašstimulācijai: hipotēze. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smits JE. Kortikālā dopamīnerģiskā iesaistīšanās kokaīna stiprināšanā. Zinātne. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Kokaīna pašievadīšanas neirofarmakoloģiskais vērtējums mediālajā prefrontālajā garozā. Pharmacol. Biochem. Behavs 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Žēlastība AA. Tonizējošais / fāziskais dopamīna sistēmas regulēšanas modelis un tā ietekme uz alkohola izpratni un alkas pēc alkas. Atkarība. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Daži pimozīda efekti uz neatzītām žurkām, kas laida saharozes šķīdumus anhedonijas paradigmā. Pharmacol. Biochem. Behavs 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Grīngards P. Ciklisko nukleotīdu un fosforilēto membrānas olbaltumvielu iespējamā loma neirotransmiteru postsinaptiskajās darbībās. Daba. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Garšas reaktivitātes tests. II. Mimetiskas reakcijas uz garšas stimuliem hroniskajās talamiskā un hroniskajās dekerbrāta žurkās. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klīniskie pētījumi ar amfetamīnu bloķējošām zālēm. Psihiatr. Neirols. Neirochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gešlings K, Vangs RY. Morfīna izraisīta A10 dopamīna neironu aktivizēšana žurkām. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neiroleptiskie līdzekļi un psihiskā vienaldzība: pārskats. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakraniāla cilvēka pašstimulācija. Zinātne. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Prieks un smadzeņu darbība cilvēkā. J. Nervs. Domāju. Nesaskaņas. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Hlorprom-azīns nonpsihotiskiem pacientiem ar plaušu tuberkulozi. Esmu Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Smadzeņu dopamīns Parkinsona slimības un citu neiroloģisku traucējumu gadījumā. In: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktori. Dopamīna neirobioloģija. Ņujorka: Academic Press; 1979. 633 – 653 lpp.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Pūtīšu sabrukšana: smadzeņu stimulēšanai iemācīto paradumu ātras “izzušanas” cēlonis. Zinātne. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Atkarības neironu mehānismi: ar atalgojumu saistītas mācīšanās un atmiņas loma. Annu. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Ožas tuberkulozes iesaistīšana kokaīna atlīdzībā: intrakraniālie pašpārvaldes pētījumi. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioīdi stimulē dopamīna neironus ar vietējo interneuronu hiperpolarizāciju. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Intravenozās amfetamīna eiforijas bloķēšana cilvēkam. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonisks uzbudinājums, atmiņa un motivācija. Behav. Smadzenes Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Grafiki, izmantojot kaitīgus stimulus. 3. Reaģēšana, ko uztur ar reakciju, rada elektriskās strāvas triecienus. J. Exp. Anal. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Koob GF. Dopamīna anhedonijas hipotēze: farmakoloģiskā frenoloģija. Behav. Smadzenes Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetskis C. Neiroleptiskie līdzekļi var mazināt baudu operantu kamerā, bet šizofrēniķa galvā tie vienkārši var mazināt motivācijas uzbudinājumu. Behav. Smadzenes Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Pastiprināšana kā konsolidācija. Psihols. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepors M, Franklins KBJ. Zāļu kinētikas modelēšana ar smadzeņu stimulāciju: dopamīna antagonisti palielina pašstimulāciju. Pharmacol. Biochem. Behavs 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebmans J. Izpratne par neiroleptiķiem: no “anhedonia” līdz “neuroleptothesia”. Behav. Smadzenes Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungbergs T, Apicella P, Schultz W. Pērtiķu dopamīna neironu atbildes uzvedības reakciju apguves laikā. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozīdu izraisīta reaģēšanas nomākšana: pierādījumi par pārtikas atlīdzības bloķēšanu. Pharmacol. Biochem. Behavs 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, vācu DC. Elektrofizioloģiski pierādījumi žurku ventrālā pamatgalvas dopamīnerģisko neironu ierosināšanai ar morfīnu. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidols diferencēti ietekmē pastiprināšanas un motivācijas procesus žurkām, kuras vada aleju intravenozam heroīnam. Psihofarmakols. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol neietekmē motivējošos procesus operanta skrejceļa modelī, kurā tiek meklēta pārtika. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. No motivācijas līdz darbībai: funkcionāls interfeiss starp limbisko sistēmu un motoro sistēmu. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgans MJ. Izturība pret sātu. Dzīvnieku uzvedība. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Limbiskās un striatālās shēmas krustojums: hipotalāma-nigrāli savienojumi. In: Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktori. Limbiskie mehānismi. Ņujorka: Plenum Press; 1978a. 75 – 93 lpp.
  • Nauta WJH, Smita GP, Faull RLM, Domesick VB. Kodolā uzkrāto kodolu efektīvie savienojumi un nigrālas afferentes žurkā. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Prieka centri smadzenēs. Sci. Esmu 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Pašstimulēšanas eksperimenti un diferencētas atalgojuma sistēmas. In: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktori. Smadzeņu retikulārā veidošanās. Bostona: Mazais, Brauns un Kompānija; 1959. 671 – 687 lpp.
  • Olds J, Milner PM. Pozitīvs pastiprinājums, ko rada starpsienu zonas un citu žurku smadzeņu reģionu elektriskā stimulācija. J. Comp. Physiol. Psihols. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Žurku diencephalona izvairīšanās no pieejas analīze. J. Comp. Neurols. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Virza, atalgo un smadzenes. In: Newcombe TM, redaktors. Jauni virzieni psiholoģijā. Ņujorka: Holts, Rineharts un Vinstons; 1965. 327 – 410 lpp.
  • Olds J, Travis RP. Hlorpromazīna, meprobamāta, pentobarbitāla un morfīna ietekme uz pašstimulāciju. J. Pharmacol. Exp Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlova IP. Lekcijas par kondicionētiem refleksiem. Ņujorka: Starptautiskie izdevēji; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozīds nemaina garšu: anedonijas atdalīšana no sensora motora nomākšanas ar garšas reaktivitāti. Pharmacol. Biochem. Behavs 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopamīnerģiski un noradrenerģiski pozitīvas pastiprināšanas substrāti: atšķirīga d- un l-amfetamīna iedarbība. Zinātne. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Morfīna mikroinjekcijas pastiprinošā iedarbība ventrālajā pamatvirsmā. Pharmacol. Biochem. Behavs 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. D-amfetamīna pašpārvalde žurkām. Psihofarmakoloģija. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Essential nigra dopamīna D1 receptoru bloķēšana samazina žurkām intravenozu kokaīna daudzumu. Psihofarmakols. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. D blokāde1 dopamīna receptori ventrālajā pamata zonā samazina atlīdzību par kokaīnu: iespējamā loma dendritiski atbrīvotajā dopamīnā. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rehs R. Neirolepsis: anhedonija vai emocionālās reaktivitātes izplūšana. Behav. Smadzenes Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reinoldss JN, Hyland BI, Wickens JR. Šūnu ar atalgojumu saistītas mācīšanās mehānisms. Daba. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risners ME, Džounss BE. Noradrenerģisko un dopamīnerģisko procesu loma pašpārvaldes amfetamīnā. Pharmacol. Biochem. Behavs 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risners ME, Džounss BE. Suņu intravenoza kokaīna un norkokaīna ievadīšana. Psihofarmakols. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Daļējs pastiprinājums: selektīvs pārskats par alejas literatūru kopš 1960. Psihols. Bullis. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Par augošo kateholaminerģisko sistēmu nozīmi kokaīna intravenozā pašpārvadāšanā. Pharmacol. Biochem. Behavs 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinsons S, Sandstrom SM, Denenberga VH, Palmiter RD. Izšķir, vai dopamīns regulē atlīdzības patiku, vēlmi un / vai mācīšanos par to. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intrakraniāla pašstimulācija un nomodā: smadzeņu kateholamīnu manipulācijas ar apkārtējo vidi. Zinātne. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Pērtiķa vidus smadzeņu dopamīna neironi: reakcijas uz aktīvo pieskārienu iespējamība pašiniciatīvas roku kustības laikā. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Armatūras motivējošie uzskati: ietekme uz kodolu akumulācijas dopamīna uzvedības funkciju izpratni. Behavs Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, brālēni MS, Bucher S. Anhedonia vai anergia? Haloperidola un kodola uzkrāšanās dopamīna izsīkuma ietekme uz instrumentālās atbildes izvēli T-labirinta izmaksu / ieguvumu procedūrā. Behavs Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Kodola accumbens uzvedības funkcijas dopamīns: empīriskas un konceptuālas problēmas ar anhedonijas hipotēzi. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Kodolā uzkrājas dopamīns un piepūles regulēšana uzvedībā pēc ēdiena: ietekme uz dabiskās motivācijas, psihiatrijas un narkotiku lietošanas pētījumiem. J. Pharmacol. Exp Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Papildus atlīdzības hipotēzei: alternatīvas kodola accumbens funkcijas dopamīnam. Curr. Vārds. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A receptori un gangliju bazālā fizioloģija. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 26 jūnijs. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Schultz W. Dopamīna neironu paredzamais atalgojuma signāls. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Priekšroka glikozes un fruktozes kondicionētām žurkām: garša un kondicionēšana pēc zāļu lietošanas. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Dziļuma elektrogrāfiski novērojumi psihotiskiem pacientiem: sistēma, kas saistīta ar emocijām un uzvedību. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Piegāde: 412–416. [PubMed]
  • Skinner BF. Divu veidu kondicionēts reflekss: atbilde Konorski un Milleram. Dž. Psihola. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenozīna receptori un metilksantīnu uzvedības darbības. Proc Natl. Acad. Sci. ASV. 1981;78: 3260-3264. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Šteins L. Imipramīna, hlorpromazīna, rezerpīna un amfetamīna ietekme un mijiedarbība uz sevis stimulēšanu: iespējams depresijas neirofizioloģiskais pamats. In: Wortis J, redaktors. Jaunākie sasniegumi bioloģiskajā psihiatijā. Ņujorka: plēnums; 1962. 288 – 308 lpp.
  • Šteins L. Atalgojuma un soda ķīmija. In: Efron DH, redaktors. NeiroPsichophar-macology Amerikas koledžas materiāli. Vašingtona, DC: ASV valdības tipogrāfija; 1968. 105 – 123 lpp.
  • Šteiners Dž. Gustofacial reakcija: novērojumi jaundzimušajiem normāliem un anencefaliskiem jaundzimušajiem. Simp. Orālais Sensat. Uztver. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Šteiners Dž. Iedzimtas, diskriminējošas cilvēka sejas izteiksmes pēc garšas un smaržas stimulēšanas. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Zāļu izraisīta amfetamīna pašpārvaldes izturēšanās atjaunošana pērtiķiem. Var. J. Psihola. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Ietekme uz 6-hidroksidopamīna intraventrikulāru injekciju homeostāzi žurkām. J. Comp. Physiol. Psihols. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Kofeīns atjauno barošanas reakciju uz 2-deoksi-D-glikozi žurkām, kuras ārstēja ar 6-hidroksidopamīnu. Daba. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epšteina AN. Sānu hipotalāma sindroms: barošanas un dzeršanas atjaunošanās pēc sānu hipotalāma bojājumiem. Psihols. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Dzīvnieku izlūkošana: eksperimentāls pētījums par asociatīvajiem procesiem dzīvniekiem. Psihola. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Dzīvnieku intelekts. Ņujorka: Makmillans; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Dopamīna receptoru blokādes ietekme uz barības uzvedību: mājas būru barības patēriņš, žurnālu apmācība, operatora iegāde un veiktspēja. Psihofarmakols. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Benzodiazepīna, serotonīna un dopamīna līdzekļu salīdzinājums garšas reaktivitātes paradigmā. Pharmacol. Biochem. Behavs 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsija un afāģija pēc 6-hidroksidopamīna izraisītas nigro-striatālās dopamīna sistēmas deģenerācijas. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Piegāde: 95–122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Kokaīna un amfetamīna darbības mehānisms smadzenēs. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Mainīgie lielumi, kas ietekmē metilfenidāta klīnisko izmantošanu un ļaunprātīgu izmantošanu ADHD ārstēšanā. Am. J. Psihiatrija. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Baltais NM. Apbalvošana vai pastiprināšana: kāda ir atšķirība? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Baltais NM, Milnera PM. Stiprinātāju psihobioloģija. Annu. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Baltais NM, Viauds M. Lokalizēts intrakaudata dopamīns D2 receptoru aktivizēšana pēctreniņa laikā uzlabo atmiņu vizuālai vai ožas kondicionētai emocionālai reakcijai žurkām. Behav. Neironu Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopamīnerģiskie mehānismi darbībās un ieradumos. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Smadzeņu pašstimulācijas atvieglošana, centrāli ievadot norepinefrīnu. Zinātne. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amfetamīns: uzvedības atvieglošana, palielinot norepinefrīna izdalīšanos no priekšējā smadzeņu saišķa. In: Costa E, Garattini S, redaktori. Amfetamīni un saistītie savienojumi. Ņujorka: Raven Press; 1970. 463 – 485 lpp.
  • Gudrs RA. Kustīgs elektrods hroniskai smadzeņu stimulēšanai žurkā. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Gudrs RA. Katekolamīna atalgojuma teorijas: kritisks pārskats. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Gudrs RA. Intrakraniāla pašstimulācija: būtiska nigra dopamīnerģisko šūnu sānu robežu kartēšana. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Gudrs RA. Neiroleptiskie līdzekļi un operatīvā uzvedība: anedonijas hipotēze. Behav. Smadzenes Sci. 1982;5: 39-87.
  • Gudrs RA. Anhedonijas hipotēze: Marks III. Behav. Smadzenes Sci. 1985;8: 178-186.
  • Gudrs RA. Smadzenes un atlīdzība. In: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktori. Atlīdzības neirofarmakoloģiskais pamats. Oxford: Oxford University Press; 1989. lpp. 377 – 424.
  • Gudrs RA. Narkotikas pret prieku. Curr. Saturs. 1990;22: 20.
  • Gudrs RA. Smadzeņu atlīdzības shēma: ieskats no nepamatotiem stimuliem. Neirons. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Gudrs RA. Dopamīns, mācīšanās un motivācija. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Gudrs RA, Colle LM. Pimozīds samazina bezmaksas barošanu: labāko rezultātu analīze atklāj motivācijas deficītu. Psihofarmakols. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Naloksona un pimozīda ietekme uz brīvas barošanas uzsākšanu un uzturēšanu. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozīds mazina žurku barības sviras iegūšanu. Pharmacol. Biochem. Behavs 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Gudrais RA, Spindlers J, deWit H, Gerbers Dž. Neiroleptisko līdzekļu izraisīta “anhedonia” žurkām: pimozīds bloķē atalgojuma kvalitāti. Zinātne. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Bromokriptīna pašapkalpošanās un bromokriptīna atjaunošana ar kokainu apmācītu un heroīna apmācītu sviru nospiežot žurkām. Psihofarmakols. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. A9 un A10 dopamīna šūnu vidējā smadzeņu saišķa aksonu uzbudināmības īpašības. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Paaugstināta amfetamīna piespiešana pēc pimozīda žurkām: ietekme uz dopamīna atlīdzības teoriju. Zinātne. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Intravenozas amfetamīna pastiprināšanas pastiprināšana ar žurku centrālās dopamīna blokādes palīdzību. Psihofarmakols. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Parkinsonisma dzīvnieku modeļi, izmantojot selektīvus neirotoksīnus: klīniskā un pamata ietekme. Int. Neurobiols. 1989;31: 1-79. [PubMed]