Dopamīns narkotiku lietošanā un atkarībā: attēlveidošanas pētījumu un ārstēšanas ietekmes rezultāti (2007)

Dopamīns (DA) ir neirotransmiters, kas klasiski saistīts ar narkotiku pastiprinošo iedarbību, un tam var būt galvenā loma ar atkarību saistīto neirobioloģisko izmaiņu izraisīšanā. Šis jēdziens atspoguļo faktu, ka visas ļaunprātīgas narkotikas palielina DA ārpusšūnu koncentrāciju akumulatora kodolā. DA līmeņa paaugstināšanās ir svarīga loma atlīdzības kodēšanā un atlīdzības prognozēšanā, motivācijas centienos atalgojumu iegūt un mācību atvieglošanā.¹ Tāpat tiek uzskatīts, ka DA kodē ne tikai atlīdzību, bet gan glābiņu, kas papildus atlīdzībai ietver arī pretdabiskus, jaunus un negaidītus stimulus. DA efektu daudzveidību, iespējams, pārrēķina specifiskie smadzeņu reģioni (limbiski, garozas un striatālie), kurus tie modulē.

Šeit mēs apkopojam attēlveidošanas pētījumu rezultātus, kuros tika izmantota pozitronu emisijas tomogrāfija (PET), lai izpētītu DA lomu narkotiku pastiprinošajā iedarbībā, ilgstošas ​​smadzeņu izmaiņas narkotiku atkarīgajos subjektos un neaizsargātību pret atkarībām. Lai arī lielākā daļa PET pētījumu par atkarību ir vērsti uz DA, ir skaidrs, ka ir iesaistīti arī zāļu izraisīti pielāgojumi citos neirotransmiteros (ti, glutamātā, γ-aminosviestskābē, opioīdos un kanabinoīdos), taču radioligandu trūkums ir ierobežots viņu izmeklēšana.

Īslaicīgas zāļu iedarbības ietekmi uz ārpusšūnu DA koncentrāciju cilvēka smadzenēs var izpētīt, izmantojot PET un D2 DA receptoru radioaktīvos ligandus, kas ir jutīgi pret konkurenci ar endogēno DA, piemēram, racloprīdu, kas marķēts ar oglekļa 11 (¹¹C). Tika pētīta saistība starp narkotisko vielu iedarbību uz DA un to stiprinošajām īpašībām cilvēka smadzenēs (vērtējot pēc pašu ziņojumiem par “augstu” un “eiforiju”) stimulējošajām zālēm metilfenidātu un amfetamīnu. Metilfenidāts, tāpat kā kokaīns, palielina DA, bloķējot DA transportētājus, savukārt amfetamīns, tāpat kā metamfetamīns, palielina DA, atbrīvojot to no termināļa caur DA transporteriem. Intravenozi metilfenidāts (0.5 mg / kg) un amfetamīns (0.3 mg / kg) palielināja DA ārpusšūnu koncentrāciju striatumā, un šie pieaugumi bija saistīti ar paaugstinātu pašziņojumu par paaugstinātu un eiforiju līmeni.² Turpretī, lietojot perorāli, metilfenidāts (0.75-1 mg / kg) arī palielināja DA, bet netika uztverts kā pastiprinošs.³ Tā kā intravenozas ievadīšanas rezultātā strauji mainās DA, turpretī iekšķīga lietošana lēnām palielina DA, perorālā metilfenidāta līmeņa ievērošana, iespējams, atspoguļo tā lēno farmakokinētiku. Patiešām, tiek atzīts, ka ātrums, ar kādu narkotikas nonāk smadzenēs, ietekmē to pastiprinošo iedarbību.⁴ Šī saistība ir parādīta arī PET pētījumos, kuros novērtēja kokaīna farmakokinētiku (izmantojot [¹¹C] kokaīns) un MP (izmantojot [¹¹C] metilfenidāts) cilvēka smadzenēs, dokumentējot, ka tas ir saistīts ar strauju narkotiku uzņemšanu smadzenēs, bet ne par smadzeņu koncentrāciju sevī, kas saistīta ar paaugstinātu asinsspiedienu.⁵ Zāļu pastiprinošās iedarbības atkarība no smadzeņu farmakokinētiskajām īpašībām liecina par iespējamu saistību ar fāzisku DA šūnu šaušanu (ātra sprādziena šaušana frekvencēs> 30 Hz), kas arī noved pie ātrām DA koncentrācijas izmaiņām un kuras funkcija ir izcelt no stimuliem.⁶ Tas ir pretstatā tonizējošai DA šūnu dedzināšanai (lēna dedzināšana ar frekvenci ap 5 Hz), kas uztur DA līdzsvara stāvokļa sākotnējo līmeni un kura funkcija ir noteikt DA sistēmas vispārējo jutīgumu. Tas lika mums domāt, ka ļaunprātīgas narkotikas izraisa DA koncentrācijas izmaiņas, kas atdarina, bet pārsniedz tās, kuras rada DA šūnu fāzes apdedzināšana.

Sinaptiski DA koncentrācijas palielināšanās notiek narkotisko vielu intoksikācijas laikā gan atkarīgajiem, gan bez atkarības subjektiem. Tomēr visiem subjektiem netiek aktivizēta kompulsīva rīcība turpināt narkotiku lietošanu, kad tā tiek pakļauta zāļu iedarbībai. Ciktāl atkarību raksturo kontroles zaudēšana un kompulsīvu zāļu lietošana, tikai ar īstermiņa zāļu izraisītu DA līmeņa paaugstināšanos vien nevar izskaidrot šo stāvokli. Tā kā narkomānijai nepieciešama ilgstoša narkotiku ievadīšana, mēs iesakām neaizsargātiem cilvēkiem (ģenētisku, attīstības vai vides faktoru dēļ) atkarība ir saistīta ar atkārtotu DA regulēto smadzeņu ķēžu traucējumiem, kas saistīti ar atlīdzību / labvēlību, motivāciju / vadīšanu , kavējoša kontrole / izpildfunkcija un atmiņa / kondicionēšana. Šeit mēs apspriežam attēlveidošanas pētījumu rezultātus par šo izmaiņu raksturu.

Daudzi radioaktīvie marķieri ir izmantoti, lai novērtētu izmaiņas mērķos, kas saistīti ar DA neirotransmisiju (Tabula 1). Izmantojot 18-N-metilspiroperidols vai [¹¹C] racloprīds, mēs un citi esam parādījuši, ka cilvēkiem ar visdažādākajām atkarībām no narkotikām (kokaīns, heroīns, alkohols un metamfetamīns) ir ievērojams D2 DA receptoru pieejamības samazinājums striatumā (ieskaitot ventrālo striatumu), kas saglabājas mēnešus pēc ieilguša detoksikācija (apskatīts Volkow et al²). Mēs esam atklājuši arī pierādījumus par samazinātu DA šūnu aktivitāti kokaīna lietotājiem. Konkrēti, mēs parādījām, ka intravenozā metilfenidāta izraisītais DA līmeņa pieaugums striatūrā (novērtēts ar [¹¹Salīdzinot ar DA līmeņa paaugstināšanos kontroles subjektos (CNUMX% zemāks), kokaīna lietotāju vidū C] racloprīds) bija ievērojami iztrūcis.⁷ Tā kā metilfenidāta izraisītā DA koncentrācijas palielināšanās ir atkarīga no DA izdalīšanās, kas ir DA šūnu sadedzināšanas funkcija, mēs spekulējām, ka šī atšķirība, iespējams, atspoguļo samazinātu DA šūnu aktivitāti kokaīna ļaunprātīgajiem lietotājiem. Līdzīgi atklājumi ziņoti par alkohola lietotājiem.⁸

Šie smadzeņu attēlveidošanas pētījumi liecina par 2 novirzēm no atkarīgiem subjektiem, kas izraisītu samazinātu DA ķēžu izlaidi saistībā ar atlīdzību; tas ir, samazinās D2 DA receptoru skaits un samazinās DA izdalīšanās striatumā (ieskaitot nucleus carrbens). Katrs no tiem veicinātu samazinātu jutīgumu pret dabīgiem pastiprinātājiem atkarīgajos subjektos. Tā kā narkotikas daudz spēcīgāk stimulē DA regulētas atlīdzības shēmas nekā dabiski pastiprinātāji, mēs postulējām, ka zāles joprojām spēj aktivizēt šīs lejupslīdošās atlīdzības shēmas. Pazemināta atalgojuma ķēžu jutība mazinātu interesi par ikdienas vides stimuliem, iespējams, predisponējot subjektus meklēt narkotiku stimulēšanu kā līdzekli, lai uz laiku aktivizētu šīs atalgojuma shēmas, kas ir pamatā pārejai no narkotiku lietošanas līdz paaugstinātas sajūtas uzņemšanai, lai viņus sajustu. normāli.

Preklīniskie pētījumi parādīja DA ievērojamo lomu motivācijā, kas, šķiet, daļēji notiek ar DA regulētas shēmas palīdzību, iesaistot orbitofrontālo garozu (OFC) un priekšējo cingulēto gyrusu (CG).⁹ Attēlveidošanas pētījumos ar cilvēkiem, izmantojot radioaktīvo marķieri fludeoksiglikozi F 18, mēs un citi esam parādījuši samazinātu aktivitāti OFC un CG dažādās atkarīgo personu klasēs (apskatīti Volkow et al.²). Turklāt gan no kokaīna, gan no metamfetamīna atkarīgiem cilvēkiem mēs esam parādījuši, ka samazināta aktivitāte OFC un CG ir saistīta ar D2 DA receptoru samazinātu pieejamību striatumā (apskatīts Volkow et al.⁷) (skaitlis). Tā kā OFC un CG piedalās vērtības noteikšanā pastiprinātājiem atkarībā no konteksta, to darbības traucējumi vardarbībā varētu traucēt viņu spējai mainīt narkotiku sāļuma vērtību kā alternatīvu pastiprinātāju funkciju, kļūstot par galveno motivējošo uzvedību. . Pretstatā samazinātas OFC un CG aktivitātes modelim, kad bez narkotikām, atkarīgie cilvēki šajos reģionos uzrāda pastiprinātu aktivitāti, kad tiek uzrādīti ar narkotikām vai ar narkotikām saistīti stimuli, kas ir saskaņā ar paaugstinātu narkotiku vai zāļu pastiprinātāju vērtībām šiem cilvēkiem. Turklāt pastiprināta OFC un CG aktivācija bija saistīta ar zāļu vēlēšanās intensitāti. Tas ir licis mums spekulēt, ka hipermetabolisms OFC un CG, ko izraisa narkotikas vai narkotiku norādījumi, ir pamatā kompulsīvajai narkotiku uzņemšanai, tāpat kā tas ir pamatā kompulsīvajai uzvedībai pacientiem ar obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem.¹⁰ Šis OFC-CG smadzeņu aprites traucējumu divkāršais efekts saskan ar narkomāna izturēšanos, jo viņa piespiešana lietot narkotikas pārspēj konkurējošās kognitīvās tendences nelietot narkotikas; tāpat kā pacientiem ar obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem, kompulsija saglabājas, neskatoties uz kognitīvajiem mēģinājumiem apturēt uzvedību.

CG un OFC ir iesaistīti arī inhibējošā kontrolē, kā rezultātā mēs postulējām, ka OFC un CG DA modulācijas izjaukšana arī veicina kontroles zaudēšanu pār narkotiku uzņemšanu subjektiem, kas atkarīgi no narkotikām.¹⁰ Inhibitorā kontrole ir atkarīga arī no dorsolaterālā prefrontālā garozas, kuru ietekmē arī atkarība (apskatīts Volkow et al.²). Paredzams, ka novirzes dorsolaterālā prefrontālajā garozā ietekmēs procesus, kas saistīti ar izpildpārvaldību, ieskaitot paškontroles un uzvedības kontroles traucējumus, kuriem ir svarīga loma kognitīvajās izmaiņās, kas saglabā zāļu pašpārvaldi.¹⁰

Atmiņas un mācīšanās shēmas, ieskaitot stimulētu mācīšanos, ieradumu apguvi un deklaratīvo atmiņu (apskatītas Vanderschuren un Everitt¹¹), ir ierosināts iesaistīties narkomānijā. Narkotiku ietekme uz atmiņas sistēmām norāda uz veidiem, kā neitrālie stimuli var iegūt stiprinošas īpašības un motivējošu izpausmi, tas ir, ar nosacīti stimulējošu mācīšanos. Pētījumos par recidīvu ir svarīgi saprast, kāpēc subjekti, kas atkarīgi no narkotikām, izjūt intensīvu vēlmi pēc narkotikām, nonākot vietās, kur viņi ir lietojuši narkotiku, personām, ar kurām ir notikusi iepriekšēja narkotiku lietošana, un piederumiem, ko izmanto, lai ievadītu narkotiku. Tas ir klīniski svarīgi, jo kondicionētu norāžu (ar narkotikām saistītu stimulu) iedarbība ir galvenais recidīvu veicinātājs. Tā kā DA ir saistīta ar atlīdzības prognozēšanu (apskatīts Schultz⁹), mēs izvirzījām hipotēzi, ka DA varētu būt atkarīga no atbildēm, kas izraisa tieksmi. Pētījumi ar laboratorijas dzīvniekiem apstiprina šo hipotēzi: kad neitrālie stimuli tiek savienoti pārī ar zālēm, viņi ar atkārtotām asociācijām iegūs spēju palielināt DA uzkrāšanās kodolā un muguras striatumā, kļūstot par kondicionētām norāžu pazīmēm. Turklāt šīs neiroķīmiskās reakcijas ir saistītas ar narkotiku meklēšanas paradumiem (apskatīti Vanderschuren un Everitt¹¹). Cilvēkiem PET pētījumi ar [¹¹C] racloprīds nesen apstiprināja šo hipotēzi, parādot, ka narkotisko vielu lietotājiem (narkotisko vielu nianses video ar subjektiem, kas lieto kokaīnu) ievērojami palielināja DA muguras smadzenēs un ka šie pieaugumi bija saistīti ar tieksmi pēc kokaīna.^12- 13 Tā kā muguras smadzenes ir saistītas ar ieradumu apguvi, šī saistība, iespējams, atspoguļo ieradumu nostiprināšanos, attīstoties atkarības hroniskumam. Tas liek domāt, ka pamata neirobioloģiski atkarības traucējumi varētu būt DA izraisīta kondicionēta reakcija, kuras rezultātā ieradumi izraisa piespiedu narkotiku lietošanu. Visticamāk, ka šīs kondicionētās atbildes atspoguļo adaptāciju kortikostrijātiskajos glutamaterģiskajos ceļos, kas regulē DA izdalīšanos (apskatīti Vanderschuren un Everitt¹¹).

Izaicinošs jautājums narkomānijas neirobioloģijā ir iemesls, kāpēc daži cilvēki nekā citi ir neaizsargātāki pret atkarību no narkotikām. Attēlveidošanas pētījumi liecina, ka jau pastāvošās atšķirības DA shēmās varētu būt viens no mehānismiem, kas pamato mainīgumu reaģēšanas uz narkotikām, kas saistītas ar ļaunprātīgu izmantošanu, dēļ. Konkrēti, ir pierādīts, ka striatīvas D2 DA receptoru sākotnējie rādītāji subjektiem, kuriem nav izlemts, prognozē subjektīvās reakcijas uz intravenozās metilfenidāta ārstēšanas pastiprinošo iedarbību; indivīdiem, kuri raksturoja pieredzi kā patīkamu, D2 DA receptoru līmenis bija ievērojami zemāks nekā tiem, kas metilfenidātu raksturo kā nepatīkamu (apskatīti Volkow et al.⁷). Tas liek domāt, ka saistība starp DA līmeņiem un pastiprinošajām atbildēm notiek pēc apgrieztas U formas līknes: pārāk maz ir optimāls pastiprināšanai, bet pārāk daudz - ir pretējs. Tādējādi augsts D2 DA receptoru līmenis varētu aizsargāt pret zāļu pašpārvaldi. Atbalstu tam sniedza preklīniskie pētījumi, kas parādīja, ka D2 DA receptoru palielināšanās kodolā uzkrājas dramatiski samazinot alkohola patēriņu dzīvniekiem, kuri iepriekš apmācīti pašinjicēt alkoholu¹⁴ un klīniski pētījumi parādīja, ka cilvēkiem, kuri, neskatoties uz blīvu alkoholisma ģimenes anamnēzi, nebija alkoholiķi, bija ievērojami augstāki D2 DA receptori striatumā salīdzinājumā ar indivīdiem bez šādas ģimenes anamnēzes.¹⁵ Šajos subjektos, jo augstāks ir D2 DA receptoru līmenis, jo augstāks metabolisms ir OFC un CG. Tādējādi mēs postulējam, ka augsts D2 DA receptoru līmenis var aizsargāt pret alkoholismu, modulējot frontālās shēmas, kas iesaistītas pievilcības noteikšanā un kavējošā kontrolē.

Attēlveidošanas pētījumi ir apstiprinājuši DA lomu narkotisko vielu pastiprinošajā iedarbībā uz cilvēkiem un paplašinājuši tradicionālos uzskatus par DA iesaistīšanos narkomānijā. Šie atklājumi liek domāt par daudzkomponentu stratēģijām narkomānijas ārstēšanai, kas ietver stratēģijas (1), lai samazinātu izvēlētās zāles atalgojuma vērtību un palielinātu citu zāļu pastiprinātāju atalgojuma vērtību, (2) vājinātu nosacītu narkotiku izturēšanos, (3) vājinātu motivāciju. brauciet lietot zāles un (4) stipriniet frontālo inhibitoru un izpildvaras kontroli (Tabula 2).

Sarakste: Nora D. Volkova, MD, Nacionālais narkomānijas novēršanas institūts, 6001 izpildvaras bulvāris, telpa 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([e-pasts aizsargāts]).

Pieņemts publicēšanai: Janvāris 17, 2007.

Autora iemaksas:Studiju koncepcija un dizains: Volkova. Datu iegūšana: Volkova, Vanga, Svonsona un Telanga. Datu analīze un interpretācija: Volkova, Fowlers, Vangs un Telangs. Raksta sagatavošana: Volkova un Svonsons. Manuskripta kritiskā pārskatīšana par svarīgu intelektuālu saturu: Volkova, Fowlers, Vangs, Svensons un Telangs. Statistiskā analīze: Volkova. Iegūtais finansējums: Volkova, Fowlers un Vangs. Administratīvais, tehniskais un materiālais atbalsts: Volkova, Fowlers, Vangs un Telangs. Studiju uzraudzība: Volkova, Vanga un Telangs.

Finanšu informācija: Nav ziņots.

Finansējums / atbalsts: Šo pētījumu daļēji atbalstīja Nacionālā alkohola lietošanas un alkoholisma institūta intramural programma; piešķir DA 06891, DA 09490, DA 06278 un AA 09481 no Nacionālajiem veselības institūtiem; un ASV Enerģētikas departaments, Bioloģisko un vides pētījumu birojs.