Dopamīns Signalizācija ar atalgojumu saistītā uzvedībā (2013)

Priekšējās neironu shēmas. 2013 oktobris 11; 7: 152.

Baik JH.

avots

Korejas Seulas Universitātes Dzīvības zinātņu molekulārās neirobioloģijas laboratorija, Dienvidkoreja.

Anotācija

Dopamīns (DA) regulē emocionālo un motivējošo izturēšanos caur mezolimbisko dopamīnerģisko ceļu. Ir konstatēts, ka izmaiņas DA mezolimbiskās neirotransmisijas ietekmē uzvedības reakciju uz dažādiem vides stimuliem, kas saistīti ar atlīdzību. Psihostimulatori, narkotiku lietošana un dabiska atlīdzība, piemēram, pārtika, var izraisīt būtiskas sinaptiskas modifikācijas mezolimbiskās DA sistēmā. Jaunākie pētījumi, izmantojot optoģenētiku un DREADD, kopā ar neironiem specifiskām vai ķēdei specifiskām ģenētiskām manipulācijām ir uzlabojuši mūsu izpratni par DA signālu piešķiršanu atlīdzības ķēdē un nodrošinājuši līdzekļus, lai identificētu sarežģītas uzvedības, piemēram, narkomānijas un ēšanas traucējumu, neironu substrātus. Šajā pārskatā uzmanība tiek pievērsta DA sistēmas nozīmei narkotiku atkarībā un pārtikas motivācijā, kā arī pārskats par D1 un D2 receptoru lomu ar atlīdzību saistītas uzvedības kontrolē.

Atslēgas vārdi:

dopamīns, dopamīna receptors, atkarība no narkotikām, atlīdzība par pārtiku, atalgojuma shēma

IEVADS

Dopamīns (DA) ir dominējošais kateholamīna neirotransmiters smadzenēs, un to sintezē mezencefālijas neironi, kas atrodas niecīgā galvas daļā (SN) un ventrālajā pamatvirsmā (VTA). DA neironi rodas šajos kodolos un izvirzījas uz striatum, garozu, limbisko sistēmu un hipotalāmu. Caur šiem ceļiem DA ietekmē daudzas fizioloģiskās funkcijas, piemēram, koordinētu kustību un hormonu sekrēcijas kontroli, kā arī motivētu un emocionālu uzvedību (Hornykiewicz, 1966; Beaulieu un Gainetdinov, 2011; Tritsch un Sabatini, 2012).

DA sistēmas regulēšana attiecībā uz uzvedību, kas saistīta ar atalgojumu, ir saņēmusi lielu uzmanību, jo šajā ķēdē ir nopietnas disfunkcijas sekas, piemēram, narkotiku atkarība un ar pārtiku saistītā aptaukošanās, kas ir gan nozīmīgi sabiedrības veselības jautājumi. Tagad ir pieņemts, ka pēc atkārtotas iedarbības uz atkarību izraisošām vielām molekulārajā un šūnu līmenī notiek adaptīvās izmaiņas DA mezolimbiskā ceļā, kas ir atbildīgs par motivācijas uzvedības regulēšanu un emocionālās un konteksta uzvedības organizēšanu (Nestler un Carlezon, 2006; Steketee un Kalivas, 2011). Tiek uzskatīts, ka šīs mezolimbiskā ceļa modifikācijas noved pie atkarības no narkotikām, kas ir hroniska, recidivējoša slimība, kurā, neraugoties uz nopietnām negatīvām sekām, joprojām pastāv kompulsīva narkotiku meklēšana un narkotiku lietošanas (Thomas et al., 2008).

Jaunākie atklājumi liecina, ka narkotiskās vielas ietekmē arī limbiskās sistēmas glutamatergiskos un GABAerģiskos sinaptiskos tīklus, un tas var mainīt atkarību izraisošo narkotiku uzvedības ietekmi (Schmidt un Pierce, 2010; Lüscher un Malenka, 2011). Ctagad pieejamie pierādījumi liecina, ka būtiskas mezolimbiskās DA sistēmas sinaptiskās modifikācijas ir saistītas ne tikai ar psihostimulatoru un citu narkotiku ļaunprātīgas lietošanas atalgojošo iedarbību, bet arī ar dabiskas atlīdzības, piemēram, pārtikas, atalgojošo iedarbību; tomēr mehānisms, ar kura palīdzību narkotiku lietošana modificē sinaptisko spēku šajā shēmā, joprojām nav izdevies. Faktiski DA atalgojuma signalizācija šķiet ārkārtīgi sarežģīta, un tā ir iesaistīta arī mācīšanās un kondicionēšanas procesos, par ko liecina pētījumi, kas atklāj DAerģisko reakciju, kas kodē prognozēšanas kļūdu uzvedības mācībās, piemēram (Gudrs, 2004; Schultz, 2007, 2012), tādējādi kas liek domāt par smalku sadali ķēdes līmenī, lai pareizi izprastu šo motivēto uzvedību, kas saistīta ar atlīdzību. Jaunākie pētījumi, izmantojot optoģenētiku un neironiem specifiskas vai ķēdei specifiskas ģenētiskas manipulācijas, tagad ļauj labāk izprast DA signālus atlīdzības ķēdē.

Šajā pārskatā es sniegšu īsu kopsavilkumu par DA signalizāciju attiecībā uz uzvedību, kas saistīta ar atlīdzību, ar pārskatu par jaunākajiem pētījumiem par izturēšanos pret kokaīnu, kā arī dažus par pārtikas atlīdzību saistībā ar D1 un D2 receptoru lomu regulēšanā. šo uzvedību.

DOPAMĪNA UZŅĒMĒJI

Dopamīns mijiedarbojas ar membrānas receptoriem, kas pieder septiņu ar transmembranālo domēnu G-olbaltumvielu savienoto receptoru saimei, ar aktivizēšanu noved pie otro kurjeru veidošanās, kā arī ar specifisku signalizācijas ceļu aktivizēšanu vai apspiešanu. Līdz šim no dažādām sugām ir klonēti pieci dažādi DA receptoru apakštipi. Balstoties uz to strukturālajām un farmakoloģiskajām īpašībām, ir veikts vispārējs dalījums divās grupās: D1 līdzīgie receptori, kas stimulē intracelulāru cAMP līmeni, kas satur D1 (Dearry et al., 1990; Zhou et al., 1990) un D5 (Grandy et al., 1991; Sunahara et al., 1991) un D2 līdzīgie receptori, kas kavē intracelulāru cAMP līmeni, kas satur D2 (Bunzow et al., 1988; Dal Toso et al., 1989), D3 (Sokoloff et al., 1990) un D4 (Van Tols un citi, 1991) receptori.

D1 un D2 receptori ir visizplatītākie DA receptori smadzenēs. D2 receptorā ir divas izoformas, ko rada viena un tā paša gēna alternatīva savienošana (Dal Toso et al., 1989; Montmayeur et al., 1991). Šīs izoformas, sauktas par D2L un D2S, ir identiskas, izņemot 29 aminoskābju ieliktni, kas atrodas D2L domājamajā trešajā intracelulārajā cilpā - starpšūnu domēnam, domājams, tam ir nozīme šīs receptora klases savienošanā ar īpašiem otrajiem kurjeriem.

D2 receptori tiek lokalizēti presinaptiski, ko atklāj D2 receptoru imūnreaktivitāte, mRNS un saistošās vietas, kas atrodas DA neironos visā vidējā smadzenē (Sesack et al., 1994) ar zemāku D2 receptoru ekspresijas līmeni VTA nekā SN (Haber et al., 1995). Šie D2 tipa autoreceptori pārstāv vai nu somatodendrītiskos autoreceptorus, kas, kā zināms, mazina neironu ierosmiy (Lacey et al., 1987, 1988; Čiodo un Kapatoss, 1992) vai termināla autoreceptori, wkas galvenokārt samazina DA sintēzi un iesaiņojumu (Onali et al., 1988; Pothos et al., 1998), bet arī kavē no impulsiem atkarīgu DA izdalīšanos (Kass un Zahniser, 1991; Kennedy et al., 1992; Congar et al., 2002). Tādēļ šo autoreceptoru galvenā loma ir vispārējās DA neirotransmisijas kavēšana un modulēšana; tomēr ir ierosināts, ka embrionālajā stadijā D2 tipa autoreceptoriem varētu būt atšķirīga funkcija DA neironu attīstībā (Kim et al., 2006, 2008; Yoon et al., 2011; Yoon and Baik, 2013). Tādējādi šo presinaptisko D2 receptoru šūnu un molekulārā loma ir jāpēta tālāk. D3, D4 un D5 receptoru ekspresija smadzenēs ir ievērojami ierobežotāka un vājāka nekā D1 vai D2 receptoriem.

Pastāv zināmas atšķirības DA afinitātē pret D1 līdzīgiem receptoriem un D2 līdzīgiem receptoriem, par kurām galvenokārt ziņots, pamatojoties uz receptoru-ligandu saistīšanas testa pētījumiem, izmantojot heteroloģiski izteiktus DA receptorus šūnu līnijās. Piemēram, šķiet, ka D2 līdzīgiem receptoriem ir 10 līdz 100 reizes lielāka afinitāte pret DA nekā D1 līdzīgajai ģimenei, savukārt D1 receptoriem ir viszemākā afinitāte pret DA. (Beaulieu un Gainetdinov, 2011; Tritsch un Sabatini, 2012). Šīs atšķirības norāda uz atšķirīgu lomu diviem receptoriem, ņemot vērā, ka DA neironiem var būt divi atšķirīgi DA izdalīšanās modeļi, “tonizējoši” vai “fāziski”, ņemot vērā to sadedzināšanas īpašības (Grace et al., 2007). Ir ierosināts, ka zemas frekvences, neregulāra DA neironu izšaušana toniski rada zemu ārpusšūnu DA bāzes līmeni (Grace et al., 2007), Kamēr pārsprāgšana vai “fāziskā” darbība ir ļoti atkarīga no aferenta ievades, un tiek uzskatīts, ka tas ir funkcionāli būtisks signāls, kas tiek nosūtīts uz postsinaptiskajām vietām, lai norādītu uz atlīdzību un modulētu uz mērķi vērstu uzvedību (Berridge un Robinson, 1998; Schultz, 2007; Grace et al., 2007). Tāpēc tiek uzskatīts, ka DA neironu plīstošā aktivitāte, kas izraisa pārejošu DA līmeņa paaugstināšanos, ir galvenā atlīdzības shēmas sastāvdaļa (Overtons un Klarks, 1997; Schultz, 2007). Līdz ar to tiek uzskatīts, ka D1 receptoru, kas ir pazīstams kā zemas afinitātes DA receptors, galvenokārt aktivizē īslaicīgas, augstas DA koncentrācijas, ko izraisa DA neironu fāzes pārrāvumi (Goto un Grace, 2005; Grace et al., 2007). Turpretī tiek izvirzīts hipotēze, ka D2 līdzīgie receptori, kuriem, kā zināms, ir augsta afinitāte pret DA, var noteikt zemākus tonizējošās DA izdalīšanās līmeņus. (Goto et al., 2007). Tomēr, ņemot vērā to, ka receptoru afinitātes mērījumi balstās uz ligandu saistīšanās testiem no heteroloģiski izteiktiem DA receptoriem un neatspoguļo receptoru saistīšanās spējas pakārtotajās signālu kaskādēs, ir grūti secināt, vai D2 līdzīgos receptorus dod priekšroka, izmantojot bazālo ārpusšūnu līmeni. DA in vivo. Tāpēc atliek noskaidrot, kā šie divi dažādi receptori piedalās dažādos DA neironu aktivitātes modeļos in vivo.

D1 UN D2 UZŅĒMĒJU APSTIPRINĀTĀS SIGNALIZĀCIJAS CEĻAS

D1 un D2 līdzīgās receptoru klases funkcionāli atšķiras starpšūnu signalizācijas ceļos, ko tie modulē. D1 līdzīgie receptori, ieskaitot D1 un D5, ir savienoti ar heterotrimēriem G-proteīniem, kas satur G proteīnus Gαs un Gαolf, ar aktivācija, kas izraisa palielinātu adenililciklāzes (AC) aktivitāti un palielinātu cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) produktivitātin. Šis ceļš inducē olbaltumvielu kināzes A (PKA) aktivāciju, kā rezultātā mainīgo substrātu fosforilē un tūlītēju agrīnu gēna ekspresiju, kā arī daudzu jonu kanālu modulāciju. Turpretī D2 klases DA receptori (D2, D3 un D4) ir savienoti ar Gαi un Gαo olbaltumvielas un nvai arī regulē cAMP ražošanu, kā rezultātā samazinās PKA aktivitāte, aktivizējas K+ kanāli un daudzu citu jonu kanālu modulācija (Kebabijs un Grīngards, 1971; Kebabijs un Calne, 1979; Missale et al., 1998; Beaulieu un Gainetdinov, 2011).

Viens no vislabāk izpētītajiem PKA substrātiem ir DA un cAMP regulēts fosfoproteīns, Mr 32,000 (DARPP-32), kas ir olbaltumvielu fosfatāzes inhibitors un pārsvarā izteikts striatuma vidējos spinveida neironos (MSN) (Hemmings et al., 1984a). Šķiet, ka DARPP-32 darbojas kā integrators, kas iesaistīts šūnu signālu modulācijā, reaģējot uz DA striatūra neironos. Ir pierādīts, ka DKAPP-32 fosforilēšana treonīnā 34 ar PKA aktivizē DARPP-32 inhibējošo funkciju virs proteīna fosfatāzes (PP1; Hemmings et al., 1984a,b). D1 receptoros, kas ekspresē striatūriskos neironus, D1 receptoru stimulēšana palielina DARPP-32 fosforilēšanos, reaģējot uz PKA aktivizēšanu, savukārt D2 receptoru stimulēšana D2 receptorus ekspresējošos neironos samazina DARPP-32 fosforilēšanos treonīnā 34, samazinātas PKA aktivizācijas sekas (Bateup et al., 2008). Tomēr šķiet, ka no cAMP neatkarīgais ceļš piedalās arī DARPP-2 D32 receptoru mediētajā regulācijā, ņemot vērā, ka treonīna 34 defosforilēšanu veic no kalodulīna atkarīgā proteīna fosfatāzes 2B (PP2B; pazīstams arī kā kalcineurīns), kas ir aktivizē paaugstināta intracelulārā Ca2+pēc D2 receptoru aktivizēšanas (Nishi et al., 1997). Šie atklājumi liek domāt, ka DA veic divvirzienu kontroli DARPP-32, uz DA vērstās signālmolekuls, fosforilēšanās stāvoklim. Tāpēc var iedomāties, ka kopumā zem DA signāla šie signālu celiņi, kurus mediji veido divas klases receptori, var ietekmēt neironu uzbudināmību un līdz ar to arī sinaptisko plastiskumu smadzeņu sinaptisko tīklu izteiksmē, ņemot vērā, ka to precīzā signalizācija mainās atkarībā no šūnu tips un smadzeņu reģions, kurā tie izteikti (Beaulieu un Gainetdinov, 2011; Žirault, 2012).

D2 receptoru gadījumā situācija ir vēl sarežģītāka, jo D2 receptori ir savstarpēji savienoti, radot izoformas ar atšķirīgām fizioloģiskām īpašībām un subcelulāru lokalizāciju.. Šķiet, ka lielā izoforma ir izteikta galvenokārt visos smadzeņu reģionos, lai gan abu izoformu precīza attiecība var atšķirties (Montmayeur et al., 1991). Faktiski tika atklāts, ka D2 receptoru kopējo nokaušanas (KO) peļu fenotips ir diezgan atšķirīgs no D2L KO pelēm (Baik et al., 1995; Usiello et al., 2000), norādot, ka abām izoformām var būt dažādas funkcijas in vivo. Jaunākie rezultāti no Moyer et al. (2011) atbalstīt diferenciāli in vivo D2 izoformu funkcija cilvēka smadzenēs, parādot divu D2 receptoru gēna variantu nozīmi ar introniskiem viena nukleotīda polimorfismiem (SNP) D2 receptoru alternatīvajā splicēšanā un ģenētisko saistību starp šiem SNP un kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu kaukāziešos (Moyer et al., 2011; Gorwood et al., 2012).

DA-MEDICĪNAS SIGNĀLS MITOGĒNA AKTIVITĀTU PROTEĪNA KINĀŽU AKTIVIZĒŠANĀ

Viens signalizācijas ceļš, kas īpaši interesē neironus, ir mitogēnu aktivētās olbaltumvielu kināzes, ārpusšūnu signāla regulētas kināzes (ERK), kuras aktivizē D1 un D2 receptori. Tagad ir plaši atzīts, ka ERK aktivizēšana veicina dažādas fizioloģiskās reakcijas neironos, piemēram, šūnu nāvi un attīstību, kā arī sinaptisko plastiskumu, un ka ERK aktivitātes modulēšana CNS var izraisīt dažādas neirofizioloģiskas reakcijas (Čana un Karina, 2001; Sweatt, 2004; Tomass un Huganirs, 2004). Turklāt ERK aktivāciju var regulēt ar dažādām neirotransmiteru sistēmām - process, kas var būt sarežģīts, bet ir precīzi noregulēts atkarībā no signālceļu diferenciālās regulēšanas, ko mediē dažādi neirotransmiteri. Tāpēc ir interesanti redzēt, kāda būtu ERK fizioloģiskā izvade, signalizējot par DA stimulāciju caur šiem receptoriem.

Rezultāti, kas iegūti no heteroloģiskajām šūnu kultūras sistēmām, liecina, ka gan D1, gan D2 klases DA receptori var regulēt ERK1 un 2 (Choi et al., 1999; Beom et al., 2004; Chen et al., 2004; Kim et al., 2004; Wang et al., 2005). D1 receptoru mediētā ERK sinhronizācija ietver mijiedarbību ar NMDA glutamāta receptoru (Valjent et al., 2000, 2005), kas lielākoties aprakstīts striatumā. D1 receptoru stimulēšana pati par sevi nespēj pastarpināt ERK fosforilēšanos, bet drīzāk prasa endogēnu glutamātu (Pascoli et al., 2011). Ar D1 receptoru aktivizēšanu aktivizētā PKA var būt starpnieks DARPP-32 fosforilēšanā Thr-34, kā minēts iepriekš. Fosforilēts DARPP-32 var darboties kā spēcīgs proteīna fosfatāzes PP-1 inhibitors, kas defosforilē citu fosfatāzi - ar striatūru bagātinātu tirozīna fosfatāzi (STEP). STEP defosforilēšana aktivizē tā fosfatāzes aktivitāti, tādējādi ļaujot STEP defosforilēt ERK (Paul et al., 2003). DARPP-32 darbojas arī augšpus ERK, iespējams, nomācot PP-1, neļaujot PP-1 defosforilēt MEK, ERK augšpusē esošo kināzi (Valjent et al., 2005). Tādējādi D1 receptoru aktivācija palielina ERK fosforilēšanos, novēršot tās defosforilēšanos ar STEP, bet arī novēršot ERK augšupvērstās kināzes defosforilēšanu. Turklāt savstarpējā saruna starp D1 un NMDA receptoriem veicina ERK aktivizēšanu. Piemēram, nesen veikts pētījums parādīja, ka D1 receptoru stimulēšana palielina kalcija pieplūdumu caur NMDA receptoriem - process, kas ietver NMDA receptoru NR2B apakšvienības fosforilēšanu ar Src ģimenes tirozīnkināzes (Pascoli et al., 2011). Šis paaugstinātais kalcija pieplūdums aktivizē vairākus signālizvades ceļus, ieskaitot kalciju un no kalmodulīna atkarīgo kināzi II, kas var aktivizēt ERK caur Ras-Raf-MEK kaskādi (Fasano et al., 2009; Šiflets un Balleine, 2011; Žirault, 2012). Līdz ar to D1 receptoru mediētā ERK aktivācija papildus krusteniskai sarunai ar glutamāta receptoru signālizāciju (fosfatazēm un kināzēm) regulē kompleksu regulēšanu.skaitlis Attēls11).

ATTĒLS 1   

Ar D1 receptoru starpniecību ERK aktivizācijas signalizācijas ceļš. D1 receptoru mediētā ERK atdalīšana ietver mijiedarbību ar NMDA glutamāta receptoru (sk. Tekstu), kas pārsvarā izteikts striatumā. D1 receptoru stimulēšana to nespēj ...

Ir ziņots par D2 receptoru starpniecību izraisītu ERK aktivāciju heteroloģiskajās šūnu kultūras sistēmās (Luo et al., 1998; Welsh et al., 1998; Choi et al., 1999). Tika konstatēts, ka D2 receptoru starpināta ERK aktivācija ir atkarīga no Gαi olbaltumvielu savienošana, un šķiet, ka, lai beidzot aktivizētu ERK, ir nepieciešama receptor tirozīnkināzes tranaktivācija, kas aktivizē signālu plūsmu pakārtotajā virzienā.Choi et al., 1999; Kim et al., 2004; Wang et al., 2005; Yoon et al., 2011; Yoon and Baik, 2013). Ir arī ieteikts, ka Arrestin veicina D2 receptoru starpniecību aktivizētu ERK (Beom et al., 2004; Kim et al., 2004), kas var aktivizēt MAPK signālu pārnešanu, mobilizējot ar klatrīna mediētu endocitozi β-arrestīna / dinamīna atkarīgā veidā (Kim et al., 2004). Nevar izslēgt vēl vienu iespēju, ka D2 receptori varētu piesaistīties Gq olbaltumvielām; šajā gadījumā ar Gq olbaltumvielu starpniecību veiktā PKC aktivizēšana varētu izraisīt arī ERK aktivizāciju (Choi et al., 1999; skaitlis Attēls22).

ATTĒLS 2   

Ar D2 receptoru starpniecību ERK aktivizācijas signalizācijas ceļš. D2 receptoru starpināta ERK aktivizācija ir atkarīga no Gαi olbaltumvielu savienojums. Tāpat izrādās, ka ar D2 receptoru starpniecību ERK aktivizēšanai ir nepieciešama receptor tirozīnkināzes transaktivācija, ...

Ņemot vērā šīs DA receptoru mediētās ERK signalizācijas fizioloģisko lomu, tika pierādīts, ka mezencefālijas neironos DA aktivizē ERK signālu caur mezencefālijas D2 receptoriem, kas savukārt aktivizē transkripcijas faktorus, piemēram, Nurr1, transkripcijas faktoru, kas ir kritisks DA neironu attīstība (Kim et al., 2006). Turklāt mūsu nesenais darbs parādīja, ka STEP vai Wnt5a var tikt iesaistīti šajā regulā, mijiedarbojoties ar D2 receptoriem (Kim et al., 2008; Yoon et al., 2011). Ņemot vērā šos atklājumus, ir intriģējoši, vai šai signalizācijai var būt nozīme DA neirotransmisijā pieaugušo smadzenēs.

Tomēr muguras smadzenēs tipiska antipsihotiska D2 klases receptoru antagonista haloperidola ievadīšana stimulēja ERK1 / 2 fosforilēšanos, savukārt atipiskais antipsihotiskais klozapīns, kas ir arī D2 klases antagonists, samazināja ERK1 / 2 fosfātu. , parādot, ka haloperidols un klozapīns izraisa atšķirīgus fosforilēšanās modeļus muguras striatumā (Pozzi et al., 2003). Tādējādi šīs D2 receptoru starpniecības ERK signālu fizioloģiskā nozīme joprojām ir atklāts jautājums.

Kopumā redzams, ka D1 un D2 receptori ar atšķirīgu mehānismu starpniecību inducē ERK aktivizāciju, un var iedomāties, ka šo receptoru aktivizēšanai var būt dažādas sekas atkarībā no tos ekspresējošo neironu atrašanās vietas un fizioloģiskā stāvokļa.

D1 UN D2 uztvērēju loma narkotiku lietošanas izraisītajā uzvedībā

D1 un D2 receptoru loma ar atalgojumu saistītā uzvedībā ir pētīta farmakoloģiski, izmantojot apakštipam specifiskus agonistus un antagonistus, kā arī analizējot receptoru gēna KO peles. Nesenie panākumi optoģenētikā un vīrusu pārnēsātāju ar dažādām ģenētiskām manipulācijām lietošanā tagad ļauj precīzāk pārbaudīt šo receptoru funkcionālo nozīmi. in vivo (Tabula Table11).

Tabula 1   

Dopamīna D1 un D2 receptoru loma kokaīna izraisītā uzvedībā.

KOKAĪNA IEDARBINĀTA UZVEDĪBA

Pakļaušana psihostimulantam, piemēram, kokaīnam, izraisa progresējošu un ilgstošu sekojošas lietošanas locomotoru stimulējošās iedarbības pastiprināšanos - parādību, kas pazīstama kā sensibilizācija (Robinsons un Berridge, 1993; Vanderschuren un Kalivas, 2000; Kalivas un Volkova, 2005; Steketee un Kalivas, 2011). Uzvedības sensibilizācijas process ietver divus atšķirīgus posmus; iniciācija un izpausme. Sākuma fāze attiecas uz periodu, kurā paaugstināta uzvedības reakcija pēc ikdienas kokaīna ievadīšanas ir saistīta ar ārpusšūnu DA koncentrācijas palielināšanos. Pēc kokaīna lietošanas pārtraukšanas uzvedības sensibilizācija turpina pieaugt, un šī procedūra rada ilgstošu sensibilizāciju, kas pazīstama kā sensibilizācijas izpausme (Vanderschuren un Kalivas, 2000; Thomas et al., 2001; Steketee un Kalivas, 2011). Izpausmes fāzi raksturo pastāvīga zāļu hiperreakcija pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, kas ir saistīta ar neiroadaptācijas kaskādi (Kalivas un Duffy, 1990; Robinsons un Berridge, 1993). Lai gan šī parādība galvenokārt tika pētīta eksperimentāliem dzīvniekiem, tiek uzskatīts, ka neironu plastika, kas ir pamatā sensibilizējošai uzvedībai, atspoguļo neiropielikumus, kas veicina cilvēku piespiedu alkas (Robinsons un Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998). Ir ierosināts, ka mezolimbiskā DA sistēma no VTA līdz kodoliembenziem (NAc) un prefrontālajam garozam ir svarīgs šo plastisko izmaiņu mediators saistībā ar glutamaterģisko shēmu (Robinsons un Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998; Vanderschuren un Kalivas, 2000).

Dzīvnieki, kas uzvedīgi jutīgi pret kokaīnu, amfetamīnu, nikotīnu vai morfīnu (Kalivas un Duffy, 1990; Parsons un tiesiskums, 1993) parāda pastiprinātu DA izdalīšanos NAc, reaģējot uz zāļu iedarbību. Papildus izmaiņām neirotransmiteru atbrīvošanā, DA saistīšanās ar tā receptoriem ir galvenā loma uzvedības sensibilizācijā (Steketee un Kalivas, 2011). Piemēram, pastiprināta VTA DA neironu uzbudināmība, kas rodas ar atkārtotu kokaīna iedarbību, ir saistīta ar samazinātu D2 autoreceptoru jutīgumu (White un Wang, 1984; Henry et al., 1989). Turklāt atkārtotas D2 antagonista etikloprīda devu atkārtotas intravenozas VTA injekcijas, kas, domājams, ir autoreceptoru selektīvs, pastiprināja turpmāko reakciju uz amfetamīnu (Tanabe et al., 2004).

Vairāki pētījumi liecina, ka D1 un D2 DA receptori ir atšķirīgi iesaistīti kokaīna izraisītās lokomotorās aktivitātes izmaiņās. Piemēram, sākotnējie pētījumi, izmantojot farmakoloģiskās pieejas, ir parādījuši, ka pelēm vai žurkām, kuras iepriekš apstrādātas ar D1 receptoru antagonistu SCH 23390, tika novērota novājināta lokomotorā reakcija uz akūtu kokaīna izaicinājumu, savukārt D2 receptoru antagonisti haloperidols un racloprīds nebija šādas ietekmes (Cabib et al., 1991; Ushijima et al., 1995; Hummels un Untervalds, 2002). Šie rezultāti liecina par DA receptoru apakštipu atšķirīgo lomu kokaīna stimulējošās iedarbības modulācijā uz kustību. Tomēr attiecībā uz uzvedības sensibilizāciju, ko izraisa atkārtotas kokaīna injekcijas, tika ziņots, ka D1 receptoru antagonista SCH23390 vai D2 receptoru antagonistu sulpirīda, YM-09151-2 vai etikloprīda sistēmiskā ievadīšana neietekmē indukciju. kokaīna sensibilizācija (Kuribara un Uchihashi, 1993; Mattingly et al., 1994; Steketee, 1998; White et al., 1998; Vanderschuren un Kalivas, 2000).

Žurkām tika pētīta SCH23390 tiešās intraakumbendu ievadīšanas ietekme uz kokaīna izraisītu lokomotiviju, šņaukšanu un kondicionētu vietas izvēli (CPP), un šie pētījumi parādīja, ka kokaīnam ir nepieciešams stimulēt D1 līdzīgus receptorus NAc. CPP, bet ne attiecībā uz kokaīna izraisītu pārvietošanos (Baker et al., 1998; Neisewander et al., 1998). D2 / D3 receptoru antagonista sulpirīda tieša intrakumbentu infūzija žurkām parādīja, ka D2 receptoru bloķēšana apvērš akūtas kokaīna izraisītu lokomotivitāti (Neisewander et al., 1995; Baker et al., 1996), taču šajos pētījumos netika pārbaudīta ietekme uz kokaīna izraisītu uzvedības sensibilizāciju. Interesanti, ka tika ziņots, ka D2 receptoru agonista hinpirola injekcija intramediālajā prefrontālajā garozā bloķēja ierosināšanu un mazināja kokaīna izraisītas uzvedības sensibilizācijas izpausmes (Beyer un Steketee, 2002).

D1 receptoru nulles peles tika pārbaudītas atkarību izraisošas uzvedības kontekstā, un sākotnējie pētījumi atklāja, ka pelēm D1 receptoru mutantiem neizdevās parādīt kokaīna psihomotorisko stimulējošo iedarbību uz motorisko un stereotipu izturēšanos, salīdzinot ar viņu savvaļas tipa pakaišiem (Xu et al., 1994; Drago et al., 1996). Tomēr šķiet, ka D1 receptors KO atceļ akūtu lokomotoru reakciju uz kokaīnu, bet pilnībā neaizkavē lokomotoru sensibilizāciju pret kokaīnu visās devās (Karlsson et al., 2008), parādot, ka D1 receptoru ģenētiskais KO nav pietiekams, lai jebkuros apstākļos pilnībā bloķētu kokaīna sensibilizāciju.

D2 receptoru KO pelēm ar samazinātu vispārējo lokomotoro aktivitāti kokaīna izraisītās motora aktivitātes līmenis ir zems salīdzinājumā ar WT pelēm, taču šie dzīvnieki bija līdzīgi ziņā, ka spēja izraisīt sensabilizāciju uz kokaīna starpniecību vai kokaīna meklētājus neliels jutības samazinājums (Chausmer et al., 2002; Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). D2 receptoru samazināšanās NAc, inficējot lentivīrusu vektoru ar shRNS pret D2 receptoru, neietekmēja bazālo lokomotoro aktivitāti, kā arī kokaīna izraisītu uzvedības sensibilizāciju, bet piešķīra stresa izraisītu kokaiīna izraisītas uzvedības sensibilizācijas ekspresijas kavēšanu (Sim et al., 2013). Šie atklājumi kopā ar iepriekšējiem ziņojumiem stingri norāda, ka NAc D2 receptoru bloķēšana neaizkavē kokaīna mediētas uzvedības sensibilizāciju un ka NAX D2 receptoriem ir īpaša loma sinaptisko modifikāciju regulēšanā, ko izraisa stress un narkomānija. .

Nesenie pētījumi, kuros tika izmantotas ģenētiski inženierijas veidotas peles, kas specifiski izdala Cre rekombināzi, atklāja D1 vai D2 receptorus ekspresējošo MSN lomu kokaīna atkarības uzvedībā. Piemēram, DARPP-32 zudums D2 receptorus ekspresējošajās šūnās izraisīja pastiprinātu akūtu lokomotoru reakciju uz kokaīnu (Bateup, 2010). Hikida un kolēģi izmantoja AAV vektorus, lai izteiktu tetraciklīna-represīvās transkripcijas koeficientu (tTa), izmantojot P vielas (D1 ekspresējošiem MSNs) vai enkefalīna (D2 ekspresējošiem MSN) veicinātājiem (Hikida et al., 2010). Šos vektorus ievadīja peļu NAc, kurā stingumkrampju toksīna vieglo ķēdi (TN) kontrolēja ar reaģējošu tetraciklīnu elementu, lai selektīvi atceltu sinaptisko transmisiju katrā MSN apakštipā. D1 / D2 receptorus ekspresējošo MSN atgriezeniska inaktivācija ar stingumkrampju toksīnu (Hikida et al., 2010) atklāja D1 receptoru ekspresējošo šūnu dominējošo lomu atalgojuma apguvē un kokaīna sensibilizācijā, bet sensibilizācijā nebija izmaiņas, ko izraisīja D2 receptoru ekspresējošo šūnu inaktivācija. Izmantojot DREADD (dizaineru receptorus, kurus ekskluzīvi aktivizē dizaineru medikamenti) stratēģijas, izmantojot vīrusu starpniecību inženierijas GPCR (Gi / o- cilvēka muskuļu muskuss M4DREADD receptoru, hM4D) kuru aktivizē citādi farmakoloģiski inerts ligands, Ferguson et al. (2011) parādīja, ka striatal D2 receptoru ekspresējošo neironu aktivizēšana atviegloja amfetamīna izraisītas sensibilizācijas attīstību. Tomēr D2 receptorus ekspresējošo šūnu optoģenētiskā aktivācija NAc neizraisīja izmaiņas kokaīna izraisītā uzvedības sensibilizācijā (Lobo, 2010).

D1 receptorus ekspresējošo MSN optoģenētiskā inaktivācija, izmantojot gaismas aktivētā hlorīda sūkni, halorhodopsin eNpHR3.0 (uzlabota Natronomonas pharaonis halorhodopsin 3.0), kokaīna iedarbības laikā tika samazināta kokaīna izraisīta lokomotoro sensibilizācija (Chandra et al., 2013). Turklāt funkcionālā D1 receptoru signālu nosacītā rekonstrukcija NAc apakšreģionos D1 receptora KO pelēs izraisīja D1 receptoru ekspresiju NAc kodolreģionā, bet ne čaumalās, ko mediēja no D1 receptoru atkarīgā kokaīna sensibilizācija (Gore un Zweifel, 2013). Šie atklājumi liek domāt, ka DA mehānismi kritiski meditē kokaīna izraisītu uzvedības sensibilizāciju ar atšķirīgu lomu D1 un D2 receptoriem, lai gan vēl nav jānosaka precīzs D1 un D2 receptoru un to pakārtoto signālu veidošanas ceļu ieguldījums.

KONDICIONĒTAS VIETAS PREFERENCE

CPP paradigma ir parasti izmantots preklīniskais uzvedības tests ar klasisko (Pavlovijas) kondicionēšanas modeli. CPP apmācības posmā viens atšķirīgs konteksts tiek savienots pārī ar narkotiku injekcijām, bet cits konteksts ir savienots pārī ar transportlīdzekļa injekcijām (Thomas et al., 2008). Turpmākajā CPP testā bez narkotikām dzīvnieks izvēlas starp narkotikām un nesēju. Paaugstināta priekšroka narkotiku kontekstam kalpo kā zāles Pavlovijas pastiprinošās ietekmes mēraukla (Thomas et al., 2008).

Lai gan iepriekš tika ziņots, ka gan sistēmiska, gan iekšēja uzkrāšanās ar D1 receptoru antagonista SCH23390 ievadīšanu novērsa kokaīna CPP (Cervo un Samanin, 1995; Baker et al., 1998), Tika ziņots, ka peles ar D1 receptoru mutantiem demonstrēja normālu reakciju uz kokaīna atalgojošo iedarbību CPP paradigmā (Miner et al., 1995; Karasinska et al., 2005). Attiecībā uz D2 receptoru lomu CPP, literatūrā ir ievērojama vienprātība, ka D2 līdzīgie antagonisti neietekmē kokaīna izraisītās vietas izvēles (Spyraki et al., 1982; Shippenberg un Heidbreder, 1995; Cervo un Samanin, 1995; Nazarian et al., 2004). Saskaņā ar šiem farmakoloģiskajiem pētījumiem D2 receptoru KO pelēm CPP rādītājs bija salīdzināms ar WT pelēm (Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). Turklāt D2L - / - peles izstrādāja CPP kokaīnam, tāpat kā WT peles (Smith et al., 2002).

Nesen tika ziņots par D2 receptoru nosacīta presinaptiskā KO ietekmi uz atkarību izraisošu izturēšanos, un šis pētījums parādīja, ka pelēm, kurām trūkst D2 autoreceptoru, bija paaugstināta jutība pret kokaīnu, tām bija augstāka priekšroka kokaīnam, kā arī pastiprināta motivācija ēdiena atlīdzībai, iespējams, tā kā autoreceptori nespēj veikt presinaptiskus kavējumus, kas vēl vairāk paaugstina ārpusšūnu DA un palielina postsinaptisko DA receptoru stimulāciju (Bello et al., 2011).

Rezultāti, kas iegūti citā pētījuma līnijā, parādīja, ka tad, kad optoģenētiski selektīvi aktivizē D1 ekspresējošos MSN, D1-Cre pelēm, kas NAc ekspresē DIO-AAV-ChR2-EYFP, tika novērots ievērojams kokaīna / zilās gaismas izvēles uzlabojums, salīdzinot ar kontroles grupa (Lobo, 2010). Turpretī D2-Cre pelēm, kas ekspresē DIO-AAV-ChR2-EYFP, tika novērota ievērojama kokaīna / zilās gaismas izvēles samazināšanās salīdzinājumā ar kontroli (Lobo, 2010), kas norāda uz D1 ekspresējošo MSN aktivizēšanas lomu kokaīna atalgojošās iedarbības pastiprināšanā, ar D2 izpausmju MSN aktivizēšanu, kas nomāc kokaīna atalgojuma efektu. D1 ekspresējošo MSN kavēšana ar stingumkrampju toksīnu (Hikida et al., 2010) izraisīja samazinātu kokaīna CPP, savukārt pēc sinaptiskās pārnešanas atcelšanas D2 ekspresējošajos MSN netika novērotas nekādas izmaiņas kokaīna CPP (Hikida et al., 2010). Tādēļ šie dati, izmantojot optoģenētiku un šūnu tipa specifisku neironu inaktivāciju, liek domāt par pretējām D1 un D2 ekspresējošo MSN lomām CPP, ar D1 receptorus ekspresējošajiem MSN, kas ir iesaistīti gan atalgojuma reakcijas uz psihostimulatoriem, gan D2 receptorus izsakošajos MSNs. šī uzvedība (Lobo un Nestler, 2011).

KOKAĪNA PAŠPĀRVALDĪBA UN KOKAĪNA RAKSTĪŠANA

Kokaīna pašpārvalde ir funkcionējošs modelis, kurā laboratorijas dzīvnieki iespiež (vai iesit degunu) narkotiku injekcijām. Uzvedības paradigma “pašpārvalde” kalpo kā cilvēka uzvedības patoloģijas dzīvnieku uzvedības modelis (Thomas et al., 2008). Tiek ziņots, ka DA terminālu selektīvs bojājums ar 6-hidroksi DA (6-OHDA) vai ar neirotoksīna kainīnskābi NAc ievērojami samazina kokaīna pašpārvaldi, apstiprinot hipotēzi, ka kokaīna pastiprinošā iedarbība ir atkarīga no mezolimbiskā DA (Pettit et al., 1984; Zito et al., 1985; Kaina un Koba, 1994). Saskaņā ar šiem atklājumiem in vivo mikrodialīzes pētījumi pierāda, ka kumulatīvās ekstrasinaptisko DA līmenis ir paaugstināts, vienlaikus lietojot kokānu gan žurkām (Hurd et al., 1989; Stils un taisnīgums, 1989) un pērtiķis (Czoty et al., 2000). Kopumā šie atklājumi liecina, ka pastiprinātai DA pārnešanai NAc ir izšķiroša loma kokaīna pašpārvaldes uzvedībā.

DA receptoru antagonisti un agonisti modulē kokaīna pašpārvaldi, parādot divfāzu efektu, kas atkarīgs no devas. Piemēram, selektīvi antagonisti abiem D1 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Habners un Moretons, 1991; Vanover et al., 1991; Kaina un Koba, 1994) un D2 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Habners un Moretons, 1991; Kaina un Koba, 1994) receptori palielina kokaīna pašinjekciju, reaģējot uz mazākām antagonistu devām, bet samazina pašinjekciju, reaģējot uz lielākām devām. Šī modulācija šķiet specifiska, ja to injicē NAc, bet ne caudate kodolā, norādot uz NAc DA receptoru atšķirīgo lomu kokaīna pašpārvaldes uzvedībā.

Vēlāk, izmantojot D1 un D2 receptoru nullei pelēm, tika pārbaudīta šo receptoru iesaistīšanās kokaīna pašinjekcijā. Interesanti, ka, neraugoties uz normālu kokaīna CPP novērošanu D1 receptoru KO pelēm, šīm pelēm kokaīna pašievadīšana tika novērsta (Caine et al., 2007). Tomēr D2 receptoru KO pelēm tas neietekmēja zemu vai mērenu kokaīna devu pašinjekciju, savukārt vidēja vai liela kokaīna devu pašpārvalde faktiski tika palielināta (Caine et al., 2002). Nesen Alvarezs un līdzstrādnieki ziņoja, ka sinaptiska stiprināšana uz D2 ekspresējošiem MSN NAc notiek pelēm, kurām anamnēzē ir intravenozi ievadīta kokaīna pašpārvalde (Bock et al., 2013). D2-MSN kavēšana, izmantojot ķīmijģenētisko pieeju, palielināja motivāciju iegūt kokaīnu, savukārt D2-MSN optoģenētiskā aktivizēšana apspieda kokaīna pašpārvaldi, kas liek domāt, ka D2-MSN piesaistīšana NAc funkcijās ierobežo kokaīna pašpārvaldi.Bock et al., 2013).

Pētījumos, kas pētīja kokaīna meklēšanas paradumu atjaunošanu, atklājās, ka D2 receptoru agonistu ievadīšana atjauno kokaīna lietošanas paradumus (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999, 2002; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000; Fuchs et al., 2002). Atbilstoši šiem atklājumiem D2 receptoru antagonisti mazina kokaīna sākotnējās lietošanas izraisīto narkotiku meklēšanas uzvedību (Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000), kamēr iepriekšēja apstrāde ar D2 līdzīgu agonistu pirms sākotnējās kokaīna injekcijas pastiprināja uzvedību (Self et al., 1996; Fuchs et al., 2002). Tomēr šķiet, ka D1 līdzīgie receptoru agonisti neatjauno kokaīna meklēšanas paradumus (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000). Faktiski gan sistēmiski ievadīti D1 līdzīgi agonisti, gan antagonisti mazina narkotiku meklēšanas uzvedību, ko izraisa sākotnējā kokaīna injekcija (Self et al., 1996; Norman et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000, 2003), parādot atšķirīgu D1 un D2 receptoru iesaisti kokaīna meklēšanas sākšanas izraisītajā atjaunošanā.

Mūsu laboratorijas rezultāti liecina, ka, ja nebūtu D2 receptoru, kokaīna izraisītā atjaunošana netiktu ietekmēta (Sim et al., 2013). Tiek ierosināts, ka narkotiku meklēšanas paradumu atjaunošanu var izraisīt arī atkārtota pakļaušana stimuliem vai stresa izraisītājiem, kas saistīti ar kokaīnu (Shaham et al., 2003). Pārbaudot šo iespēju, mūsu laboratorijas rezultāti atklāja, ka, lai arī stress pastiprina kokaīna izraisīto atjaunošanos WT pelēs, stress nomāc kokaīna izraisītu atjaunošanos dzīvniekiem D2 receptoru mutantos, kas liecina par D2 receptoru neizpētīto lomu sinaptisko līdzekļu regulēšanā. modifikācija, ko izraisa stress un narkomānija (Sim et al., 2013).

DOPAMĪNA SIGNALIZĀCIJA PĀRTIKAS NODROŠINĀŠANĀ

Ar pārtiku un ar pārtiku saistītas norādes var aktivizēt dažādas smadzeņu ķēdes, kas iesaistītas atlīdzībā, ieskaitot NAc, hipokampu, amigdala un / vai pirms frontālo garozu un vidējo smadzenes (Palmiter, 2007; Kenny, 2011). Tiek uzskatīts, ka mezolimbiskā DA sistēma veicina asociāciju apgūšanu starp dabisko atlīdzību un vidi, kurā tās atrodamas; tādējādi ēdiens un ūdens, vai norādes, kas tos prognozē, veicina ātru DA neironu izšaušanu un atvieglo uzvedību, kas vērsta uz atlīdzības iegūšanu (Palmiter, 2007). Peles ar DA deficītu patiešām zaudē motivāciju barot (Zhou un Palmiter, 1995), kamēr D1 receptoru nulles pelēm ir lēna augšana un maza izdzīvošana pēc atšķiršanas no atšķiršanas; šo fenotipu var izglābt, nodrošinot KO pelēm ērtu piekļuvi garšīgam ēdienam, kas liek domāt, ka D1 receptoru neesamība ir vairāk saistīta ar motora deficītu (Drago et al., 1994; Xu et al., 1994). Turpretī D2 receptoru KO pelēm ir samazināta barības deva un ķermeņa svars, kā arī paaugstināts bazālās enerģijas patēriņa līmenis salīdzinājumā ar savvaļas tipa metieniem (Kim et al., 2010). Tāpēc ir grūti nodefinēt precīzu DA sistēmas un receptoru apakštipu nozīmi ēdiena atalgojumā. Neskatoties uz to, lielākā daļa cilvēku pētījumu liecina par D2 receptoru nozīmi pārtikas apmēru regulēšanā saistībā ar aptaukošanos.

D2 uztvērēju izpausme pārtikā

Pieaugošie pierādījumi liecina, ka DA receptoru un DA izdalīšanās variācijām ir nozīme pārēšanās un aptaukošanās gadījumos, īpaši saistībā ar striatālās D2 receptoru funkciju un ekspresiju (Stice et al., 2011; Salamone un Correa, 2013). Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka barošana palielina ārpusšūnu DA koncentrāciju NAc (Bassareo un Di Chiara, 1997), līdzīgi kā narkotikas, kas tiek izmantotas ļaunprātīgi. Tomēr, atšķirībā no tā ietekmes uz uzvedību, kas saistīta ar narkomāniju, NAc DA izsīkums vien nemaina barošanas paradumus (Salamone et al., 1993). Šķiet, ka NAc D1 un D2 receptoru farmakoloģiskā blokāde ietekmē motora izturēšanos, barošanas daudzumu un ilgumu, bet tā nemazina patērētās pārtikas daudzumu (Baldo et al., 2002). Interesanti, ka jaunākie dati parādīja, ka pārmērīgu ēšanas procesu mazina akūta vienpusējas NAc apvalka dziļas smadzeņu stimulācijas ievadīšana, un šo efektu daļēji veicināja D2 receptoru aktivizēšana, savukārt muguras smadzeņu dziļa smadzeņu stimulēšana neietekmēja šo uzvedību. (Halpern et al., 2013) pelēm. Tomēr tika ziņots, ka, saskaroties ar tādu pašu diētu ar augstu tauku saturu, pelēm ar zemāku putamena D2 receptoru blīvumu ir lielāks svara pieaugums nekā pelēm ar lielāku D2 receptoru blīvumu tajā pašā reģionā (Huang et al., 2006). Šajā pētījumā tika salīdzināts DAT un D2 receptoru blīvums hroniskām, ar augstu tauku saturu diētas izraisītām aptaukošanās, izturības pret aptaukošanos un barības ar zemu tauku saturu kontrolei pelēm un atklāts, ka D2 receptoru blīvums ir ievērojami zemāks caudate putamen rostral daļā hroniski augsta -tauku diētas izraisītas aptaukošanās peles, salīdzinot ar pret pelēm izturīgām un zema tauku satura kontroles pelēm (Huang et al., 2006). Šis zemais D2 receptoru līmenis var būt saistīts ar mainītu DA izdalīšanos, un ir arī ziņots, ka diētas ar augstu tauku saturu un augstu cukura daudzumu lietošana samazina D2 receptoru regulēšanu (Small et al., 2003) un samazināts DA apgrozījums (Davis et al., 2008).

Pētījumos ar cilvēkiem gan aptaukojušies cilvēki, gan narkomāni mēdz uzrādīt samazinātu D2 receptoru ekspresiju striatālās vietās, un attēlveidošanas pētījumi parādīja, ka līdzīgas smadzeņu zonas aktivizē norādes, kas saistītas ar pārtiku un zālēm (Wang et al., 2009). Pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi liecina, ka D2 receptoru pieejamība cilvēkiem ar aptaukošanos bija samazināta proporcionāli viņu ķermeņa masas indeksam (Wang et al., 2001), tādējādi liekot domāt, ka DA deficīts cilvēkiem ar aptaukošanos var iemūžināt patoloģisku ēšanu kā līdzekli, lai kompensētu samazināto DA starpniecības atalgojuma shēmu aktivizēšanu. Volkow un kolēģi arī ziņoja, ka aptaukošanās salīdzinājumā ar liesiem pieaugušajiem uzrāda mazāk saistību ar striatal D2 receptoru un ka tas pozitīvi korelē ar metabolismu dorsolaterālā prefrontālajā, mediālajā orbitofrontālajā, priekšējā cingulate gyrus un somatosensory cortices (Volkow et al., 2008). Šis novērojums izraisīja diskusiju par to, vai striatālā D2 receptoru līmeņa samazināšanās varētu veicināt pārēšanās, pārveidojot striatālās prefrontālas ceļus, kas piedalās inhibējošā kontrolē un pievilcības noteikšanā, un par to, vai asociācija starp striatal D2 receptoriem un metabolismu somatosensoriskajos garozās (reģionos, kur procesa garša) varētu būt viens no mehānismiem, ar kuru palīdzību DA regulē pārtikas stiprinošās īpašības (Volkow et al., 2008).

Stice un kolēģi izmantoja funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (fMRI), lai parādītu, ka indivīdi var pārēsties, lai kompensētu hipofunkcionālu muguras striatum, īpaši tiem, kuriem ir TaqIA A1 alēles ģenētiski polimorfismi D2 receptorā (DRD2 / ANKK1) gēns, kas ir saistīts ar zemāku striatīvas D2 receptoru blīvumu un novājinātu striatālās DA signālu (Stice et al., 2008a,b). Šie novērojumi norāda, ka indivīdiem, kuriem barības uzņemšanas laikā ir redzama striatālā aktivācija, ir risks saslimt ar aptaukošanos, īpaši tiem, kuriem ir arī ģenētisks risks, ka smadzeņu reģionos ir traucēta DA signalizācija smadzenēs, kuras saistītas ar pārtiku (Stice et al., 2008a, 2011). Tomēr jaunākie dati parādīja, ka aptaukojušos pieaugušajiem ar iedzeršanas traucējumiem vai bez tiem bija izteikts TaqIA D2 receptoru ģenētiskais polimorfisms (DRD2 / ANKK1) gēns (Davis et al., 2012); tāpēc ir ticams, ka līdzīgas smadzeņu DA sistēmas tiek traucētas gan ēdiena motivācijā, gan atkarībā no narkotikām, kaut arī vēl nav skaidrs, ko šie DA receptoru dati raksturo no DA neirotransmisijas funkcionālā viedokļa smadzenēs.

Tāpat kā cilvēkiem ar aptaukošanos, zema D2 receptoru pieejamība ir saistīta ar hronisku kokaīna lietošanu cilvēkiem (Volkow et al., 1993; Martinez et al., 2004). Turpretī D2 receptoru pārmērīga ekspresija samazina alkohola pašievadīšanu žurkām (Thanos et al., 2001). Cilvēkiem ziņots par lielāku D2 receptoru pieejamību alkoholisko ģimeņu locekļiem bez alkohola (Volkow et al., 2006; Gorwood et al., 2012), atbalstot hipotēzi, ka zems D2 receptoru līmenis var būt saistīts ar paaugstinātu atkarības traucējumu risku. Tāpēc ir iespējams, ka gan aptaukojušos cilvēku, gan hronisku narkotiku ļaunprātīgu cilvēku smadzenēs ir zema DA bazālā koncentrācija un periodiska pārspīlēta DA izdalīšanās, kas saistīta ar pārtikas vai zāļu uzņemšanu, kā arī ar zemu ekspresiju vai disfunkcionāliem D2 receptoriem.

Var būt svarīgi arī dopamīna receptoru ekspresijas līmeņi citās smadzeņu zonās. Piemēram, Fetissovs et al. (2002) novēroja, ka aptaukojušās Zucker žurkas, kurām raksturīga barošanas shēma, kas sastāv no liela maltītes lieluma un maza ēdienreizes skaita, D2 receptoru ekspresijas pakāpei ventromediālajā hipotalāmā (VMH) ir salīdzinoši zema. Interesanti, ka viņu pētījumā, kad selektīvu D2 receptoru antagonistu, aptaukojušos un liesu žurku VMH tika ievadīts sulpirīds, hiperfaģiska reakcija tika izsaukta tikai aptaukošanās žurkām, kas liek domāt, ka, pastiprinot jau tā zemo D2 receptoru līmeni, tas bija iespējams palielināt ēdiena daudzumu. Šī zemā D2 receptoru ekspresija var izraisīt pārspīlētu DA izdalīšanos aptaukošanās žurkām barības uzņemšanas laikā un samazinātu DA sāta atgriezeniskās saites efektu, kas atvieglotu DA izdalīšanos smadzeņu zonās, kas “alkst” pēc DA (Fetissov et al., 2002).

Nesen elegantā pētījumā, kuru veica Johnson un Kenny (2010), tika novērots, ka dzīvniekiem tiek nodrošināta “kafejnīcas diēta”, kas sastāv no ļoti garšīga, enerģētiski blīva ēdiena, kas pieņemts svarā, demonstrējot piespiedu ēšanas paradumus. Kafejnīcu diētas žurkām bija ne tikai pārmērīga adipozitāte un kompulsīvi ēšana, bet arī samazināta D2 receptoru ekspresija striatumā. Pārsteidzoši, ka ar lentivīrusu starpniecību notiek striatal D2 receptoru iznīcināšana, kas strauji paātrināja atkarībai līdzīga atalgojuma deficīta attīstību un kompulsīvi līdzīgas pārtikas meklēšanas parādīšanos žurkām ar plašu piekļuvi garšīgam barībai ar augstu tauku saturu (Johnson un Kenny, 2010), atkal norādot, ka parastie hedoniskie mehānismi var būt par iemeslu aptaukošanās un narkomānijas veidošanai. Tomēr mūsu pašu laboratorijā tika atrasti nedaudz negaidīti rezultāti, kas parādīja, ka D2 KO pelēm ir liesa fenotips ar pastiprinātu hipotalāma leptīna signālu, salīdzinot ar WT pelēm (Kim et al., 2010). Tāpēc mēs nevaram izslēgt, ka D2 receptoru darbībai ir nozīme metabolisma homeostatiskajā regulēšanā kopā ar enerģijas homeostāzes regulatoru, piemēram, leptinu, papildus tam, ka tā ietekmē pārtikas motivācijas uzvedību. Dzīvnieka modelis ar ģenētiski manipulētu nosacītu D2 receptoru ierobežošanu, piemēram, leptīna receptorus ekspresējošās šūnās vai citās ar atlīdzību saistītās neironu šūnās, kā arī ar neironu integrējošiem rīkiem, iespējams, varētu noskaidrot DA sistēmas lomu, izmantojot D2 receptorus pārtikā. atlīdzība un pārtikas uzņemšanas homeostatiskais regulējums.

DOPAMINERĢISKĀ ATBALSTA SIGNALIZĀCIJA, KAS SAISTĪTA AR HOMEOSTATISKO ĒDINĀŠANAS CIRTU

Pieaugošie pierādījumi norāda, ka homeostātiski pārtikas uzņemšanas regulatori, piemēram, leptins, insulīns un grelinīns, kontrolē un mijiedarbojas ar barības uzņemšanas atlīdzības ķēdi, tādējādi regulējot pārtikas uzņemšanas uzvedības aspektus un pielāgojot tos pārtikas stimuliem (Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Baicy et al., 2007; Farooqi et al., 2007; Palmiter, 2007; Konner et al., 2011; Volkow et al., 2011). Jaunākie atklājumi atklāj, ka hormoni, kas saistīti ar enerģijas homeostāzes regulēšanu, tieši ietekmē arī DA neironus; piemēram, leptīns un insulīns tieši nomāc DA neironus, bet ghrelin tos aktivizē (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommels un līdzstrādnieki parādīja, ka VTA DA neironi ekspresē leptīna receptoru mRNS un reaģē uz leptinu, aktivizējot intracelulāru JAK-STAT (Janus kināzes signāla pārveidotājs un transkripcijas aktivators) ceļu, kas ir galvenais leptinu receptoru iesaistītais ceļš. pakārtotā signalizācija, kā arī samazināts DA neironu izdalīšanās ātrums (Hommel et al., 2006). Šis pētījums parādīja, ka tieša leptīna ievadīšana VTA izraisīja samazinātu pārtikas uzņemšanu, savukārt ilgstoša RNSi mediēta leptīna receptoru iznīcināšana VTA izraisīja palielinātu ēdiena uzņemšanu, lokomotoro aktivitāti un jutīgumu pret ļoti garšīgu pārtiku. Šie dati apstiprina VTA leptīna receptoru kritisko lomu barošanas uzvedības regulēšanā un sniedz funkcionālos pierādījumus perifēra metabolisma signāla tiešai iedarbībai uz VTA DA neironiem. Šie rezultāti saskan ar domu, ka leptīna signālu pārnešana VTA parasti nomāc DA signālus un attiecīgi samazina gan ēdiena uzņemšanu, gan lokomotoro aktivitāti. Tas liek domāt par leptīna signālu fizioloģisko nozīmi VTA, lai gan autori nepierādīja, ka vīrusa injekcijas ietekme uz barošanu bija tieši saistīta ar palielinātu DA signālu (Hommel et al., 2006).

Fultons un līdzstrādnieki arī pētīja leptīna darbības funkcionālo nozīmi VTA DA neironos, lai paplašinātu izpratni par leptīna daudzkārtīgajām darbībām DA atlīdzības ķēdē (Fulton et al., 2006). Izmantojot dubultās iezīmes imūnhistoķīmiju, viņi novēroja paaugstinātu STAT3 fosforilēšanos VTA pēc perifēras leptīna ievadīšanas. Šie pSTAT3 pozitīvie neironi bija kolokalizēti ar DA neironiem un mazākā mērā ar GABA neironu marķieriem. Retrogrāda neironu izsekošana no NAc atklāja marķiera kolokalizāciju ar pSTAT3, norādot, ka VTA DA neironu apakšgrupa, kas izsaka leptīna receptorus, izplūst NAc. Novērtējot leptīna funkciju VTA, viņi to konstatēja ob / ob pelēm bija samazināta lokomotoro reakcija uz amfetamīnu un tām nebija lokomotoru sensibilizējoša atkārtotām amfetamīna injekcijām, abus defektus novēršot ar leptīna infūziju, tādējādi norādot, ka mezoakumbenu DA ceļš, kas ir kritisks motivētas uzvedības integrēšanai, reaģē arī uz šo no taukiem iegūto signālu (Fulton et al., 2006). Šīs pierādījumu līnijas nozīmīgi ierosināja leptīna darbību DA atlīdzības sistēmā. Tomēr, ņemot vērā to, ka leptīna receptoru ekspresijas fizioloģiskais līmenis smadzenes vidusdaļā ir ļoti zems, normālam cirkulējošam leptīna līmenim, šķiet, ir maza ietekme uz leptīna receptoru signāliem VTA. Tādējādi, vai in vivo leptīns var ievērojami ietekmēt DA neironu aktivitāti, izmantojot VTA receptorus, joprojām ir apšaubāms (Palmiter, 2007).

Ir arī pētījumi ar cilvēkiem, kas parāda, ka leptīns patiešām var kontrolēt atlīdzinošas atbildes. Farooqi un kolēģi ziņoja, ka pacientiem ar iedzimtu leptīna deficītu parādījās DA mezolimbisko mērķu aktivizēšana (Farooqi et al., 2007). Leptīna deficīta stāvoklī labi iemīļotu ēdienu attēli izraisīja lielāku nevēlamu reakciju pat tad, ja subjekts tikko bija paēdis, savukārt pēc ārstēšanas ar leptinu labi iemīļoto ēdienu attēli šo reakciju izraisīja tikai tukšā dūšā, efekts bija konsekvents ar reakciju kontroles subjektos. Leptīns samazina NAc-caudate aktivāciju un mezolimbisko aktivāciju (Farooqi et al., 2007). Tādējādi šis pētījums liecina, ka leptīns mazināja labvēlīgo reakciju uz pārtiku, iedarbojoties uz DA sistēmu (Farooqi et al., 2007; Volkow et al., 2011). Cits Baicy et al. Veikts fMRI pētījums, kas veikts arī ar pacientiem ar iedzimtu leptīna deficītu, parādīja, ka, apskatot ar pārtiku saistītos stimulus, leptīna aizvietošana samazina nervu aktivizēšanu smadzeņu reģionos, kas saistīti ar izsalkumu (insula, parietālo un temporālo garozu), savukārt aktivizācijas pastiprināšana reģionos, kas saistīti ar kavēšanu un sāta sajūtu (prefrontālā garozā; Baicy et al., 2007). Tāpēc šķiet, ka leptīns darbojas ar neironu ķēdēm, kas saistītas ar izsalkumu un sāta sajūtu, ar inhibējošu kontroli.

Ir zināms, ka vēl viens peptīdu hormons ghrelin, kas tiek ražots kuņģī un aizkuņģa dziedzerī, palielina apetīti un ēdienu daudzumu (Abizaid et al., 2006). Grīna receptoru augšanas hormona sekrēcijas 1 receptors (GHSR) atrodas hipotalāma centros, kā arī VTA. Abizaids un līdzstrādnieki parādīja, ka pelēm un žurkām ghrelīns saistījās ar VTA neironiem, kur tas izraisīja palielinātu DA neironu aktivitāti, sinapses veidošanos un DA apriti NAc, atkarībā no GHSR. Turklāt viņi parādīja, ka tieša ghrelin ievadīšana VTA arī izraisīja barošanas izturēšanos, savukārt selektīva GHSR antagonista ievadīšana VTA iekšienē bloķēja cirkulējošā grelīna oreksigēno efektu un pēc tukšā dūšas aptraipīja atsitiena barošanu, liekot domāt, ka DA atalgojuma shēma ir mērķēta uz ghrelin ietekmēt ēdiena motivāciju (Abizaid et al., 2006).

Ir pierādīts, ka insulīns, kas ir viens no galvenajiem hormoniem, kas iesaistīts glikozes metabolisma regulēšanā un kavē barošanu, regulē arī DA sistēmu smadzenēs. Insulīna receptori tiek izteikti smadzeņu reģionos, kas ir bagāti ar DA neironiem, piemēram, striatum un vidējā smadzeņu (Zahniser et al., 1984; Figlewicz et al., 2003), iesakot funkcionālu mijiedarbību starp insulīnu un DA sistēmām. Patiešām, ir pierādīts, ka insulīns iedarbojas uz DA neironiem, un insulīna infūzija VTA samazina barības uzņemšanu žurkām (Figlewicz et al., 2008; Bruijnzeel et al., 2011). Jaunākie pētījumi par insulīna receptoru selektīvu dzēšanu vidējā smadzeņu DA neironos pelēm parādīja, ka šīs manipulācijas izraisa ķermeņa masas palielināšanos, tauku masas palielināšanos un hiperfagiju (Konner et al., 2011). Kamēr insulīns akūti stimulēja šaušanas biežumu 50% dopamīnerģisko VTA / SN neironu, šī atbilde tika atcelta tām pelēm, kuru insulīna receptori selektīvi tika izdzēsti DA neironos. Interesanti, ka šīm pelēm D2 receptoru ekspresija VTA samazinājās salīdzinājumā ar kontroles pelēm. Turklāt šīm pelēm bija mainīta reakcija uz kokaīnu ierobežotas pārtikas apstākļos (Konner et al., 2011). Cits nesens ziņojums norāda, ka insulīns var izraisīt peles uzbudinošo sinapsu ilgstošu depresiju (LTD) uz VTA DA neironiem (Labouèbe et al., 2013). Turklāt pēc saldinātas augstas tauku maltītes, kas paaugstina endogēnā insulīna līmeni, tiek bloķēta insulīna izraisīta LTD. Visbeidzot, VTA insulīns samazina pelēm paredzamo uzvedības izturēšanos un žurkām CPP pārtikai. Šis pētījums izvirza interesantu jautājumu par to, kā insulīns var modulēt atlīdzības shēmu, un ierosina jauna veida insulīna izraisītu sinaptisko plastiskumu VTA DA neironos (Labouèbe et al., 2013).

SECINĀJUMI UN NĀKOTNES DIREKCIJAS

Šis pārskats ir vērsts uz DA sistēmas lomu, galvenokārt koncentrējoties uz D1 un D2 receptoru lomu ar atlīdzību saistītā uzvedībā, ieskaitot atkarību un ēdiena motivāciju. Tomēr ir labi zināms, ka DA sistēmu šajā atalgojuma shēmā smalki modulē glutamatergiskās, GABAergic un citas neirotramistras sistēmas, kas veido īpašas shēmas, lai kodētu uzvedības neironu korelācijas. Nesenie atklājumi optoģenētisko rīku jomā, lai mainītu neironu apdedzināšanu un darbību ar gaismu, kā arī DREADD, kā arī ģenētiskas manipulācijas ar īpašām neironu šūnām vai shēmām tagad ļauj mums uzlabot savu ieskatu atalgojuma ķēdēs atkarības gadījumā un ēdiena uzņemšanas hedonisko vērtību. . Nav šaubu, ka šie izmeklēšanas virzieni ir nodrošinājuši pamatu mūsu pētījuma turpmākajam virzienam uz DA sistēmas neirokircējumu šādā uzvedībā. Turpmākajos pētījumos varētu iekļaut nozīmīgu signalizācijas molekulu paplašinātas manipulācijas, piemēram, ar D1 un D2 receptoru signālu kaskādēs iesaistītajām signālmolekulām, lai izpētītu šo molekulu ietekmi uz īpašas atlīdzības uzvedības indukciju un izpausmi. Ņemot vērā to, ka šie divi receptori izmanto atšķirīgus signalizācijas ceļus, ņemot vērā to attiecīgo G proteīna savienojumu, kā arī parasto atsevišķo molekulu, piemēram, ERK, aktivizēšanā, receptoru, kā arī to pakārtoto signālmolekulu diferenciālais sadalījums var izraisīt cita veida fizioloģiskā reakcija. Turklāt, ņemot vērā šo DA sistēmas konceptuālo un tehnisko attīstību uzvedībā, šiem pētījumiem būs nozīmīga ietekme saistīto neiroloģisko traucējumu un psihisko slimību klīniskajā izpētē. Tāpēc mūsu pastāvīgie centieni identificēt un raksturot DA sinaptisko funkciju organizāciju un modifikāciju gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem, palīdzēs noskaidrot neironu ķēdes, kas ir narkotiku atkarības un ēšanas traucējumu patofizioloģijas pamatā.

Interešu konflikta paziņojums

Autors paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Pateicības

Šo darbu atbalstīja Korejas Nacionālā pētniecības fonda (NRF) dotācija, ko finansēja Korejas valdība (MSIP; Nr. 2011-0015678, Nr. 2012-0005303), MSIP: Zinātnes, IKT un nākotnes plānošanas ministrija un dotācija Korejas Veselības tehnoloģiju pētniecības un attīstības projekta (A111776), ko izstrādājusi Korejas Republikas Veselības un labklājības ministrija.

ATSAUCES

  • Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. (2006). Ghrelin modulē vidējā smadzeņu dopamīna neironu aktivitāti un sinaptisko ievadi, vienlaikus veicinot apetīti. J. Clin. Invest. 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baicijs K., Londonas ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et al. (2007). Leptīna aizvietošana maina smadzeņu reakciju uz pārtikas norādēm pieaugušajiem ar ģenētiski leptīna deficītu. Proc Natl. Acad. Sci. ASV 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., et al. (1995). Parkinsonam līdzīgi kustību traucējumi pelēm, kurām trūkst dopamīna D2 receptoru. daba 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). SCH-23390 intraaccumbens ievadīšanas ietekme uz kokaīna izraisītu pārvietošanos un nosacītu vietas izvēli. Sinapses 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Intra-uzkrābensulpirīda diferenciālā ietekme uz kokaīna izraisīto pārvietošanos un nosacīto vietas izvēli. J. Pharmacol. Exp Ther. 279 392 – 401. [PubMed]
  • Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Selektīvās dopamīna D1 vai D2 receptoru blokādes ietekme kodola uzkrāšanās apakšreģionos uz norīšanas norisi un ar to saistīto motorisko aktivitāti. Behavs Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Asociatīvo un neasociatīvo mācību mehānismu diferenciālā ietekme uz prefrontālā un akumulārā dopamīna pārnešanas reakciju uz barības stimuliem žurkām, kas barotas ar ad libitum. J. Neurosci. 17 851 – 861. [PubMed]
  • Bateup HS (2010). Vidēju spininga neironu atšķirīgas apakšklases diferenciāli regulē striatālās motora uzvedību. Proc Natl. Acad. Sci. ASV 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., et al. (2008). Šūnu tipam raksturīgā DARPP-32 fosforilēšanās regulēšana ar psihostimulatoriem un antipsihotiskiem līdzekļiem. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Dopamīna receptoru fizioloģija, signalizācija un farmakoloģija. Pharmacol. Rev. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, Low MJ, et al. (2011). Kokaīna paaugstināta jutība un pastiprināta motivācija atlīdzībai pelēm, kurām trūkst dopamīna D (2) autoreceptoru. Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boms S., Čeongs D., Torress G., Karons MG, Kims KM (2004). Dopamīna D2 un D3 receptoru molekulāro mehānismu salīdzinošie pētījumi ārpusšūnu signāla regulētas kināzes aktivizēšanai. J. Biol. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Kāda ir dopamīna loma atalgojumā: hedoniskā ietekme, atalgojuma apguve vai stimulējošā interese? Brain Res. Brain Res. Rev. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beyer CE, Steketee JD (2002). Kokaīna sensibilizācija: modulācija ar dopamīna D2 receptoriem. Cereb. Cortex 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF, et al. (2013). Akumulatora netiešā ceļa stiprināšana veicina izturību pret piespiedu kokaīna lietošanu. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Pierādījumi par D1 un D2 receptoru iesaistīšanos kokaīna pašpārvaldes uzturēšanā. Pharmacol. Biochem. Behavs 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Insulīna un leptīna ietekme uz ventrisko pamata zonu un hipotalāma arkuālo kodolu uz barības uzņemšanu un smadzeņu atalgojuma funkciju žurku mātītēm. Behavs Brain Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., et al. (1988). Žurku D2 dopamīna receptoru cDNS klonēšana un ekspresija. daba 336783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). D1 un D2 receptoru antagonisti atšķirīgi ietekmē kokaīna izraisītu lokomotoru hiperaktivitāti pelē. Psihofarmakoloģija (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kaine SB, Koobs GF (1994). Dopamīna D-1 un D-2 antagonistu ietekme uz kokaīna pašvadīšanu ar atšķirīgu stiprināšanas grafiku žurkām. J. Pharmacol. Exp Ther. 270 209 – 218. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002). Dopamīna D2 līdzīgo receptoru loma pašinjekcijā ar kokaīnu: pētījumi ar D2 receptoru mutantu pelēm un jauniem D2 receptoru antagonistiem. J. Neurosci. 22 2977 – 2988. [PubMed]
  • Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF et al. (2007). Kokaīna pašpārvaldes trūkums dopamīna D1 receptoru izspiestajām pelēm. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kaste WA, Zahniser NR (1991). Kālija kanālu blokatori kavē D2 dopamīna, bet ne A1 adenozīna, ar receptoru starpniecību kavēto striatālā dopamīna atbrīvošanu. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cervo L., Samanin R. (1995). Dopamīnerģisko un glutamaterģisko receptoru antagonistu ietekme uz kokaīna kondicionēšanas vietu iegūšanu un izteikšanu. Brain Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH, et al. (2013). D1R saturošo kodola uzkrāšanās neironu optoģenētiskā nomākšana maina Tiam1 kokaīna izraisīto regulēšanu. Priekšpusē. Mol. Neirosci. 24: 6 – 13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Čanga L., Karina M. (2001). Zīdītāju MAP kināzes signalizācijas kaskādes. daba 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Kokaīna izraisīta lokomotorā aktivitāte un kokaīna diskriminācija pelēm ar dopamīna D2 receptoru mutantēm. Psihofarmakoloģija (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). Ar D1 dopamīna receptoru starpniecību notiek dopamīna izraisīta citotoksicitāte, izmantojot ERK signāla kaskādi. J. Biol. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Čiodo LA, Kapatos G. (1992). Identificēto mezencefalālo dopamīna neironu membrānas īpašības primārajā disociēto šūnu kultūrā. Sinapses 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). G olbaltumvielu mediēta mitogēna aktivēta proteīna kināzes aktivizēšana ar diviem dopamīna D2 receptoriem. Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Cross Ref]
  • Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). D2receptori kavē sekrēcijas procesu lejup pa straumi no kalcija pieplūduma dopamīnerģiskos neironos: K + kanālu ietekme. J. Neurophysiol. 87 1046 – 1056. [PubMed]
  • Czoty PW, Tieslietu JB, Jr, Howell LL (2000). Kokaīna izraisītas izmaiņas ārpusšūnu dopamīnā, ko nosaka mikrodialīze nomodā vāveru pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bahs A., et al. (1989). Dopamīna D2 receptors: divas molekulāras formas, ko rada alternatīva savienošana. EMBO J. 8 4025 – 4034. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Deiviss C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Iedzeršanas traucējumi un dopamīna D2 receptors: genotipi un apakšfenotipi. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psihiatrija 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Deiviss JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. (2008). Paaugstināta uztura tauku līmeņa samazināšana samazina žurku psihostimulējošo līdzekļu daudzumu un mezolimbiskā dopamīna daudzumu. Behav. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dārgais A., Gingrihs JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr, Bates MD, et al. (1990). Cilvēka D1 dopamīna receptora molekulārā klonēšana un gēna ekspresija. daba 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Dopamīna D2 receptoru meditētas izturēšanās pret kokaīna un heroīna meklēšanu izturēšanās ir atkarīga no laika un ir saistīta ar uzvedības sensibilizāciju. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Dopamīnerģiski mehānismi, kas veicina stimulu meklēt kokaīnu un heroīnu pēc ilgstošas ​​intravenozās narkotiku pašpārvaldes pārtraukšanas. Psihofarmakoloģija (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Cross Ref]
  • Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Mainīta striatālā funkcija mutantā pelē, kurai trūkst D1A dopamīna receptoru. Proc Natl. Acad. Sci. ASV 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). Pele D1 ar dopamīna receptoru deficītu: kokaīna izraisīta tūlītējas un agrīnas gēna un vielas P ekspresijas regulēšana striatumā. Neirozinātnes 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptīns regulē striatūras reģionus un cilvēku ēšanas paradumus. Zinātne 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H., et al. (2009). Ras-guanīna nukleotīdu atbrīvojošais faktors 1 (Ras-GRF1) kontrolē ārpusšūnu signāla regulētas kināzes (ERK) signālu aktivizēšanu striatumā un ilgtermiņa uzvedības reakcijas uz kokaīnu. Biol. Psihiatrija 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fergusons SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., et al. (2011). Pārejoša neironu nomākšana atklāj netiešo un tiešo ceļu pretstatītās sensibilizācijas funkcijas. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Dopamīnerģisko receptoru izpausme liesās un aptaukojušās Zucker likmju hipotalāmā un ēdiena uzņemšana. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283 905 – 910. [PubMed]
  • Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Insulīns darbojas dažādās CNS vietās, lai samazinātu akūtas saharozes uzņemšanu un saharozes pašievadīšanu žurkām. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Insulīna un leptīna receptoru ekspresija žurkas ventrālajā pamatvirsmā / motiva nigra (VTA / SN). Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). 7-OH-DPAT ietekme uz kokaīna uzvedību un kokaīna pašpārvaldes atjaunošanu. Pharmacol. Biochem. Behavs 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. (2006). Mezoakumbenu dopamīna ceļa regulēšana ar leptīnu. Neirons 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Žirault JA (2012). Neirotransmisijas integrēšana striatīvas vidējas daļas neironos. Adv. Exp. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gore BB, Zweifel LS (2013). Dopamīna D1 receptoru signālu rekonstrukcija uzkrāšanās kodolā atvieglo dabiskās un zāļu atbildes reakcijas. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Dopamīna receptoru ģenētika un narkomānija. Hum. Genet. 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Grace AA (2005). Kodolu uzkrāšanās limbiskās un kortikālās piedziņas dopamīnerģiskā modulācija mērķtiecīgā uzvedībā. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Iņ un jaņ dopamīna izdalīšanās: jauna perspektīva. Neirofarmakoloģija 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Dopamīnerģisko neironu atlaišanas regulēšana un mērķtiecīgas uzvedības kontrole. Tendences neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., et al. (1991). Vairāki cilvēka D5 dopamīna receptoru gēni: funkcionāls receptors un divi pseidogēni. Proc Natl. Acad. Sci. ASV 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Vidējā smadzeņu dopamīnerģisko neironu apakšgrupas pērtiķiem izšķir ar dažādiem mRNS līmeņiem dopamīna transportētājam: salīdzinājums ar mRNS D2 receptoriem, tirozīna hidroksilāzes un kalbindīna imūnreaktivitāte. J. Comp. Neurols. 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Cross Ref]
  • Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Pārmērīgas ēšanas uzlabošana ar kodoliem uzkrāto čaumalu smadzeņu dziļo stimulāciju pelēm ietver D2 receptoru modulāciju. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hemmings HC, Jr, Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, dopamīna regulēts neironu fosfoproteīns, ir spēcīgs olbaltumvielu fosfatāzes-1 inhibitors. daba 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, dopamīna un adenozīna 30: 50 - monofosfāta regulēts neironu fosfoproteīns. II. DARPP-32 un fosfatāzes inhibitora 1 fosforilēšanas kinētikas salīdzinājums. J. Biol. Chem. 259 14491 – 14497. [PubMed]
  • Henrijs DJ, Greene MA, Baltais FJ (1989). Kokaīna elektrofizioloģiskā iedarbība mezoakumbena dopamīna sistēmā: atkārtota ievadīšana. J. Pharmacol. Exp Ther. 251 833 – 839. [PubMed]
  • Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Atšķirīgas sinaptiskās transmisijas lomas tiešā un netiešā striatālā ceļā uz atlīdzību un nepatiku. Neirons 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. (2006). Leptīna receptoru signāli vidējā smadzeņu dopamīna neironos regulē barošanu. Neirons 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hornykiewicz O. (1966). Dopamīns (3-hidroksitramīns) un smadzeņu darbība. Pharmacol Rev. 18 925 – 964. [PubMed]
  • Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., et al. (2006). Dopamīna transportētāja un D2 receptoru saistīšanās blīvums pelēm, kurām ir nosliece vai kuras ir izturīgas pret hronisku ar lielu tauku saturu diētas izraisītu aptaukošanos. Behavs Brain Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hubner CB, Moreton JE (1991). Selektīvo D1 un D2 dopamīna antagonistu ietekme uz kokaīna pašinjekciju žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 dopamīna receptors: domājama neiroķīmiska un uzvedības saikne ar kokaīna darbību. J. Šūna. Fiziols. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hurds YL, Veiss F., Koobs GF un NE, Ungerstedts U. (1989). Kokaīna pastiprināšana un ārpusšūnu dopamīna pārplūde žurku kodolu uzkrāšanās gadījumā: in vivo mikrodialīzes pētījums. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Džonsons PM, Kenijs PJ (2010). Dopamīna D2 receptori atkarībai līdzīgā atlīdzībā par disfunkciju un piespiedu ēšana žurkām ar aptaukošanos. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1990). Akūtas un ikdienas kokaīna ārstēšanas ietekme uz ārpusšūnu dopamīnu uzkrāšanās kodolā. Sinapses 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Sensibilizācijas loma alkas un recidīva dēļ atkarībā no kokaīna. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am. J. Psihiatrija 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Cross Ref]
  • Karasinska JM, Džordžs SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Dopamīna D1 un D3 receptoru izdzēšana diferencēti ietekmē spontānu uzvedību un kokaīna izraisītu lokomotorisko aktivitāti, atlīdzību un CREB fosforilēšanos. Eiro. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Dopamīna D1 un D5 receptoru izspiesto peļu salīdzinājums kokaīna lokomotoro sensibilizācijai. Psihofarmakoloģija (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kebabian JW, Calne DB (1979). Vairāki dopamīna receptori. daba 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kebabian JW, Grīngards P. (1971). Uz dopamīnu jutīga adenilciklāze: iespējamā loma sinaptiskajā transmisijā. Zinātne 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kenedijs RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Dopamīna autoreceptoru ietekmes dinamiska novērošana žurku striatālās šķēlītēs. J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kenijs PJ (2011). Parastie šūnu un molekulārie mehānismi aptaukošanās un narkomānijas gadījumos. Nat. Rev. Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
  • Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamīna D1 un D2 līdzīgo receptoru mehānismi, kas atkārtojas līdz kokaīna meklēšanas paradumiem: selektīvo antagonistu un agonistu ietekme. J. Pharmacol. Exp Ther. 294 680 – 687. [PubMed]
  • Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dopamīna D1 receptoru agonistu un antagonistu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, recidīva mazināšana uz kokaīnu. Psihofarmakoloģija (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.-Y., Shin SW, et al. (2010). Pastiprināta hipotalāma leptīna signalizācija pelēm, kurām trūkst dopamīna D2 receptoru. J. Biol. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Atšķirīgs internalizācijas un mitogēnu aktivētās proteīnkināzes aktivēšanas regulējums ar divām dopamīna D2 receptoru izoformām. Mol. Endokrinols. 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, et al. (2006). Dopamīna D2 receptors regulē dopamīnerģisko neironu attīstību, izmantojot ārpusšūnu signāla regulētu kināzi un Nurr1 aktivizāciju. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., et al. (2008). Ar striatal papildinātu olbaltumvielu tirozīna fosfatāze regulē dopamīnerģisko neironu attīstību, izmantojot ārpusšūnu signālu regulētu kināzes signālu. Exp Neurol. 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011). Insulīna signalizācijas loma kateholaminerģiskajos neironos enerģijas homeostāzes kontrolē. Šūnu metabs. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Dopamīna antagonisti var kavēt sensibilizāciju metamfetamīna jomā, bet ne kokaīna sensibilizāciju, ja to novērtē ar peļu ambulatoro aktivitāti. J. Pharms. Pharmacol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Labouèbe G., Liu S., Diass C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., et al. (2013). Insulīns, izmantojot endokannabinoīdus, izraisa ventrālās pamatgalvas dopamīna neironu ilgstošu nomākumu Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lacey MG, Mercuri NB, ziemeļu RA (1987). Dopamīns iedarbojas uz D2 receptoriem, lai palielinātu kālija vadītspēju žurku neironos, proti, nigra zona compacta. J. Fiziols. (Lond.) 392 397 – 416. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Lacey MG, Mercuri NB, ziemeļu RA (1988). Par kālija vadītspējas palielināšanos, ko aktivizē GABAB un dopamīna D2 receptori žurku Essenti nigra neironos. J. Fiziols. (Lond.) 401 437 – 453. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Lobo MK (2010). Šūnu tipam raksturīgais BDNF signālu zaudējums imitē kokaīna atlīdzības optoģenētisko kontroli. Zinātne 330 385 – 390. doi: 10.1126 / science.1188472. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ (2011). Strāvas līdzsvarošanas akts narkomānijas gadījumā: tiešo un netiešo ceļu vidējo spin neironu atšķirīgās lomas. Priekšpuse. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). D2 dopamīna receptori stimulē mitoģenēzi caur garā klepus toksīniem jutīgiem G proteīniem un Ras iesaistītajiem ERK un SAP / JNK ceļiem žurku C6 – D2L gliomas šūnās. J. Neurochem. 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lüscher C., Malenka RC (2011). Narkotiku izraisītā sinaptiskā plastika atkarībā: no molekulārām izmaiņām līdz ķēdes pārveidošanai. Neirons 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., et al. (2004). Kokaīna atkarība un d2 receptoru pieejamība striatuma funkcionālajās apakšnodaļās: saistība ar kokaīna meklētāju izturēšanos. Neuropsychopharmacology 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). D, D un D, ​​-receptoru selektīvais antagonisms neliedz attīstīt uzvedības sensibilizāciju pret kokaīnu. Psihofarmakoloģija 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Cross Ref]
  • Miner LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). Saglabātā kokaīna kondicionētā vieta dod priekšroku pelēm ar D1 receptoru trūkumu. Neuroreport 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Dopamīna receptori: no struktūras līdz funkcijai. Physiol. Rev. 78 189 – 225. [PubMed]
  • Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Peles D2 dopamīna receptoru izoformu diferenciālā ekspresija. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, et al. (2011). Intronālie polimorfismi, kas ietekmē cilvēka dopamīna D2 receptoru alternatīvo savienojumu, ir saistīti ar kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu. Neuropsychopharmacology 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). D1 un D2 receptoru loma kokaīna kondicionētajā vietā dod priekšroku žurku tēviņiem un sievietēm. Brain Res. Bullis. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). SCH-23390 ietekme uz dopamīna D1 receptoru noslodzi un pārvietošanos, ko rada intraaccumbens kokaīna infūzija. Sinapses 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Dopamīna receptoru apakštipu lokalizācija, ko aizņem iekšējie uzkrāšanās antagonisti, kas apvērš kokaīna izraisīto lokomotivitāti. Brain Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Mezolimbiskā dopamīna atlīdzības shēma depresijas gadījumā. Biol. Psihiatrija 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). DARPP-32 fosforilēšanās divvirzienu regulēšana ar dopamīna palīdzību. J. Neurosci. 17 8147 – 8155. [PubMed]
  • Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Sākuma slieksnis: jauns kvantitatīvs rādītājs kokaīna pašpārvaldes atjaunošanai. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Pierādījumi, ka adenozīna A2 un dopamīna autoreceptori antagonistiski regulē tirozīna hidroksilāzes aktivitāti žurku striatālās sinaptosomās. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Overton PG, Clark D. (1997). Pārsprāgta apšaude vidējās smadzeņu dopamīnerģiskajos neironos. Brain Res. Rev. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Palmiter RD (2007). Vai dopamīns ir fizioloģiski nozīmīgs barošanas izturēšanās starpnieks? Tendences neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Parsons LH, tieslietu JB, Jr (1993). Pēc atkārtotas kokaīna ievadīšanas sensibilizācija serotonīna un dopamīna uzkrāšanās kodolos, ventrālajā pamata daļā un muguras raphe kodolā. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Besnard A., Herve D., C. C., Heck N., Girault JA, et al. (2011). Cikliskā adenozīna monofosfāta neatkarīgi no NR2B tirozīna fosforilēšanās mediē kokaīna izraisītu ārpusšūnu signālu regulētu kināzes aktivizēšanu. Biol. Psihiatrija 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pols S., Nairns AC, Vangs P., Lombroso PJ (2003). NMDA mediēta tirozīna fosfatāzes STEP aktivizēšana regulē ERK signalizācijas ilgumu. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Dopamīna iznīcināšana uzkrāšanās kodolos selektīvi vājina kokaīnu, bet ne heroīna pašpārvaldi žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pettit H. O, tieslietu JBJ (1989). Kokaīna pašievadīšanas laikā kodolā uzkrātais dopamīns tiek pētīts ar in vivo mikrodialīzi. Pharmacol. Biochem. Behavs 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Prespinaptiska kvantu reģistrēšana no vidējā smadzeņu dopamīna neironiem un kvantu lieluma modulācija. J. Neurosci. 18 4106 – 4118. [PubMed]
  • Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P., et al. (2003). ERK1 / 2, CREB un Elk-1 fosforilēšanas tipiski un netipiski antipsihotiskie līdzekļi pretēji regulēšanai peles muguras striatumā. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Narkotiku iejaukšanās nervu pamats: atkarības teorijas stimulējošā sensibilizācija. Brain Res. Brain Res. Rev. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamīna un pārtikas atkarība: ļoti nepieciešams leksikons. Biol. Psihiatrija 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Ventrolaterālā striatālā dopamīna līmeņa pazemināšanās pasliktina žurku barošanu un barību. Pharmacol. Biochem. Behavs 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmidt HD, Pierce RC (2010). Kokaīna izraisītas neiroadaptācijas glutamāta transmisijā: potenciālie terapeitiskie mērķi alkas un atkarības gadījumos. Ann. NY Akad. Sci. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2007). Uzvedības dopamīna signāli. Tendences neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2012). Dopamīna atlīdzības signālu atjaunināšana. Curr. Vārds. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Cross Ref]
  • Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). D1 un D2 līdzīgu dopamīna receptoru agonisti ir pretēji kokaīna meklēšanas paradumiem. Zinātne 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). D2 receptoriem līdzīgas imūnreaktivitātes ultrastrukturālā lokalizācija smadzeņu vidusdaļas dopamīna neironos un to striatūrās mērķos. J. Neurosci. 14 88 – 106. [PubMed]
  • Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Zāļu recidīva atjaunošanas modelis: vēsture, metodika un galvenie atklājumi. Psihofarmakoloģija (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shiflett MW, Balleine BW (2011). ERK signalizācijas ieguldījums striatumā instrumentālās mācīšanās un snieguma veicināšanā. Behavs Brain Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Sensibilizācija pret kokaīna nosacīto atalgojošo iedarbību: farmakoloģiskās un īslaicīgās īpašības. J. Pharmacol. Exp Ther. 273 808 – 815. [PubMed]
  • Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, et al. (2013). Dopamīna D2 receptoru loma stresa izraisītas atkarības izturēšanās plastiskumā. Nat. Komun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mazais DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). Barošanas izraisīta dopamīna izdalīšanās muguras smadzenēs korelē ar maltītes patīkamām vērtībām veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Smits JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Dopamīna D2L receptoru izspiešanas pelēm ir morfīna pozitīvo un negatīvo pastiprinošo īpašību un izvairīšanās no mācīšanās deficīts. Neirozinātnes 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sokoloff P., Giros B., MP Martres, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Jauna dopamīna receptora (D3) kā neiroleptisko līdzekļu mērķa molekulārā klonēšana un raksturojums. daba 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Farmakoloģiskie un vides faktori, kas nosaka kokaīna meklēšanas paradumu recidīvu. Pharmacol. Biochem. Behavs 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Kokaīna izraisīta vietas izvēles kondicionēšana: neiroleptisko līdzekļu un 6-hidroksidopamīna bojājumu ietekmes trūkums. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., mazais DM (2008a). TaqIA A1 alēle regulē saistību starp aptaukošanos un neskaidru striatālo reakciju uz pārtiku. Zinātne 322 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., mazais DM (2008b). Atalgojuma saistība ar uzņemto pārtiku un paredzamo uzņemšanu ar aptaukošanos: funkcionāls magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. J. Abnorm. Psihols. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Atalgojuma shēmas reakcija uz dopamīna shēmām, ģenētika un pārēšanās. Curr. Tops. Behav. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Cross Ref]
  • Steketee JD (1998). SCH 23390 ievadīšana ventrālajā pamata zonā bloķē neiroķīmisko, bet ne uzvedības sensibilizāciju kokaīnam. Behav. Pharmacol. 9 69 – 76. [PubMed]
  • Steketee JD, Kalivas PW (2011). Narkotiku vēlas: sensibilizācija uzvedībā un narkotiku meklētājas uzvedības atjaunošanās. Pharmacol. Rev. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991). Cilvēka dopamīna D5 receptora gēna klonēšana ar lielāku afinitāti pret dopamīnu nekā D1. daba 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Svīts JD (2004). Mitogēna aktivētās olbaltumvielu kināzes sinaptiskajā plastikā un atmiņā. Curr. Vārds. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). D2 dopamīna receptoru blokāde VTA izraisa ilgstošu amfetamīna lokomotoru aktivizējošās iedarbības pastiprināšanos. Behav. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., et al. (2001). Dopamīna receptoru pārmērīga ekspresija samazina alkohola pašpārvaldi. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tomass GM, Huganir RL (2004). MAPK kaskādes signalizācija un sinaptiskā plastika. Nat. Rev. Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Ilgstoša nomāktība kodolos uzkrāšanās kodolā: uzvedības sensibilizācijas neirāla korelācija ar kokaīnu. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tomass MJ, Kalivas PW, Šahams Y. (2008). Neiroplastiskums mezolimbiskās dopamīna sistēmā un atkarība no kokaīna. Br. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Sinaptiskās transmisijas dopamīnerģiskā modulācija garozā un striatumā. Neirons 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). D1 un D2 dopamīna sistēmu iesaistīšana žurku kokaīna uzvedības ietekmē. Pharmacol. Biochem. Behavs 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Dopamīna D2 receptoru divu izoformu atšķirīgās funkcijas. daba 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Valjent E., Corvol JC, C. lpp., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Ārpusšūnu signālu regulētas kināzes kaskādes iesaistīšana kokaīna pārsūtīšanas īpašībās. J. Neurosci. 20 8701 – 8709. [PubMed]
  • Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC, et al. (2005). Olbaltumvielu fosfatāzes kaskādes regulēšana ļauj konverģējošiem dopamīna un glutamāta signāliem aktivizēt ERK striatumā. Proc Natl. Acad. Sci. ASV 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā transmisijā uzvedības sensibilizācijas ierosināšanā un izpausmē: kritisks pārskats par preklīniskajiem pētījumiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Kokaīna diskriminējošās stimulējošās ietekmes bloķēšana rēzus pērtiķiem ar D (1) dopamīna antagonistiem SCH-39166 un A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, et al. (1991). Cilvēka dopamīna D4 receptora gēna klonēšana ar augstu afinitāti pret antipsihotisko klozapīnu. daba 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993) Samazināta dopamīna D2 receptoru pieejamība ir saistīta ar samazinātu frontālo metabolismu kokaīna lietotājiem. Sinapses 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Atalgojums, dopamīns un ēdiena uzņemšanas kontrole: ietekme uz aptaukošanos. Tendences Cogn. Sci. 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., et al. (2006). Augsts dopamīna D2 receptoru līmenis neskartos alkoholiķu ģimenes locekļos: iespējamie aizsardzības faktori. Arch. Ģen. Psihiatrija 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., et al. (2008). Zema dopamīna līmeņa striatal D2 receptori ir saistīti ar prefrontālo metabolismu cilvēkiem ar aptaukošanos: iespējamie veicinošie faktori. Neuroimage 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Dopamīna D2 receptoru stimulācija mitogēnā aktivētām olbaltumvielu kināzēm, kuras mediē šūnu tipu atkarīga receptoru tirozīnkināžu transaktivācija. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., et al. (2001). Smadzeņu dopamīns un aptaukošanās. Lancete 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Smadzeņu dopamīna ceļu attēlveidošana: ietekme uz aptaukošanās izpratni. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Velsas GI, DA zāle, Vorens A., Strange PG, Proud CG (1998). Ar mikrotubuliem saistītās olbaltumvielu kināzes (Erk) un p70, S6 kināzes aktivizēšana ar D2 dopamīna receptoriem. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Dopamīna D2 receptoru neesamības dēļ tiek kavēta kokaīna aktivizēto smadzeņu ķēžu inhibējošā kontrole. Proc Natl. Acad. Sci. ASV 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baltais FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Dopamīna receptoru antagonisti nespēj novērst kokaīna sensibilizāciju. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Balts FJ, Wang RY (1984). Elektrofizioloģiski pierādījumi par A10 dopamīna autoreceptoru jutīgumu pēc hroniskas D-amfetamīna ārstēšanas. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gudrs RA (2004). Dopamīns, mācīšanās un motivācija. Nat. Rev. Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
  • Woolverton WL (1986). D1 un D2 dopamīna antagonistu ietekme uz kokaīna un piribedila pašpārvaldi, ko veic rēzus pērtiķi. Pharmacol. Biochem. Behavs 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Kokaīna izraisītas hiperaktivitātes un dopamīna starpniecības neirofizioloģiskās ietekmes novēršana pelēm ar dopamīna D1 receptoru mutantiem. Šūna 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Yoon S., Baik JH (2013). Dopamīna D2 receptoru mediētā epidermas augšanas faktora receptoru transaktivācija caur dezintegrīnu un metalloproteāzi regulē dopamīnerģiskā neirona attīstību, izmantojot ārpusšūnu signālu saistītas kināzes aktivizēšanu. J. Biol. Chem. [Epub pirms drukāšanas] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Wnt5a-dopamīna D2 receptoru mijiedarbība regulē dopamīna neironu attīstību, izmantojot ārpusšūnu signāla regulētas kināzes (ERK) aktivizēšanu. J. Biol. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Insulīna receptoru raksturojums un regulēšana žurku smadzenēs. J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kušners JA, Van Tol HH, Cone R., et al. (1990). Cilvēka un žurkas D1 dopamīna receptoru klonēšana un ekspresija. daba 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou QY, Palmiter RD (1995). Peles ar dopamīna deficītu ir izteikti hipoaktīvas, adipsiskas un afāģiskas. Šūna 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Pēc kokaīna un heroīna pašpārvaldes traucējumiem pēc uzkrāšanās kodola kaīnskābes bojājumiem. Pharmacol. Biochem. Behavs 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref]