Tendences Pharmacol Sci. Autora manuskripts; pieejams vietnē PMC 2015, jūnijs 1.
Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:
- Tendences Pharmacol Sci. 2014 Jūnijs; 35 (6): 268 – 276.
- Publicēts tiešsaistē 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marko Leitons, Ph.D.1,2,3,4,* un Paul Vezīna, Ph.D.5,6
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Trends Pharmacol Sci
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Anotācija
Atkarības parasti izraisa problēmas bērnībā un pusaudža gados. Daudziem indivīdiem tas sākas ar impulsīvas riska uzņemšanās agrīnu izpausmi, sociālu pieklājību un opozīcijas izturēšanos. Mēs šeit ierosinām, lai šīs agrīnās atšķirīgās izpausmes atspoguļotu emocionāli izteiktu stimulu paaugstinātu spēju aktivizēt dopamīna ceļus, kas veicina uzvedības pieeju. Ja tiek sākta vielu lietošana, šie riska grupas jaunieši var arī attīstīt pastiprinātu reakciju uz norādēm, kas saistītas ar zālēm. Kondicionēšanas un zāļu izraisītas sensibilizācijas rezultātā šie efekti nostiprinās un uzkrājas, izraisot reakcijas, kas pārsniedz reakcijas, ko rada citi ieguvumi. Tajā pašā laikā norādes, kas nav savienotas pārī ar zālēm, kļūst saistītas ar salīdzinoši zemāku dopamīna izdalīšanos, vēl vairāk uzsverot atšķirību starp ieguvumiem no narkotikām un ne-zālēm. Kopā šie pastiprinošie un kavējošie procesi virza iepriekš pastāvošo neaizsargātību pret nesamērīgām rūpēm par narkotikām un ar narkotikām saistītiem stimuliem. Tiek apspriesta profilakse un ārstēšana.
Integrējošs vielu attīstības traucējumu neirodegramatīvs modelis
Narkomānija ir mūsdienās visizplatītākie neiropsihiskie traucējumi, kas ietekmē sabiedrību. Sociālās, medicīniskās un ekonomiskās izmaksas ir milzīgas, un narkotiku lietošana veido 12% nāves gadījumu visā pasaulē [1] un maksā tikai ASV valdībai gadā USD 400 miljardus [2-3].
Tā kā tikai nelielai daļai cilvēku, kuri mēģina lietot narkotikas, rodas narkotiku lietošanas traucējumi (SUD), tika mēģināts noteikt predisponējošas neirobioloģiskās pazīmes. Viena ilgi apsvērta hipotēze ir tāda, ka paaugstināta uzņēmība atspoguļo pastāvošās perturbācijas mezolimbiskās dopamīna sistēmā [4]. Tomēr joprojām tiek diskutēts par to, vai šī perturbācija galu galā izpaužas kā dopamīna aktivitātes samazināšanās, piemēram, pretinieku procesa un atlīdzības deficīta modeļos [5-6] vai paaugstināta dopamīna aktivitāte, kā stimulējošos sensibilizācijas modeļos [7-8]. Pašreizējais neirodeficiālais modelis integrē katru no šīm funkcijām. Tas atzīst gan hipoaktivitātes, gan hiperaktivitātes nozīmi mezolimbiskās dopamīna sistēmās un izklāsta, kā katra no tām varētu kļūt īpaši izteikta riska grupā esošajiem cilvēkiem.
Kā apkopots zemāk, saplūstotie pierādījumi no pētījumiem ar pusaudžiem, jauniem pieaugušajiem un laboratorijas dzīvniekiem liek domāt, ka jauniešiem, kuriem ir pastiprināta dopamīna reakcija uz emocionāli intensīviem stimuliem, ir paaugstināta uzņēmība iesaistīties plašā impulsīvas, uz atlīdzību vērstas uzvedības diapazonā. Kaut arī šī uzvedība sākotnēji var būt vērsta uz dažādiem stimuliem, kas nav saistīti ar narkotikām, narkotiku lietošanas uzsākšana paaugstina dopamīna reaktivitāti pret narkotikām saistītām norādēm, izraisot zāļu kondicionēšanu un sensibilizāciju. Šie efekti vēl vairāk pastiprina smadzeņu dopamīna reakciju uz narkotikām un narkotiku pāriem, tādējādi palielinot riska personu uzmanību uz šiem stimuliem un iegūstot narkotikas. Tā kā nianses, kas nesaistītas ar zālēm, vienlaikus saista ar salīdzinoši zemāku dopamīna reakciju, kopējais rezultāts ir sašaurināts uzvedības repertuārs, kas ļauj pakāpeniski biežāk lietot narkotikas un lietot SUD.
Šis modelis atspoguļo atkāpšanos no viena faktora teorijām par narkotiku lietošanu (Tabula 1). Iekļaujot gan hipo-, gan hiperdopamīna aktivāciju un apvienojot to ar identificējamiem predisponējošiem faktoriem, pašreizējais neirodeformācijas modelis nodrošina visaptverošāku atkarības procesa uzskaiti. Mēs arī ierosinām, ka tā ir labākā situācijā, lai informētu par efektīvāku terapeitisko stratēģiju izstrādi.
Palielināta impulsīva atlīdzības meklēšana un reakcija uz dopamīnu pirms narkotiku lietošanas
Nesenie adopcijas, dubultās un garenvirziena pētījumu sērijas ir apstiprinājuši pārsteidzoši konsekventu secinājumu: daudzi SUD atspoguļo “ārējo” trajektorijas iznākumu, ko raksturo riskanti aizraušanās meklējumi, sociālā pieklājība un opozīcijas tendences bērnībā un pusaudža gados [9-19]. Tiek uzskatīts, ka pamatprocesi, kas ir šīs noslieces pamatā, ietver pārmērīgu un nepietiekamu jutīgumu attiecīgi ar atalgojumu un sodu [20-22]. Piemēram, pusaudži ar izteiktu eksternalizējošu īpašību izvēli ir riskanti, dodot priekšroku augstas frekvences atlīdzībai pat tad, ja zaudējumi ir lielāki [23-25].
Izteiktas individuālas atšķirības vielu lietošanā ir novērojamas arī laboratorijas dzīvniekiem, un ne visi viegli izveido narkotiku pašpārvaldes paradumus [26]. Viens no vislabāk aprakstītajiem jutīguma pret narkotiku pašpārvaldi prognozētājiem ir lielāka tendence izpētīt jaunas vides [26-29]. Starp dzīvniekiem, kuri narkotiku lieto paši, tikai apakškopā tiek pāriet uz piespiedu lietošanu, ko nosaka vēlme strādāt vairāk narkotiku labā, izturēt nepatīkamus notikumus, lai to iegūtu, un narkotikas meklē daudz ilgāk nekā vidēji [30-31]. Šīs “kompulsīvās” narkotikas lietojošās žurkas izceļas ar lielu jauninājumu izvēli un impulsivitātes formām, piemēram, priekšlaicīgu reaģēšanu uz norādēm [32].
Uzvedības iezīmes, kas paredz narkotiku lietošanas paradumus, atšķiras ar tendenci iesaistīties citos pozitīvos stimulos un individuālās atšķirības dopamīna šūnu reakcijā. Žurkām liela dopamīna šūnu izdalīšanās sākotnējā līmenī un izdalīšanās, reaģējot uz dažādiem izaicinājumiem, paredz lielāku jaunrades izpēti [29,33] lielāka barošana ar cukuru [29,34], vairāk stimulējošu mācīšanos [35] un narkotiku pašpārvaldes ātrāka apgūšana [4,29,36-38]. Pierādījumi ir vairāk nekā tikai savstarpēji saistīti. Dopamīna agonisti palielina priekšlaicīgu reakciju impulsivitātes testos un plašā diapazonā no situācijas atkarīgas, uz atlīdzību vērstas izturēšanās, ieskaitot narkotiku meklēšanu (Kaste 1).
Kaste 1
Dopamīns un atlīdzība
Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka dopamīns spēcīgi ietekmē riskantu un uz atlīdzību vērstu uzvedību. Šīs uzvedības dažādas sastāvdaļas var anatomiski sadalīt. Vislabāk izpētītā ir vēlme tuvoties un uzturēt centienus, lai iegūtu atlīdzību, izturēšanos, kuru tieši ietekmē dopamīna pārnešana ventrālajā striatumā, amigdālā un priekšējā cingulātā [7-8,39-44]. Dopamīns ietekmē arī tendenci priekšlaicīgi reaģēt uz atlīdzības norādēm [45], atspoguļojot striatum efektus [46], vēlme paciest kavēšanos lielākai atlīdzībai, atspoguļojot ietekmi amigdālā un orbitofrontālajā garozā [42-43,47] un izpildvaras kontroles iesaistīšana uzdevumā, atspoguļojot ietekmi orbitofrontālajā garozā [47]. Pierādījumu daudzums liecina, ka dopamīns nav cieši saistīts ar baudu [7,48].
Arī cilvēkiem individuālas atšķirības izturēšanās pret ārpusi var būt saistītas ar atšķirībām reakcijā uz dopamīnu. Jauniem veseliem pieaugušajiem lielāka striatīvas reakcija uz dopamīnu atšķiras atkarībā no jaunuma meklējumiem [49-50] un citas ar impulsivitāti saistītas iezīmes [50-52]. FMRI pētījumos līdzīgi rezultāti ir redzami. Jo lielāka striatālā reakcija uz naudas atlīdzību, jo lielāka tendence uz riskantu rīcību [53-55]. Jo lielāka ir striatālā reakcija uz naudas atlīdzības prognozēšanu, jo augstāks ir pozitīvās emocionālās atbildes vērtējums [56]. Jo lielāka būs striatālā reakcija uz norādēm, kas savienotas pārī ar erotiskiem attēliem, jo lielāka iespēja, ka šie norādījumi tiks izvēlēti divus mēnešus vēlāk [57]. Un jo lielāka striatālā reakcija uz ēdiena un seksa attēliem, jo lielāks svara pieaugums un seksuāla aktivitāte pēcpārbaudes laikā pēc sešiem mēnešiem [58].
Tiek uzskatīts, ka iepriekšminētās asociācijas cilvēkiem atspoguļo cēloņsakarības, jo manipulācijas ar dopamīna pārnešanu maina daudzus un tos pašus procesus [59-61]. Pazemināta dopamīna pārnešana izjauc kortikostrijatā funkcionālos savienojumus [62], garozas regulēšana no augšas uz leju un ar atlīdzību saistītu norāžu spēja aktivizēt striatum [63-64]. Šie neirofizioloģiskie efekti ir saistīti ar samazinātu uzvedības tendenci preferenciāli reaģēt uz atlīdzību [65-67] un samazināta vēlme turpināt centienus iegūt atlīdzību, ieskaitot alkoholu [68], tabaka [69] un nauda [70]. Paaugstināta dopamīna funkcija, salīdzinot, palielina ar atlīdzību saistītu norāžu spēju vadīt uzvedības izvēli [65], samazina spēju atšķirt lielas un mazas vērtības atlīdzību [71], un tas izraisa straujāku laika diskontēšanu - tādu impulsivitātes veidu, ko nosaka priekšroka nekavējoties pieejamam mazam atalgojumam, nevis lielākam, attālākam [72]. Klīniskajā populācijā pacientiem ar šizofrēniju - ko uzskata par hiperdopamīna slimību - ir ļoti augsts vielu lietošanas problēmu līmenis [73], bet tiem, kuriem ir Parkinsona slimība, ir novērojams samazināts narkotisko vielu ļaunprātīgas izmantošanas līmenis [60]. Patiešām, Parkinsona slimnieku dopamīna agonistu zāļu lietošana var izraisīt disregulācijas sindromu, kam raksturīgas dažādas impulsu kontroles problēmas, ieskaitot patoloģiskas azartspēles, hiperseksualitāti un vielu ļaunprātīgu izmantošanu [60].
Hiper- un hipodopamīna aktivitāte pēc zāļu lietošanas uzsākšanas
Tiklīdz sākusies narkotiku lietošana, daži no efektiem var kļūt sensibilizēti; ti, iepriekš neefektīvas mazas devas tagad var radīt atbildi, un iepriekš efektīvas devas izraisa lielāku reakciju. Laboratorijas dzīvniekiem atkārtotas zāļu ievadīšanas shēmas var izraisīt pakāpenisku zāļu izraisītas uzvedības aktivizēšanas palielināšanos, lielāku vēlmi turpināt centienus iegūt atlīdzību par zālēm un lielāku zāļu izraisītu dopamīna izdalīšanos [7-8].
Apstākļi, kas, visticamāk, izraisa sensibilizāciju, atgādina agrīnu narkotiku lietošanas veidu cilvēkiem: atkārtota mērena vai liela deva ir pakļauta dažu dienu starplaikam tādu pašu vides stimulu klātbūtnē. Kad šie apstākļi ir simulēti cilvēku pētījumos, ir pierādīta zāļu izraisīta sensibilizācija, tai skaitā lielāka zāļu izraisīta dopamīna izdalīšanās un lielāka enerģētiskā iedarbība [74-76]. Tas atzīmēja, ka pat šajos apstākļos ne visiem subjektiem ir pastiprināta atbilde. Žurkām sensibilizācija attīstās biežāk tām, kurām ir augsta reaktivitāte uz jaunu vidi [27,33]. Cilvēkiem dopamīna sensibilizācija bija lielāka tiem, kuriem bija augsts jaunums,74].
Atkārtota zāļu ievadīšana var izraisīt arī nosacītu iedarbību; ti, vides stimuli, kas savienoti ar zālēm, var izraisīt daudzus tādu pašu efektu kā pašas zāles, ieskaitot uzvedības aktivizēšanu, dopamīna izdalīšanos un atlīdzības meklēšanu [77-81]. Optimālie apstākļi šo nosacīto efektu radīšanai ir tādi paši kā sensibilizācijas izraisīšanai. Turklāt ir acīmredzamas arī individuālas atšķirības [82]. Visbeidzot, augsti jaunievedumi, kas žurkām atklāj aktīvāku saikni ar kokaīna norādēm, un viņi ir vairāk pakļauti tam, ka pēc izmiršanas procedūras tiek atjaunota narkotiku meklēšana, ko izraisījusi bilance.83].
Arī cilvēkiem nianses, kas saistītas ar narkotiku lietošanu, var izraisīt daudzus tādus pašus efektus kā narkotikām, ieskaitot paaugstinātu atalgojuma meklēšanu [84], nosacītas vietas izvēles [85-86], lielāka narkotiku izraisīta tieksme pēc narkotikām [87] un dopamīna ceļa aktivizēšana [88-89]. Individuālas atšķirības kiju izraisītā dopamīnā [88] un tiek novērotas alkas izraisošas atbildes [21], un daži pierādījumi liecina, ka tas varētu atspoguļot iezīmi [21].
Kijas izraisītā ietekme šķiet īpaši izteikta personām, kurām ir atkarību risks. Smagos dzērājos, kuriem ir alkohola lietošanas traucējumu risks, ar alkoholu saistītas norādes izraisa paaugstinātu elektroencefalogrammas (EEG) P300 signālu, motivācijas rādītāja rādītāju [90]. FMRI pētījumos pusaudži ar lielu eksternalizāciju uzrāda lielāku reakciju uz paziņošanu par naudas atlīdzību nekā kontroles subjekti ventrālajā striatumā [54]. Līdzīgi, salīdzinot ar veselīgu kontroli, subjektiem ar ģimenes anamnēzes alkohola lietošanas traucējumiem ir lielāka reakcija uz alkoholu saistītām norādēm kodola kodolos un citiem mezokortikolimpiskās shēmas aspektiem [91-93]. Patiešām, lielā alkoholisko dzērienu pētījumā (n = 326), jo lielāka ir alkohola lietošanas problēmu nopietnība, jo lielāka ir alkohola norāžu izraisīta striatālā aktivācija [94-95]. Visbeidzot, intriģējošie provizoriskie pierādījumi liecina, ka subfarmakoloģiskā alus garša izraisa ievērojamu striatālā dopamīna reakciju dalībniekiem, kuriem ģimenes anamnēzē ir alkohola lietošanas traucējumi, bet ne zema riska līmeņa dzērējiem [96].
Klātbūtne vs. ar narkotikām saistītu norāžu un konteksta neesamība var mainīt gatavību reaģēt uz citiem notikumiem [76,97-99]. Ja dabiska atlīdzība tiek pasniegta vietā, kas iepriekš savienota pārī ar zālēm, dzīvnieks uzmundrinās ar šo dabisko atlīdzību [82,100]. Ja parasti narkotiku norādes tiek parādītas saistībā ar iespēju saņemt narkotikas, tiek veicināta narkotiku meklēšanas uzvedība [77,81,101]; ja zāles lieto, dopamīna izpausme [101] un ir iespējota sensibilizācija uzvedībā [102-103]. Un otrādi, norādēm, kas nepārprotami savienotas ar atlīdzību par narkotikām, var būt spēcīga inhibējoša iedarbība, aktīvi samazinot dopamīna izdalīšanos [104], uzvedības aktivizēšana [97,102-103,105-106], kā arī narkotiku lietošana un atjaunošana [107-108].
Stimulu ietekme, kas nepārprotami saistīta ar zāļu atlīdzības neesamību, cilvēkiem ir mazāk pētīta. Tomēr jaunākie pierādījumi liecina, ka var būt iesaistīti kavējoši procesi. Piemēram, kad smēķētājiem, kas nav atkarīgi no smēķētājiem, tika parādītas cigarešu norādes, tieksmju rādītāji ievērojami palielinājās virs sākotnējā līmeņa; norāžu noformējums, kas nepārprotami savienots ar cigarešu neesamību, salīdzinoši, ievērojami samazināja tieksmi zem sākotnējā līmeņa [109]. Šīs mazinātās ietekmes pierādījumi ir redzami arī smadzenēs. Personām ar paaugstinātu risku, kas sākušas lietot vielas, ir mazāka EEG P300 reakcija uz pozitīvām norādēm, kas nav saistītas ar vielām, piemēram, erotika, nekā ar narkotikām saistītām norādēm [90]. fMRI pētījumi apstiprina to pašu secinājumu: salīdzinot ar veselīgu kontroli, riska grupas subjektiem ir mazāka striatālās-limbiskās atbildes reakcija uz dažādām zemajām norādēm, kas nav saistītas ar zālēm, iespējams, īpaši tām, kurām ir zema tūlītēja pamanāmība [110-112; sk. 55].
Klātbūtne vs. ar narkotikām saistītu norāžu neesamība var ietekmēt arī dopamīna šūnu gatavību reaģēt cilvēkiem. Piemēram, kad neatkarīgi narkotiku stimulanti patērētāji lietoja kokaīnu ar narkotikām saistītu norāžu klātbūtnē (iegremdēti pazīstamajā mikrovidē, gatavojot un ieelpojot kokaīna pulveri) [113], jo lielāka ir stimulējošu narkotiku lietošanas vēsture dzīves laikā, jo lielāka ir zāļu izraisītā striatālā dopamīna reakcija. Salīdzinājumam, neatkarīgiem stimulantu lietotājiem, kas pārbaudīti, ja nav ar narkotikām saistītu stimulu, lielāka narkotiku lietošanas vēsture dzīves laikā bija saistīta ar mazākām zāļu izraisītām striatālās dopamīna reakcijām [114] (Skaitlis 1). Viena no šo rezultātu interpretācijām ir tāda, ka ar medikamentiem saistītu norāžu neesamība mazina dopamīna šūnu reaktivitāti (Skaitlis 2).
Iepriekš minētie pētījumi liecina, ka zemu dopamīna pārnešanu, ja nav ar narkotikām saistītu norāžu, var izraisīt divi procesi. Pirmais ir pasīvs process, kurā dopamīna transmisija ir zema, salīdzinot ar reakcijām, kas novērotas, kad parādās zāļu norādes. Otrais ir aktīvs process, kas atspoguļo nosacīto kavēšanu (Kaste 2). Turklāt šie ne-narkotisko zāļu nianses ne tikai var izraisīt zemu dopamīna aktivitātes un motivācijas periodu, bet viņu pievilcības trūkums nevar sacensties ar zāļu pāru piesaistīšanu. Šai ietekmei var būt arī ietekme uz izturēšanos abstinences laikā, un patiešām paaugstinātā jutība meklēt un lietot narkotikas, kad notiek narkotiku lietošana, var labi atspoguļot tos pašus procesus. Tāpat kā atņemšanas apstākļi var palielināt dabisko atalgojuma norāžu, piemēram, pārtikas, stimulējošo vērtību [116], pārliecinoši pierādījumi liecina, ka narkotiku meklēšana, kas novērota zāļu izņemšanas laikā, drīzāk var atspoguļot arī narkotiku norāžu pastiprinātu stimulējošo nozīmi, nevis izvairīšanos no atsaukšanas [117-119]. Tādējādi narkotiku lietošana izņemšanas laikā var atspoguļot pozitīvas, nevis negatīvas pastiprināšanas procesu elementus. Šādā veidā niansēm, kas nav savienotas ar narkotikām, var būt izšķiroša nozīme SUD divu visaptverošo īpašību attīstībā: pakāpeniska interešu sašaurināšanās uz narkotikām saistītu norāžu un narkotiku lietošanas jomā un mazāka interese sasniegt mērķus, kas nav saistīti ar narkotikām, lai attīstītos.
Kaste 2
Vides norādījumi un atlīdzība
Iedomājieties, ka jūs ejat pa stāvu kalnu. Ja līdzšinējā pieredze jums ir iemācījusi, ka visaugstākajā vietā ir vilinošs atalgojums, jūsu motivācija turpināt būs augsta, un norādes, kas norāda, ka apbalvojums ir gaidāms, papildinās un uzturēs jūsu vēlmi. Šie motivācijas stāvokļi ir cieši saistīti ar izmaiņām dopamīna pārnešanā; ti, atalgojuma konteksts palielina dopamīna šūnu gatavību eksplodēt, reaģējot uz diskrētiem atalgojuma līmeņiem [44,98,115]. Salīdzinājumam, vide, kas nepārprotami savienota pārī ar atlīdzības neesamību, var iegūt kondicionēta inhibitora īpašības [99] un spēja aktīvi kavēt gatavību dopamīnam un spēja reaģēt uz atlīdzībām un ar atlīdzību saistītām norādēm [76,104]. Kopā šī ietekmes kombinācija rada spēcīgas preferences videi un norādēm, kas saistītas ar narkotikām, tādējādi novēršot indivīdus no darbībām un notikumiem, kas nav saistīti ar narkotikām.
Divi ļoti neseni pētījumi liecina, ka subjekti, kuriem ir augsts SUD risks, varētu būt īpaši jutīgi pret šo iedarbību (Skaitlis 3). Pirmkārt, izteikti augsta dopamīna reakcija tika novērota impulsīvu vielu lietotājiem ar paaugstinātu atkarību risku, salīdzinot ar zema riska lietotājiem, kad viņi tika pārbaudīti ar esošajām narkotiku norādēm (alkohols, kas uzņemts ar dzēriena redzi, smaržu, garšu un pieskārienu) [120]. Otrkārt, un pārsteidzošā pretstatā ārkārtīgi zems dopamīna izdalīšanās līmenis tika novērots impulsīvu vielu lietotājiem ar paaugstinātu atkarību risku, kad viņi tika pārbaudīti bez narkotiku norādēm (d- amfetamīna tabletes, kas paslēptas neraksturīgos gliemežvākos) [114]. Abos šajos pētījumos grupu atšķirības saglabājās pēc tam, kad tika kontrolēta vielu lietošana visu mūžu. Patiešām, šajos paaugstināta riska lietotājiem dopamīna atbildes reakcija, ja nebija ar narkotikām saistītu norāžu, bija ievērojami zemāka nekā tā, ko novēroja cilvēkiem ar zemu risku, kas tika salīdzināts ar personīgo narkotiku lietošanas vēsturi [114]. Šādi novērojumi rada iespēju, ka šajās paaugstināta riska grupās ātrāk vai plašāk attīstās nosacīta kontrole pār reakciju uz atlīdzību. Kopumā šeit aplūkotie atklājumi liek domāt, ka narkotiku izraisītas sensibilizācijas, kondicionēšanas un individuālu atšķirību jutībā pret šo iedarbību apvienošanās rezultātā riska jaunieši varētu virzīties uz arvien biežāku narkotiku lietošanu, veidojot SUD.
Ietekme uz profilaksi un ārstēšanu
Atšķirībā no viena faktora uzskatiem par atkarību, kas koncentrējas uz hiper- vai hipo-mezolimbiskas dopamīna aktivācijām, šeit piedāvātais integrējošais modelis apvieno abas pazīmes, tādējādi nodrošinot jaunu neirobioloģisko sākumpunktu intervences stratēģijām, ieskaitot profilaksi (Kaste 3). Nesenais darbs dod iemeslu optimismam. Piemēram, pusaudžu eksternalizēšana, kuriem tiek apmācīti impulsu kontroles pasākumi, divu gadu pēcpārbaudes laikā rada mazāk problēmu ar narkotiku lietošanu [129].
Kaste 3
Dopamīns un impulsīva uzvedība
Saikne starp impulsīvu izturēšanos, paaugstinātu dopamīna izdalīšanos un lielāku uzņēmību pret narkotisko vielu lietošanu var izplatīties paaudzēs. Papildus pavairošanai ar iedzimtām īpašībām impulsīviem grauzējiem ir mazāka mātes aprūpe [121], kas noved pie lielākas impulsivitātes, balvas jutības, dopamīna izdalīšanās un zāļu pašpārvaldes viņu pēcnācējiem [122-124]. Dabiskā vidē šie dzīvnieki var arī biežāk saskarties ar nelabvēlīgiem notikumiem. Šie stresa izraisītāji arī izraisa dopamīna izdalīšanos un var izraisīt ilgstošu izturēšanos un dopamīnerģisko krustenisko jutīgumu pret ļaunprātīgas lietošanas zālēm [125-127], vēl vairāk saasinot iepriekš pastāvošās tendences. Tādas pašas sekas var rasties arī cilvēkiem. Bērniem, kas aug ģimenēs, kurām raksturīga ārpakalpojumu uzvedība, ir paaugstināts stresa, traumu un nolaidības risks, pakļaujot viņus vēl lielākam SUD riskam [128].
Paliek spekulatīvs, vai iepriekš aprakstītie procesi (ārējo pazīmju veidošana, pārmaiņus hiper- un hipodopamīna funkcija) ir svarīgi, ja ir izveidojusies smaga atkarība. No vienas puses, ar narkotikām saistītas norādes konsekventi izraisa striatīvas aktivitātes aktivizēšanos cilvēkiem ar pašreizējām atkarībām, šīs aktivizācijas ir lielākas nekā tās, kas novērotas veselīgā kontrolē, un zāļu kodeku izraisītās dopamīna reakcijas lieluma individuālās atšķirības korelē ar tieksmi [76]. Balstoties uz šiem novērojumiem, mēs ierosinām, ka ir pāragri noraidīt paaugstinātu dopamīna transmisiju kā ārstēšanas mērķi.
Tajā pašā laikā regulāri tiek ziņots arī par indivīdiem ar pašreizējiem SUD, ja tiem ir samazināta striatālā dopamīna izdalīšanās, salīdzinot ar veselīgu kontroli, kad tos izaicina ar amfetamīnu [61]. Šeit ir svarīgi divi punkti. Pirmkārt, visos šajos pētījumos, izņemot vienu [130], amfetamīns tika ievadīts, nelietojot ar narkotikām saistītas norādes (Kaste 4). Otrkārt, ne visiem indivīdiem ar pašreizējiem SUD ir samazināta amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās, pārbaudot, ja nav zāļu pāru. Šai atšķirīgajai reakcijai, šķiet, ir klīniska nozīme: aptuveni 50% cilvēku, kuriem šādos apstākļos ir normāla reakcija uz dopamīnu, arī ir labāka reaģēšanas uz uz uz terapiju balstītām monetārajām pastiprināšanas metodēm, palielinot intriģējošo iespēju, ka pacienti, kuri var izteikt dopamīna atbildes reakciju ar narkotikām saistītu norāžu neesamība arī labāk ļauj iemācīties jaunu uzvedību, kas saistīta ar atlīdzību [138-139]. Joprojām nav skaidrs, vai zemā dopamīna izdalīšanās, kas novērota pacientiem, kuri atkarīgi no citām vielām, atspoguļo ar narkotikām saistītu norāžu neesamību, atšķirīgu neaizsargātību pret plašas narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas neirotoksisko iedarbību, iepriekš pastāvošu pazīmi, dopamīna D2 pre- un post-sinaptisko receptoru super -jutīgums vai kāda no šo faktoru kombinācijām. Neatkarīgi no Martineza un kolēģiem [138] intriģējoši atzīmēja, ka šie cilvēki var parādīt biomarķieri, norādot, ka viņiem būtu labāks no uzvedības terapijas, ja viņi iepriekš tiktu ārstēti ar līdzekļiem, kas palielina presinaptisko dopamīna funkciju, piemēram, L-DOPA [140].
Kaste 4
Dopamīns un “uzvedības atkarības”
Pierādījumi par palielinātu dopamīna reakciju ar atkarību saistītu norāžu gadījumā ir konsekventi novēroti cilvēkiem ar “uzvedības atkarībām”. Salīdzinot ar veselīgu kontroli, cilvēkiem ar “uzvedības atkarībām”, kas nav saistītas ar vielām (patoloģiskas azartspēles, iedzeršanas ēšanas traucējumi), ir pierādījumi par pārspīlētu striatālā dopamīna reakciju uz pārtiku, naudas atlīdzību un neslēptām amfetamīna tabletēm [131-134; sk. 135]. Jo lielāka ir izsauktā dopamīna izdalīšanās, jo nopietnākas ir klīniskās problēmas [132,134,136-137]. Šajās populācijās nav ziņots par zemu dopamīna izdalīšanos. Tomēr fMRI patoloģisko azartspēļu literatūrā ir ziņots gan par striatas aktivācijas palielināšanos, gan samazinājumu, un šķiet, ka šīs atšķirīgās atbildes lielā mērā atspoguļo klātbūtni vs. nav skaidru ar azartspēlēm saistītu norāžu [76].
Tiek izstrādātas arī citas ārstēšanas metodes, kuru pamatā ir dopamīns. Dopamīna D1 un D2 receptoru ligandiem ir bijusi maza efektivitāte, bet D3 receptoru antagonistiem ir provizorisks potenciāls [141]. Citi receptoru apakštipi (D4, D5) vēl jāpārbauda. Visbeidzot, tā kā, domājams, ka narkomāni piedzīvo dopamīna līmeņa paaugstināšanos, reaģējot uz narkotiku norādēm un novirzīšanos, ja norāžu nav, dopamīna modulatori var piedāvāt jaunu ārstēšanu, kas atbilst pašreizējam modelim. Priekšlikums ir tāds, ka šie savienojumi mazinās dopamīna līmeņa paaugstināšanos, kas atjauno zāļu meklēšanu, neradot negatīvu ietekmi uz visu dopamīna pārnešanu un izraisot plašu interešu zaudēšanu [142].
Noslēguma piezīmes
Šis modelis apvieno neirodegradācijas perspektīvu ar pierādījumiem par klātbūtni vs. ar narkotikām saistītu norāžu neesamība var izraisīt dopamīna reaģētspējas regulēšanu, vadot motivācijas procesus un veidojot posmu pakāpeniski biežākai narkotiku lietošanai un SUD. Šī integrētā perspektīva parāda solījumus vadīt agrīnas iejaukšanās profilaktiskās stratēģijas un liek domāt, ka auglīgs virziens jaunām farmakoterapeitiskām pieejām varētu būt tādu savienojumu izstrāde, kas veicina spēju uzturēt interesi par darbībām, kas nav saistītas ar narkotikām. Nostiprinot šo mērķu pievilcību, tie, kuriem ir SUD, var palīdzēt izvairīties no norādēm, kas saistītas ar narkotikām, un labāk apmeklēt veselīgai dzīvei nepieciešamās norādes.
uzsver
- Atkarības parasti izraisa problēmas izturēšanās bērnībā
- Jutība varētu atspoguļot pastiprinātu dopamīna reakciju uz svarīgākajiem notikumiem
- Narkotikas nolaupīt dopamīna reakcijas, virzot uzvedību galvenokārt pret narkotikām
- Notikumi, kas nav saistīti ar narkotikām, kļūst mazāk pamanāmi un mazāk spēj aktivizēt dopamīnu
- Attīstās sašaurinātās intereses, veidojot posmu biežai narkotiku lietošanai un atkarībām
Pateicības
Šo pārskatīšanu padarīja iespējamas dotācijas no Kanādas Veselības pētījumu institūtiem (MOP-36429 un MOP-64426, ML) un Nacionālajiem veselības institūtiem (DA09397, PV).
Zemsvītras piezīmes
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
Atsauces