Kappa-opioīdu receptoru signāls Striatumā kā potenciāls dopamīna pārraides modulators kokaīna atkarībā (2013)

Kokaīna atkarību papildina striatālā dopamīna signālu skaita samazināšanās, ko mēra kā dopamīna D2 receptoru saistīšanās samazināšanos, kā arī izliektu dopamīna izdalīšanos striatumā. Šīm dopamīna pārnešanas izmaiņām ir klīniska nozīme, un ir pierādīts, ka tās korelē ar kokaīna uzvedību un reakciju uz atkarības no kokaīna ārstēšanu. Tomēr joprojām nav zināmi mehānismi, kas veicina hipodopamīnerģisko stāvokli kokaīna atkarībā. Šeit mēs pārskatīsim pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) attēlveidošanas pētījumus, parādot izmaiņas D2 receptoru saistīšanās potenciālā un dopamīna pārnešanā kokaīna lietotājiem, kā arī to nozīmi kokaīna meklēšanas paradumos. Balstoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem un cilvēkiem, mēs ierosinām, ka kappa receptoru / dynorphin sistēma, ņemot vērā tās ietekmi uz dopamīna pārnešanu un paaugstinātu regulēšanu pēc kokaīna iedarbības, varētu veicināt hipodopamīnerģisko stāvokli kokaīna atkarības gadījumā, un tādējādi tā varētu būt būtisks ārstēšanas mērķis attīstību.

PET attēlveidošanas principi

Pozitronu emisijas tomogrāfija (PET) ļauj attēlot neiroķīmiju, kas saistīta ar narkotiku un alkohola atkarību cilvēka smadzenēs. Šajā attēlveidošanas modalitātē tiek izmantoti ar radionuklīdiem iezīmēti ligandi, kas saistās ar noteiktu receptoru, un radioligandi, ko visbiežāk izmanto atkarības pētījumos, apzīmē dopamīna receptorus. Ārējo šūnu dopamīna izmaiņu mērīšanai var izmantot arī radiotračerus, kas marķē dopamīna 2 tipa receptoru saimi (saukti par D2). To veic, attēlveidojot ar radiotračeriem, kas ir jutīgi pret ārpusšūnu dopamīna izmaiņām, un veicot skenēšanu pirms un pēc psihostimulanta (piemēram, amfetamīna vai metilfenidāta) ievadīšanas. Šie stimulanti palielina ārpusšūnu dopamīna līmeni, kā rezultātā samazinās dopamīna receptoru daudzums, kas ir pieejami saistīšanai ar radiotraceri, kā parādīts attēlā. Attēls1.1. Pilnībā nesaprotamu iemeslu dēļ šo metodi var izmantot lielākajā daļā D2 receptoru radiotraceru, bet ne ar tiem radiotraceriem, kas saistās ar D1 receptoru. Tādējādi attēlveidošanas pētījumus, izmantojot D2 receptoru radiotraķerus (piemēram, [11C] racloprīdu vai [18F] fallypride), var izmantot, lai izmērītu endogēnā dopamīna izmaiņas, turpretī radiotraceri, kas marķē D1 receptoru (piemēram, [11C] NNC112 vai [11C] NNCXUMUMX]SCH23390) nevar (Abi-Dargham et al., 1999; Chou et al. 1999; Laruelle, 2000; Martinezs un Narendrāns, 2010).

 

Skaitlis 1

PET skenē veselīgā kontrolē un no kokaīna atkarīgā subjektā. Augšējo paneļu (pirms un pēc amfetamīna ievadīšanas) salīdzinājums veselīgajā kontrolē parāda, ka radiotracera ([11C] racloprīds) saistīšanās striatumā ir samazināta pēc amfetamīna lietošanas. ...

Radioligandu attēlveidošanas pētījumu galvenais iznākums ir receptoru saistīšanās ar radiotraceri, ko dēvē par BPND, kas definēts kā specifiskās un nespecifiskās saistīšanas attiecība (Innis et al. 2007). Āršūnu dopamīna izmaiņas, kas rodas no stimulējoša līdzekļa ievadīšanas, mēra, salīdzinot sākotnējo BPND (pirmsstimulanta ievadīšana) un BPND pēc stimulanta. To izmanto, lai iegūtu BPND vai ΔBPND procentuālās izmaiņas, kas definētas kā [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]. Iepriekšējie pētījumi ar primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, parādīja, ka ΔBPND lineāri korelē ar ārpusšūnu dopamīna izmaiņām, kas izmērītas ar mikrodialīzi (Breier et al. 1997; Endres et al., 1997; Laruelle et al., 1997). Tādējādi ΔBPND nodrošina netiešu stimulantu izraisītas pirmssinaptiskās dopamīna izdalīšanās mērījumu, un to var izmantot, lai raksturotu dopamīna signālpārmaiņas izmaiņas, kas rodas kokaīna atkarībā.

PET attēlveidošana dopamīna receptoriem kokaīna atkarības gadījumā

Līdz šim ir veikti seši pētījumi, kas attēlo D2 receptoru kokaīna ļaunprātīgajiem lietotājiem, un šie pētījumi konsekventi parāda saistīšanās samazināšanos striatumā salīdzinājumā ar saskaņotajām kontrolierīcēm (Volkow et al. 1990, 1993, 1997; Martinez et al., 2004, 2009a, 2011). Samazinājums ir aptuveni 15 – 20% un notiek gan ventrālajā, gan muguras striatumā. Svarīgi ir tas, ka dzīvniekiem ar zemu D2 receptoru līmeni striatumā pirms zāļu iedarbības kokaīna pašinjekcija ir lielāka (Morgan et al., 2002; Czoty et al., 2004; Nader et al., 2006; Dalley et al., 2007). Attēlveidošanas pētījumi ar cilvēkiem rāda, ka zema striatuma D2 receptoru saistīšana kokaīna lietotājiem, kas atrodas striatumā, korelē ar glikozes metabolisma samazināšanos orbito-frontālajā garozā un cingulārajā gyrusā, kas virza un ietekmē, un tas var izraisīt ilgstošu narkotiku lietošanu (Volkow) un citi., 1993, 1999). Vairāki autori ir ierosinājuši, ka izmaiņas D2 receptoru saistībā ar atkarību varētu atspoguļot uzvedības neaizsargātību pret zāļu pašpārvaldi, piemēram, kognitīvās kontroles trūkumu vai paaugstinātu impulsivitāti (Everitt et al. 2008; Dalley et al., 2011; Groman un Jentsch, 2012).

Vienā PET attēlveidošanas pētījumā tika izmērīta D1 receptoru saistīšanās ar kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu (Martinez et al. 2009b). Šis pētījums neliecināja par atšķirībām D1 receptoru saistīšanā kokaīna lietotājiem, salīdzinot ar kontroli, kas ir saskaņā ar pēcnāves pētījumu par striatal D1 receptoru mRNS (Meador-Woodruff et al. 1993). Tomēr attēlveidošanas pētījums arī parādīja, ka cilvēkiem, kas atkarīgi no kokaīna, zema D1 receptoru saistīšanās ventrālajā striatum bija saistīta ar lielāku izvēli pašizvadīt kokaīnu. Tādējādi šis atradums var pārstāvēt fenotipu, kurā zema D1 receptoru saistīšanās limbiskajā striatumā ir saistīta ar lielāku neaizsargātību pret kokaīna pastiprinošo iedarbību. Tas ir saskaņā ar farmakoloģiskajiem pētījumiem ar cilvēkiem, kas parāda, ka D1 receptoru stimulēšana mazina, savukārt D1 receptoru bloķēšana pastiprina kokaīna pastiprinošo iedarbību (Haney et al. 1999, 2001). Kopumā šie pētījumi norāda, ka signālu samazināšanās D1 receptorā var būt saistīta ar vairāk izturēšanos pret kokaīnu.

PET attēlveidošanas dopamīna izdalīšanās kokaīna lietotājiem

Attēlveidošanas pētījumi, kas mēra pirmssinaptisko dopamīna izdalīšanos, parāda, ka atkarība no kokaīna ir saistīta ar dopamīna sistēmas reakcijas samazināšanos uz stimulējošu izaicinājumu. Piemēram, veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem psihostimulatora lietošana samazina 11 – 15% [20C] racloprīda saistīšanās (ΔBPND) samazināšanos (Volkow et al., 1994; Drevets et al., 2001; Martinez et al., 2003; Munro et al., 2006), bet kokaīna lietotāju vidū [11C] racloprīda saistīšanās samazināšanās ir ievērojami izlīdzinājusies (Volkow et al., 1997; Malison et al., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011). Tādējādi četri pētījumi parādīja, ka kokaīna atkarība ir saistīta ar samazinātu [11C] racloprīda pārvietošanos pēc stimulanta ievadīšanas, salīdzinot ar veselīgu kontroli, kas nozīmē samazinājumu pirmssinaptiskajā dopamīna atbrīvošanā. PET attēlveidošanas pētījumi arī parāda, ka kokaīna ļaunprātīga izmantošana ir saistīta gan ar samazinātu [18F] DOPA uzņemšanu, gan ar striatālās vezikulārā monoamīna transportētāja 2 saistīšanos, kas nodrošina pirmssinaptisko dopamīna krājumu mērījumus (Wu et al. 1997; Narendran et al., 2012).

Papildus stimulantu izraisītas dopamīna izdalīšanās samazināšanai arī PET attēlveidošana parādīja, ka dopamīna līmenis miera stāvoklī (bez stimulanta ievadīšanas) ir samazināts atkarībā no kokaīna. To veic, attēlveidojot D2 receptorus pirms un pēc endogēna dopamīna akūtas noārdīšanas, izmantojot alfa-metil-para-tirozīnu (AMPT). Tādējādi attēlveidošana pēc AMPT ievadīšanas palielina [11C] racloprīda saistīšanos, pretstatā samazinājumam, kas novērots pēc stimulantu ievadīšanas (Martinez et al. 2009a). AMPT ievadīšanas rezultātā 11.1 ± 4.4% palielinājās [11C] racloprīda saistīšanās striatumā veselīgai kontrolei, bet tikai 5.7 ± 5.9% no kokaīna atkarīgiem brīvprātīgajiem (Martinez et al., 2009a), norādot, ka kokaīna pārmērīgas lietošanas gadījumā dopamīna līmenis ir samazināts.

Kopumā kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas attēlveidošanas pētījumi konsekventi parāda striatālā dopamīna transmisijas samazināšanos, salīdzinot ar veselīgu kontroli, mērot kā samazinātu pirmssinaptisko dopamīna izdalīšanos (Volkow et al. 1997; Malison et al., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011) un pazemināts endogēnā dopamīna līmenis sākotnējā līmenī (Martinez et al., 2009a). Līdzīgi atradumi ir parādīti grauzējiem (Parsons et al. 1991; Robertsons et al., 1991; Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992; Gerrits et al., 2002) un primāti, kas nav cilvēkveidīgie primāti (Castner et al., 2000; Kirkland Henry et al., 2009). Tādējādi kokaīna atkarība ir saistīta ar hipodopamīnerģisko stāvokli, kas korelē ar uzvedību, kas veicina atkarību un recidīvu (Melis et al., 2005). Svarīgi ir tas, ka PET skenēšana, kurā parādīta nekontrolēta dopamīna izdalīšanās, tika iegūta pēc apmēram 2 atturēšanās nedēļām, lai izvairītos no kokaīna akūtās ietekmes uz dopamīna signāliem, kā arī šī laika klīniskās nozīmības dēļ. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka kokaīna lietotājiem, kuri var sasniegt 2 abstinences nedēļas, ir labāka atbildes reakcija uz ārstēšanu nekā tiem, kuri to nedara (Bisaga et al. 2010; Oliveto et al., 2012).

Kappa receptoru / dinamorfīnu signāli

Dynorphin (DYN) ir peptīdu klase, kas atdalīta no prodynorphin, kurā ietilpst dynorphin A un B (un citi), kuriem ir augsta afinitāte pret kappa receptoru (KOR) (Chen et al. 2007). Pašlaik ir klonēts tikai viens KOR apakštips (tips 1), un, lai gan ir izvirzīta hipotēze par 2 un 3, tie vēl nav pilnībā jāapraksta (Shippenberg et al., 2007). KOR selektīvie agonisti un antagonisti ir izstrādāti pēdējos gados, ļaujot izpētīt DYN / KOR sistēmas neiroķīmisko un uzvedības iedarbību. KOR agonisti ietver arilacetamīdus U69593 un U50488un salvinorīns A - dabā sastopams alkaloīds, kas atrodams augā Salvia divinorum (Von Voigtlander un Lewis, 1982; Lahti et al., 1985; Roth et al., 2002). Selektīvie KOR antagonisti ietver nor-binaltorfimīnu (nor-BNI), 5′-guanidinonaltrindolu (GNTI) un JDTic (Endoh et al. 1992; Džounss un Portoghese, 2000; Carroll et al., 2004). KOR aktivizēšana ir nelabvēlīga gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem, un dzīvnieki paši nevada KOR agonistus (Mucha un Herz, 1985; Tangs un Kolinss, 1985; Pfeiffer et al., 1986; Bals-Kubik et al., 1993; Walsh et al., 2001; Vedenberga, 2003), kaut arī to nevar teikt par dažiem cilvēkiem.

KOR signalizācija ir sarežģīta, un ir pierādīts, ka agonisti aktivizē, kavē un / vai neietekmē signālu pakārtošanu (ti, cAMP, IP3 / DAG un Ca²⁺) atkarībā no eksperimentālajiem apstākļiem (Tejeda et al., 2012). Visticamāk, ka KOR agonisti ir apgriezti U- formas efekti, jo KOR spēja pieņemt darbā gan inhibējošos Gβγ, Gα_i, Gα_o, Gα_zun Gα₁₆, un stimulējošs, Gα_s, G-olbaltumvielas (Law et al., 2000; Tejeda et al., 2012). Nanomolāru ligandu koncentrācijas rezultātā tiek pieņemti darbā inhibitori G-proteīni un samazinās membrānas uzbudināmība, kā arī raidītāja izdalīšanās, stimulējot K⁺-kanālu darbība (Gruds un Viljamss, 1993) un Ca inhibēšana²⁺-kanālu un pirmssinaptiskās izdalīšanās mehānismu darbība (Gross et al., 1990; Iremonger un Bains, 2009). Turpretī sub nanomolāru ligandu koncentrācijas var izraisīt KOR savienošanos ar Gα un radīt pretēju efektu (Crain and Shen, 1996; Tejeda et al., 2012). Jāatzīmē, ka KOR aktivitāte var modulēt D2 no autoreceptoru atkarīgu dopamīna izdalīšanās samazināšanos ar signālmijiedarbību (Jackisch et al., 1994; Acri et al., 2001; Fuentealba et al., 2006).

Kappa receptors / dinorfīns tiešā un netiešā striatuma ceļā

Vidējos spīdošos neironus (MSN) var iedalīt vismaz divās apakšgrupās pēc to projekcijas vietām un olbaltumvielām, kuras tie ekspresē (Gerfen, 2000; Gerfen un Surmeier, 2011). “Tiešais” vai striatonigrālais ceļš, kas sastāv no MSN, kas monosinaptiski izplešas līdz mediālajam globusa pallidim un atpakaļ uz dopamīna neironu šūnu ķermeni. Tiešā ceļa MSN izsaka dopamīnerģisko D1 receptoru, M4 muskarīna acetilholīna receptoru, vielu P un dinorfīnu. Netiešo striatopaldiālo ceļu veido MSN, kas izvirzās uz sānu globus pallidus, kas caur sinaptisko releju caur sānu globus pallidus un subtalāmu kodolu sasniedz jusma nigru. Šie MSN izsaka dopamīnerģiskos D2 receptorus, adenozīna receptorus un enkefalīnu. Jāatzīmē, ka šo divu MSN populāciju segregācija ir noteikta muguras smadzenēs, taču vairāki pētījumi rāda, ka MSN subpopulācija NAc, šķiet, līdzekspresē D1 un D2 receptorus (Džordžs un O'Dowds, 2007; Valjent et al., 2009). Dopamīns var aktivizēt vai inhibēt no cikliskās AMP atkarīgo signālu caur attiecīgi D1 receptoru un D2 receptoru, kā mēs to pārskatīsim turpmāk. Tāpēc dopamīnam, visticamāk, būs atšķirīga ietekme uz D1 un D2 ekspresējošajiem MSN, un jaunākie dati liecina, ka kokaīna ievadīšana aktivizē signalizācijas ceļus D1 izteiksmē, bet aktīvi tos kavē D2 ekspresējošos MSN (McClung et al., 2004; Bateup et al., 2010), kas varētu izskaidrot nelīdzsvarotību starp tiešajiem un netiešajiem atkarības ceļiem (Lobo et al., 2010; Pascoli et al. 2012).

D1 receptori pieņem darbā adenililciklāzi, aktivizējot stimulējošo Gα_s olbaltumvielas un tādējādi stimulē adenozīna 3 ′, 5′-monofosfāta (cAMP) ražošanu, kas noved pie olbaltumvielu kināzes A (PKA) atkarīgo signalizācijas ceļu aktivizēšanas. Turpretī D2 receptors kavē adenililciklāzes un cAMP / PKA ceļus, pieņemot darbā inhibējošo Gα_i. Attiecīgi, kokaīns aktivizē PKA signālu izdalīšanas ceļu, galvenokārt aktivizējot D1 receptoru, un, manipulējot ar šo ceļu, tiek mainīta uzvedības reakcija uz kokaīnu (Girault, 2012). Viens no PKA pakārtotajiem mērķiem ir transkripcijas koeficients CREB. Interesanti, ka, kaut arī CREB pārmērīga ekspresija uzkrāšanās kodolā samazina kokaīna labvēlīgās īpašības, dominējošās-negatīvās formas pārmērīga ekspresija to pastiprina (Carlezon et al., 1998; Walters un Blendy, 2001; Makklungs un Nestlers, 2008), kas liek domāt, ka CREB aktivizēšana varētu neitralizēt kokaīna postsinaptisko iedarbību un tādējādi mazināt uzvedības reakciju uz kokaīnu. Viens no pakārtotajiem gēniem, ko CREB regulē uzkrāšanās kodolā, kodē predrodinamfīnu, kas ir dinorfīna (McClung un Nestler, 2008). Kapa receptora aktivizēšana samazina kokaīna izraisītu dopamīna izdalīšanos (pārskatu skatīt Wee and Koob, 2010; Muschamp un Carlezon, 2013). Attiecīgi D1 receptoru stimulēšana paaugstina dinamorfīna ekspresiju, ko var bloķēt ar receptoru antagonistiem (Liu un Graybiel, 1998). Tādējādi tiek ierosināts, ka D1 / PKA / CREB ceļa aktivizēšana varētu neitralizēt kokaīna iedarbību, sintēzējot un atbrīvojot dinorfīnu (pārskatu skatīt Wee and Koob, 2010; Muschamp un Carlezon, 2013), parādīts attēlā Attēls22.

 

Skaitlis 2

Modelis, pēc kura dinorfīna / kappa sistēma varētu neitralizēt kokaīna izraisītu dopamīna izdalīšanos. Kokaīna ievadīšana paaugstina dopamīna līmeni. Dopamīna saistīšanās ar D1 receptoru, ko pavada vidējie spinveida neironi no striatonigrāla ceļa (tieša ...

Kappa receptoru / dynorphin un dopamīna signālierīces

Ir pierādīts, ka DYN / KOR receptoru sistēmai ir nozīmīga loma striatālā dopamīna pārnešanas regulēšanā. DYN imūnreaktīvie aksonu termināļi, kas iegūti no D1 receptorus ekspresējošiem MSN, ir atrodami caudatā, putamenā un nucleus carrbens (Hurda un Herkenhama 1995; Van Bockstaele et al., 1995). KOR tiek izteikts gan pirms-, gan pēc-sinaptiski uz dopamīna neironiem, un pirms-sinaptisko KOR piemēro DAT uz dopamīna aksona termināļiem, norādot, ka šī sistēma cieši regulē mezoakumulāros dopamīna neironus (Svingos et al., 2001).

Vairāki pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka KOR agonista lietošana samazina dopamīna līmeni striatumā un dopamīna neironu aktivitāti uzkrāšanās kodolā un ventrālajā pamatvirsmā (Di Chiara un Imperato, 1988; Heijna et al., 1990, 1992; Donzanti et al., 1992; Spanagel et al., 1992; Maisonneuve et al., 1994; Xi et al., 1998; Thompson et al. 2000; Margolis et al., 2003; Zhang et al. 2004b). Faktiski KOR aktivizēšana samazina bazālo dopamīna līmeni, kā arī stimulējošu līdzekļu izraisītu dopamīna (kokaīna) izdalīšanos (Spanagel et al., 1990; Maisonneuve et al., 1994; Carlezon et al. 2006; Gehrke et al., 2008). Apgrieztā dialīze uzkrāšanās kodolā samazina ārpusšūnu dopamīna daudzumu (Donzanti et al. 1992; Zhang et al. 2004a). Īpaši šis efekts ir redzams, kad KOR agonistu ievada striatumā, turpretim ievadīšana VTA ir atkarīga no sugām (Spanagel et al. 1992; Čeferis un citi, 2005; Ford et al., 2006; Margolis et al., 2006).

Ir pierādīts, ka KOR aktivizēšana kavē elektriski izsauktu iedarbību [³H] dopamīna izdalīšanās uzkrāšanās kodolā (Heijna et al., 1992; Yokoo et al., 1992), kas arī parāda, ka šī receptora aktivizēšana samazina striatālā dopamīna pārnešanu. Pavisam nesen Chefer et al. (2005) parādīja, ka KOR izdzēšana ir saistīta ar bazālās dopamīna izdalīšanās pastiprināšanos. Kā alternatīvu KOR antagonisti stimulē dopamīna izdalīšanos striatumā (Maisonneuve et al. 1994; Jūs et al., 1999; Bārdlijs un citi, 2005). Visbeidzot, atkārtota KOR agonista ievadīšana samazina striatālā D2 receptoru blīvumu (Izenwasser et al., 1998). Šie atklājumi liecina, ka DYN / KOR signalizēšanai ir inhibējoša kontrole pār dopamīna izdalīšanos un dopamīna receptoru signālu striatumā (Bruijnzeel, 2009; Wee un Koob, 2010) un parādīt, ka pārmērīga KOR aktivācija ievērojami samazina diatalīna transmisiju striatūrā, neatkarīgi no modalitātes, ko izmanto dopamīna transmisijas mērīšanai.

Proti, attēlveidošanas pētījumi rāda, ka papildus atkarībai no kokaīna atkarība no citām ļaunprātīgas lietošanas vielām rada arī izplūdušu pirmssinaptisko dopamīna izdalīšanos, ko mēra ar PET. Par šo atradumu ziņots arī pētījumos par alkohola, metamfetamīna, opiātu un tabakas atkarību (Martinez et al. 2007a, 2012; Busto et al., 2009; Wang et al., 2012). Kaut arī daži pētījumi liecina, ka DYN / KOR sistēmai ir nozīme arī šajos traucējumos (pārskatu skatīt Wee and Koob, 2010; Koob, 2013), narkotiku iedarbības ietekme uz KOR un DYN nav tik skaidra, un to pat var mazināt atkarībā no metamfetamīna un opiātu atkarības (Drakenberg et al. 2006; Frankel et al., 2007). Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu DYN / KOR sistēmas un dopamīna signālu mijiedarbību šajos traucējumos.

Kokaīna ievadīšana un dynorphin

Vairāki pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka atkārtota kokaīna ievadīšana palielina DYN, prodynorphin mRNS un preprodynorphin mRNS līmeni. Sākotnējie pētījumi noteica peptīdu līmeni un parādīja, ka hroniska kokaīna dozēšana palielina striatālā dinamorfīna līmeni par 40 – 100% (Sivam, 1989; Smiley et al., 1990). Turpmākie pētījumi, ar kuru palīdzību tika mērīti prodynorphin un preprodynorphin mRNS, nevis peptīdu līmeņi, ir atkārtojuši šos atradumus. Daunais et al. (Daunais et al., 1993, 1995; Daunais un Makgintī, 1995, 1996) parādīja, ka kokaīna pašpārvalde palielina preprodynorphin mRNS kaudatā / putamenā par vairāk nekā 100%. Līdzīgi rezultāti ir ziņoti arī citu grupu pētījumos, kur ir pierādīts, ka kokaīna lietošana palielina preprodynorphin mRNS līmeni 50 – 100% žurku un peļu kaudatā / putamenā (Yuferov et al. 2001; Zhou et al. 2002; Jenab et al., 2003; Schlussman et al., 2003, 2005; Zhang et al. 2013). Spanglers et al. (1993, 1996) parādīja, ka kokaīns palielināja prodinamorfīna mRNS līmeni caudatā / putamenā par 40% un ka šis līmenis dienā bija paaugstināts. Kopumā iepriekš minētie grauzēju pētījumi konsekventi ziņo, ka kokaīna ievadīšana palielina DYN, prodynorphin un preprodynorphin mRNS ar līmeni, sākot no aptuveni 40 līdz 100%. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka DYN peptīda un prodynorphin / preprodynorphin mRNS līmeņi korelē viens ar otru, liecinot, ka mRNS palielināšanās cieši atspoguļo paša peptīda palielināšanos (Li et al., 1988; Sivam, 1996).

Šie grauzēju atradumi tika atkārtoti pētījumos ar rēzus pērtiķiem un cilvēkiem. Fagergren et al. (2003) veica pētījumu ar rēzus pērtiķiem, kuri paši lietoja kokaīnu, un parādīja, ka prodynorphin mRNS līmenis ir paaugstināts dorsolaterālajā caudatā (83%), centrālajā caudate (34%) un muguras putamenā (194%). Cilvēkos Hurds un Herkenhams (1993) vispirms ziņoja, ka kokaīna ļaunprātīga izmantošana bija saistīta ar predrodinamīna mRNS līmeņa paaugstināšanos putamenā un caudatā pēckaušanas pētījumā ar kokaīnu ļaunprātīgi lietojošiem indivīdiem, salīdzinot ar kontroles subjektiem. Pavisam nesen Frankel et al. (2008) izmērīja DYN peptīdu līmeni pēckaušanas pētījumā ar kokaīna lietotājiem un kontroles subjektiem, kā arī ziņoja par ievērojamu DYN palielināšanos caudatā un tendenci uz ievērojamu putamena pieaugumu salīdzinājumā ar kontroles subjektiem. Ļoti liels pieaugums vēdera dobumā bija vērojams vēdera dobumā, bet talamusa, frontālās, īslaicīgās, parietālās un pakauša garozās atšķirības netika novērotas. Kopumā šie pētījumi rāda, ka kokaīna iedarbība palielina striatal DYN signālu signālu pār kappa receptoru grauzējiem, primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti un cilvēki. Ņemot vērā DYN ietekmi uz signālu pārnešanu uz dopamīnu, iespējams, ka ilgstošs DYN līmeņa paaugstināšanās ar kokaīna iedarbību ir saistīts ar hipodopamīnerģisko stāvokli, kas aprakstīts kokaīna ļaunprātīgajiem lietotājiem.

Šie atklājumi pētījumos ar cilvēkiem un dzīvniekiem liek domāt, ka ārstēšana, kas vērsta uz KOR signālu, modulētu kokaīna meklēšanas paradumus. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, kas pēta KOR agonistu vai antagonistu ievadīšanas ietekmi uz kokaīna pašpārvaldi, ir dažādi (pārskatu sk. Wee un Koob, 2010; Butelman et al., 2012). Daļēji šis efekts ir atkarīgs no izmantotās pastiprināšanas shēmas, ievadīto zāļu devām un iedarbības laika, jo KOR / DYN izmaiņām ir lēna parādīšanās (Wee et al. 2009; Knoll et al., 2011). Turklāt šķiet, ka DYN / KOR sistēmai ir nozīmīgāka loma mediējot nepatīkamos efektus, kas rodas ar kokaīna iedarbību.

Kappa receptoru / dynorphin un stresa izraisīta kokaīna meklēšanas uzvedība

Pētījumos ar dzīvniekiem ir izpētīta saistība starp KOR aktivāciju un stresa izraisītu kokaīna meklēšanas izturēšanos. DYN izdalās, reaģējot uz fizisko stresu striatumā, amigdalā un hipokampā (Shirayama et al. 2004; Land et al., 2008), un KOR blokāde samazina stresa ietekmi uz uzvedību, kas meklē kokaīnu. McLaughlin et al. (2003) parādīja, ka gan peldēšanās stress, gan sociālais sakāves stress ievērojami uzlabo kokaīna noteikto vietu izvēli (CPP) pelēm. Šo efektu bloķēja KOR antagonistu ievadīšana, un tas netika novērots ar prodinamorfīna izspiestajām pelēm (McLaughlin et al. 2003, 2006). Turklāt tika pierādīts, ka KOR agonista ievadīšana pirms kokaīna kondicionēšanas ir tikpat efektīva kā stress, pastiprinot turpmāko kokaīna izraisīto CPP (McLaughlin et al. 2006). Bārdlijs et al. (2005) parādīja, ka grauzējiem pēc nekontrolējamas pēdas tiek atjaunota sviras piespiešana kokaīnam un ka šo efektu bloķē, ievadot KOR antagonistu JDTic. Līdzās šīm līnijām Redila un Čakkins (2008) parādīja, ka periodisks pēdu šoks, piespiedu peldēšana un KOR agonistu administrācija atjauno peles kokaīna CPP. Šis efekts tika bloķēts, iepriekš apstrādājot ar KOR antagonistu vai BNN, un tas neradās pelēm, kurām nebija ne KOR, ne prodynorphin. Carey et al. (2007) arī parādīja, ka pirmapstrāde ar KOR antagonistu bloķēja stresa izraisītu kokaīna CPP atjaunošanu.

Šie pētījumi rāda, ka signalizācijai KOR ir nozīmīga loma kokaīna meklēšanas uzvedībā pēc stresa. Jaunākie pētījumi arī parādīja, ka DYN signalizēšana un kortikotropīnu atbrīvojošais faktors (CRF) darbojas kopā, lai palielinātu kokaīna negatīvo pastiprinošo iedarbību (Koob et al. 2004). Land et al. (2008) izmantoja fosfo-selektīvu antivielu KOR aktivētajai formai un parādīja, ka gan fiziskā stresa, gan CRF ievadīšana izraisīja KOR aktivizēšanu no DYN atkarīgas. Valdess et al. (2007) parādīja, ka pērtiķiem, ievadot KOR agonistu, tiek atjaunota kokaīna izturēšanās un šo iedarbību kavē CRF antagonistu ievadīšana. KOR agonisti stimulē HPA asi grauzējiem un cilvēkiem (Ur et al., 1997; Laorden et al., 2000), un iepriekš tika ziņots, ka KOR aktivizēšana izraisa CRF atbrīvošanu (Nikolarakis et al., 1986; Dziesma un Takemori, 1992) un otrādi (Land et al., 2008).

Pētījumi ar cilvēkiem, kas lieto kokaīnu, arī atklāja, ka stress palielina narkotiku lietošanas un recidīva risku (De La Garza et al. 2009). Ir pierādīts, ka hipotalāma hipofīzes virsnieru ass farmakoloģiskā vai psiholoģiskā aktivācija palielina tieksmi papildus varbūtībai, ka palielinās kokaīna lietošana (Elman et al., 2003; Shoptaw et al., 2004; Elmans un Lukas, 2005). Sinha un kolēģi ir parādījuši, ka stresa attēli palielina uztraukumu un tieksmi pēc kokaīna (Sinha et al. 1999, 2006; Fox et al., 2006). Svarīgi ir arī tas, ka šī grupa ir parādījusi, ka stresa izraisīta tieksme pēc kokaīna ir saistīta ar īsāku recidīva laiku cilvēkiem, kas atkarīgi no kokaīna, pēc izrakstīšanas no stacionārās ārstēšanas (Sinha et al. 2006). Līdz šim atkarības attēlveidošanas pētījumos uzmanība nav vērsta uz stresa izraisītu kokaīna lietošanas paradumu atjaunošanu, un turpmākajos pētījumos galvenā uzmanība jāpievērš dopamīna un KOR signālu un stresa nozīmei.

Tādējādi, šķiet, ka DYN / KOR signalizācijai ir izšķiroša loma narkotiku meklēšanas paradumu atjaunošanā, mediējot negatīvo ietekmi, kas saistīta ar narkotiku pārtraukšanu un stresa izraisītu narkotiku lietošanu (Koob un Le Moal, 2008; Muschamp un Carlezon, 2013).

• Abi-Dargham A., Simpson N., Kegeles L., Parsey R., Hwang DR, Anjilvel S., et al. (1999). PET pētījumi par saistīšanos starp endogēno dopamīnu un D1 radiotraceru [11C] NNC 756. Synapse 32, 93–10910.1002 / (SICI) 1098-2396 (199905) 32: 2 <93 :: AIDSYN3> 3.0.CO; 2-C [PubMed] [Cross Ref]
• Ackerman JM, White FJ (1992). Žurku A10 dopamīna neironu aktivitātes samazināšanās pēc izņemšanas no atkārtota kokaīna lietošanas. Eiro. J. Pharmacol. 218, 171 – 17310.1016 / 0014-2999 (92) 90161-V [PubMed] [Cross Ref]
• Acri JB, Thompson AC, Shippenberg T. (2001). Pirms un pēc sinapses dopamīna D2 receptoru funkcijas modulēšana ar selektīvo kappa-opioīdu receptoru agonistu U69593. Sinaps 39, 343–35010.1002 / 1098-2396 (20010315) 39: 4 <343 :: AIDSYN1018> 3.0.CO; 2-Q [PubMed] [Cross Ref]
• Amato L., Minozzi S., Pani PP, Solimini R., Vecchi S., Zuccaro P., et al. (2011). Dopamīna agonisti kokaīna atkarības ārstēšanai. Cochrane Database Syst. CD003352. [PubMed]
• Bals-Kubiks R., Ableitners A., Herzs A., Shippenberga TS (1993). Neiroanatomiskās vietas, kas pastarpina opioīdu motivējošo iedarbību un ko raksturo kondicionētās vietas izvēles paradīze žurkām. J. Pharmacol. Exp. Tur 264, 489 – 495 [PubMed]
• Bateup HS, Santini E., Shen W., Birnbaum S., Valjent E., Surmeier DJ, et al. (2010). Vidēju spininga neironu atšķirīgas apakšklases diferenciāli regulē striatālās motora uzvedību. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 107, 14845 – 1485010.1073 / pnas.1009874107 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Bārdlijs PM, Hovards JL, Šeltons KL, Carroll FI (2005). Jaunā kappa opioīdu receptoru antagonista JDTic diferenciālā iedarbība uz kokaīna meklējumu atjaunošanu, ko izraisa pēdas trieciena izraisītāji, salīdzinot ar kokaīna PRIM, un tā antidepresantiem līdzīgo iedarbību žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl.) 183, 118 – 12610.1007 / s00213-005-0167-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC (2007). Debates par dopamīna lomu atalgojumā: pamats stimulējošai uzmanībai. Psihofarmakoloģija (Berl.) 191, 391 – 43110.1007 / s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
• Bisaga A., Aharonovich E., Cheng WY, Levins FR, Mariani JJ, Raby WN et al. (2010). Placebo kontrolēts memantīna pētījums par atkarību no kokaīna ar augstas vērtības talonu stimuliem pirms randomizācijas ievadperioda laikā. Alkohola atkarība. 111, 97 – 10410.1016 / j.drugalcdep.2010.04.006 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Boileau I., Maksātājs D., Houle S., Behzadi A., Rusjan PM, Tong J., et al. (2012). Lielāka dopamīna D3 receptoriem vēlamā ligamenta [11C] - (+) - propil-heksahidro-nafto-oksazīna saistīšanās metamfetamīna vairāku narkotiku lietotājiem: pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums. J. Neurosci. 32, 1353 – 135910.1523 / JNEUROSCI.4371 – 11.2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Breier A., ​​Su TP, Saunders R., Carson RE, Kolachana BS, Debartolomeis A., et al. (1997). Šizofrēnija ir saistīta ar paaugstinātu amfetamīna izraisītu sinaptisko dopamīna koncentrāciju: pierādījumi no jaunas pozitronu emisijas tomogrāfijas metodes. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 94, 2569 – 257410.1073 / pnas.94.6.2569 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Brodie MS, Dunwiddie TV (1990). Kokaīna iedarbība ventrālajā pamata zonā: pierādījumi par netiešu dopamīnerģisko darbības mehānismu. Naunyn Schmiedebergs arhīvs. Pharmacol. 342, 660 – 66510.1007 / BF00175709 [PubMed] [Cross Ref]
• Bruijnzeel AW (2009). kappa-opioīdu receptoru signāli un smadzeņu atalgojuma funkcija. Brain Res. 62, 127 – 14610.1016 / j.brainresrev.2009.09.008 red.PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA (2009). Dopamīnerģiskā darbība smēķētiem cilvēkiem ar nomākumu: pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums. Sinapses 63, 681 – 68910.1002 / syn.20646 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Butelman ER, Yuferov V., Kreek MJ (2012). kappa-opioīdu receptoru / dinamorfīnu sistēma: ģenētiskā un farmakoterapeitiskā ietekme uz atkarību. Tendences Neurosci. 35, 587 – 59610.1016 / j.tins.2012.05.005 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Carey AN, Borozny K., Aldrich JV, McLaughlin JP (2007). Kokaīna kondicionēšanas atjaunošana, ko novērš peptīda kappa-opioīdu receptoru antagonists arodyn. Eiro. J. Pharmacol. 569, 84 – 8910.1016 / j.ejphar.2007.05.007 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr, Beguin C., Dinieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. (2006). Kappa-opioīdu receptoru agonista salvinorīna A depresīvā līdzīgā ietekme uz uzvedību un neiroķīmiju žurkām. J. Pharmacol. Exp. Tur 316, 440 – 44710.1124 / jpet.105.092304 [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr, Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). CREB regulē kokaīna atlīdzību. Zinātne 282, 2272 – 227510.1126 / science.282.5397.2272 [PubMed] [Cross Ref]
• Carroll I., Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, et al. (2004). JDTic farmakoloģiskās īpašības: jauns kappa-opioīdu receptoru antagonists. Eiro. J. Pharmacol. 501, 111 – 11910.1016 / j.ejphar.2004.08.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Castner SA, Al-Tikriti MS, Baldwin RM, Seibyl JP, Innis RB, Goldman-Rakic ​​PS (2000). Uzvedības izmaiņas un [123I] IBZM līdzsvara SPECT mērījums amfetamīna izraisītā dopamīna izdalīšanās gadījumā rēzus pērtiķiem, kuri pakļauti subhroniskajam amfetamīnam. Neiropsiofarmakoloģija 22, 4 – 1310.1016 / S0893-133X (99) 00080-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Chefer VI, Czyzyk T., Bolan EA, Moron J., Pintar JE, Shippenberg TS (2005). Endogēno kappa-opioīdu receptoru sistēmas regulē mezoakumbālo dopamīna dinamiku un neaizsargātību pret kokaīnu. J. Neurosci. 25, 5029 – 503710.1523 / JNEUROSCI.0854 – 05.2005 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen Y., Chen C., Liu-Chen LY (2007). Dynorphin peptīdi atšķirīgi regulē cilvēka kappa opioīdu receptoru. Dzīves Sci. 80, 1439 – 144810.1016 / j.lfs.2007.01.018 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Chou YH, Karlsson P., Halldin C., Olsson H., Farde L. (1999). PET pētījums par D (1) līdzīgu dopamīna receptoru ligandu saistīšanos primāta smadzenēs mainītā endogēnā dopamīna līmeņa laikā. Psihofarmakoloģija (Berl.) 146, 220 – 22710.1007 / s002130051110 [PubMed] [Cross Ref]
• Crain SM, Shen KF (1996). Gs-savienotu ierosinošo opioīdu receptoru funkciju modulējošā ietekme uz opioīdu atsāpināšanu, toleranci un atkarību. Neiročems. Res. 21, 1347 – 135110.1007 / BF02532375 [PubMed] [Cross Ref]
• Czoty PW, Morgan D., Shannon EE, Gage HD, Nader MA (2004). Dopamīna D1 un D2 receptoru funkcijas raksturojums sociāli izmitinātiem cynomolgus pērtiķiem, kuri paši lieto kokaīnu. Psihofarmakoloģija (Berl.) 174, 381 – 38810.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW (2011). Impulsivitāte, kompulsivitāte un kognitīvā kontrole no augšas uz leju. Neirons 69, 680 – 69410.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., et al. (2007). Kodolu uzkrāšanās D2 / 3 receptori prognozē iezīmju impulsivitāti un kokaīna pastiprināšanos. Zinātne 315, 1267 – 127010.1126 / science.1137073 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1995). Kokaīna saistvielas atšķirīgi izmaina striatālās preprodynorphin un zif / 268 mRNS. Brain Res. Mol. Brain Res. 29, 201 – 21010.1016 / 0169-328X (94) 00246-B [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1996). D1 vai D2 dopamīna receptoru blokādes ietekme uz zif / 268 un preprodynorphin gēna ekspresiju žurku priekšējās smadzenēs pēc īstermiņa kokaīna iedzeršanas. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 237 – 24810.1016 / 0169-328X (95) 00226-I [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1993). Kokaīna pašinjekcija palielina preprodynorphin, bet ne c-fos, mRNS žurku striatumā. Neuroreport 4, 543 – 54610.1097 / 00001756-199305000-00020 [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1995). Īslaicīga kokaīna pašpārvalde maina striatālā gēna ekspresiju. Brain Res. Bullis. 37, 523 – 52710.1016 / 0361-9230 (95) 00049-K [PubMed] [Cross Ref]
• De La Garza R., II, Ashbrook LH, Evans SE, Jacobsen CA, Kalechstein AD, Newton TF (2009). Nesenās stresa pieredzes verbālās atsaukšanas ietekme uz nemieru un vēlmi pēc kokaīna, meklējot brīvprātīgos, kuri nav ārstējušies, no ārstēšanās. Esmu J. atkarīgais. 18, 481 – 48710.3109 / 10550490903205876 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Di Chiara G., Imperato A. (1988). Mu un kappa opiātu agonistu pretstatītā ietekme uz dopamīna izdalīšanos akumulējamo kodolu kodos un brīvi pārvietojošu žurku muguras caudatā. J. Pharmacol. Exp. Tur 244, 1067 – 1080 [PubMed]
• Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF (1992). Kappa agonista izraisīts dopamīna izdalīšanās samazinājums: darbības vieta un tolerance. Res. Komūnas. Chem. Pathol. Pharmacol. 78, 193 – 210 [PubMed]
• Drakenbergs K., Nikoshkovs A., Horvats MC, Fagergrēns P., Gharibjans A., Saarelainens K., et al. (2006). Mu opioīdu receptoru A118G polimorfisms saistībā ar striatālo opioīdu neiropeptīdu gēna ekspresiju heroīna ļaunprātīgos lietojumos. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 103, 7883 – 788810.1073 / pnas.0600871103 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Drevets WC, Gautier C., Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. (2001). Amfetamīna izraisītā dopamīna izdalīšanās cilvēka ventrālajā striatumā korelē ar eiforiju. Biol. Psihiatrija 49, 81 – 9610.1016 / S0006-3223 (00) 01038 – 6 [PubMed] [Cross Ref]
• Elmans I., Lukas SE (2005). Kortizola un kokaīna ietekme uz prolaktīna līmeni plazmā un augšanas hormona līmeni brīvprātīgajiem, kas atkarīgi no kokaīna. Atkarīgais. Behavs. 30, 859 – 86410.1016 / j.addbeh.2004.08.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC (2003). Akūta kortizola lietošana izraisa vēlmi cilvēkiem ar kokaīna atkarību. Psihofarmakols. Bullis. 37, 84 – 89 [PubMed]
• Endohs T., Matsuura H., Tanaka C., Nagase H. (1992). Nor-binaltorfimīns: spēcīgs un selektīvs kappa-opioīdu receptoru antagonists ar ilgstošu darbību in vivo. Arka. Int. Farmakodīns. Tur 316, 30 – 42 [PubMed]
• Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T., Weinberger D., Breier A., ​​et al. (1997). [C-11] racloprīda kinētiskā modelēšana: kombinētie PET-mikrodialīzes pētījumi. J. Cerebs. Asins plūsmas metabolisms. 17, 932 – 94210.1097 / 00004647-199709000-00002 [PubMed] [Cross Ref]
• Everitt BJ, Belin D., Economidou D., Pelloux Y., Dalley JW, Robbins TW (2008). Pārskats. Neironu mehānismi, kas ir neaizsargātības pamatā, lai attīstītu kompulsīvus narkotiku meklēšanas ieradumus un atkarību. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3125 – 313510.1098 / rstb.2008.0089 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Fagergren P., Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003). Prodinamorfīna mRNS pagaidu regulēšana primāta striatumā pēc kokaīna pašpārvaldes. Eiro. J. Neurosci. 17, 2212 – 221810.1046 / j.1460 – 9568.2003.02636.x [PubMed] [Cross Ref]
• Ford CP, Marks GP, Viljamss JT (2006). Mezolimbisko dopamīna neironu īpašības un opioīdu kavēšana mainās atkarībā no mērķa atrašanās vietas. J. Neurosci. 26, 2788 – 279710.1523 / JNEUROSCI.4331 – 05.2006 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Fox HC, Garcia M., Jr, Kemp K., Milivojevic V., Kreek MJ, Sinha R. (2006). Dzimumu atšķirības kardiovaskulārajā un kortikoadrenālajā reakcijā uz stresu un narkotiku norādēm no kokaīna atkarīgiem indivīdiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 185, 348 – 35710.1007 / s00213-005-0303-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2007). Neiropeptīdu līmenis smadzenēs hronisku cilvēku metamfetamīna lietotājiem. Neirofarmakoloģija 53, 447 – 45410.1016 / j.neuropharm.2007.06.009 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2008). Cilvēka hroniskā kokaīna lietotājiem ir strauji paaugstinājusies striatālās un ventrālās pallidum dinorfīna koncentrācija. Neirofarmakoloģija 55, 41 – 4610.1016 / j.neuropharm.2008.04.019 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Fuentealba JA, Gysling K., Magendzo K., Andres ME (2006). Atkārtota selektīvā kappa-opioīdu receptoru agonista U-69593 ievadīšana palielina stimulētu dopamīna ārpusšūnu līmeni žurku kodolu akumulējumos. J. Neurosci. Res. 84, 450 – 45910.1002 / jnr.20890 [PubMed] [Cross Ref]
• Fusārs-Poli P., Meijers-Lindenbergs A. (2013). Striatas presinaptiskais dopamīns šizofrēnijas gadījumā, I daļa: dopamīna aktīvā transportētāja (DAT) blīvuma metaanalīze. Šizofrs. Bullis. 39, 22 – 3210.1093 / schbul / sbr111 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gao WY, Lee TH, King GR, Ellinwood EH (1998). Sākotnējās aktivitātes un hinpirola jutības izmaiņas hipotētiskos dopamīna neironos pamatja nigrā un ventrālajā pamata zonā pēc pārtraukšanas no kokaīna pirmapstrādes. Neiropsiofarmakoloģija 18, 222 – 23210.1016 / S0893-133X (97) 00132-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Gehrke BJ, Chefer VI, Shippenberg TS (2008). Akūtas un atkārtotas salvinorīna A ievadīšanas ietekme uz dopamīna darbību žurkas muguras smadzenēs. Psihofarmakoloģija (Berl.) 197, 509 – 51710.1007 / s00213-007-1067-6 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Džordžs SR, O'Dowd BF (2007). Jauna dopamīna receptoru signālvienība smadzenēs: D1 un D2 dopamīna receptoru heterooligomēri. ScientificWorldJournal 7, 58 – 6310.1100 / tsw.2007.223 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR (2000). Dopamīna molekulārā ietekme uz striatālās projekcijas ceļiem. Tendences Neurosci. 23, S64 – S7010.1016 / S1471-1931 (00) 00019-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR, Surmeier DJ (2011). Strāvas projekcijas sistēmu modulācija ar dopamīnu. Annu. Neurosci. 34, 441 – 46610.1146 / annurev-neuro-061010-113641 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerrits MA, Petromilli P., Westenberg HG, Di Chiara G., Van Ree JM (2002). Ikdienas narkotiku meklēšanas laikā žurkām pazeminās pamata dopamīna līmenis kodolā uzkrātajā kodolā. Brain Res. 924, 141 – 15010.1016 / S0006-8993 (01) 03105-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Žirault JA (2012). Signalizācija striatālajos neironos: atlīdzības, atkarības un diskinēzijas fosfoproteīni. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 106, 33 – 6210.1016 / B978-0-12-396456-4.00006-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gorelic DA, Kim YK, Bencherif B., Boyd SJ, Nelson R., Copersino ML, et al. (2008). Smadzeņu mu-opioīdu receptoru saistīšana: saistība ar recidīvu ar kokaīna lietošanu pēc novērotas atturības. Psihofarmakoloģija (Berl.) 200, 475 – 48610.1007 / s00213-008-1225-5 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Groman SM, Jentsch JD (2012). Kognitīvā kontrole un dopamīna D (2) līdzīgais receptors: atkarības izpratnes dimensija. Nomācies. Trauksme 29, 295 – 30610.1002 / da.20897 [PubMed] [Cross Ref]
• Gross G., Drescher K. (2012). “Dopamīna D (3) receptoru loma antipsihotiskajās aktivitātēs un kognitīvajās funkcijās”, eksperimentālās farmakoloģijas rokasgrāmatā, redaktori Geyer M., Gross G. (Heidelbergs: Springer;), 167. – 210.PubMed]
• Bruto RA, Moises HC, Uhler MD, Macdonald RL (1990). Dynorphin A un cAMP atkarīgā proteīna kināze neatkarīgi regulē neironu kalcija straumes. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 87, 7025 – 702910.1073 / pnas.87.18.7025 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Grudt TJ, Williams JT (1993). kappa-opioīdu receptori arī palielina kālija vadītspēju. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 90, 11429 – 1143210.1073 / pnas.90.23.11429 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Collins ED, Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (1999). Selektīva dopamīna D1 agonista (ABT-431) ietekme uz kūpināta kokaīna pašpārvaldi cilvēkiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 143, 102 – 11010.1007 / s002130050925 [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (2001). Ekopipāma, selektīva dopamīna D1 antagonista, ietekme uz kūpināta kokaīna pašvadīšanu cilvēkiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 155, 330 – 33710.1007 / s002130100725 [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Bakker JM, Hogenboom F., Mulder AH, Schoffelmeer AN (1992). Opioīdu receptori un pret dopamīnu jutīgas adenilāta ciklāzes kavēšana žurku smadzeņu reģionos, kas saņem blīvu dopamīnerģisko ievadi. Eiro. J. Pharmacol. 229, 197 – 20210.1016 / 0014-2999 (92) 90555-I [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Padt M., Hogenboom F., Portoghese PS, Mulder AH, Schoffelmeer AN (1990). Opioīdu receptoru mediēta dopamīna un acetilholīna izdalīšanās kavēšana no žurku kodola uzkrāšanās, ožas tuberkulozes un frontālās garozas. Eiro. J. Pharmacol. 181, 267 – 27810.1016 / 0014-2999 (90) 90088-N [PubMed] [Cross Ref]
• Hūrs YL, Herkenham M. (1993). Cilvēka kokaīna atkarīgo cilvēku molekulu izmaiņas neostriatum. Sinapses 13, 357 – 36910.1002 / syn.890130408 [PubMed] [Cross Ref]
• Hūrs YL, Herkenham M. (1995). Cilvēka neostriatum parāda neiropeptīdu gēna ekspresijas sadalījumu dorsālā un ventrālā reģionā: in situ hibridizācijas histoķīmisko analīzi. Neirozinātnes 64, 571 – 58610.1016 / 0306-4522 (94) 00417-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, et al. (2007). Konsensa nomenklatūra atgriezeniski saistošu radioligandu attēlveidošanai in vivo. J. Cerebs. Asins plūsmas metabolisms. 27, 1533 – 153910.1038 / sj.jcbfm.9600493 [PubMed] [Cross Ref]
• Iremonger KJ, Bains JS (2009). Retrogrādi opioīdu signāli regulē glutamāterģisko transmisiju hipotalāmā. J. Neurosci. 29, 7349 – 735810.1523 / JNEUROSCI.0381 – 09.2009 [PubMed] [Cross Ref]
• Izenwasser S., Acri JB, Kunko PM, Shippenberg T. (1998). Atkārtota ārstēšana ar selektīvo kapa opioīdu agonistu U-69593 rada ievērojamu dopamīna D2 receptoru izsīkumu. Sinaps 30, 275–28310.1002 / (SICI) 1098–2396 (199811) 30: 3 <275 :: AIDSYN5> 3.0.CO; 2–8 [PubMed] [Cross Ref]
• Jackisch R., Hotz H., Allgaier C., Hertting G. (1994). Presinaptiskie opioīdu receptori uz dopamīnerģiskajiem nerviem trušu caudates kodolā: savienošanās ar garā klepus toksīniem jutīgiem G-proteīniem un mijiedarbība ar D2 autoreceptoriem? Naunyn Schmiedebergs arhīvs. Pharmacol. 349, 250 – 25810.1007 / BF00169291 [PubMed] [Cross Ref]
• Jenab S., Festa ED, Russo SJ, Wu HB, Inturrisi CE, Quinones-Jenab V. (2003). MK-801 samazina kokaīna izraisītu c-fos un preprodynorphin mRNS līmeni Fischer žurkām. Brain Res. Mol. Brain Res. 117, 237 – 23910.1016 / S0169-328X (03) 00319-X [PubMed] [Cross Ref]
• Jones RM, Portoghese PS (2000). 5'-Guanidinonaltrindole, ļoti selektīvs un spēcīgs kappa-opioīdu receptoru antagonists. Eiro. J. Pharmacol. 396, 49 – 5210.1016 / S0014-2999 (00) 00208-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Kirkland Henry P., Davis M., Howell LL (2009). Kokaīna pašievadīšanas anamnēzes ietekme ierobežota un paplašināta piekļuves apstākļos uz in vivo striatālās dopamīna neiroķīmiju un akustisko pārsteigumu rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 205, 237 – 24710.1007 / s00213-009-1534-3 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Knoll AT, Muschamp JW, Sillivan SE, Ferguson D., Dietz DM, Meloni EG, et al. (2011). Kappa opioīdu receptoru signāli bazolaterālajā amigdalā regulē kondicionētās bailes un nemieru žurkām. Biol. Psihiatrija 70, 425 – 43310.1016 / j.biopsych.2011.03.017 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF (2013). Alkohola atkarības teorētiskie ietvari un mehānistiskie aspekti: alkohola atkarība kā atlīdzības deficīta traucējumi. Curr. Tops. Behavs. Neirosci. 13, 3 – 3010.1007 / 7854_2011_129 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A., et al. (2004). Neirobioloģiskie mehānismi pārejā no narkotiku lietošanas uz atkarību no narkotikām. Neirosci. Biobehavs. 27, 739 – 74910.1016 / j.neubiorev.2003.11.007 red.PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Le Moal M. (2008). Atkarība un smadzeņu antireward sistēma. Annu. Psychol. 59, 29 – 5310.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
• Kreeks MJ, Levrans O., Rīds B., Šlussmans SD, Džou Y., Butelmans ER (2012). Atkarība no opiātiem un kokaīna: molekulārā neirobioloģija un ģenētika. J. Klin. Investēt. 122, 3387 – 339310.1172 / JCI60390 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lacey MG, Mercuri NB, ziemeļu RA (1990). Kokaīna darbība uz žurku dopamīnerģiskiem neironiem in vitro. Br. J. Pharmacol. 99, 731 – 73510.1111 / j.1476-5381.1990.tb12998.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lahti RA, Mickelson MM, McCall JM, Von Voigtlander PF (1985). [3H] U-69593 - ļoti selektīvs ligands opioīdu kappa receptoriem. Eiro. J. Pharmacol. 109, 281 – 28410.1016 / 0014-2999 (85) 90431 – 5 [PubMed] [Cross Ref]
• Zeme BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M., Melief EJ, Chavkin C. (2008). Stresa disforisko komponentu kodē, aktivizējot dynorphin kappa-opioīdu sistēmu. J. Neurosci. 28, 407 – 41410.1523 / JNEUROSCI.4458 – 07.2008 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Laorden ML, Castells MT, Martinez MD, Martinez PJ, Milanes MV (2000). C-fos ekspresijas aktivizēšana hipotalāma kodolos ar mu- un kappa-receptoru agonistiem: korelācija ar kateholaminerģisko aktivitāti hipotalāma paraventrikulārajā kodolā. Endokrinoloģija 141, 1366 – 137610.1210 / lv.141.4.1366 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M. (2000). Sinaptiskās neirotransmisijas attēlveidošana ar saistošām konkurences metodēm in vivo: kritisks pārskats. J. Cerebs. Asins plūsmas metabolisms. 20, 423 – 45110.1097 / 00004647-200003000-00001 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M., Iyer RN, Al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y., Malison R., Zoghbi SS un citi. (1997). Amfetamīna izraisītas dopamīna izdalīšanās mikrodialīze un SPECT mērījumi primātiem, kas nav cilvēki. Synapse 25, 1–1410.1002 / (SICI) 1098-2396 (199701) 25: 1 <1 :: AIDSYN1> 3.0.CO; 2-H [PubMed] [Cross Ref]
• Likums PY, Wong YH, Loh HH (2000). Opioīdu receptoru signālu molekulārie mehānismi un regulēšana. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikols. 40, 389 – 43010.1146 / annurev.pharmtox.40.1.389 [PubMed] [Cross Ref]
• Lī TH, Gao WY, Davidson C., Ellinwood EH (1999). Vidējā smadzeņu dopamīna neironu aktivitāte pēc 7 dienas pārtraukšanas no hroniskas kokaīna lietošanas tiek normalizēta ar D2 receptoru stimulēšanu agrīnā abstinences posmā. Neiropsiofarmakoloģija 21, 127 – 13610.1016 / S0893-133X (99) 00011-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Li SJ, Sivam SP, McGinty JF, Jiang HK, Douglass J., Calavetta L., et al. (1988). Striatora dinorfīna metabolisma regulēšana ar dopamīnerģisko sistēmu. J. Pharmacol. Exp. Tur 246, 403 – 408 [PubMed]
• Little KY, Kirkman JA, Carroll FI, Clark TB, Duncan GE (1993). Kokaīna lietošana palielina [3H] WIN 35428 saistīšanās vietas cilvēka striatumā. Brain Res. 628, 17 – 2510.1016 / 0006-8993 (93) 90932-D [PubMed] [Cross Ref]
• Mazais KY, Zhang L., Desmond T., Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Striatīvas dopamīnerģiskas anomālijas cilvēku kokaīna lietotājiem. Esmu J. Psihiatrija 156, 238 – 245 [PubMed]
• Liu FC, Graybiel AM (1998). Dopamīna un kalcija signālu mijiedarbība jaunattīstības striatum: CREB fosforilēšanas kinētika. Adv. Pharmacol. 42, 682 – 68610.1016 / S1054-3589 (08) 60840-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, III, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. (2010). Šūnu tipam raksturīgais BDNF signālu zaudējums imitē kokaīna atlīdzības optoģenētisko kontroli. Zinātne 330, 385 – 39010.1126 / science.1188472 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Maisonneuve IM, Archer S., Glick SD (1994). U50,488, kappa agonists, novājina kokaīna izraisītu ārpusšūnu dopamīna palielināšanos žurku kodolos. Neirosci. Lett. 181, 57 – 6010.1016 / 0304-3940 (94) 90559 – 2 [PubMed] [Cross Ref]
• Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M., et al. (1998). Paaugstināti striatālā dopamīna transportētāji akūtas kokaīna atturēšanās laikā, mērot ar [123I] beta-CIT SPECT. Esmu J. Psihiatrija 155, 832 – 834 [PubMed]
• Malison RT, Mechanic KY, Klummp H., Baldwin RM, Kosten TR, Seibyl JP, et al. (1999). Samazināta amfetamīna stimulētā dopamīna izdalīšanās kokaīna atkarīgajiem, mērot ar [123I] IBZM SPECT. J. Nucl. Med. 40, 110.
• Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A., Fields HL (2003). Kappa-opioīdu agonisti tieši kavē vidējā smadzeņu dopamīnerģiskos neironus. J. Neurosci. 23, 9981 – 9986 [PubMed]
• Margolis EB, Lock H., Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL (2006). Kappa opioīdi selektīvi kontrolē dopamīnerģiskos neironus, kas izvirzīti uz prefrontālo garozu. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 103, 2938 – 294210.1073 / pnas.0511159103 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Marinelli M., Cooper DC, Baker LK, White FJ (2003). Vidējā smadzeņu dopamīna neironu impulsa aktivitāte modulē narkotiku meklēšanas uzvedību. Psihofarmakoloģija (Berl.) 168, 84 – 9810.1007 / s00213-003-1491-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., et al. (2004). Kokaīna atkarība un d2 receptoru pieejamība striatuma funkcionālajās apakšnodaļās: saistība ar kokaīna meklētāju izturēšanos. Neiropsiofarmakoloģija 29, 1190 – 120210.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Carpenter KM, Liu F., Slifstein M., Broft A., Friedman AC, et al. (2011). Attēlots dopamīna transmisija kokaīna atkarībā: saikne starp neiroķīmiju un reakciju uz ārstēšanu. Esmu J. Psihiatrija 168, 634 – 64110.1176 / appi.ajp.2010.10050748 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., et al. (2009a). Zemāks endogēnā dopamīna līmenis pacientiem ar kokaīna atkarību: atklājumi D (2) / D (3) receptoru PET attēlveidē pēc akūtas dopamīna līmeņa pazemināšanās. Esmu J. Psihiatrija 166, 1170 – 117710.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Narendran R., Foltin RW, Broft A., Hwang DR, et al. (2009b). Dopamīna D1 receptori kokaīna atkarībā, ko mēra ar PET, un izvēle pašam ievadīt kokaīnu. Neiropsiofarmakoloģija 34, 1774 – 178210.1038 / npp.2008.235 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinezs D., Kims JH, Krištals J., Abi-Darghams A. (2007a). Attēlojot alkohola un narkotisko vielu neiroķīmiju. Neiroattēlu klīnika. N. Am. 17, 539 – 55510.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007b). Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās: izteikti vājināta atkarībā no kokaīna un prognozē izvēli pašmērķīgi ievadīt kokaīnu. Esmu J. Psihiatrija 164, 622 – 62910.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinezs D., Narendrāns R. (2010). Attēlojošs neirotransmiteru atbrīvojums no narkotikām. Curr. Tops. Behavs. Neirosci. 3, 219 – 24510.1007 / 7854_2009_34 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Saccone PA, Liu F., Slifstein M., Orlowska D., Grassetti A., et al. (2012). Dopamīna D (2) receptoru deficīts un presinaptiskā dopamīna atkarība no heroīna: kopības un atšķirības ar citiem atkarības veidiem. Biol. Psihiatrija 71, 192 – 19810.1016 / j.biopsych.2011.08.024 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y. et al. (2003). Attēlo cilvēka mezolimbiskā dopamīna transmisiju ar pozitronu emisijas tomogrāfiju. II daļa: amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās striatum funkcionālajās apakšnodaļās. J. Cerebs. Asins plūsmas metabolisms. 23, 285 – 30010.1097 / 00004647-200303000-00004 [PubMed] [Cross Ref]
• Mash DC, Staley JK (1999). D3 dopamīna un kappa opioīdu receptoru izmaiņas cilvēka smadzenēs kokaīna pārdozēšanas upuru dēļ. Ann. NY Acad. Sci. 877, 507 – 52210.1111 / j.1749-6632.1999.tb09286.x [PubMed] [Cross Ref]
• Matuskey D., Gallezot J., Keunpoong L., Zheng M., Lin S., Carson R., et al. (2011). Subkortikālo D3 / D2 receptoru saistīšanās cilvēkiem ar kokaīnu. J. Nucl. Med. 52, 1284
• McClung CA, Nestler EJ (2008). Neuroplastika, ko izraisa mainīta gēnu ekspresija. Neiropsiofarmakoloģija 33, 3 – 1710.1038 / sj.npp.1301544 [PubMed] [Cross Ref]
• McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). DeltaFosB: molekulārs slēdzis ilgstošai adaptācijai smadzenēs. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 15410.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Land BB, Li S., Pintar JE, Chavkin C. (2006). Iepriekšēja kappa opioīdu receptoru aktivizēšana ar U50,488 imitē atkārtotu piespiedu peldēšanas stresu, lai pastiprinātu kokaīna vietas izvēles nosacījumus. Neiropsiofarmakoloģija 31, 787 – 79410.1038 / sj.npp.1300860 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. (2003). Kappa opioīdu receptoru antagonisms un prodynorphin gēnu darbības traucējumi bloķē stresa izraisītas uzvedības reakcijas. J. Neurosci. 23, 5674 – 5683 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
• Meador-Woodruff JH, Little KY, Damask SP, Mansour A., ​​Watson SJ (1993). Kokaīna ietekme uz dopamīna receptoru gēnu ekspresiju: ​​pētījums cilvēka smadzenēs pēcmortem. Biol. Psihiatrija 34, 348 – 35510.1016 / 0006-3223 (93) 90178-G [PubMed] [Cross Ref]
• Melis M., Spiga S., Diāna M. (2005). Narkotiku atkarības dopamīna hipotēze: hipodopamīnerģiskais stāvoklis. Int. Neurobiols. 63, 101 – 15410.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan D., Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O., et al. (2002). Sociālais pārsvars pērtiķiem: dopamīna D2 receptori un kokaīna pašpārvalde. Nat. Neirosci. 5, 169 – 17410.1038 / nn798 [PubMed] [Cross Ref]
• Mucha RF, Herz A. (1985). Pētītas kappa un mu opioīdu receptoru agonistu motivācijas īpašības ar vietas un garšas izvēles kondicionēšanu. Psihofarmakoloģija (Berl.) 86, 274 – 28010.1007 / BF00432213 [PubMed] [Cross Ref]
• Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y., Brasic J., et al. (2006). Dzimumatšķirības striatālā dopamīna izdalīšanā veseliem pieaugušajiem. Biol. Psihiatrija 59, 966 – 97410.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
• Muschamp JW, Carlezon WA, Jr (2013). CREB un dynorphin kodola kodoli motivācijas disregulācijā. Cold Spring Harb. Perspektīva. Med. [Epub pirms drukāšanas]. 10.1101 / cshperspect.a012005 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., et al. (2006). Dopamīna D2 receptoru PET attēlveidošana hroniskas kokaīna pašinjekcijas laikā pērtiķiem. Nat. Neirosci. 9, 1050 – 105610.1038 / nn1737 [PubMed] [Cross Ref]
• Narendran R., Lopresti BJ, Martinez D., Mason NS, Himes M., MA maijs, et al. (2012). In vivo pierādījumi par zemu striatāls vezikulārā monoamīna transportētāja 2 (VMAT2) pieejamību kokaīna lietotājiem. Esmu J. Psihiatrija 169, 55 – 6310.1176 / appi.ajp.2011.11010126 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Nikolarakis KE, Almeida OF, Herz A. (1986). Hipotalāma beta-endorphin un dynorphin izdalīšanās stimulēšana ar kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru (in vitro). Brain Res. 399, 152 – 15510.1016 / 0006-8993 (86) 90610 – 4 [PubMed] [Cross Ref]
• Oliveto A., Poling J., Mancino MJ, Williams DK, Thostenson J., Pruzinsky R., et al. (2012). Sertralīns aizkavē recidīvu nesen atturīgiem no kokaīna atkarīgiem pacientiem ar depresijas simptomiem. Atkarība 107, 131 – 14110.1111 / j.1360-0443.2011.03552.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Parsons LH, Smith AD, Justice JB, Jr (1991). Ārpusšūnu dopamīna līmenis hroniskas kokaīna atturēšanās laikā žurku kodolā uzkrājas samazināts. Sinapses 9, 60 – 6510.1002 / syn.890090109 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Kokaīna izraisītās sinaptiskās potences maiņa nodzēš narkotiku izraisītu adaptīvo uzvedību. Daba 481, 71 – 7510.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Pfeiffer A., ​​Brantl V., Herz A., Emrich HM (1986). Psihotomimēze, ko mediē kappa opiātu receptori. Zinātne 233, 774 – 77610.1126 / science.3016896 [PubMed] [Cross Ref]
• Redila VA, Chavkin C. (2008). Stresa izraisīta kokaīna meklēšanas atjaunošana ir saistīta ar kappa opioīdu sistēmu. Psihofarmakoloģija (Berl.) 200, 59 – 7010.1007 / s00213-008-1122-y [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Robertsons MW, Leslija CA, Bennett JP, Jr (1991). Acīmredzams sinaptiskā dopamīna deficīts, ko izraisa atteikšanās no hroniskas kokaīna ārstēšanas. Brain Res. 538, 337 – 33910.1016 / 0006-8993 (91) 90451-Z [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Gessa GL (1992). Mezolimbiskā ārpusšūnu dopamīna izsmelšana pēc izņemšanas no morfīna, alkohola vai kokaīna: parasts neiroķīmiskais substrāts narkotiku atkarībai. Ann. NY Acad. Sci. 654, 513 – 51610.1111 / j.1749-6632.1992.tb26016.x [PubMed] [Cross Ref]
• Roth BL, Baner K., Westkaemper R., Siebert D., Rice KC, Steinberg S., et al. (2002). Salvinorīns A: spēcīgs dabiski sastopams neslāpekļa kappa opioīdu selektīvais agonists. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 99, 11934 – 1193910.1073 / pnas.182234399 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2012). Mezolimbiskā dopamīna noslēpumainās motivācijas funkcijas. Neirons 76, 470 – 48510.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Zhang Y., Juferov V., Laforge KS, Ho A., Kreek MJ (2003). Akūta “iedzeršanas” kokaīna ievadīšana paaugstina Dynorphin mRNS C57BL / 6J, bet ne 129 / J pelēm putamenos. Brain Res. 974, 249 – 25310.1016 / S0006-8993 (03) 02561-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Džou Y., Beilijs A., Ho A., Kreeks MJ (2005). Kokaīna vienmērīgas devas un eskalējošas devas “iedzeršana” maina žurku uzvedības stereotipijas izpausmi un striatālā preprodinorfīna mRNS līmeni. Brain Res. Bullis. 67, 169–17510.1016 / j.brainresbull.2005.04.018 [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2006). Uzvedības teorijas un atlīdzības neirofizioloģija. Annu. Sv. Psihola. 57, 87 – 11510.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Cross Ref]
• Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI (2007). Dynorfīns un narkomānijas patofizioloģija. Pharmacol. Tur 116, 306 – 32110.1016 / j.pharmthera.2007.06.011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Širajama Y., Ishida H., Iwata M., Hazama GI, Kawahara R., Duman RS (2004). Stress palielina dynorphin imūnreaktivitāti smadzeņu limbiskajos reģionos, un dynorphin antagonisms rada antidepresantiem līdzīgu iedarbību. J. Neurochem. 90, 1258 – 126810.1111 / j.1471 – 4159.2004.02589.x [PubMed] [Cross Ref]
• Shoptaw S., Majewska MD, Wilkins J., Twitchell G., Yang X., Ling W. (2004). Dalībniekiem, kas ārstēja dehidroepiandrosteronu kokaīna atkarības ārstēšanas laikā, placebo kontrolētā eksperimentālā pētījumā atklājās augsti kokaīna lietošanas rādītāji. Exp. Klin. Psihofarmols. 12, 126 – 13510.1037 / 1064 – 1297.12.2.126 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Catapano D., O'Malley S. (1999). Stresa izraisīta tieksme un stresa reakcija indivīdiem, kas atkarīgi no kokaīna. Psihofarmakoloģija (Berl.) 142, 343 – 35110.1007 / s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Garsija M., Paliwal P., Kreek MJ, Rounsaville BJ (2006). Stresa izraisīta tieksme pēc kokaīna un hipotalāma-hipofīzes un virsnieru reakcija prognozē kokaīna recidīva iznākumu. Arka. Ģen. Psihiatrija 63, 324 – 33110.1001 / archpsyc.63.3.324 [PubMed] [Cross Ref]
• Sivam SP (1989). Kokaīns selektīvi palielina striatonigrālo dinamorfīnu līmeni, izmantojot dopamīnerģisko mehānismu. J. Pharmacol. Exp. Tur 250, 818 – 824 [PubMed]
• Sivam SP (1996). Striatonigrāla tahikinīna un dinorfīna gēna ekspresijas dopamīnerģiskā regulēšana: pētījums ar dopamīna uzņemšanas inhibitoru GBR-12909. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 197 – 21010.1016 / 0169-328X (95) 00216-F [PubMed] [Cross Ref]
• Smiley PL, Džonsons M., Bušs L., Gibbs JW, Hansons GR (1990). Kokaīna ietekme uz ekstrapiramidālajām un limbiskajām dinorfīnu sistēmām. J. Pharmacol. Exp. Tur 253, 938 – 943 [PubMed]
• Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B., Guillin O., Leriche L., Bezard E., et al. (2006). Dopamīna D3 receptors: terapeitisks mērķis neiropsihisko traucējumu ārstēšanai. CNS Neurol. Nesaskaņas. Zāļu mērķi 5, 25 – 43 [PubMed]
• Dziesma ZH, Takemori AE (1992). Imunoreaktīvā dinorfīna A izdalīšanās stimulēšana ar kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru palīdzību no peles mugurkaula in vitro. Eiro. J. Pharmacol. 222, 27 – 3210.1016 / 0014-2999 (92) 90458-G [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagels R., Herzs A., Šippenbergs T. (1992). Pretēji toniski aktīvām endogēnām opioīdu sistēmām tiek modulēts mezolimbiskais dopamīnerģiskais ceļš. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 89, 2046 – 205010.1073 / pnas.89.6.2046 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagel R., Herz A., Shippenberg TS (1990). Opioīdu peptīdu ietekme uz dopamīna izdalīšanos uzkrāšanās kodolā: in vivo mikrodialīzes pētījums. J. Neurochem. 55, 1734 – 174010.1111 / j.1471-4159.1990.tb04963.x [PubMed] [Cross Ref]
• Spanglers R., Ho A., Džou Y., Maggos CE, Juferovs V., Kreeks MJ (1996). Kapa opioīdu receptoru mRNS regulēšana žurku smadzenēs, lietojot kokaīna “iedzeršanas” modeli un korelāciju ar preprodinorfīna mRNS. Brain Res. Mol. Brain Res. 38, 71. – 7610.1016 / 0169-328X (95) 00319-N [PubMed] [Cross Ref]
• Spanglers R., Untervalds E., Kreeks M. (1993). Iedziļināta kokaīna ievadīšana izraisa ilgstošu prodynorphin mRNS palielināšanos žurku caudate-putamen. Brain Res. Mol. Brain Res. 19, 323 – 32710.1016 / 0169-328X (93) 90133-A [PubMed] [Cross Ref]
• Staley JK, Rothman RB, Rice KC, Partilla J., Mash DC (1997). Kappa2 opioīdu receptorus cilvēka smadzeņu limbiskajos apgabalos fatāli pārdozēšanas upuru ietekmē regulē kokaīns. J. Neurosci. 17, 8225 – 8233 [PubMed]
• Svingos A., Chavkin C., Colago E., Pickel V. (2001). Lielāka k-opioīdu receptoru un dopamīna transportētāja līdzekspresija kodoliem uzkrāto aksonu profilos. Sinapses 42, 185 – 19210.1002 / syn.10005 [PubMed] [Cross Ref]
• Tangs AH, Kolinss RJ (1985). Jauna kappa opioīdu pretsāpju līdzekļa U-50488 ietekme uz žurkām un rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 85, 309 – 31410.1007 / BF00428193 [PubMed] [Cross Ref]
• Tejeda HA, Shippenberg TS, Henriksson R. (2012). Dynorfīnu / kappa-opioīdu receptoru sistēma un tās loma psihiskos traucējumos. Šūna. Mol. Dzīves Sci. 69, 857 – 89610.1007 / s00018-011-0844-x [PubMed] [Cross Ref]
• Tompsons A., Zapata A., taisnīgums J., Vaughans R., Šarpe L., Šippenbergs T. (2000). Kappa-opioīdu receptoru aktivizēšana maina dopamīna uzņemšanu uzkrāšanās kodolā un iebilst pret kokaīna iedarbību. J. Neurosci. 20, 9333 – 9340 [PubMed]
• Ur E., Wright DM, Bouloux PM, Grossman A. (1997). Kappa-opioīdu receptoru agonista spiradolīna (U-62066E) ietekme uz cilvēka neiroendokrīno funkciju. Br. J. Pharmacol. 120, 781 – 78410.1038 / sj.bjp.0700971 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Ruedi-Bettschen D., Spealman RD (2007). Kappa agonistu izraisītā kokaīna atjaunošana vāveres pērtiķiem: loma opioīdiem un ar stresu saistītiem mehānismiem. J. Pharmacol. Exp. Tur 323, 525 – 53310.1124 / jpet.107.125484 [PubMed] [Cross Ref]
• Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Herve D., Fisone G., Girault JA (2009). Apskatot BAC striatālās signalizācijas jomā: šūnu specifiska analīze jaunām transgēnām pelēm. Tendences Neurosci. 32, 538 – 54710.1016 / j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Van Bockstaele EJ, Gracy KN, Pickel VM (1995). Dynorphin-imūnreaktīvie neironi žurku kodolu akumulē: ultrastruktūra un sinaptiskā ievade no spailēm, kas satur vielu P un / vai dynorphin. J. komp. Neirols. 351, 117 – 13310.1002 / cne.903510111 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993). Samazināta dopamīna D2 receptoru pieejamība ir saistīta ar samazinātu frontālo metabolismu kokaīna lietotājiem. Sinapses 14, 169 – 17710.1002 / syn.890140210 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R., et al. (1990). Hroniskas kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas ietekme uz postsinaptiskajiem dopamīna receptoriem. Esmu J. Psihiatrija 147, 719 – 724 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Angrist B., Gatley SJ et al. (1999). Metilfenidāta izraisītas tieksmes asociācija ar labās striato-orbitofrontāla metabolisma izmaiņām kokaīna lietotājiem: saistība ar atkarību. Esmu J. Psihiatrija 156, 19 – 26 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Samazināta striatālā dopamīnerģiskā reakcija detoksicētiem kokaīna atkarīgiem cilvēkiem. Daba 386, 830 – 83310.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS et al. (1996). Samazināšanās dopamīna receptoros, bet ne alkoholiķu dopamīna transportētājos. Alkohols. Klin. Exp. Res. 20, 1594 – 1598 [PubMed]
• Volkow ND, Wang G.-J., Fowler JS, Logan J., Schlyer D., Hitzemann R., et al. (1994). Attēlveidojoša endogēna dopamīna konkurence ar [¹¹C] racloprīds cilvēka smadzenēs. Sinapses 16, 255 – 26210.1002 / syn.890160402 [PubMed] [Cross Ref]
• Von Voigtlander PF, Luiss RA (1982). U-50,488, selektīvs kappa opioīdu agonists: salīdzinājums ar citiem pazīstamiem kappa agonistiem. Prog. Neiropsiofarmols. Biol. Psihiatrija 6, 467 – 47010.1016 / S0278-5846 (82) 80130 – 9 [PubMed] [Cross Ref]
• Vedenberga ML (2003). Spiradolīna īpašību pārskats: spēcīgs un selektīvs kappa-opioīdu receptoru agonists. CNS narkotiku red. 9, 187 – 19810.1111 / j.1527-3458.2003.tb00248.x [PubMed] [Cross Ref]
• Walsh SL, Geter-Douglas B., EC celms, Bigelow GE (2001). Enadolīns un butorfanols: kappa-agonistu novērtējums par kokaīna farmakodinamiku un kokaīna pašinjekciju cilvēkiem. J. Pharmacol. Exp. Tur 299, 147 – 158 [PubMed]
• Valters CL, Blendijs JA (2001). Atšķirīgas prasības cAMP atbildes elementu saistošajam proteīnam, lietojot narkotiku pozitīvās un negatīvās stiprinošās īpašības. J. Neurosci. 21, 9438 – 9444 [PubMed]
• Wang GJ, Smith L., Volkow ND, Telang F., Logan J., Tomasi D., et al. (2012). Pazemināta dopamīna aktivitāte prognozē recidīvu metamfetamīna lietotājiem. Mol. Psihiatrija 17, 918 – 92510.1038 / mp.2011.86 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Fischman M., Foltin R., Abumrad NN et al. (1997). Kokaīna lietotāji nelieto dopamīna pārvadātājus ar vecumu. Dzīves Sci. 61, 1059 – 106510.1016 / S0024-3205 (97) 00614-0 [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Koob GF (2010). Dynorphin-kappa opioīdu sistēmas loma pastiprinošajā narkotisko vielu ietekmē. Psihofarmakoloģija (Berl.) 210, 121 – 13510.1007 / s00213-010-1825-8 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Orio L., Ghirmai S., Cashman JR, Koob GF (2009). Kapa opioīdu receptoru kavēšana mazināja palielinātu kokaīna uzņemšanu žurkām ar plašāku piekļuvi kokaīnam. Psihofarmakoloģija (Berl.) 205, 565 – 57510.1007 / s00213-009-1563-y [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Veiss F., Paulus MP, Lorang MT, Koob GF (1992). Ārpusšūnu dopamīna līmeņa paaugstināšanās kodola uzkrātajos kodolos ir apgriezti saistīta ar bāzes līmeni: akūtas un atkārtotas ievadīšanas ietekme. J. Neurosci. 12, 4372 – 4380 [PubMed]
• Gudrs RA (2008). Dopamīns un atlīdzība: anedonijas hipotēze pēc 30 gadiem. Neirotokss. Res. 14, 169 – 18310.1007 / BF03033808 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Wu JC, Bell Bell, Najafi A., Widmark C., Keator D., Tang C., et al. (1997). Samazinās striatīva 6-FDOPA uzņemšana, palielinoties kokaīna lietošanas pārtraukšanas ilgumam. Neiropsiofarmakoloģija 17, 402 – 40910.1016 / S0893-133X (97) 00089-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Xi ZX, Fuller SA, Stein EA (1998). Dopamīna izdalīšanos uzkrāšanās kodolā heroīna pašpārvaldes laikā modulē kappa opioīdu receptori: in vivo ātras cikliskas voltammetrijas pētījums. J. Pharmacol. Exp. Tur 284, 151 – 161 [PubMed]
• Yokoo H., Yamada S., Yoshida M., Tanaka M., Nishi S. (1992). Atkārtotas ārstēšanas laikā ar metamfetamīnu mazina dinorfīna inhibējošo iedarbību uz dopamīna izdalīšanos žurku kodolā. Eiro. J. Pharmacol. 222, 43 – 4710.1016 / 0014-2999 (92) 90461-C [PubMed] [Cross Ref]
• Jūs ZB, Herrera-Marschitz M., Terenius L. (1999). Neirotransmitera izdalīšanās modulācija žurku smadzeņu bazālajos ganglijos ar dynorphin peptīdu palīdzību. J. Pharmacol. Exp. Tur 290, 1307 – 1315 [PubMed]
• Yuferov V., Zhou Y., Laforge KS, Spangler R., Ho A., Kreek MJ (2001). Jūras cūciņu smadzeņu preprodinorfīna mRNS ekspresijas un hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass aktivitātes paaugstināšanās, lietojot kokaīna “iedzeršanas” modeli. Brain Res. Bullis. 55, 65–7010.1016 / S0361-9230 (01) 00496-8 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004a). Endogēnā kappa opioīdu agonista dynorphin A (1-17) ietekme uz kokaīna izraisītajiem striatālā dopamīna līmeņa paaugstināšanās un kokaīna izraisītās vietas izvēles rezultātiem C57BL / 6J pelēm. Psihofarmakoloģija (Berl.) 172, 422 – 42910.1007 / s00213-003-1688-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004b). Kappa opioīdu agonista R-84760 ietekme uz kokaīna izraisītajiem striatālā dopamīna līmeņa paaugstinājumiem un kokaīna izraisītajiem priekšroka C57BL / 6J pelēm. Psihofarmakoloģija (Berl.) 173, 146 – 15210.1007 / s00213-003-1716-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Schlussman SD, Rabkin J., Butelman ER, Ho A., Kreek MJ (2013). Hroniski pieaugoša kokaīna iedarbība, atturēšanās / abstinence un hroniska atkārtota iedarbība: ietekme uz striatālās dopamīna un opioīdu sistēmām C57BL / 6J pelēm. Neirofarmakoloģija 67, 259 – 26610.1016 / j.neuropharm.2012.10.015 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou Y., Spangler R., Schlussman SD, Yuferov VP, Sora I., Ho A., et al. (2002). Akūtā “iedzeramā” kokaīna ietekme uz preprodinorfīnu, preproenkefalīnu, proopiomelanokortīnu un kortikotropīnu atbrīvojošā hormona receptoru mRNS līmeni mu-opioīdu receptoru izslēgšanas pelēm striatumā un hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asīs. Sinaps 45, 220–22910.1002 / syn.10101 [PubMed] [Cross Ref]
• Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R., Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). Paaugstināta mu opioīdu receptoru saistīšanās, ko vīriešiem nosaka kokaīns, ir atkarīga no kokaīna alkas. Nat. Med. 2, 1225 – 122910.1038 / nm1196-1225 [PubMed] [Cross Ref]