Vai jūs tur esat Dievs, tas man dopamīna neirons
Septembris 30, 2013 · autors Talija Lernere
Dopamīna neironi ir vieni no visvairāk izpētītajiem, visvairāk sensacionalizētajiem neironiem. Tomēr pēdējā laikā viņi mazliet pārdzīvo identitātes krīzi. Kas ir dopamīna neirons? Daži interesanti nesenie dopamīna pētījumu pagriezieni ir galīgi atspēkojuši mītu, ka visi dopamīna neironi ir visa veida - un jums vajadzētu apšaubīt jebkuru pētījumu, kas tos uzskata par tādiem.
Ir daudz veidu, kā dopamīna neirons (definēts kā neirons, kas atbrīvo neirotransmitera dopamīnu) nav tikai dopamīna neirons. Šeit es pievērsīšos trim ļoti stilīgiem veidiem:
- Ne visi neironi, kas izdala dopamīnu, vienlaikus to atbrīvo vienā un tajā pašā vietā. Dopamīna neironiem ir atšķirīga loma smadzeņu darbībā un uzvedībā atkarībā no tā, kā viņi ir piesaistīti neironu ķēdēm.
- Ne visi neironi, kas izdala dopamīnu, atbrīvo tikai dopamīnu. Daži var atbrīvot arī citus neirotransmiterus, kam varētu būt būtiska ietekme uz to, kā tie ietekmē neironu ķēdes darbību.
- Ne visi neironi, kas izdala dopamīnu, vienmēr atbrīvo dopamīnu. Daži neironi var ieslēgt vai izslēgt savu dopamīna sintēzes mehānismu. Šīs spējas dēļ iepriekšējos pētījumos tos pat nevarēja atzīt par dopamīna neironiem.
Pirms es aprakstīšu šos aizraujošos jaunos atklājumus, ļaujiet man jums sniegt standarta Neuroscience 101 ievads dopamīna neironiem. Šī ietekmīgā dopamīna neironu funkcijas teorija nāk pie mums no Volframa Šulca un kolēģu 1997 zinātniskā darba “Prognozēšanas un atlīdzības neironu substrāts. ” Tas parādīja, ka dopamīna neironi, kas izšauj ar zināmu fona ātrumu, vairāk izšauj, reaģējot uz neparedzētu, bet neparedzētu atlīdzību. Turklāt, ja jūs gaidāt atlīdzību un to nesaņemat, dopamīna neironi izdalās mazāk. Šis atradums noveda pie Schultz et al. ierosināt, ka dopamīna neironi kodē “atlīdzības prognozēšanas kļūdu”. Tas ir, viņi jums paziņo, vai lietas ir tikpat labas, labākas vai sliktākas, nekā jūs gaidījāt. Schultz et al. turpiniet ar teikumu “Šo neironu reakcija ir samērā viendabīga - dažādi neironi reaģē vienādi, un dažādi apetītes stimuli izraisa līdzīgas neironu atbildes. Visas atbildes rodas lielākajā daļā dopamīna neironu (no 55 līdz 80%). ”
Dopamīna neironu kā atalgojuma prognozēšanas kļūdu datoru loma joprojām ir aizraujoša un cienīga pētījumu līnija, bet, ja atlīdzības prognozēšanas kļūda ir VISI, ko dara dopamīna neironi, tad kam mums vajadzīgs 400,000-600,000 no tiem? * Šeit ir kartes karte smadzeņu dopamīna neironi atrodas (grauzēju smadzeņu šķērsgriezumā):
Dopamīna neironu šūnu grupu A8-A16 sadalījums pieaugušo grauzēju smadzenēs. Pielāgots no Björklund, A. & Dunnett, SB Dopamine neironu sistēmām smadzenēs: atjauninājums. Neirozinātņu tendences 30, 194–202 (2007).
* Cilvēkiem. Pērtiķiem ir 160,000-320,000 un grauzējiem - tikai 20,000-45,000.
Aplūkojot šo diagrammu, jau šķiet, ka dopamīna neironu grupās ir dažas anatomiskas atšķirības, tāpēc tās tiek apzīmētas ar A8-A16. Ir arī smalkākas anatomiskas atšķirības, kurām izrādās ne tik smalka funkcionālā ietekme. Pirmajā pētījuma rindā es pievērsīšos šeit Lammel et al. noteikti izdalīt dopamīna neironus ventrālajā pamata zonā (VTA vai A10 augšējā attēlā) pēc to savienojamības ar citiem smadzeņu apgabaliem. Lammel et al. novēroja, ka VTA ir vismaz divas atdalāmas dopamīna neironu grupas. Viena populācija saņem ievades signālus no smadzeņu apgabala, ko sauc par laterodorsālo tegmentum, un nosūta izejas signālus uz smadzeņu zonu, ko sauc par kodolu akumulātiem (sauc šos LDT-dopamīna-NAc neironus). Otra populācija saņem ievadi no sānu habenula un nosūta izejas uz prefrontālo garozu (sauc šos LHb-dopamīna-PFC neironus). Ko tad? Vai tas, ka šie dopamīna neironi ir ieslēgti dažādās smadzeņu ķēdēs, vispār ietekmē uzvedību? Lammel et al. parādīja, ka tam ir nozīme. Kad (izmantojot optogenētika!) viņi aktivizēja ievadi LDT-dopamīna-NAc neironiem pelēm, viņi atklāja, ka dzīvnieki veido pozitīvas asociācijas ar kontekstu, kurā viņi tiek stimulēti. Viņi izvēlējās pavadīt vairāk laika kastītes daļā, kur viņi ieguva smadzeņu stimulāciju. Turpretī, kad Lammel et al. aktivizēja ievadi LHb-dopamīna-PFC neironos, tika novērots tieši pretējais. Dzīvnieki izvairījās no kastes daļas, kur bija saņēmuši stimulāciju. Citā pētījumā tajā pašā grupā, kad peles dabiski piedzīvoja kaut ko labu vai kaut ko sliktu, šo atšķirīgo shēmu stiprās puses tika modulētas atšķirīgi. Peles, kurām tika ievadīts kokaīns, uzrādīja paaugstinātu LDT-dopamīna-NAc ceļa stiprumu, bet LHb-dopamīna-PFC ceļa izmaiņas nemainījās. Pelēm, kurām bija kairinoša ķepa, netika novērotas izmaiņas LDT-dopamīna-NAc ceļā, bet gan paaugstināts LHb-dopamīna-PFC ceļa stiprums.
Graujot Schultz et al. Sākotnējo apgalvojumu, ka dopamīna neironi ir viendabīgi, Lammel et al. atklāja, ka tādu nav. Šī pārskatīšana, iespējams, notika pieaugošo pieejamo rīku jutīguma dēļ, kas diezgan daudz mainījās no 1990 uz 2010. Jaunāki un labāki rīki kombinācijā ar nelielu radošumu ļāva Lammel et al. atšķirt smalkumus, kas nebija pieejami Schultz et al. Atklājot šos smalkumus, Lammels et al. palīdzēja parādīt pārliecību, ka uzskatāt, ka esat izdomājis veselu neironu klasi, jo jūs redzat atbildes 55 – 80% iedzīvotāju, it īpaši, ja neesat pilnīgi pārliecināts (vai nevajadzētu būt) par kritērijiem, kurus ko esam izmantojuši, lai definētu šo populāciju. (Jautājums par dopamīna neironu noteikšanu in vivo neironu ierakstu laikā ir VISS, kas cits). Viss kredīts pasaulē Schultz et al. dopamīna pētījumu uguns iedegšanai, taču tas bija vairāk kā sākuma punkts, nevis beigu punkts.
Grupējot neironus pēc smadzeņu ķēdēm, kurās viņi piedalās, ir liela jēga, ja jūs mēģināt noskaidrot, kā darbojas smadzeņu ķēdes. Bet ko tad, ja jūs mēģināt izdomāt dopamīna neironu dopamīna daļu? Lielākā daļa dopamīna neironu pētījumu ir pieņēmuši, ka tad, kad dopamīna neirons izšauj, tas atbrīvo neirotransmiteru dopamīnu, mazu molekulu, kas izskatās šādi:
Faktiski tieši tā mēs definējām “dopamīna neironu”. Tomēr, kā tas bieži notiek zinātnē, situācija izrādās ne tik vienkārša. Jaunāko pētījumu otrajā rindā, par kuru šeit diskutēšu, zinātnieki parādīja pierādījumus, ka dopamīna neironi kopā ar dopamīnu var vienlaikus atbrīvot arī citas neirotransmitera molekulas, kuras sauc par glutamātu un GABA.
Faktiski dažādas dopamīna neironu apakšgrupas, visticamāk, pārsvarā atbrīvo vai nu glutamātu, vai GABA. Pētījumi Hnasko et al. un Stubers et al. pierādīja, ka dopamīna neironi VTA vienlaikus atbrīvo glutamātu. Pirmkārt, viņi pamanīja, ka daudzi VTA dopamīna neironi izsaka glutamāta transportētāju ar nosaukumu VGLUT2 - olbaltumvielu, kas iesaiņo glutamātu atbrīvošanai no neironiem. Vai VGLUT2 klātbūtne nozīmēja, ka dopamīna neironi papildus dopamīnam iesaiņoja arī glutamātu? Lai aplūkotu šo jautājumu, zinātnieki apskatīja neironu reakcijas kodolos uzkrāšanās kodolos (vienā vietā, uz kuru dopamīna neironi sūta izejas, skat. Iepriekš Lammel et al. Diskusiju) uz dopamīna neironu stimulēšanu. Patiešām, viņi novēroja kodolu uzkrājošo neironu ātro, uzbudinošo reakciju uz tāda veida VTA dopamīna neironu stimulēšanu, kas atbilstu glutamaterģiskai, nevis dopamīnerģiskai reakcijai. Šīs atbildes bloķēja glutamāta receptoru antagonisti, bet ne dopamīna receptoru antagonisti. Turklāt pelēm, kuras ģenētiski manipulētas ar VGLUT2 trūkumu dopamīna neironos, šādas atbildes reakcijas nebija novērotas.
Vienlaikus glutamāta izdalīšanās var notikt ne visos dopamīna neironos. Tāpat kā Lammel et al. Pētījumos, savienojamībai ir nozīme. Stubers et al. novēroja, ka dopamīna neironiem kaimiņu apgabalā, ko sauc par substantia nigra (A9) un kas nosūta izejas uz muguras striatum, nebija pierādījumu par glutamāta izdalīšanos. Šis negatīvais rezultāts joprojām ir pretrunīgs. Vēl viena grupa, Tritsch et al., novēroja dažus pierādījumus par būtiska nigra dopamīna neironu izdalīšanos glutamātā. Turklāt viņi parādīja, ka šie nozīmīgie nigra dopamīna neironi vienlaikus atbrīvo arī vēl vienu neirotransmiteru: GABA. Savādi, bet mātes nigra dopamīna neironi neizpauž VGAT, parasto GABA transportētāju. Tā vietā Tritsch et al. konstatēja, ka VMAT, dopamīna transportētājs, var arī transportēt GABA, iesaiņojot to sinaptiskai izdalīšanai kopā ar dopamīnu. Tritsch et al. Atradums varētu vispārināt ne tikai nigra dopamīna neironus. Kamēr apkārt ir kāda GABA, jebkas, kas izsaka VMAT, potenciāli varētu arī iesaiņot un atbrīvot arī šo GABA. Viens no galvenajiem jautājumiem, kas rodas no Tritsch et al. Pētījuma, ir tieši tas, kur un kad tiek sintezēta GABA būtiskajā nigrā. Neskatoties uz to, tas tur ir.
Glutāma un GABA koagulācijas izpausmes no dopamīna neironiem lielākoties vēl nav saskatāmas. Vienīgais ziņotais uzvedības efekts ir no Hnasko et al. papīrs. Viņi parāda, ka peles, kurām dopamīna neironos nav VGLUT2, reaģē uz kokaīnu darbojas mazāk nekā parastās peles. Tā tas ir pagaidām. Ja nekas cits, tas parāda, cik daudz mums vēl ir jāapgūst par raidītāja koekspozīcijas fenomenu.
Līdz šim mēs esam redzējuši, ka dopamīna neironi var signalizēt par dažādām lietām, ja tie ir piesaistīti dažādām smadzeņu ķēdēm, un ka viņi vismaz daļēji var veikt viņiem uzticēto lomu smadzeņu ķēdē, izmantojot citas ķīmiskas vielas, nevis tikai dopamīnu. Trešajā pētījumu rindā, kuru es apskatīšu šeit, attēlam pievienosim vēl vienu ļoti atdzist sarežģītības slāni: dopamīna neironi var mainīt veidu, kā viņi piedalās smadzeņu ķēdē, mainot to, vai viņi veido, vai ne atbrīvojot dopamīnu vispār. Šajā gadījumā, Dulcis et al. paskatījos uz nedaudz atšķirīgu dopamīna neironu grupu no tiem, par kuriem es līdz šim runāju, kas atrodas hipotalāmā. Viņi pamanīja, ka dopamīna neironu skaits žurkām, šķiet, svārstījās līdz ar dienasgaismas ilgumu, ko piedzīvoja žurkas. Es ievietoju dienasgaismu pēdiņās, jo tā nav īsta dienasgaisma - tikai neatkarīgi no tā, vai apgaismojums ir ieslēgts ļoti kontrolētā laboratorijas vidē. Lielākā daļa laboratorijas dzīvnieku dienā redz 12 gaismas stundas, bet Dulcis et al. izmēģināju arī tikai 5 stundas dienā vai līdz 19. Žurkām, kuras pieredzēja garas dienas, hipotalāmā bija mazāk dopamīna neironu, savukārt žurkām, kurām bija īsas dienas, bija vairāk. Pēc papildu izmeklēšanas viņi secināja, ka dopamīna neironu skaita izmaiņas dažādos gaismas apstākļos nav saistītas ar neironu nomiršanu un piedzimšanu. Tie paši neironi faktiski bija visos apstākļos, taču viņi ieslēdza vai izslēdza savu dopamīna daudzumu. Joprojām nav skaidrs, kāpēc gaismas iedarbība izraisa šīs izmaiņas vai kādas ir precīzas uzvedības sekas. Žurkām, kurām bija garas dienas, un rezultātā bija mazāk dopamīna neironu, bija raksturīga depresīva un nemierīga rīcība (paturiet prātā, ka žurkas ir nakts un dod priekšroku tumšajam). Tā izdarīja žurkas, kuru hipotalāma dopamīna neironus nogalināja ar toksīnu. Tomēr, ja dopamīna neironi tika nogalināti ar toksīnu, kamēr žurkas saņēma 12 gaismas stundas dienā un tad žurkām tika dotas tikai 5 gaismas stundas dienā, iepriekš tika piesaistīti ne-dopamīnerģiski neironi, kas atbrīvoja dopamīnu, un mazāk depresīvu un satrauktu tika novērota uzvedība. Diezgan vēss! Un svarīgi, ka šis darbs parāda, ka neironi, kurus mēs pat agrāk nebūtu identificējuši kā dopamīna neironus, var pārveidoties pareizajos apstākļos. Daži mūsu smadzeņu aspekti ir veidoti tā, lai būtu stabili, bet daudzi visu laiku mainās, ļaujot mums internalizēt un pielāgoties mūsu pieredzei.
Ko mēs esam iemācījušies pēc visiem šiem pētījumiem? Man šķiet, ka liela bilde ir tāda, ka saprast smadzenes nozīmē novērtēt sarežģītību. Lai būtu nedaudz specifiskāks, tas nozīmē molekulu un šūnu sasaisti ar shēmām un izturēšanos, lai sniegtu bioloģisko entītiju definīcijas, kas aptver pētījuma modalitātes. Ne vairāk grupēt neironus tikai pēc viena neirotransmitera, kuru viņi var atbrīvot. Šī grupēšana dažreiz joprojām var būt būtiska, bet, kā mēs redzējām iepriekšējos pētījumos, ne vienmēr. Domājot par grupas, kas oficiāli pazīstama kā dopamīna neironi, pārdefinēšanu, mums ir arī jāatskatās uz iepriekšējās literatūras gadu desmitiem ar perspektīvu, ko nodrošina tālredzība. Nav tā, ka vecāku dopamīna neironu pētījumu dati būtu nepareizi, taču secinājumi var nebūt gluži tādi, kādus mēs domājām. Kas varētu būt laba lieta. Daudzi neskaidri argumenti par to, ko tieši kodē dopamīna neironi, patiesībā var tikt nokārtoti, saprotot, ka viņi dažādos kontekstos dara daudz un dažādas lietas. Neuztraucieties: tas var šķist mulsinoši, bet tas ir ļoti parasts zinātnes nogatavošanās process. Process ir ne tikai normāls, bet arī absolūti svarīgs. Zinātniekiem pastāvīgi jāapšauba un jāpārskata mūsu definīcijas, lai atspoguļotu nozīmīgu konceptuālo progresu.
Definīcijas var būt mulsinošas. Tās var būt arī diezgan garlaicīgas, un es uztraucos, ka pārāk bieži viņi padzen cilvēkus prom no zinātnes. Kad es biju iesācējs bioloģijas students, es stundām ilgi veltīju flashcards, lai palīdzētu man iegaumēt to, kas šķita bezgalīgas definīcijas. Es to uztvēru kā nogurdinošu, bet nepieciešamu iesākumu bioloģu klubam. Būtībā, kaut arī tas ir nepatīkams, es sev teicu, ka man jāiemācās vārdu krājums, lai varētu pārrunāt augstākas kārtas jautājumus ar strādājošiem zinātniekiem. Tas, ko esmu novērtējis, jo esmu karjerā progresējis tālāk, ir tas, cik niansētas ir tās kādreiz šķietami melnbaltās, pareizās vai nepareizās definīcijas - cik daudz smalkumu un vēstures tajās ir iesaiņots. Zinātniskās definīcijas, piemēram, dopamīna neirona definīcija, ne tikai nodrošina kopīgu valodu; tie strukturē mūsu izmeklēšanas būtību. Mums ir nepieciešama šī struktūra, lai turpinātu mūsu eksperimentus, bet, to darot, mums arī jāapzinās veidi, kā šīs definīcijas mūs var ierobežot. Mēs salīdzinām definētās grupas savā starpā. Mēs runājam par grupas vidējiem rādītājiem. Tātad tieši tas, kuras lietas ir iekļautas mūsu grupās, var dramatiski ietekmēt to, kā izskatās mūsu dati un ko mēs nolemjam, ka tie nozīmē. Tādējādi mums vienmēr jāapzinās neobjektivitāte, kas raksturīga mūsu kategorizēšanai. Varbūt definīcijas galu galā nav tik garlaicīgas! Šo brīdinājumu diskusijas varētu nedaudz papildināt ievada kursa materiālus, mācot studentiem domāt kā īstiem zinātniekiem.
Īpašais jautājums par neironu šūnu tipu noteikšanu faktiski izrādās diezgan savlaicīgs. Tikai pirms pāris nedēļām pirmā starpposma ziņojums no BRAIN iniciatīvas darba grupas iznāca (sk. arī Astra Bryant's nosūtīt par tēmu). Tajā ir ieskicētas deviņas FY 2014 prioritārās pētniecības jomas, no kurām pirmā ir “ģenerē šūnu tipu skaitīšanu”. Ziņojumā tiek atzītas problēmas, kuras esmu šeit apspriedis:
Pagaidām nav vienprātības par to, kas ir neironu tips, jo dažādi faktori, ieskaitot pieredzi, savienojamību un neiromodulatorus, var dažādot sākotnēji līdzīgu neironu molekulārās, elektriskās un strukturālās īpašības. Dažos gadījumos var nebūt pat asas robežas, kas atdala apakštipus. Neskatoties uz to, pastāv vispārēja vienošanās, ka tipus provizoriski var definēt pēc nemainīgām un parasti raksturīgām īpašībām, un ka šī klasifikācija var būt labs sākums skaitīšanai. Tādējādi skaitīšana jāsāk ar labi aprakstītām lielām neironu klasēm (piemēram, garozas ierosinošajiem piramīdveida neironiem), un tad šajās klasifikācijās jāturpina smalkākas kategorijas. Šī skaitīšana tiks veikta, zinot, ka sākotnēji tā būs nepilnīga, un iterāciju laikā tā uzlabosies.
Atbilde uz jautājumu “Kas ir dopamīna neirons?” Nav īsti gaidāma, taču svarīgs pirmais solis ir jautājuma atzīšana un finansējums, kam tam vajadzētu sekot. Priecājos par to.
;
