Fāziskā dopamīna signalizācijas zudums: jauns atkarības marķieris (2014)

Anotācija

Kāda loma dopamīnam ir atkarībā? Šis jautājums pēdējos četros gadu desmitos ir bijis atkarības pētījumu priekšplānā. Šajā laika posmā daudzi pētījumi ir saistīti ar mezolimbiskā un nigrostriatal dopamīna pārnešanu psihostimulējošo zāļu un kondicionēto zāļu efektu atalgojošajā iedarbībā. Paralēli vairākas ievērojamas uz dopamīnerģiju vērstas atkarības teorijas apgalvo, ka dopamīna pārnešana ventrālajā un / vai muguras striatumā ir kritiska psihostimulatoru atkarībai. ^1-5, ir parādījušies. Šīs teorijas galvenokārt tika iegūtas no pētījumiem, kuros izmantoti bojājumi, receptoru farmakoloģija un mikrodialīzes paņēmieni, kuriem nav laika izšķirtspējas, lai novērtētu ātras fāzes dopamīna pārnešanas lomu, kas ir kritiski svarīga, lai apbalvotu mācīšanos. ⁵, dzīvnieku psihiskās stimulācijas atkarības modeļos. Ātrās skenēšanas attīstība in vivo voltammetrija, lai izmērītu sekundārās fāzes dopamīna izdalīšanos un sekojošu hronisku implantējamu mikrosensoru attīstību ⁶ Laika gaitā ļāva noteikt neirotransmiteru atbrīvošanās svārstības grauzējiem, kas uzvedas un citi. ⁷ lai pievērstos šim jautājumam.

Iepriekšējā pētījumā ⁸, pētījumu grupa izmantoja hroniski implantējamu mikrosensoru metodoloģiju, lai pārbaudītu konkrētu prognozi par dopamīna balstītu aberrantu ieradumu mācīšanās atkarības teoriju ⁵, kas apgalvo, ka kokaīna pašpārvaldes dopamīna kontrole laika gaitā mainās no ventrālās uz muguras striatum. Viņi atklāja, ka žurku ventrālajā striatumā, kas apmācīts patstāvīgi ievadīt kokaīnu 1 stundu dienā (ierobežotas pieejamības nosacījums), fāzes dopamīna signāls tūlīt pēc kokaīna injekcijas sviras spiediena bija lielāks 1 nedēļā nekā 2 un 3 nedēļā. . Turpretī fāzes dopamīna signāls nebija novērots muguras striatumā 1 nedēļā, bet parādījās 2 – 3 nedēļās. Šie dati atbalsta uz dopamīna bāzes balstīto atkāpju paradumu mācīšanās atkarības teoriju.

Šajā pētījumā Willuhn un citi. ⁷ tālāk pārbaudīja šo ietekmīgo teoriju, izmantojot atkarībai atbilstošu pašpārvaldes procedūru, kurā žurkām, kurām pagarināta kokaīna pieeja (6 stundas vai vairāk dienā), laika gaitā palielinās vai palielinās kokaīna patēriņš. Domājams, ka šī procedūra modelē pāreju no periodiskas, ierobežotas narkotiku lietošanas uz pārmērīgu narkotiku lietošanu cilvēkiem ⁹. Vienkārši paredzot, ka paplašinātas piekļuves eskalācijas procedūrā fāzes dopamīna signāls “ātrāk” pāries no ventrālā uz muguras striatum. Viņu pētījuma rezultāti tomēr bija pretrunā ar šo prognozi.

Autori implantēja voltametriskos elektrodus žurku ventrālajā striatumā (nucleus activbens serdes reģionā) un dorsālajā striatum (dorsolaterālā reģionā). Pēc tam viņi apmācīja viņus 1 nedēļai, lai veiktu deguna kušanu (operatīva reakcija) intravenozai kokaīnai īsas piekļuves 1 stundu ikdienas sesijās; kokaīna uzlējumi tika savienoti pārī ar 20 sekundes gaismas signālu. Turpmākajās 3 nedēļās žurkām tika atļauts pagarināt 6 stundu stundu piekļuvi kokaīnam. Šajās 3 nedēļās autori mērīja fāzes dopamīna signālu signālu tūlīt pēc katras atbildes reakcijas degunā. Tiek uzskatīts, ka fāziskais dopamīna signāls atspoguļo kondicionēto dopamīna reakciju uz ar narkotikām saistītajām norādēm ⁶.

1 nedēļā autori novēroja fāzes dopamīna signālu ventrālajā striatumā tūlīt pēc pastiprinātā deguna poga; šis signāls 2 un 3 nedēļu laikā pakāpeniski samazinājās. Dati apstiprina un paplašina viņu iepriekšējos atklājumus par žurkām, kurām ir īsa pieeja kokaīnam ⁸. Tomēr atšķirībā no viņu iepriekšējiem atklājumiem par fāzes dopamīna signālu signālu muguras smadzenēs īslaicīgas piekļuves kokaīnam laikā ilgstošas ​​piekļuves laikā fāzes dopamīna signāls otrajā nedēļā vāji parādījās un trešajā nedēļā pilnībā izzuda (Skaitlis 1). Šie dati liecina, ka fāziskās dopamīna signālu zaudēšana ventrālajā, bet ne muguras striatumā prognozē kokaīna pašinjekcijas palielināšanos.

  

Skaitlis 1

Faktisko dopamīna izmaiņu in vivo novērojumu salīdzinājums ar Willuhn et al. 7 ar trīs ievērojamu atkarības teoriju prognozēm par fāzes dopamīna neirotransmisiju kokaīna pašinjekcijas saasināšanās laikā.

Autori šo secinājumu arī atbalstīja ar post-hoc datu analīze gan no šī paplašinātās piekļuves pētījuma ⁷ un iepriekšējais īsās piekļuves pētījums ⁸, parādot, ka fāzes dopamīna signālu zaudēšana ventrālajā, bet ne muguras striatumā ir saistīta ar kokaīna pašpārvaldes pastiprināšanos neatkarīgi no ikdienas piekļuves apstākļiem. Citiem vārdiem sakot, fāzes dopamīna signāls laika gaitā žurkām nezaudēja no abiem piekļuves apstākļiem, kas saglabāja stabilu kokaīna pašinjekciju 3 nedēļas periodā. Papildu atbalsts autoru secinājumam ir provokatīvs novērojums, ka L-DOPA, kas ir dopamīna priekštecis, sistēmiskās vai ventrālās striatuma injekcijas samazina kokaīna pašpārvaldes eskalāciju līdz “iepriekš saasinātam” līmenim, un ievērojams, ka L-DOPA arī atjaunoja fāzes dopamīna signāls ventrālajā striatumā. Rezultāti liecina, ka pastiprināta kokaīna pašpārvalde ir traucēta ventrālās striatālās dopamīna funkcijas dēļ, kas atspoguļojas fāziskās dopamīna signālu zaudēšanas dēļ šajā smadzeņu reģionā. Negaidīti Vērhana rezultāti un citi. ⁷ var ietekmēt gan atkarības teorijas, gan kokaīna atkarības ārstēšanu.

Attiecībā uz atkarības teorijām ņemsim vērā, cik lielā mērā šie dati saskan ar trim ietekmīgām atkarības teoriju klasēm: stimulējoša sensibilizācija ³, noviržu ieraduma apguve ⁵ un pretinieka process ¹⁰ (Skaitlis 1). Stimulējošā sensibilizācijas teorija paredz, ka kokaīna pašpārvaldes eskalācija būs saistīta ar paaugstinātu ventrālās striatālās dopamīnerģiskās reakcijas uz narkotikām saistītām norādēm - prognoze, kas ir tieši pretēja Vērhna un citi. dati. Kā minēts iepriekš, uz dopamīna bāzes veidoto ieradumu mācīšanās atkarību teorija ⁵ prognozē, ka kokaīna pašpārvaldes eskalācija būs saistīta ar pastiprinātu muguras striatum dopamīnerģisko reakciju uz ar narkotikām saistītām norādēm, arī šī prognoze neapstiprinājās. Turpretī pretinieku procesa teorijas prognozē, ka paplašināta piekļuve kokaīnam un narkotiku uzņemšanas palielināšanās būtu saistīta ar samazinātu fāzes dopamīna signālu, ko izraisa narkotiku izraisīts hipodopamīnerģiskais stāvoklis, izraisot disforisku atsaukšanu, kas virza kokaīnu, cenšoties atjaunot dopamīna signālus normālā stāvoklī, naiva līmeņa narkotikas ^{10, 11}. Tomēr ir pāragri atmest kādu no šīm teorijām, pamatojoties uz Villona rezultātiem un citi.: viņu pētījumā tika vērtēta tikai viena presinaptiskā dopamīna transmisijas daļa, un visi novērtējumi aprobežojās ar ikdienas pašpārvaldes sesijām.

Šī pētījuma rezultāti rada jautājumus turpmākiem pētījumiem. Viens jautājums ir par to, vai fāziskās dopamīna signāli ventrālajā un / vai muguras smadzenēs atkal parādītos atturēšanās periodos, kad laika gaitā pakāpeniski palielinās reakcija uz kokaīna norādēm. Cits jautājums ir, vai ventrālā striatum fāziskā dopamīna signāla zaudēšana varētu paredzēt opiātu (piemēram, heroīna) pašpārvaldes saasināšanos. Tā kā pierādījumi liecina, ka ventrālajam striatum dopamīnam nav kritiskas nozīmes heroīna pašpārvaldē ¹², mēs prognozējam, ka tas tā nevar būt.

Visbeidzot, Viluha pierādītie provokatīvie rezultāti hroniskas L-DOPA ievadīšanas gadījumā un citi. ⁷ var ietekmēt kokaīna atkarības medikamentu izstrādi. Pagaidām nav FDA apstiprinātu medikamentu kokaīna atkarībai. Tomēr vairāki klīniskie pētījumi liecina, ka aizvietojoša terapija uz agonistiem (piemēram, perorāls amfetamīns) samazina nelegālu kokaīna lietošanu ¹³. Vērhana dati un citi. ⁷ sniegt papildu preklīniskus pierādījumus par šīs agonistu balstītās ārstēšanas formas lietderību.

Skaitlis 1 Fāzisko dopamīna izmaiņu in vivo novērojumu salīdzinājums ar Willuhn un citi. ⁷ ar prognozēm par trim ievērojamām atkarības teorijām fāzes dopamīna neirotransmisijai kokaīna pašpārvaldes saasināšanās laikā. Prognozes sensibilizācijas stimulēšanai (zilā nokrāsa), atšķirīgu mācīšanās teoriju (apelsīnu ēnojums) un pretinieku procesa teorijas (sarkanā ēnošana), kā arī novērotās Viluhana fāziskās dopamīna izmaiņas un citi. (tirkīza ēnojums, treknas pēdas) ventromedial striatum (VMS, zilā smadzeņu zona un pēdas) un dorsolateral striatum (DLS, sarkanā smadzeņu zona un pēdas). Fāzes dopamīna signāls tiek izlīdzināts (laiks 0) žurku pastiprinātajām deguna-poke reakcijām, kā rezultātā tiek piegādāta kokaīna infūzija, kas savienota pārī ar signāla gaismas norādi. Visas pēdas, kas saistītas ar teorijas pareģojumiem, ir hipotētiskas, un empīriskās pēdas atspoguļo Vērhna atklājumus. un citi. Augšā: 1 nedēļa ar pagarinātu 6 stundu piekļuvi kokaīna pašpārvaldei. Vidū: 2 nedēļa. Apakšdaļa: 3 nedēļa. Novērotās dopamīna izmaiņas VMS visprecīzāk atbilst pretinieku procesa teoriju prognozēm. CC, corpus callosum. Iekšā stimulēšana-sensibilizācija teorijas, atkarību izraisošās zāles palielina dopamīna neirotransmisiju mezolimbiskā dopamīna sistēmā, kas stimulējošu priekšstatu piešķir kontekstam un norādēm. Ilgstoši zāļu izraisīti pielāgojumi dopamīnerģiskajā sistēmā padara to paaugstinātu jutību pret narkotikām un ar narkotikām saistītām norādēm ^2-4. uz pārmērīga mācīšanās teorijas, atkārtota narkotiku iedarbība palielina Pavlovian un instrumentālo reakciju uz narkotikām, kas saistītas ar norādēm, veicot darbības ventrālajā striatumā ⁴, muguras striatum ¹⁴ vai abi ^{5, 15}. Paaugstinātā reakcija nav jūtīga pret rezultāta devalvāciju, izraisot turpinātu narkotiku lietošanu, neraugoties uz nelabvēlīgajām sekām - procesu, ko veicina progresējoša no dopamīna atkarīga vēdera izeja no muguras uz muguras smadzenēm un kontroles maiņa pār narkotiku meklēšanu un lietošanu ⁵. uz pretinieks-process teorijas, sākotnējo narkotiku lietošanu galvenokārt kontrolē narkotiku atalgojošais efekts, bet hroniska narkotiku lietošana ir saistīta ar mezolimbiskās dopamīna atlīdzības sistēmas darbības samazināšanos, kas noved pie disforiskas atcelšanas stāvokļa, kas virza kokaīnu, cenšoties atjaunot dopamīna darbību līdz normālai, narkotiku naivai līmeņiem ^{10, 11}. Piezīme: stimulējošās sensibilizācijas teorijās mēs nenorādām dopamīna signāla prognozes muguras striatumā, jo šīs teorijas sniedza tikai īpašas prognozes attiecībā uz ventrālā striatum dopamīnu.

Zemsvītras piezīmes

Atsauces