Dopamīna hipotēze par narkomāniju un tās iespējamā terapeitiskā vērtība (2011)

Priekšpsihiatrija. 2011; 2: 64.

PMCID: PMC3225760
Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.

Anotācija

Dopamīna (DA) pārnešanu lielā mērā ietekmē narkotiku lietošana, un DA funkcijas izmaiņas ir iesaistītas dažādās narkomānijas fāzēs un potenciāli izmantojamas terapeitiski. Jo īpaši pamatpētījumos ir dokumentēta DA neironu elektrofizioloģiskās aktivitātes samazināšanās alkohola, opiātu, kanabinoīdu un citu no narkotikām atkarīgu žurku gadījumā. Turklāt DA izdalīšanās kodolbumbos (Nacc) ir samazināta praktiski visiem no narkotikām atkarīgajiem grauzējiem. Paralēli šiem pētījumiem tiek pievienoti intrakraniālas pašstimulācijas (ICSS) sliekšņa pieaugumi, kad tiek pārtraukta alkohola, nikotīna, opiātu un citu narkotiku lietošana, tādējādi liekot domāt par ICSS neirālā substrāta hipofunkciju. Attiecīgi morfoloģiskie novērtējumi, kas iekļauti Nacc vidējā asā neirona, DA terminālu post-sinaptiskā līdzinieka, reālistiskā aprēķina analīzē, parāda nopietnas izmaiņas visas mezolimbiskās sistēmas struktūrā un funkcijās. Saskaņā ar šiem atklājumiem cilvēku attēlveidošanas pētījumos tika atklāts dopamīna receptoru samazinājums, kam pievienota mazāka endogēna DA izdalīšanās kokaīna, heroīna un alkohola atkarīgo personu ventrālajā striatumā, tādējādi piedāvājot vizuālu pierādījumu “nabadzīgs ar dopamīnu ” atkarīgas cilvēka smadzenes. Ilgstoša DA sistēmas fizioloģiskās aktivitātes samazināšanās liek domāt, ka tās aktivitātes palielināšanās, lai atjaunotu līmeni pirms narkotikām, var dot ievērojamus klīniskus uzlabojumus (tieksmes, recidīva un zāļu meklēšanas / lietošanas samazināšana). Teorētiski to var sasniegt farmakoloģiski un / vai ar jaunām intervencēm, piemēram, transkraniālo magnētisko stimulāciju (TMS). Tās anatomofizioloģiskais pamatojums kā iespējamais terapeitiskais palīglīdzeklis alkoholiķiem un citiem atkarīgajiem tiks aprakstīts un ierosināts kā teorētiskais pamats, lai eksperimentāli pārbaudītu ar atkarīgajiem cilvēkiem.

atslēgvārdi: atkarība, dopamīns, rTMS, dopamīna līdzekļi, VTA, prefrontālā garoza

Narkomānija ir smadzeņu slimība, kas izraisa pamatīgas izmaiņas cilvēka uzvedībā (Hyman, 2007; Koob un Volkow, 2010) ar nozīmīgām negatīvām sekām dažādos līmeņos, ieskaitot personas veselību, nodarbinātību, ģimenes mijiedarbību un sabiedrību kopumā (Chandler et al., 2009). Šīs postošās slimības terapeitiskās iespējas ar dažiem retiem izņēmumiem ir ierobežotas ar farmakoloģiskām procedūrām, kuras lielākoties ir neapmierinošas (Koob et al., 2009; Leggio et al., 2010; Swift, 2010). No šī brīža ir jāizstrādā jauna terapeitiskā hipotēze / iejaukšanās neatkarīgi no parasti izmantotajiem.

Transkraniāla magnētiskā stimulācija (TMS), veidojot elektromagnētisko lauku, kas nesāpīgi šķērso galvaskausu un ietekmē smadzeņu pamatvielu, šķiet daudzsološs kandidāts atkarību izraisošas izturēšanās ārstēšanai (Barr et al., 2008; Feil un Zangen, 2010) un citas smadzeņu slimības (Kobajaši un Pascual-Leone, 2003). Īsumā šī salīdzinoši jaunā metode ļauj modulēt nomodā un apzinātā pētāmā subjekta smadzeņu apgabalus. Ap spoli radītais pulsējošais elektromagnētiskais lauks šķērso galvaskausu un spēj tieši aizraut / inhibēt neironus pamatā esošajos garozās (Padbergs un Džordžs, 2009). TMS, ko parasti izmanto kā pētniecības instrumentu, nesen apstiprina savu lomu kā potenciālu terapeitisku līdzekli, ko apstiprinājusi Pārtikas un zāļu pārvalde, smadzeņu patoloģijām, piemēram, pret zālēm izturīgai lielai depresijai, bipolāram sindromam un šizofrēnijas negatīvajiem simptomiem. Narkomānijas jomā TMS terapeitiskais potenciāls ir pārbaudīts pacientiem, kas atkarīgi no nikotīna (Lang et al. 2008; Amiaz et al., 2009), kokaīna atkarīgie (Boutros et al., 2001, 2005; Sundaresan et al., 2007; Politi et al., 2008) un alkoholiķi (Conte et al., 2008; Mishra et al., 2010). Lai arī rezultāti noteikti ir iepriecinoši, dažādos pētījumos novērtēto klīnisko rezultātu atšķirības un stimulācijas modeļa / vietas / metodoloģijas dažādība izslēdz tiešus salīdzinājumus un traucē izdarīt stingrus secinājumus. Tomēr tajos pētījumos, kuros tika mērīta tieksme (Politi et al. 2008; Amiaz et al., 2009; Mishra et al., 2010) ir atrasti ievērojami samazinājumi, tādējādi veicinot turpmāku eksperimentālo rūpību. Pašlaik mēs novērtējam TMS pretestības un alkohola uzņemšanas efektivitāti alkoholiķiem (Addolorato et al., Sagatavošanā), kā arī īstermiņa un ilgtermiņa kokaīna uzņemšanu ārstējošiem kokaīna atkarīgajiem (Pedetti et al., Sagatavošanā). , kā arī naudas / kokaīna izvēle laboratorijas pētījumā par kokaīna atkarīgajiem, kuri nemeklē ārstēšanu (Martinez et al., gatavojoties). Neskatoties uz to, stimulējamās / kavējamās smadzeņu vietas (-as) un stimulācijas parametri (ti, stimulācijas biežums, sesiju skaits utt.) Ir intensīvu debašu jautājumi, un ir nepieciešams atbilstošs pamatojums.

Dopamīns kā iespējamais terapeitiskais mērķis

Centrālo DA sistēmu nozīme narkotisko vielu akūtā iedarbībā tika atzīta jau sen (Wise, 1980, 1987; Di Šiāra un Imperato, 1988). Pat pirms tam (Ahlenius et al., 1973), tika mēģināts novērst cilvēka alkohola izraisītu eiforiju, ievadot DA sintēzes inhibitoru alfa-metil-para-tirozīnu. Lai arī teorētiski tas nav pieņemams, šai pieejai (zāļu izraisītā DA pieauguma samazināšanai, lai novērstu ļaunprātīgu izmantošanu), visticamāk, nebūs praktiskas nozīmes, jo ir zināms, ka jebkurš savienojums ar DA antagonistiskām (ti, neiroleptiskām) īpašībām cilvēkiem ir nelabvēlīgs. No otras puses, plaši dokumentēti eksperimentāli pierādījumi liecina, ka mezolimbiskā dopamīna sistēma ir “hipofunkcionāla” atkarīgo smadzenēs (Melis et al. 2005). Īsumā hipotēze apgalvo, ka samazināta DA funkcija atkarīgiem cilvēkiem izraisa mazāku interesi par stimuliem, kas nav saistīti ar narkotikām, un paaugstinātu jutīgumu pret izvēlētajām zālēm (Melis et al., 2005), kas liek domāt, ka DA funkcijas atjaunošana varētu būt terapeitiski izdevīga.

Alkohola atkarīgi (šajā kontekstā termins “atkarīgs”, apzīmējot eksperimentālu subjektu, kas nav cilvēks, norāda stāvokli, kurā subjekts nepārprotami ir parādījis atkarības pierādījumu, ti, somatiskas abstinences pazīmes) žurkām ir novērots izteikts spontānas izdalīšanās ātruma samazinājums un antidromiski identificētu kodolieroču (Nacc) projicējošā ventrālā pamatvirsmas (VTA) DA saturošo neironu žurku eksplodācija (Diana et al. 1993) un pelēm (Beilija et al., 2001), kā rezultātā vienlaikus samazinās mikrodializāta DA daudzums Nacc (Rossetti et al., 1992; Diana et al., 1993; Baraks et al., 2011). Turklāt samazinātā dopamīnerģiskā aktivitāte pārspēj alkohola lietošanas pārtraukšanas somatiskās pazīmes (Diana et al. 1996, 2003), tādējādi ierosinot DA lomu atkarības no alkohola ilgstošajās sekās, vienlaikus izslēdzot DA nozīmi abstinences somatiskajos aspektos. Turklāt sākotnējais (pirmsatkarības) DA līmenis Nacc tiek atjaunots, kad etanols ir pats (Weiss et al., 1996) un / vai pasīvi ievadīti (Diana et al., 1993, 1996). Šie novērojumi ir paralēli intrakraniālās pašstimulācijas (ICSS) pētījumiem, kas parāda, ka no etanola izņemtās žurkas spēj uzturēt ICSS izturēšanos, ja tiek palielināta stimula strāvas intensitāte (Schulteis et al. 1995). Šis svarīgais novērojums stingri norāda, ka neironu substrāts, kas ir atbildīgs par ICSS izturēšanās uzturēšanu, no alkohola atkarīgajā subjektā ir hiperpolarizēts vai ugunsizturīgāks, salīdzinot ar tā kontroli. Tā kā ICSS neironu substrātā ir iesaistīti DA aksoni (Yeomans, 1989; Yeomans et al., 1993) blakus stimulējošajam elektrodam, rezultāti ir papildinoši iepriekšminētajiem un labi atbalsta DA neironu deficīta funkciju. Turklāt DA aktivitātes samazināšanās neatlaidība (ārpus izdalīšanās somatisko pazīmju izzušanas) ir dokumentēta arī žurkām, kas atkarīgas no morfīna (Diana et al., Diana et al. 1999), kamēr žurkām, kurām izņemti kanabinoīdi, tika novērota dihotomija starp DA funkciju un somatisko abstinenci (Diana et al., Diana et al. 1998). Līdzīgi nosacītā heroīna izņemšana samazina jutīguma jutīgumu (Kenny et al., 2006), kas saglabājas tālu pēc sākotnējās izņemšanas fāzes. Šie atklājumi, kas novēroti dažādos atkarīgos savienojumos un eksperimentālos apstākļos, liek domāt, ka DA hipofunkcija laika gaitā saglabājas, kaut arī tā atgriežas pie “normalitātes” (Diana et al. 1999, 2006), beidzot ar sugai raksturīgo laika gaitu.

Papildus pamata literatūrai ziņojumi par cilvēkiem atbalsta arī DA pārnešanas apdraudēto lomu alkoholiķiem. Kamēr alkohols palielina DA izdalīšanos veseliem cilvēkiem (Boileau et al., 2003) ar dažām dzimumu atšķirībām (Urban et al., 2010), ir novērots samazināts DA receptoru skaits (Volkow et al., 1996; Martinez et al., 2005) alkoholiķos, kam, šķiet, pievienojas izliekta DA izdalīšanās (Martinez et al., 2005, 2007; Volkow et al., 2007). Kaut arī no pirmā acu uzmetiena varētu uzskatīt par samazinātu DA receptoru skaitu, tas liecina par palielinājās DA izdalīšanās, jāatzīmē, ka, ievadot DA inhibitoru alfa metil-paratirozīnu, Martinez et al. (2009) varēja izslēgt šo iespēju. Patiešām, lai gan veselīga kontrole uzrāda pastiprinātu racloprīda saistīšanos pēc akūtas alfa-metil-para-tirozīna ievadīšanas, no kokaīna atkarīgiem subjektiem nav (vai mazākā mērā; Martinez et al.), 2009). Līdzīgi rezultāti tika iegūti ar dopamīna izdalīšanas līdzekli metilfenidātu (Volkow et al. 2007) un amfetamīns (Martinez et al., 2005) alkoholiķiem. Proti, mākslīgi palielinot DAD2 receptoru līmeni smadzenēs, izmantojot Nacc replikācijas deficīta adenovīrusu vektoru, kas satur žurkas cDNS ieliktni DAD2, samazina alkohola patēriņu žurkām, kas spontāni dzer, tādējādi piedāvājot pretnostatījumu tam, ka DA transmisijas pastiprināšanai var būt labvēlīga ietekme. ietekme uz alkohola meklēšanu un alkohola lietošanu, eksperimentālos modeļos (Thanos et al., 2001, 2004). Saskaņā ar šo secinājumu ir pierādīts, ka spontāni lielajam DA D2 receptoru skaitam ir aizsargājoša loma alkoholiķu ģimeņu locekļiem, kas nav alkoholi (Volkow et al. 2006). Šie atklājumi vēl vairāk atbalsta uzskatu, ka DA receptoru skaits (un attiecīgi DA transmisija) ir apgriezti korelē ar alkohola lietošanu.

Šie novērojumi var domāt, ka “palielināt ” DA neironi, lai iegūtu pieejamāku DA sinaptiskajā spraugā, varētu mazināt dažus atkarības un alkoholisma simptomus, tādējādi iegūstot terapeitisko raksturu. Teorētiski to var sasniegt ar divām atšķirīgām stratēģijām: (1) DA potencējošām zālēm un (2) TMS. Abas iespējas ir apskatītas turpmāk.

Dopamīnu pastiprinošas zāles

Kaut arī medikamenti, kas palielina DA aktivitāti, varētu būt efektīvi alkohola pārmērīgas lietošanas traucējumu ārstēšanā, ir iegūti pretrunīgi rezultāti (Swift, 2010). Piemēram, tika ierosināts, ka DA agonists bromokriptīns samazināja alkoholisko dzērienu lietošanu (Lawford et al., 1995), bet randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, izmantojot ilgstošas ​​darbības injicējamu bromokriptīna preparātu 366 alkohola atkarīgiem indivīdiem, nekonstatēja atšķirības alkohola recidīvā starp medikamentiem un placebo (Naranjo et al., 1997). Vēl viens piemērs ir stimulējošais medikaments modafinils (DA netiešais agonists), kas tika atklāts, ka uzlabo izziņu 40 alkoholiķiem ar organisku smadzeņu sindromu, bet ietekmi uz dzeršanu nevarēja izmērīt (Saletu et al., 1990). Tomēr modafiniils samazināja kokaīna lietošanu placebo kontrolētā pētījumā ar 62 kokaīna atkarīgiem indivīdiem (Dackis un O'Brien, 2005), kamēr citā pētījumā neatklāja atšķirības starp metamfetamīna lietotājiem pārbaudītajiem modafinilu un placebo (Shearer et al., 2010). Kaut arī pierādījumi par DA agonistu lietošanu alkohola un / vai vielu lietošanas traucējumu ārstēšanā nav pārliecinoši (Swift, 2010), ir atjaunota interese par šīm zālēm, iespējams, tāpēc, ka ir pietiekams neirobioloģiskais pamatojums (Melis et al., 2005) tagad ir pieejams. Piemēram, aripiprazols (Semba et al., 1995; Burris et al., 2002; Šapiro et al., 2003) daļējs DA agonists, kam principā vajadzētu antagonizēt DA, ja tonis ir augsts, turpretim tam vajadzētu palielināt DA transmisiju, ja pamata tonuss ir zems, ir ierosināts ārstēšanas līdzeklis alkohola pārmērīgas lietošanas traucējumu ārstēšanai (Kenna et al., 2009). Cilvēka laboratoriskie alkohola pētījumi liecina, ka aripiprazols samazina dzeršanu (Kranzler et al. 2008), īpaši impulsīvāko alkoholiķu vidū (Voronin et al., 2008). FMRI pētījums parādīja, ka aripiprazols, reaģējot uz alkohola norādēm, ievērojami samazina nervu darbību ventrālajā striatumā (Myrick et al. 2010), tādējādi ierosinot nieru izraisīta recidīva terapeitisko potenciālu. Turklāt 12 nedēļas dubultmaskētā, placebo kontrolētā terapijas pētījumā ar 295 alkohola atkarīgiem indivīdiem atklājās, ka aripiprazols sākotnēji samazināja alkohola lietošanu dienā, salīdzinot ar placebo, bet šī nozīmīgā ietekme nebija, ja mērķa deva 30Tika sasniegts mg (Anton et al., 2008). Šis pētījums arī parādīja lielākas blakusparādības un lielāku pētījumu pārtraukšanu aripiprazola grupā, salīdzinot ar placebo (Anton et al., 2008). Interesanti, ka aripiprazola atklāts pētījums (Martinotti et al. 2009) un nesen veikts cilvēku laboratorijas pētījums (Kenna et al., 2009) liecina, ka zemākas aripiprazola devas (5 – 15mg dienā), iespējams, ir labāk panesams un joprojām samazina dzeršanu, un recidīva ietekme ir līdzīga tai, ko iegūst ar opiātu antagonistu naltreksonu (Martinotti et al. 2009).

Rezumējot, dopamīnam ir galvenā loma atkarības procesā, taču nozīmīgas blakusparādības ir ierobežotas tādu zāļu lietošanu, kuras darbojas tieši uz dopamīnerģisko sistēmu. DA daļēju agonistu ar zemāku blakusparādību profilu izmantošana un atbilstoša dozēšana ir svarīgi virzieni turpmākajiem pētījumiem šajā jomā.

Transkraniāla magnētiskā stimulācija

DA tonusa palielināšana ar piemērotiem farmakoloģiskiem instrumentiem ir tikai viena no iespējamām stratēģijām. DA saturošu neironu endogēno aktivitāti var palielināt ar nefarmakoloģiskiem rīkiem, piemēram, TMS (Strafella et al. 2001), tādējādi principā nodrošinot papildinājumu “terapeitiskajam arsenālam” pret atkarību, kam ir mazākas sistēmiskas blakusparādības un ierobežotas kontrindikācijas. Kaut arī pamatojums ir “neiroķīmisks” farmakoloģiskiem līdzekļiem (neirotransmiteru receptori, smadzeņu zona utt.), tai jābūt anatomiski pamatotai TMS. Tā kā DA saturošie neironi atrodas dziļi smadzeņu smadzenēs (tādējādi padarot neironus pieejamus TMS stimulu virzīšanai), kļūst neizbēgami tos sasniegt netieši caur neironiem, kas atrodas citur smadzenēs. Dorsolaterālais prefrontālais garozs (DLPfcx), monosinaptiski projicējot žurkas (Carr un Sesack, 2000) un primāti (Frankle et al., 2006) VTA var kalpot šai funkcijai. Šie pētījumi parāda projekciju no PFC uz smadzeņu vidusdaļas neironiem, beidzoties gan SN iekšienē, gan VTA. Tie rodas no plaša PFC reģiona, ieskaitot DLPfcx, cingulate un orbītas garozas. Patiešām, šie piramīdveida neironi (4. Attēls) (Attēls1) 1) varētu izmantot kā galveno TMS stimula mērķi un to paaugstināto aktivitāti, lai galu galā palielinātu DA pieejamību sinaptiskajā spraugā Nacc. Shematiski hipotētiskā shēma (4. Attēls) (Attēls2) 2) būtu šāds: TMS→DLPfcx→VTA→DA palielina priekšējo smadzeņu projekcijas vietu (ti, Nacc). Šajā kontekstā obligāti jāizmanto stimulācijas parametri, kas ir saskaņā ar pētāmās sistēmas fizioloģisko aktivitāti, lai atjaunotu pirms narkotiku ievadīto DA līmeni. Piemēram, ir pierādīts, ka DLPfcx stimulācija rada pārrāvumus žurku DA neironos (Gariano un Groves, 1988; Murase et al., 1993), uzsverot stimulācijas parametru nozīmi. Apšaude ar pārrāvumiem ir daudz efektīvāka nekā vienreizēja pievienošana (ar vienādu frekvenci, bet ar vienmērīgi izvietotiem darbības potenciāliem), izraisot DA izdalīšanos gala apgabalos (Gonon, 1988; Manlijs et al., 1992). Konsekventi tiek ziņots par DLPfcx lomu DA bazālās aktivitātes regulēšanā caur VTA (Taber et al., 1995; Karreman un Moghaddam, 1996).

Skaitlis 1 

Golgi krāsotu piramīdveida neironu, kas iegūti ar 55 skenēšanas projekciju 27.5 dziļumā, konfokālā rekonstrukcija no DLPfcxμm z- ass. DLPfxc var būt noderīgs mērķis rTMS stimulēšanai.
Skaitlis 2 

Shēma ilustrē ierosināto shēmu, kas jāaktivizē ar TMS stimulu (zaļš), kurš, aktivizējot piramīdveida neironu (dzeltenu) ar tā neirotransmitera glutamātu, ierosinātu: (1) DA saturošus VTA neironus (sarkans) un (2). ) MSN ...

Starp daudzajiem faktoriem, kas, iespējams, ietekmē tā efektivitāti, pamata kortikālās aktivizēšanas stāvokļa nozīme TMS ietekmei ir būtiska (Silvanto un Pascual-Leone, 2008). Šī atkarība no stāvokļa ir galvenā, jo jebkura ārēja stimula neirālā ietekme atspoguļo mijiedarbību ar notiekošo smadzeņu darbību stimulācijas laikā. Tāpēc jebkura ārēja stimula ietekmi nosaka ne tikai šī stimula īpašības, bet arī smadzeņu aktivizācijas stāvoklis. Attiecīgi ir pierādīts, ka sākotnējā kortikālā aktivitāte nosaka, vai TMS kavē vai paātrina uzvedību (Silvanto et al. 2008). Iepriekš aprakstītais valsts atkarības princips attiektos arī uz DA sistēmas stāvokli. Hipodopamīnerģiskais stāvoklis (Melis et al., 2005) tad vajadzētu “pastiprināt” TMS efektu, salīdzinot ar to, kas sagaidāms normāli funkcionējošā DA sistēmā.

Neirona (-u) reaģētspēja uz elektriskiem un sinaptiskiem stimuliem ir stingri atkarīga no tā morfoloģiskajām īpašībām, kuras, savukārt, dziļi modificē ļaunprātīgas narkotikas (Robinsons un Kolbs, 2004) un pārtraukšana no hroniskas ārstēšanas ar opiātiem (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003, 2005), kaņepju atvasinājumi / analogi (Spiga et al., 2010) un psihostimulatori (Robinsons un Kolbs, 1997) ir pierādīts, ka tie samazina DA šūnu izmēru (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003), ko paralēli neatlaidīgi (Diana et al., 2006) mainīti sinaptiskās savienojamības modeļi un mugurkaula blīvums Nacc un Pfcx (Robinson un Kolb, 1997). Paredzams, ka šīs arhitektūras izmaiņas mainīs iekšējās spontānās darbības potenciāla ģenerēšanas spēju un sistēmas reakciju uz TMS stimuliem. Attiecīgi reālistiska skaitļošanas analīze (Spiga et al., 2010) kaņepju atkarīgo žurku skaits, kas iegūts, ievadot eksperimentāli verificētas morfometriskās un elektrofizioloģiskās īpašības, prognozē zemāku darbības potenciāla Nacc vidēja spininga neirona (MSN) veidošanos. Šie rezultāti liek domāt, ka no kaņepēm atkarīgo žurku MSN ir arī hipofunkcionālas. Ņemot vērā, ka šo neironu galvenā piedziņa ir garozas glutamāts (Glu; skatīt diskusiju Spiga et al., 2010, un norādes tajos; Kalivas un Hu, 2006) tas rada iespēju samazināt Glu kā cēloņsakarību. Šis atklājums tādējādi piedāvā papildu iespēju, ka šo vienību stimulēšana, izmantojot TMS, var būt izdevīga, atjaunojot fizioloģisko aktivitāti pirms zāļu lietošanas. TMS garozas lietojumam patiešām jāpalielina glutamātu saturošo kortiko-fugal šķiedru aktivitāte, monosinaptiski iedarbojoties uz Nacc MSN mugurkaula galvām (Groenewegen et al. 1991). Ņemot vērā Glu būtisko lomu sinaptiskajā plastikā (Russo et al., 2010), tā lomu varētu izmantot arī LTP līdzīgos stimulācijas parametros, kuru galu galā mērķis ir panākt noturīgu un ilgstošu sākotnējās fizioloģiskās aktivitātes atjaunošanu. Šīs īpašības ir jāņem vērā un konsekventi jāiekļauj ietvarā, lai iegūtu optimālus stimulācijas parametrus. In vivo VTA projicējošo DLPfcx neironu ieraksti spontāni izšaujas ap 4 – 6Hz (Pistis et al., 2001) un TMS stimula frekvence 10Hz varētu būt pieņemams frekvence, lai iegūtu ievērojamu VTA projicējošo neironu pieaugumu, lai stimulētu “nepilnīgs ” dopamīna sistēma un tās post-sinaptiskais līdzinieks (ti, Nacc MSN).

Vēl viens vērā ņemams faktors ir tas, ka visi iepriekšējie pētījumi (skatīt iepriekš) TMS stimulu piemēroja vienreizēji, tomēr panākot alkas pēc alkohola mazināšanos (Mishra et al. 2010). Kamēr netika mērīts alkohola patēriņš, nevar izslēgt arī blakusparādības priori, iespējams, ka TMS tiek piemērota divpusēji, tāpat kā H veida spoles gadījumā (Feil un Zangen, 2010), nodrošinātu spēcīgāku garozas aktivizāciju (lielāks aktivizēto šķiedru skaits) ar palielinātu varbūtību, ka ievērojami palielinās divpusējā DA izdalīšanās. Jāatzīmē, ka jau ziņots, ka vienpusēja TMS piemērošana palielina DA izdalīšanos (Strafella et al. 2001) cilvēka ķermenī, kā arī grauzējos, individuāli, atsevišķi (Keck et al., 2002; Zangena un Hjodo, 2002) un pat žurkām ar morfīnu (Erhardt et al., 2004), tādējādi atbalstot iepriekš izklāstīto pamatojumu. Kaut arī Strafella et al. (2001) ierosinātā kortikosfuga šķiedru (Glu saturošu) aktivizēšana, veidojot sinaptisku kontaktu ar DA saturošajiem spailēm ventrālajā striatumā, lai izskaidrotu to rezultātus, jāņem vērā, ka vienmēr ir apšaubīti aksi-aksonisko kontaktu esamība, pamatojoties uz piemērotu anatomisku novērojumu trūkums (Groenewegen et al., 1991; Meredith et al., 2008).

Lai gan daudzu tehnisku detaļu optimālu stimulācijas parametru noteikšana ir jāpēta un jāoptimizē, šķiet, ka TMS ir pelnījusi rūpīgu eksperimentālu pārbaudi kā potenciālu terapeitisku līdzekli alkoholiķiem un citiem atkarīgajiem. TMS, ņemot vērā gandrīz neesošo sistēmisko iedarbību, minimālas blakusparādības un nelielu invazivitātes pakāpi, TMS var piedāvāt pirmo iespēju efektīvam, nefarmakoloģiskam terapeitiskam instrumentam alkoholisma un citu ķīmisko atkarību gadījumos. Ja to pienācīgi apvieno ar stabilu neirobioloģisko pamatojumu (DA sistēma), tas var piedāvāt unikālu iespēju attīstīt pirmo “elektrofizioloģiskā ” pieeja, izpētot un beidzot ārstējot postošo un plaši izplatīto atkarības smadzeņu slimību.

Interešu konflikta paziņojums

Autors paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Pateicības

Šo darbu daļēji atbalstīja MIUR (PRIN. Nr. 2004052392) un Dipartimento Politiche Antidroga dotācijas. Autore vēlas pateikties S. Spīgai par iesniegtā ikonogrāfiskā materiāla izstrādi.

Atsauces

  1. Ahlenius S., Carlsson A., Engel J., Svensson T., Södersten P. (1973). Etanola izraisītās stimulācijas un eiforijas cilvēka antagonisms ar alfa metiltirozīna starpniecību. Klin. Pharmacol. Tur 14, 586 – 591. [PubMed]
  2. Amiaz R., Levy D., Vainiger D., Grunhaus L., Zangen A. (2009). Atkārtota augstfrekvences transkraniāla magnētiskā stimulācija virs dorsolaterālā prefrontālā garozas samazina cigarešu alkas un patēriņu. Atkarība 104, 653 – 660.10.1111 / j.1360-0443.2008.02448.x [PubMed] [Cross Ref]
  3. Anton RF, Kranzler H., Breder C., Marcus RN, Carson WH, Han J. (2008). Nejaušināts, daudzcentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts aripiprazola efektivitātes un drošības pētījums alkohola atkarības ārstēšanā. J. Klin. Psihofarmols. 28, 5 – 12.10.1097 / jcp.0b013e3181602fd4 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Beilija CP, O'Callaghan MJ, Croft AP, Manley SJ, Mazais HJ (2001). Izmaiņas mezolimbiskā dopamīna funkcijā atturēšanās periodā pēc hroniska etanola patēriņa. Neirofarmakoloģija 41, 989 – 999.10.1016 / S0028-3908 (01) 00146-0 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Baraks S., Carnicella S., Yowell QW, Rons D. (2011). Glia šūnu līnijas atvasinātais neirotrofiskais faktors apvērš alkohola izraisīto mezolimbiskās dopamīnerģiskās sistēmas alostozi: ietekmi uz alkohola atalgojumu un meklēšanu. J. Neurosci. 31, 9885 – 9894.10.1523 / JNEUROSCI.1750 – 11.2011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Barrs MS, Ficdžeralds PB, Farzans F., Džordžs TP, Daskalakis ZJ (2008). Transkraniāla magnētiskā stimulācija, lai izprastu vielu lietošanas traucējumu patofizioloģiju un ārstēšanu. Curr. Narkotiku lietošana 1, 328 – 339.10.2174 / 1874473710801030328, red.PubMed] [Cross Ref]
  7. Boileau I., Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C., Leyton M., Diksic M., Tremblay RE, Dagher A. (2003). Alkohols veicina dopamīna izdalīšanos cilvēka uzkrāšanās kodolos. Sinapses 15, 226 – 231.10.1002 / syn.10226 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boutros NN, Lisanby SH, McClain-Furmanski D., Oliwa G., Gooding D., Kosten TR (2005). Kortikālā uzbudināmība pacientiem, kas atkarīgi no kokaīna: TMS atklājumu atkārtošana un paplašināšana. J. Psihiatr. Res. 39, 295 – 302.10.1016 / j.jpsychires.2004.07.002 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Boutros NN, Lisanby SH, Tokuno H., Torello MW, Campbell D., Berman R., Malison R., Krystal JH, Kosten T. (2001). Paaugstināts motora slieksnis pacientiem bez narkotikām, no kokaīna atkarīgiem, novērtēts ar transkraniālu magnētisko stimulāciju. Biol. Psihiatrija 49, 369 – 373.10.1016 / S0006-3223 (00) 00948 – 3 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Burris KD, Molski TF, Xu C., Ryan E., Tottori K., Kikuchi T., Yocca FD, Molinoff PB (2002). Aripiprazols, jauns antipsihotisks līdzeklis, ir augstas afinitātes daļējs agonists cilvēka dopamīna D2 receptoros. J. Pharmacol. Exp. Tur 302, 381 – 389.10.1124 / jpet.102.033175 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Carr DB, Sesack SR (2000). Projekcijas no žurku prefrontālā garozas līdz ventrālajam pamatgalvai: mērķa specifiskums sinaptiskajās asociācijās ar mezoakumbeniem un mezokortikālajiem neironiem. J. Neurosci. 20, 3864 – 3873. [PubMed]
  12. Chandler RK, Fletcher BW, Volkow ND (2009). Narkomānijas un atkarības ārstēšana krimināltiesību sistēmā: sabiedrības veselības un drošības uzlabošana. JAMA 301, 183 – 190.10.1001 / jama.2008.976 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Conte A., Attilia ML, Gilio F., Iacovelli E., Frasca V., Bettolo CM, Gabriele M., Giacomelli E., Prencipe M., Berardelli A., Ceccanti M., Inghilleri M. (2008). Akūta un hroniska etanola ietekme uz garozas uzbudināmību. Klin. Neirofiziols. 119, 667 – 674.10.1016 / j.clinph.2007.10.021 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Dackis C., O'Brien C. (2005). Atkarības neirobioloģija: ārstēšana un sabiedriskās politikas sekas. Nat. Neirosci. 8, 1431 – 1436.10.1038 / nn1105-1431 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Zāles, kuras ļaunprātīgi izmanto cilvēki, galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi pārvietojošu žurku mezolimbiskajā sistēmā. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 85, 5274 – 5278.10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Diana M., Brodie M., Muntoni A., Puddu MC, Pillolla G., Steffensen S., Spiga S., Little HJ (2003). Noturīga hroniska etanola ietekme uz CNS: pamats alkoholismam. Alkohols. Klin. Exp. Res. 27, 354 – 361.10.1097 / 01.ALC.0000057121.36127.19 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Diana M., Melis M., Muntoni AL, Gessa GL (1998). Mezolimbiskā dopamīnerģiskā samazināšanās pēc kanabinoīdu lietošanas pārtraukšanas. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 18, 10269 – 10273.10.1073 / pnas.95.17.10269 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Diāna M., Muntoni AL, Pistis M., Melis M., Gessa GL (1999). Ilgstošs mezolimbiskā dopamīna neironu aktivitātes samazinājums pēc morfīna pārtraukšanas. Eiro. J. Neurosci. 11, 1037 – 1041.10.1046 / j.1460 – 9568.1999.00488.x [PubMed] [Cross Ref]
  19. Diana M., Pistis M., Carboni S., Gessa GL, Rossetti ZL (1993). Mezolimbiskās dopamīnerģiskās neironu aktivitātes pamatīga samazināšanās etanola abstinences sindroma laikā žurkām: elektrofizioloģiski un bioķīmiski pierādījumi. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 90, 7966 – 7969.10.1073 / pnas.90.17.7966 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  20. Diana M., Pistis M., Muntoni A., Gessa GL (1996). Mezolimbiskā dopamīnerģiskā reducēšana pārsniedz etanola abstinences sindromu: pierādījumi par ilgstošu atturēšanos. Neirozinātnes 71, 411 – 415.10.1016 / 0306-4522 (95) 00482-3 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Diāna M., Spiga S., Acquas E. (2006). Noturīgas un atgriezeniskas morfīna atsaukšanas izraisītas morfoloģiskas izmaiņas uzkrāšanās kodolā. Ann. NY Acad. Sci. 1074, 446 – 457.10.1196 / annals.1369.045 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Erhardt A., Sillaber I., Welt T., Müller MB, Singewald N., Keck ME (2004). Atkārtota transkraniāla magnētiskā stimulācija palielina dopamīna izdalīšanos morfīna sensibilizēto žurku kodolā uzkrāto apvalku atturēšanās laikā. Neiropsiofarmakoloģija 29, 2074 – 2080.10.1038 / sj.npp.1300493 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Feils J., Zangens A. (2010). Smadzeņu stimulēšana atkarības izpētē un ārstēšanā. Neirosci. Biobehavs. 34, 559 – 574.10.1016 / j.neubiorev.2009.11.006 red.PubMed] [Cross Ref]
  24. Frankle WG, Laruelle M., Haber SN (2006). Priekšdziedzeru garozas projekcijas uz smadzeņu vidus smadzenēm: pierādījumi par nelielu savienojumu. Neiropsiofarmakoloģija 31, 1627 – 1636.10.1038 / sj.npp.1300990 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Gariano RF, Groves PM (1988). Pārraušanas eksplozija, ko izraisa vidējā smadzeņu dopamīna neironi, stimulējot mediālo prefrontālo un priekšējo cingulācijas garozu. Brain Res. 462, 194 – 198.10.1016 / 0006-8993 (88) 90606 – 3 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Gonons F. (1988). Nelineāra saistība starp impulsu plūsmu un dopamīnu, ko atbrīvo žurku vidējā smadzeņu dopamīnerģiskie neironi, kā pētīts in vivo elektroķīmijā. Neirozinātnes 24, 19 – 28.10.1016 / 0306-4522 (88) 90307-7 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P., Wolters JG, Lohman AHM (1991). “Ventrālā, limbiskās sistēmas inervētā striatuma funkcionālā anatomija”, Mezolimbiskā dopamīna sistēmā: no motivācijas uz darbību, red. Willner P., Scheel-Krüger J., redaktori. (Ņujorka: Vileja;), 19 – 59.
  28. Hyman SE (2007). Atkarības neirobioloģija: ietekme uz uzvedības brīvprātīgu kontroli. Esmu J. Bioets. 7, 8 – 11.10.1080 / 15265160601063969 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Kalivas PW, Hu XT (2006). Aizraujoša kavēšana psihostimulācijas atkarībā. Tendences Neurosci. 29, 610 – 616.10.1016 / j.tins.2006.08.008 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Karreman M., Moghaddam B. (1996). Prefrontālais garozs regulē bazālo dopamīna izdalīšanos limbiskajā striatumā: šo efektu ietekmē ventrālā tegmentālā zona. J. Neurochem. 66, 589 – 598.10.1046 / j.1471 – 4159.1996.66020589.x [PubMed] [Cross Ref]
  31. Keck ME, Welt T., Müller MB, Erhardt A., Ohl F., Toschi N., Holsboer F., Sillaber I. (2002). Atkārtota transkraniāla magnētiskā stimulācija palielina dopamīna izdalīšanos mezolimbiskajā un mezostriatīvajā sistēmā. Neirofarmakoloģija 43, 101 – 109.10.1016 / S0028-3908 (02) 00069-2 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Kenna GA, Leggio L., Swift RM (2009). Aripiprazola un topiramāta kombinācijas drošības un panesamības laboratoriskais pētījums brīvprātīgajiem, kuri lieto alkoholu. Hum. Psihofarmols. 24, 465 – 472.10.1002 / hup.1042 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O., Markou A., Koob GF (2006). Nosacīta izņemšana palielina heroīna patēriņu un samazina jutības pret atlīdzību līmeni. J. Neurosci. 26, 5894 – 5900.10.1523 / JNEUROSCI.0740 – 06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kobajaši M., Pascual-Leone A. (2003). Transkraniāla magnētiskā stimulācija neiroloģijā. Lancet Neurol. 2, 145 – 156.10.1016 / S1474-4422 (03) 00321-1 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Koob GF, Kenneth Lloyd G., Mason BJ (2009). Narkotiku atkarības farmakoterapijas attīstība: Rozetas akmens pieeja. Nat. Rev. narkotiku atklājējs. 8, 500 – 515.10.1038 / nrd2828 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Koob GF, Volkow ND (2010). Narkotiku atkarība. Neiropsihofarmakoloģija 35, 217 – 238.10.1038 / npp.2009.110 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Kranzler HR, Covault J., Pierucci-Lagha A., Chan G., Douglas K., Arias AJ, Oncken C. (2008). Aripiprazola ietekme uz subjektīvo un fizioloģisko reakciju uz alkoholu. Alkohols. Klin. Exp. Res. 32, 573 – 579.10.1111 / j.1530 – 0277.2007.00608.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lang N., Hasan A., Sueske E., Paulus W., Nitsche MA (2008). Kortikālā hipoexcability hroniskiem smēķētājiem? Transkraniālas magnētiskās stimulācijas pētījums. Neiropsiofarmakoloģija 33, 2517 – 2523.10.1038 / sj.npp.1301645 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, Qualichefski J., Fletcher BH, Syndulko K., Ritchie T., Noble EP (1995). Bromokriptīns alkoholiķu ārstēšanā ar D2 dopamīna receptoru A1 alēli. Nat. Med. 1, 337 – 341.10.1038 / nm0495-337 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Leggio L., Cardone S., Ferrulli A., Kenna GA, Diana M., Swift RM, Addolorato G. (2010). Laika pagriešana uz priekšu: iespējamie preklīniskie un klīniskie neirofarmakoloģiskie mērķi atkarībai no alkohola. Curr. Pharm. Des. 16, 2159 – 2181.10.2174 / 138161210791516413 [PubMed] [Cross Ref]
  41. Manley LD, Kuczenski R., Segal DS, Young SJ, Groves PM (1992). Priekšējā smadzeņu saišķa mediālas stimulācijas biežuma un modeļa ietekme uz caudate dializāta dopamīnu un serotonīnu. J. Neurochem. 58, 1491 – 1498.10.1111 / j.1471-4159.1992.tb11369.x [PubMed] [Cross Ref]
  42. Martinez D., Gil R., Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perezs A., Kegeles L., Talbot P., Evans S., Krystal J., Laruelle M., Abi-Dargham A. (2005 ). Alkohola atkarība ir saistīta ar blunted dopamīna pārnešanu ventrālajā striatumā. Biol. Psihiatrija 58, 779 – 786.10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD (2009). Zemāks endogēnā dopamīna līmenis pacientiem ar kokaīna atkarību: atklājumi D (2) / D (3) receptoru PET attēlveidē pēc akūtas dopamīna līmeņa pazemināšanās. Esmu J. Psihiatrija 166, 1170 – 1177.10.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Martinezs D., Kims JH, Krištals J., Abi-Darghams A. (2007). Attēlojot alkohola un narkotisko vielu neiroķīmiju. Neiroattēlu klīnika. N. Am. 17, 539 – 555.10.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Martinotti G., Di Nicola M., Di Giannantonio M., Janiri L. (2009). Aripiprazols, ārstējot pacientus ar atkarību no alkohola: dubultaklā, salīdzinošā pētījumā salīdzinājumā ar naltreksonu. J. psihofarmols. 23, 123 – 129.10.1177 / 0269881108089596 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Melis M., Spiga S., Diāna M. (2005). Narkotiku atkarības dopamīna hipotēze: hipodopamīnerģiskais stāvoklis. Int. Neurobiols. 63, 101 – 154.10.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
  47. Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewsky ME, Kelley AE (2008). Strukturālais pamats uzvedības kartēšanai uz ventrālo striatumu un tā apakšnodalījumiem. Smadzeņu strūkla. Funkcija. 213, 17 – 27.10.1007 / s00429-008-0175-3 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Mishra BR, Nizamie SH, Das B., Praharaj SK (2010). Atkārtotas transkraniālas magnētiskās stimulācijas efektivitāte atkarībā no alkohola: fiktīvi kontrolēts pētījums. Atkarība 105, 49 – 55.10.1111 / j.1360-0443.2009.02777.x [PubMed] [Cross Ref]
  49. Murase S., Grenhoff J., Chouvet G., Gonon FG, Svensson TH (1993). Prefrontālais garozs regulē eksplozijas izdalīšanos un raidītāja izdalīšanos žurku mezolimbiskos dopamīna neironos, kas pētīti in vivo. Neirosci. Lett. 157, 53 – 56.10.1016 / 0304-3940 (93) 90641-W [PubMed] [Cross Ref]
  50. Myrick H., Li X., Randall PK, Henderson S., Voronin K., Anton RF (2010). Aripiprazola ietekme uz biželekcijas izraisītu smadzeņu aktivizēšanu un dzeršanas parametriem alkoholiķiem. J. Klin. Psihofarmols. 30, 365 – 372.10.1097 / JCP.0b013e3181e75cff [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Naranjo CA, Dongier M., Bremner KE (1997). Ilgstošas ​​darbības injicējamais bromokriptīns nesamazina recidīvu alkoholiķiem. Atkarība 92, 969 – 978.10.1111 / j.1360-0443.1997.tb02976.x [PubMed] [Cross Ref]
  52. Padbergs F., Džordžs MS (2009). Prefrontāla garozas atkārtota transkraniāla magnētiskā stimulācija depresijas gadījumā. Exp. Neirols. 219, 2 – 13.10.1016 / j.expneurol.2009.04.020 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Pistis M., Porcu G., Melis M., Diana M., Gessa GL (2001). Kanabinoīdu ietekme uz prefrontālajām neironu atbildēm uz ventrālā pamatgalvas stimulāciju. Eiro. J. Neurosci. 14, 96 – 102.10.1046 / j.0953-816x.2001.01612.x [PubMed] [Cross Ref]
  54. Politi E., Fauci E., Santoro A., Smeraldi E. (2008). Ikdienas sesijas ar transkraniālu magnētisko stimulāciju pa kreisi priekšējā frontālajā garozā pakāpeniski samazina alkas pēc kokaīna. Am. J. atkarīgais. 17, 345 – 346.10.1080 / 10550490802139283 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Robinsons TE, Kolbs B. (1997). Noturīgas strukturālas modifikācijas kodolu uzkrāšanās kodolos un prefrontālās garozas neironos, ko rada iepriekšējā pieredze ar amfetamīnu. J. Neurosci. 17, 8491 – 8497. [PubMed]
  56. Robinsons TE, Kolbs B. (2004). Strukturālā plastika, kas saistīta ar pārmērīgu narkotiku iedarbību. Neirofarmakoloģija 47 (pieg. 1), 33 – 46.10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Diana M., Gessa GL (1992). Alkohola pārtraukšana žurkām ir saistīta ar izteiktu extraneuronal dopamīna līmeņa pazemināšanos. Alkohols. Klin. Exp. Res. 16, 529 – 532.10.1111 / j.1530-0277.1992.tb01411.x [PubMed] [Cross Ref]
  58. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Atkarīgā sinapse: sinaptiskās un strukturālās plastikas mehānismi kodolos uzkrāšanās procesā. Tendences Neurosci. 33, 267 – 276.10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  59. Saletu B., Saletu M., Grünberger J., Frey R., Zatschek I., Mader R. (1990). Par alkoholiskā organiskā smadzeņu sindroma ārstēšanu ar alfa-adrenerģisko agonistu modafinilu: dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā, psihometriskā un neirofizioloģiskā izpēte. Prog. Neiropsiofarmols. Biol. Psihiatrija 14, 195 – 214.10.1016 / 0278-5846 (90) 90101-L [PubMed] [Cross Ref]
  60. Schulteis G., Markou A., Cole M., Koob GF (1995). Samazināts smadzeņu atalgojums, ko rada izņemšana no etanola. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 20, 5880 – 5884.10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  61. Semba J., Watanabe A., Kito S., Toru M. (1995). Jaunu antipsihotisko zāļu OPC-14597 uzvedības un neiroķīmiskā iedarbība uz žurku smadzeņu dopamīnerģiskajiem mehānismiem. Neirofarmakoloģija 34, 785 – 791.10.1016 / 0028-3908 (95) 00059-F [PubMed] [Cross Ref]
  62. Shapiro DA, Renock S., Arrington E., Chiodo LA, Liu LX, Sibley DR, Roth BL, Mailman R. (2003). Aripiprazols, jauns netipisks antipsihotisks līdzeklis ar unikālu un spēcīgu farmakoloģiju. Neiropsiofarmakoloģija 28, 1400 – 1411.10.1038 / sj.npp.1300203 [PubMed] [Cross Ref]
  63. Shearer J., Shanahan M., Darke S., Rodgers C., van Beek I., McKetin R., Mattick RP (2010). Modafinila terapijas izmaksu efektivitātes analīze psihostimulatoru atkarības noteikšanai. Narkotiku alkohols, red. 29, 235 – 242.10.1111 / j.1465-3362.2009.00148.x [PubMed] [Cross Ref]
  64. Silvanto J., Cattaneo Z., Battelli L., Pascual-Leone A. (2008). Sākotnējā garozas uzbudināmība nosaka, vai TMS traucē vai atvieglo uzvedību. J. neirofiziols. 99, 2725 – 2730.10.1152 / jn.01392.2007 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Silvanto J., Pascual-Leone A. (2008). Transkraniālās magnētiskās stimulācijas stāvokļa atkarība. Smadzeņu topogr. 21, 1 – 10.10.1007 / s10548-008-0067-0 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Sklair-Tavron L., Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ (1996). Hronisks morfīns izraisa redzamas izmaiņas mezolimbisko dopamīna neironu morfoloģijā. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 1, 11202 – 11207.10.1073 / pnas.93.20.11202 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  67. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. (2010). Mezolimbiskās dopamīna sistēmas mainītā arhitektūra un funkcionālās sekas kaņepju atkarībā. Atkarīgais Biols. 15, 266 – 276.10.1111 / j.1369 – 1600.2010.00218.x [PubMed] [Cross Ref]
  68. Spiga S., Puddu MC, Pisano M., Diana M. (2005). Morfīna atsaukšanas izraisītās morfoloģiskās izmaiņas uzkrāšanās kodolā. Eiro. J. Neurosci. 22, 2332 – 2340.10.1111 / j.1460 – 9568.2005.04416.x [PubMed] [Cross Ref]
  69. Spiga S., Serra GP, Puddu MC, Foddai M., Diana M. (2003). Morfīna atsaukšanas izraisītas patoloģijas VTA: konfokālās lāzera skenēšanas mikroskopija. Eiro. J. Neurosci. 17, 605 – 612.10.1046 / j.1460 – 9568.2003.02435.x [PubMed] [Cross Ref]
  70. Strafella AP, Paus T., Barrett J., Dagher A. (2001). Atkārtota cilvēka prefrontālā garozas transkraniāla magnētiskā stimulācija inducē dopamīna izdalīšanos caudate kodolā. J. Neurosci. 21, RC157. [PubMed]
  71. Sundaresan K., Ziemann U., Stanley J., Boutros N. (2007). Cortical inhibīcija un ierosme abstinentiem pacientiem, kas atkarīgi no kokaīna: transkraniālās magnētiskās stimulācijas pētījums. Neiroreport 18, 289 – 292.10.1097 / WNR.0b013e3280143cf0 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Swift RM (2010). Zāles, kas iedarbojas uz dopamīnerģisko sistēmu, ārstējot pacientus ar alkoholu. Curr. Pharm. Des. 16, 2136 – 2140.10.2174 / 138161210791516323 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Taber MT, Das S., Fibiger HC (1995). Subkortikālā dopamīna izdalīšanās garozas regulēšana: mediācija caur ventrālo pamatvirsmu. J. Neurochem. 65, 1407 – 1410.10.1046 / j.1471 – 4159.1995.65031407.x [PubMed] [Cross Ref]
  74. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN, Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R., Fowler JS, Gatley SJ, Wang GJ, Volkow ND (2004). DRD2 gēna pārnešana alkohola kodolā uzkrājas kodolā, dodot priekšroku žurkām, kurām nav priekšroka, un alkohola dzeršanu. Alkohols. Klin. Exp. Res. 28, 720 – 728.10.1097 / 01.ALC.0000125270.30501.08 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R. (2001). Dopamīna D2 receptoru pārmērīga ekspresija samazina alkohola pašinjekciju. J. Neurochem. 78, 1094 – 1103.10.1046 / j.1471 – 4159.2001.00492.x [PubMed] [Cross Ref]
  76. Urban NB, Kegeles LS, Slifstein M., Xu X., Martinez D., Sakr E., Castillo F., Moadel T., O'Malley SS, Krystal JH, Abi-Dargham A. (2010). Dzimumatšķirības striatālā dopamīna atbrīvošanā jauniem pieaugušajiem pēc perorāla alkohola lietošanas: pozitronu emisijas tomogrāfijas attēlveidošanas pētījums ar [11C] racloprīdu. Biol. Psihiatrija 68, 689 – 696.10.1016 / j.biopsych.2010.06.005 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., Wong C., Ma Y., Logan J., Goldstein R., Alexoff D., Thanos PK (2006). Augsts dopamīna D2 receptoru līmenis neskartos alkoholiķu ģimenes locekļos: iespējamie aizsardzības faktori. Arka. Ģen. Psihiatrija 63, 999 – 1008.10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N., Shea C., Piscani K. (1996). Samazināšanās dopamīna receptoros, bet ne alkoholiķu dopamīna transportētājos. Alkohols. Klin. Exp. Res. 20, 1594 – 1598.10.1111 / j.1530-0277.1996.tb05936.x [PubMed] [Cross Ref]
  79. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Logan J., Jayne M., Ma Y., Pradhan K., Wong C. (2007). Detoksicēto alkoholiķu dziļa dopamīna izdalīšanās samazināšanās striatumā: iespējama orbitofrontāla iesaistīšanās. J. Neurosci. 27, 12700 – 12706.10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Voroņins K., Randals P., Miriks H., Antons R. (2008). Aripiprazola ietekme uz alkohola patēriņu un subjektīvi ziņojumi klīniskās laboratorijas iespējamās paškontroles ietekmes paradigmā. Alkohols. Klin. Exp. Res. 32, 1954 – 1961. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  81. Veiss F., Parsons LH, Šulteis G., Hyytia P., Lorang MT, Bloom FE, Koob GF (1996). Pašinjekcija ar etanolu atjauno atkarīgiem žurkām ar atsaukšanu saistītus deficīta uzkrāšanās dopamīna un 5-hidroksitriptamīna izdalījumos. J. Neurosci. 16, 3474 – 3485. [PubMed]
  82. Gudrs RA (1980). Pret narkotikām vērsta darbība smadzeņu atlīdzības sistēmās. Pharmacol. Bioķīmija. Behavs. 13 (piegādā. 1), 213 – 223.10.1016 / S0091-3057 (80) 80033 – 5 [PubMed] [Cross Ref]
  83. Gudrs RA (1987). Atlīdzības ceļu loma atkarības no narkotikām attīstībā. Pharmacol. Tur 35, 227 – 263.10.1016 / 0163-7258 (87) 90108 – 2 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Yeomans JS (1989). Divi substrāti priekšējā smadzeņu mediālā saišķa pašstimulēšanai: mielīnētie aksi un dopamīna aksoni. Neirosci. Biobehavs. 13, 91 – 98.10.1016 / S0149-7634 (89) 80016 – 8 red.PubMed] [Cross Ref]
  85. Yeomans JS, Mathur A., ​​Tampakeras M. (1993). Atalgojoša smadzeņu stimulācija: fundamentālo holīnerģisko neironu loma, kas aktivizē dopamīna neironus. Behavs. Neirosci. 107, 1077 – 1087.10.1037 / 0735-7044.107.4.596 [PubMed] [Cross Ref]
  86. Zangen A., Hyodo K. (2002). Transkraniāla magnētiskā stimulācija izraisa dopamīna un glutamāta ārpusšūnu līmeņa paaugstināšanos uzkrāšanās kodolā. Neuroreport 13, 2401 – 2405.10.1097 / 00001756-200212200-00005 [PubMed] [Cross Ref]