Monoamīna stabilizatora (-) - OSU6162 ietekme uz alerģisko atkarību indivīdiem: cilvēka laboratorijas pētījums (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Eiropas neiropsihofarmakoloģija

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvids Karlsons, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Raksta izklāsts

  1. 1. Ievads
  2. 2. Eksperimentālās procedūras
    1. 2.1. Dalībnieki
    2. 2.2. Studiju dizains
    3. 2.3. Alkohola alkas testa sesijas
    4. 2.4. Klīniskie pasākumi
    5. 2.5. Impulsivitātes uzvedības uzdevums
    6. 2.6. Statistiskā analīze
  3. 3. Rezultāti
  4. 3.1. Dalībnieki
  5. 3.2. OSU6162 nesamazināja subjektīvu cue izraisīto alkas vērtējumu
  6. 3.3. OSU6162 vājina subjektīvus gruntēšanas izraisīto alkas vērtējumus
  7. 3.4. OSU6162 spēju vājināt alkohola tieksmi izraisīja indivīdi ar augstu sākotnējo impulsivitāti
  8. 3.5. OSU6162 terapijas laikā būtiski neietekmēja dzeršanu, alkas vai garastāvokli
  9. 3.6. Blakus efekti
  10. 4. Diskusija
  11. Finansējums un informācijas atklāšana
  12. Atbalstītāji
  13. Finansējuma avots
  14. A papildinājums. Papildu materiāls
  15. Atsauces

Anotācija

Alkohola atkarība ir saistīta ar regulētu dopamīna sistēmu, kas modulē atalgojumu, alkas un izziņas. Monoamīna stabilizators (-) - OSU6162 (OSU6162) var novērst gan hiper-, gan hipo-dopamīnerģiskos stāvokļus, un mēs nesen pierādījām, ka tas vājina alkohola izraisīto uzvedību ilgstošas ​​dzeršanas žurkām. Pašreizējais II fāzes izpētes cilvēka laboratorijas pētījums pirmo reizi tika pētīts par OSU6162 ietekmi uz alkohola atkarīgo indivīdu lūpu un gruntēšanu.

Piecdesmit seši alkohola atkarīgie indivīdi tika randomizēti OSU14 vai placebo 6162 dienas ārstēšanas periodā pēc to sākotnējā impulsa līmeņa noteikšanas, izmantojot Stop Signāla uzdevumu. 15 dienā dalībnieki tika pakļauti laboratorijas alkohola tieksmes testam, kas sastāvēja no tieksmes sesijām, ko izraisīja: i) aktīvas alkohola norādes, ii) neitrāli stimuli un iii) gruntēšana - alkoholiskā dzēriena uzņemšana (0.20 g etanola / kg ķermeņa svara) .

Alkohola alkas subjektīvie vērtējumi tika novērtēti, izmantojot saīsinātās Alkohola anketas un vizuālās analogās skalas (VAS) versiju. Ārstēšana ar OSU6162 būtiski neietekmēja alkohola tieksmi, kas izraisīja alkohola lietošanu, bet ievērojami mazināja gremošanu izraisīto alkas. Izpētes analīze atklāja, ka šo efektu izraisīja indivīdi ar augstu sākotnējo impulsu. Turklāt OSU6162 ievērojami samazināja patērētā alkohola (VAS) subjektīvo patoloģiju.. Kaut arī pašreizējais 14 dienas terapijas periods parādīja, ka OSU6162 bija drošs un labi panesams, šis pētnieciskais cilvēka laboratorijas pētījums nebija paredzēts, lai novērtētu OSU6162 efektivitāti alkohola patēriņa ietekmēšanai. Tādēļ ir nepieciešams plašāks placebo kontrolēts klīniskais pētījums, lai turpinātu pētīt OSU6162 kā jaunu zāļu atkarību no alkohola.

atslēgvārdi:

Alkohols, Atkarība, Vēlēšanās, Impulsivitāte, Dopamīna stabilizators, OSU6162

1. Ievads

Mesolimbiskā dopamīna sistēma ir labi pētīta neirobioloģiska sistēma narkotiku un alkohola atkarības attīstībā un uzturēšanā. Atkarīgo narkotiku, tostarp alkohola, akūtu pastiprinošo iedarbību daļēji veicina pastiprināta dopamīna izdalīšanās kodolkrāsās (Boileau et al., 2003, Di Chiara un Imperato, 1988, Imperato un Di Chiara, 1986), aktivizējot dopamīnu D2 receptori (Nowak et al., 2000). Alkohola atkarīgos indivīdos smadzeņu attēlveidošanas pētījumi, kuros izmanto pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET), ir atklājuši dopamīna D2 receptoru pieejamības samazināšanos, kas ierosina atspoguļot kompensējošu lejupslīdi, ko izraisa hroniska alkohola lietošana, kas ir saistīta arī ar turpmāku recidīva risku. (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Turklāt cilvēka pētījumos novērotā dopamīna disfunkcija korelēja ar alkohola tieksmes smagumu, kā arī pastiprināto aktivāciju smadzeņu striatālajos reģionos, kad tika pakļauti alkohola izraisītie norādījumi, kas atspoguļo uzmanību uz konkrētām norādēm un recidīva risku (Heinz et al., 2004). Turklāt nesen tika pierādīts, ka alkohola atkarīgie indivīdi ir samazinājuši dopamīna līmeni arī prefrontālajā garozā (Narendran et al., 2014), kas liecina, ka kortikālā dopamīna deficīts var veicināt kognitīvo traucējumu (piemēram, samazinātu impulsu kontroli un uzmanību), ko novēro alkohola atkarīgie indivīdi. (Goldstein un Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Faktiski nesenie pētījumi ir pētījuši neironu saikņu ietekmi uz dopamīna sistēmas izmaiņām un impulsīvo uzvedību, lai saprastu to iespējamo nozīmi atkarībā no alkohola. Rezultāti liecina par saistību starp alkohola lietošanu, paaugstinātu impulsivitāti, paaugstinātu subjektīvo reakciju uz alkoholu (Leeman et al., 2014) un paaugstināts dopamīna līmenis (\ tBoileau et al., 2003), kas liecina, ka impulsivitāte (Dick et al., 2010) un subjektīvo reakciju uz alkoholu (\ tCrabbe et al., 2010) ir alkohola atkarības riska faktori.

Dopamīna sistēma iepriekš ir novērtēta kā potenciāls alkohola atkarības ārstēšanas mērķis, tomēr pētījumi ar tradicionāliem dopamīna antagonistiem un agonistiem ir atturējuši (Swift, 2010). Dopamīna antagonistu (ti, neiroleptiku) lietošanu ierobežo arī smagas blakusparādības, tostarp anhedonija un ekstrapiramidālas reakcijas, kas rodas pārmērīgas dopamīnerģiskas inhibīcijas dēļ. Tomēr nesen modafinils (dopamīna transportera modulators) un aripiprazols (komerciāls savienojums, kas konceptuāli izstrādāts no D2-agonista (-) - 3PPP (Carlsson un Carlsson, 2006) ir pierādīts, ka tas samazina alkohola lietošanu un alkohola atkarību no \ tJoos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Šie rezultāti liecina, ka dopamīna līdzekļi bez pilnīgas antagonisma vai agonisma saglabā solījumu efektīvai alkohola atkarības ārstēšanai.

Monoamīna stabilizators (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), ir turpmāka attīstība no (-) - 3PPP ar spēju stimulēt, nomākt vai nerādīt ietekmi uz dopamīna aktivitāti atkarībā no dominējošā dopamīnerģiskā tona. Šī koncepcija tika balstīta uz PET pētījumu ar rhesus pērtiķiem, kur OSU6162 infūzijas izraisīja no dopamīnerģisku tonusu atkarīgu efektu, samazinot striatāla L- [11C] DOPA pieplūdes ātrumu pērtiķiem ar augstu sākotnējo vērtību un palielinātu striatālu L- [ 11C] DOPA pieplūdes ātrums dzīvniekiem ar zemu sākotnējo vērtību (Tedroff et al., 1998). Tomēr darbības mehānisms nav pilnībā saprotams un, lai gan in vitro pētījumi liecina, ka OSU6162, tāpat kā aripiprazols, darbojas kā D2 receptoru daļējs agonists (\ tKara et al., 2010, Seeman un Guan, 2007), uzvedības pētījumi nav pierādījuši nekādu savienojuma būtisko aktivitāti (\ tNatesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Tā vietā tika ierosināts, ka OSU6162 rada funkcionāli pretēju efektu, darbojoties kā antagonists gan presinaptīvajos autoreceptoros, gan postinaptiskajā D.2 receptori (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 ir klīniski drošs, jo veseliem brīvprātīgajiem blakusparādības ir vieglas (Rodríguez et al., 2004) un pacientiem ar Huntingtons slimību un garīgo nogurumu pēc insulta un smadzeņu trauma (\ tJohansons et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Tādējādi OSU6162 priekšrocība, salīdzinot ar tradicionālajiem D2 antagonistiem, varētu būt ekstrapiramidālo reakciju trūkums (\ tCarlsson un Carlsson, 2006).

Nesen mēs identificējām OSU612 kā potenciālu jaunu medikamentu, parādot, ka tas mazina brīvprātīgo alkohola patēriņu, alkohola meklēšanu, izņemšanu no alkohola lietošanas un ilgstoši lietojamu žurku atjaunošanu. (Steensland et al., 2012). Turklāt OSU6162 potenciāls mērķēt uz dopamīna sistēmu smadzeņu reģionos, kas ir būtiski atkarībai no alkohola, ir pamatots ar nesen veiktu cilvēka PET pētījumu, kas liecina, ka OSU6162 galvenokārt saistās ar D2 / D3 receptoriem striatumā (Tolboom et al., 2014) Un mūsu nesenais mikrodialīzes pētījums, kas pierāda, ka savienojums var novērst hipodopamīnerģisku stāvokli ilgstošas ​​dzeršanas žurkām (Feltmann et al., Addiction Biology, 2015). Pamatojoties uz šiem rezultātiem, šajā pētījumā tika izvērtēta OSU6162 ietekme uz alkohola atkarīgo indivīdu lēkmju un gruntēšanas izraisītu alku, kas tika veikta II fāzes placebo kontrolētā cilvēka laboratorijas pētījumā. Pamatojoties uz pieaugošo pētījumu kopumu, kas liecina par būtisku neirobioloģisko pārklāšanos starp impulsivitāti un atkarību no alkohola (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) un zināšanu, ka impulsivitāte ir svarīgs ārstēšanas rezultāta prognozētājs (\ tJoos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) mēs arī pētījām, vai sākotnējā impulsivitāte paredzēja cue reativitāti un ārstēšanas reakciju uz OSU6162.

2. Eksperimentālās procedūras

2.1. Dalībnieki

No publiskām reklāmām tika pieņemti darbā piecdesmit seši ārstnieciski atkarīgi cilvēki. Pirms iesaistīto personu rakstiskas informētas piekrišanas, pētījuma ārsts sniedza mutisku un rakstisku informāciju par procedūrām. Personas, kas pabeidza pētījumu un turpināja vizīti, tika kompensētas ar 1500 Zviedrijas kronām (aptuveni 180 USD). Pētījumu apstiprināja reģionālā ētikas pārskata padome Stokholmā un Zviedrijas Medicīnas produktu aģentūra, kas reģistrēta Eiropas Klīnisko izmēģinājumu datubāzē (EudraCT; 2011-003133-34), kuru pārrauga Karolinska izmēģinājuma alianse un ko veic saskaņā ar labu klīnisko praksi un Helsinku deklarāciju.

Pēc īsa telefona intervijas potenciālie dalībnieki tika uzaicināti uz Stokholmas Centru par atkarības traucējumiem ambulatorās pētniecības klīnikā, Karolinskas Universitātes slimnīcā (KUH) par skrīninga vizīti, kas sastāvēja no fiziskās apskates, psihiatriskā novērtējuma, asins paraugiem, elpas pārbaudes, urīna un elektrokardiogrammas (EKG). , Mortara instruments ELI150c). Īsumā, ieskaitot 20 un 55 gadus vecus cilvēkus, kas atbilst alkohola atkarības DSM-IV kritērijiem, bija vismaz 45 smagas dzeršanas dienas (HDD; definēta kā diena, kad tika patērēti vismaz 5 vai 4 standarta dzērieni). 12 g alkohols vienā dzērienā) vīriešiem un sievietēm) pēdējo 90 kalendāro dienu laikā pēc iekļaušanas un nebija patērējis alkoholu vismaz četrus, un ne vairāk kā 14 dienas pirms iekļaušanas, ko apstiprināja laika rindas sekošana (TLFB) intervija ((Sobell un Sobell, 1992) un breathalyzer. Īsumā, izslēgšanas kritēriji bija DSM-IV kritēriju izpilde jebkura cita veida vielas lietošanas traucējumiem (izņemot nikotīnu), DSM-IV kritēriji šizofrēnijai, bipolāriem traucējumiem, nozīmīga depresija vai jebkuras iepriekšējās sirds slimības klīniski nozīmīgas EKG novirzes. Pilnīgi iekļaušanas un izslēgšanas kritēriji ir norādīti papildu informācija (SI)).

2.2. Studiju dizains

Šajā dubultmaskētajā, placebo kontrolētajā pētījumā dalībnieki tika randomizēti saņemt OSU6162 vai saskaņotas placebo tabletes (Galenica AB, Malmö, Zviedrija) 14 terapijas laikā, un viņiem tika dots norādījums lietot zāles saskaņā ar šādu grafiku: Diena 1 – 5: 10 mg × 2; 6 – 10 diena: 15 mg × 2; 11 – 14 diena: 30 mg × 2. Ārstēšanas perioda ilgums bija balstīts uz Zviedrijas Medicīnas produktu aģentūras ieteikumu, jo šis pētījums bija pirmais, kas izvērtēja OSU6162 alkohola atkarīgā populācijā. Randomizācijas procedūra (sk. \ T SI sīkāk) veica Karolinskas izmēģinājuma alianse, bez zinātniskā personāla iesaistīšanās, un medikamentu pētnieciskajai klīnikai izsniedza KUH aptieka. Pētījums ietvēra trīs papildu apmeklējumus 14-dienas ārstēšanas perioda laikā un laboratorijā balstītu alkohola alkas testa sesiju 15 dienā (testa diena). Turpmākie apmeklējumi ietvēra EKG, asins un urīna paraugu savākšanu, medikamentu izsniegšanu, elpošanas pārbaudi un ziņošanu par dzeršanu, garastāvokli un nevēlamiem notikumiem. Dalībniekiem tika uzdots atturēties no dzeršanas ārstēšanas laikā, lai gan dzeršana nebija iemesls atstumtībai. Tomēr alkohola lietošana dienā pirms testa un testa dienā (apstiprināta ar TLFB un elpošanas traucējumu) izraisīja izslēgšanu no alkas testa sesijas, lai novērstu neobjektivitāti subjektīvajā alkas pieredzē.

Testa dienā dalībnieki ieradās izpētes klīnikā no rīta un veica pētījuma zāļu galīgo devu pētnieku klātbūtnē. Nikotīns un kofeīns bija atļauts pirms ierašanās, bet ne testa dienas laikā. Pēc vēlēšanās eksperimentālo sesiju pabeigšanas dalībnieki saņēma pusdienas un apspriedes un palika pētniecības klīnikā, līdz viņi bija prātīgi. Visiem dalībniekiem tika piedāvāta ārstēšana Stokholmas Centrā par atkarības traucējumiem.

2.3. Alkohola alkas testa sesijas

Cilvēka laboratorijas testa sesijas tiek modificētas no (Hammarberg et al., 2009), un procedūras ir sīki aprakstītas SI. Īsumā, testā bija trīs vēlēšanās, ko izraisīja: i) aktīvas alkohola norādes, ii) neitrāli stimuli un iii) gruntēšana - alkohola dzēriena uzņemšana (0.20 g etanola / kg ķermeņa svara).

Ceju sesiju secība (aktīvie celi un neitrālie stimuli) tika randomizēta un līdzsvarota starp dalībniekiem katrā ārstēšanas grupā. Katras sesijas laikā pirms, tūlīt pēc un pēc 5 un 10 un pēc XNUMX noformēšanas tika savākti subjektīvi alkohola tieksmes vērtējumi (abu pēdējo laika punktu vidējais rādītājs tika definēts kā “pēccue” mērījumi). Vēlēšanu novērtēja, izmantojot saīsināto zviedru valodas versiju (Short-DAQ).Love et al., 1998), kas sastāv no astoņiem posteņiem (Tabula S1) ieguva septiņu punktu Likert skalu, kur 1 un 7 norādīja attiecīgi „Neatbalstieties vispār” un „Pilnībā piekrītu”, kā arī vienreizēja vizuālā analogā skala (VAS, sākot no 0 līdz 100) mērīšana “ Cik daudz vēlēšanās pēc alkohola piedzīvot tieši tagad? ”.

Ievietojiet cue sesijas, notika gruntēšanas sesija, kuras laikā katrs dalībnieks pirms dzēriena pabeigšanas vispirms veica vienu vēlamo alkoholisko dzērienu. Tika vākti subjektīvie tieksmes vērtējumi: pirms, tūlīt pēc tam, kā arī 5, 10, 25 un 40 minūtes pēc alkoholiskā dzēriena pabeigšanas (četru pēdējo laika punktu vidējais lielums tika definēts kā „pēc dzēriena” mērījumi) un novērtēts ar īsu -DAQ un VAS, kā aprakstīts iepriekš. Subjektīvu efektu iegūšanai uzreiz pēc pirmā alkohola lāča tika savākti VAS "alkas", "trauksmes" un "uzbudinājuma" priekšmeti. Turklāt pēc pirmā 15 dalībnieka protokola grozījuma tika iekļauts VAS “patika” postenis.

2.4. Klīniskie pasākumi

Psihiatriskais novērtējums tika veikts, veicot skrīningu, izmantojot strukturēto klīnisko interviju DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000). Garastāvoklis un tieksme ārstēšanas laikā tika novērtēta, izmantojot Montgomery-Åsberg depresijas pašvērtējuma skalu (MADRS-S).Svanborg un Asberg, 2001) un Penn Alcohol Craving Scale (PACS) (Flannery et al., 1999). Alkohola patēriņš tika noteikts kā izmaiņas starp iekļaušanu un testa dienu procentos HDD (TLFB pašziņojums) un fosfatidiletanola (S-PEth) seruma līmeņiem (analizēja klīniskās ķīmijas laboratorija, KUH). Nelegālo narkotiku, piemēram, amfetamīna, kokaīna, kaņepju (THC) vai opiātu klātbūtne tika novērtēta reizi nedēļā pēc vizītes, izmantojot urīna mērstieņus. Pozitīvo paraugu pārbaude tika veikta iepriekšminētajā laboratorijā. OSU6162 atbilstība tika noteikta ar plazmas koncentrāciju (analīzes metodoloģija 2007. \ T SI) otrajā pārbaudes vizītē un testa dienā, un tabletes tiek ņemtas vērā katru apmeklējumu. EKG tika reģistrēts un kardiologs novērtējis kā drošības pasākumu otrajā novērošanas vizītē un testa dienā.

2.5. Impulsivitātes uzvedības uzdevums

Iesaistīšanās vizītes laikā (pirms pētījuma medikamentu uzņemšanas) dalībnieki veica Stop signāla uzdevumu (SST, skatīt SI metodoloģiska informācija), datorizēts neiropsiholoģiskais tests, ko plaši izmanto kā impulsivitātes mērījumu (\ tAron et al., 2003, DeVito et al., 2009). Intereses iznākums bija apstāšanās signāla reakcijas laiks (SSRT) - dalībnieku spējas nomākt iepriekšēju reakciju. Katrs dalībnieks tika definēts kā augsts vai zems impulsīvs, pamatojoties uz vidējo SSRT punktu sadalījumu saskaņā ar iepriekšējiem pētījumiem par alkohola atkarīgiem indivīdiem (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Statistiskā analīze

Galvenie rezultāti bija: i) kopējais īstermiņa DAQ un (ii) VAS rādītāji, kas vajadzīgi, lai iegūtu laboratorijas testu sesijas. Dati tika analizēti, lietojot jauktos ANOVA ar ārstēšanu (OSU6162 vai placebo) kā starp-subjektu faktoru. Priekšmeta faktori bija stāvoklis (aktīvs, neitrāls) un laiks (pirms, tūlīt pēc un pēc cue) cue-inducētajām sesijām un laiks (pirms, tūlīt pēc un pēc dzeršanas) primēšanas izraisītajai sesijai. Nozīmīga ārstēšanas vai stāvokļa un mijiedarbības galvenā ietekme, ja nepieciešams, tika analizēta, izmantojot studentu nesaistītus vai pārī t-testus. Dati no VAS vienībām pēc pirmā spirta sifa (primēšanas seansa) tika analizēti ar atsevišķiem studentu nesalīdzinātiem t-testiem, salīdzinot punktus starp ārstēšanas grupām.

A priori noteiktās izpētes analīzēs tika veiktas atsevišķas ANOVA, lai novērtētu potenciālās impulsivitātes potenciālo ietekmi (ti, augsts vai zems impulsīvs, pamatojoties uz SSRT vidējo sadalījumu).Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), par rezultātiem, kas iegūti, izmantojot cue- un priming-inducētas alkas testa sesijas. Alkohola patēriņa (HDD un Peth), tieksmes (PACS) un garastāvokļa (MADRS-S) atšķirības starp iekļaušanu un testa dienu tika salīdzinātas starp ārstēšanas grupām, izmantojot studentu nesalīdzināmos t-testus.

Šis cilvēka laboratorijas pētījums ir pirmais izpētes pētījums, kurā novērtēta OSU6162 ietekme uz alkohola atkarīgiem pacientiem, izmantojot divus atšķirīgus, bet ļoti atkarīgus subjektīvās alkas mērījumus. Tādējādi 1 kļūdas risks tika uzskatīts par mazāk apgrūtinošu nekā 2 tipa kļūdas, un alfa līmenis tika iestatīts uz 0.05, divējāda, nekoriģēta. Dati tika novērtēti par normālumu, veicot acu pārbaudi kopā ar Shapiro Wilks normalitātes testu un analizējot, izmantojot IBM SPSS statistiku (versija 21.0, SPSS inc., Čikāga, Ilinoisa). Ja tika pārkāptas vienādas dispersijas (novērtēts pēc Levenes testa), tika ziņots par Welch t-testa rezultātiem. Ja sfēriskuma pieņēmums tika pārkāpts (novērtēts, izmantojot Mauchlys testu), tika pielietotas siltumnīcas-Geisser korekcijas. Trūkstošās vērtības netika aizstātas. Ja nav norādīts citādi, ziņo vidējās vērtības ± standarta novirzes.

3. Rezultāti

3.1. Dalībnieki

Pētījumu pieņemšana sākās septembrī 2012, un pēdējais dalībnieku apmeklējums bija 2013 decembrī. Abas ārstēšanas grupas bija vienādas, iekļaujot tās sociāldemogrāfiskā fona, alkohola patēriņa modeļu, alkas un garastāvokļa ziņā.Tabula 1). No nejaušinātām 56 grupām viens no placebo grupas dalībniekiem nokritās pēc smagas recidīva 1 dienā. Tādējādi 55 dalībnieki pabeidza 14day-ārstēšanas periodu un sniedza datus par alkohola lietošanu, tieksmi, garastāvokli un blakusparādībām. Septiņi dalībnieki tika izslēgti no alkohola alkas testa sesijām, jo: \ tn= 3), kas neatbilst pārbaudes procedūrām testa dienā (n= 1) vai ar opiātiem pozitīva urīna parauga \ tn= 2) vai THC (n= 1). Sākotnējā sesijā trīs dalībnieki pēc pirmās alkohola iedzeršanas neievēroja studiju procedūras un tādējādi sniedza tikai datus par sākotnējo un pirmo sifa laika punktu. OSU6162 grupā analizētajiem asins paraugiem bija konstatējamas OSU6162 koncentrācijas plazmā 7 dienā (38.9 ± 24.7 ng / ml) un testa dienā (105.0 ± 73.8 ng / ml). Nevienā no OSU6162 konstatētajiem asins paraugiem placebo grupā netika konstatēts.

1 tabulaDalībnieka īpašības iekļaušanas laikā. Nebija būtisku atšķirību starp OSU6162 vai ar placebo ārstētām grupām nevienā no rezultātiem. Pastāvīgie mainīgie tiek parādīti kā vidējie (standarta novirze). Saīsinājumi: MADRS-S-Montgomery-Åsberg depresijas pašvērtējuma skala; PACS-Penn Alcohol Craving skala.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Nozīme

Vīrieši / sievietes

14 / 1416/12p = 0.60

vecums

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Izglītības gadi

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Precējies / partneris

54%54%P = 1.0

Pilna laika darbs

78.6%71.4%P = 0.54

Nepilna laika darbs

7.1%17.9%P = 0.23

Bezdarbnieks

14.3%7.1%P = 0.39

Slimības atvaļinājums / pensionēts

0%3.6%P = 0.31

Ikdienas nikotīna lietošana (%)

68%64%P = 1.0

DSM-IV kritēriji alkohola atkarībai

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Smagas dzeršanas pēdējās 90 dienas (%)

73%68%P = 0.29

Dzērieni dienā 90 dienā

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S rezultāts

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS vēlēšanās rezultāts

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 nesamazināja subjektīvu cue izraisīto alkas vērtējumu

Cue-induced craving sesijās (Short-DAQ; Fig. 1), bija būtisks nosacījums (F (1,45) = 76.5;p<0.001) un laiks (F (2,90) = 21.1;p<0.001), bet nav nozīmīgas ārstēšanas galvenās ietekmes (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Turklāt bija ievērojams laikszema zvaigznīteStāvokļa mijiedarbība (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), bet nav nozīmīgas ārstēšanaszema zvaigznīteStāvoklis (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) vai Laikszema zvaigznīteStāvokliszema zvaigznīteĀrstēšanas mijiedarbība (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Tādējādi, pamatojoties uz nozīmīgu ārstēšanas efektu trūkumu, tika veiktas post hoc analīzes, lai novērtētu atšķirības starp aktīvajām un neitrālajām sesijām neatkarīgi no ārstēšanas. Pēc aktīvās bižutērijas (24.0 ± 8.6) uzrādīšanas, salīdzinot ar neitrālajiem stimuliem (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0, bija ievērojami augstāks subjektīvās alkas līmenis);p<0.001), kā arī salīdzinājumā ar iepriekšējo (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) un pēc aktīvās norādes prezentācijas (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Neitrālā stāvoklī subjektīvās tieksmes līmenī starp izmērītajiem laika punktiem nebija būtiskas atšķirības (iepriekš: 17.8 ± 8.8; tūlīt pēc: 17.3 ± 8.9 un Post: 17.1 ± 8.8). VAS alkas dati ievērojami ietekmēja alkas pēc (S1), kas ir līdzīgs īstermiņa DAQ rezultātiem (skat SI pilnīgai analīzei).

1 atver lielu attēlu

Fig. 1

Monoamīna stabilizators OSU6162 nesamazināja alkohola atkarīgo pacientu tieksmes izraisīto alkas subjektīvo vērtējumu. Vidējā vēlēšanās kopējais punktu skaits uz saīsinātās versijas Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) laikā (A) neitrālā un (B) aktīvā cue izraisītā alkas sesijā. Neitrālas vai aktīvās cue sesijas laikā statistiski nozīmīga atšķirība starp OSU6162 un placebo grupām nebija statistiski nozīmīga. Dati tika savākti šādos laika punktos: pirms, tūlīt pēc un pēc 5 un 10 minūtes pēc pēdējās prezentācijas (divu pēdējo laika punktu vidējais rādītājs tika definēts kā “pēccue” mērījumi). Vērtības ir norādītas kā vidējais ± sem

Skatīt lielu attēlu | Skatīt Hi-Res attēlu | Lejupielādēt PowerPoint Slide

3.3. OSU6162 vājina subjektīvus gruntēšanas izraisīto alkas vērtējumus

Sākotnējās iejaukšanās laikā vidējais laiks, lai pabeigtu alkoholisko dzērienu, bija 8.6 minūtes (no trim līdz 18 minūtēm starp indivīdiem) bez būtiskas atšķirības starp ārstēšanas grupām (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Analizējot īsus DAQ datus, bija nozīmīga laika (F (1.5,63.6) = 13.7) galvenā ietekme;p<0.001) un ārstēšana (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), bet nav nozīmīga laikazema zvaigznīteĀrstēšanas mijiedarbība (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post hoc analīzē atklājās, ka OSU6162 ārstētiem cilvēkiem pēc alkohola dzēriena pabeigšanas bija ievērojami zemāks subjektīvās tieksmes līmenis salīdzinājumā ar placebo (vidēji 9 minūti, lai pabeigtu dzērienu). Tomēr nav konstatētas būtiskas atšķirības starp dažādām ārstēšanas grupām pirms vai pēc dzeršanas pabeigšanas (vidējais laika punktu skaits 5, 10, 25 un 40 minūtes; Fig. 2A). VAS datiem (Fig. 2B) bija nozīmīga laika ietekme (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) un nozīmīguma tendence ārstēšanai (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), bet nav nozīmīga laikazema zvaigznīteĀrstēšanas mijiedarbība (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

2 atver lielu attēlu

Fig. 2

Monoamīna stabilizators OSU6162 vājināja subjektīvo primāro inducēto tieksmi pēc alkohola atkarīgiem pacientiem. Vidējais kopējais punktu skaits (A) - saīsinātās Alkohola aptaujas (Short-DAQ) un (B) VAS vētra posma versijas laikā, kad tiek veikta sākotnējā izraisītā alkas sesija, kā arī (C) VAS-elementi, kas ir “alkas”, “ pēc pirmās alkohola dzeršanas. OSU6162 ārstētajai grupai pēc alkohola dzēriena pabeigšanas, salīdzinot ar placebo ārstēto grupu (A), bija ievērojami zemāks alkas (Short-DAQ), un OSU6162 bija vērojama tendence samazināties, salīdzinot ar grupu, kas ārstēta ar placebo. VAS tajā pašā laika punktā (B). OSU6162 grupa pēc pirmās alkohola (C) nomāca arī ievērojami zemāku subjektīvo patoloģiju un tendenci uz zemāku tieksmi. Dati tika savākti šādos laika punktos: pirms dzeršanas, pēc pirmā dzēriena pagatavošanas uzreiz pēc alkoholiskā dzēriena pabeigšanas, kā arī 5, 10, 25 un 40 minūtes pēc alkoholiskā dzēriena patēriņa (vidējais četru pēdējo reizi) - punkti tika definēti kā „pēcdzeršanas” mērījumi). Vērtības ir norādītas kā vidējais ± sem; *p<0.05, salīdzinot ar atbilstošo placebo.

Skatīt lielu attēlu | Skatīt Hi-Res attēlu | Lejupielādēt PowerPoint Slide

Pēc pirmā dzēriena pagatavošanas (Fig. 2C), OSU6162 ārstētie indivīdi ziņoja par ievērojami zemāku subjektīvo alkohola izvēli (t (31) = - 2.27;p= 0.031) un tendence uz zemāku tieksmi (t (46) = - 1.88;p= 0.066), salīdzinot ar placebo, bet nebija būtiskas atšķirības starp ārstēšanas grupām attiecībā uz arousal (t (46) = - 1.29;p= 0.205) vai trauksme (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. OSU6162 spēju vājināt alkohola tieksmi izraisīja indivīdi ar augstu sākotnējo impulsivitāti

Personās ar augsts sākotnējā impulsivitāte, īsu DAQ datu analīze no cue-inducētām alkas sesijām atklāja nozīmīgu ārstēšanas galveno efektu (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), bet nav nozīmīgas ārstēšanaszema zvaigznīteStāvokļa mijiedarbība (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) vai Laikszema zvaigznīteStāvokliszema zvaigznīteĀrstēšanas mijiedarbība (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post hoc analīze atklāja, ka augstas impulsīvās OSU6162 ārstētās personas pēc nejaušības principa, salīdzinot ar placebo ārstētiem indivīdiem, pēc zemas un vidusposma (5 un 10 minūšu laika vidus) novērtēja ievērojami zemāku subjektīvo tieksmi. (Fig. 3A, kreisais panelis. Aktīvajā cue sesijā bija ievērojams subjektīvās tieksmes samazinājums OSU6162-, salīdzinot ar placebo ārstētiem indivīdiem, tikai pēc aktīvā cue prezentācijas (Fig. 3A, labais panelis). Personās ar zems sākotnējā impulsivitāte, tomēr nebija nozīmīgas ārstēšanas galvenās ietekmes (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), un nav nozīmīgas ārstēšanaszema zvaigznīteStāvoklis (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) vai Laikszema zvaigznīteStāvokliszema zvaigznīteĀrstēšana (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) mijiedarbība (Fig. 3B). VAS dati sniedza būtisku ietekmi uz cue-inducētām tieksmēm uz augstiem un zemiem impulsīviem indivīdiem, kas ir līdzīgi īstermiņa DAQ rezultātiem (skat. SI; S2).

3 atver lielu attēlu

Fig. 3

Monoamīna stabilizators OSU6162 vājināja cue inducētu alku atkarību no alkohola atkarīgiem indivīdiem ar augstu sākotnējo impulsivitāti. Vidējā gājiena kopējais punktu skaits uz saīsinātās Alkohola aptaujas (Short-DAQ) versijas (A) augstajā un (B) zemu impulsīvo alkohola atkarīgo indivīdu cue-inducēto alkas sesiju laikā. (A) OSU6162, salīdzinot ar placebo, tūlīt pēc tam un pēc neitrālā ceļa prezentācijas, kā arī pēc alkoholisko dzērienu noformējuma pēc prezentācijas ievērojami samazināja alkatību ar augstu impulsīvo alkohola atkarīgo indivīdu. (B) Netika konstatēts, ka starp OSU6162 un placebo grupām zemu impulsīvo alkohola atkarīgo personu starpā nebija atšķirības. Dati tika savākti šādos laika punktos: pirms, tūlīt pēc un pēc 5 un 10 minūtes pēc pēdējās prezentācijas (divu pēdējo laika punktu vidējais rādītājs tika definēts kā “pēccue” mērījumi). Vērtības ir norādītas kā vidējais ± sem; *p<0.05, salīdzinot ar atbilstošo placebo.

Skatīt lielu attēlu | Skatīt Hi-Res attēlu | Lejupielādēt PowerPoint Slide

Sākotnējā inducētā alkas sesijā analizēja īsu DAQ datus no indivīdiem augsts sākotnējā impulsivitāte parādīja nozīmīgu ārstēšanas galveno iedarbību (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) un laiks (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), bet nav nozīmīga laikazema zvaigznīteĀrstēšanas mijiedarbība (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post hoc analīze atklāja, ka OSU6162 grupai bija ievērojami zemāka subjektīva tieksme nekā placebo grupā visos izmērītajos laika punktos (Fig. 4A, kreisais panelis. Turpretī indivīdiem ar zems impulsivitāte (Fig. 4B, kreisais panelis), bija galvenais laiks (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), bet nav nozīmīgas ārstēšanas galvenās ietekmes (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) vai Laikszema zvaigznīteĀrstēšanas mijiedarbība (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). VAS dati sniedza būtisku ietekmi uz primāro inducēto tieksmi pēc augstiem un zemiem impulsīviem indivīdiem, kas līdzīgi īstermiņa DAQ rezultātiem (Fig. 4A un B, vidējie paneļi; Skatīt SI pilnīgai statistikas analīzei).

4 atver lielu attēlu

Fig. 4

Monoamīna stabilizatoru OSU6162 spēju vājināt primāro inducēto tieksmi no alkohola atkarīgiem indivīdiem vadīja indivīdi ar augstu sākotnējo impulsivitāti. Vidējā vēlēšanās kopējais rezultāts pēc saīsinātās Alkohola aptaujas vēlmes (īstermiņa DAQ) un VAS vēlēšanās posteņa (A) augstā un (B) zemu impulsīvo alkohola atkarīgo indivīdu primārās inducētās alkas sesijas laikā. (A) OSU6162 ievērojami samazināja alkatību, kas saistīta ar lieliem impulsīviem alkohola atkarīgajiem indivīdiem, salīdzinot ar placebo, laikā, kad tika uzsākta iejaukšanās, ieskaitot alkas pēc pirmā alkohola (labais panelis). (B) Nevienā nozīmīgā laika posmā starp OSU6162 un placebo ārstētajām grupām ar zemu impulsīvo alkohola atkarīgo personu starpā netika konstatēta būtiska atšķirība tieksmē. Dati tika savākti šādos laika punktos: pirms dzeršanas, pēc pirmā dzēriena pagatavošanas uzreiz pēc alkoholiskā dzēriena pabeigšanas, kā arī 5, 10, 25 un 40 minūtes pēc alkoholiskā dzēriena patēriņa (vidējais četru pēdējo reizi) - punkti tika definēti kā “pēcdzeršanas” mērījumi.) Vērtības tiek norādītas kā vidējais ± sem; *p<0.05 un **p<0.01, salīdzinot ar atbilstošo placebo.

Skatīt lielu attēlu | Skatīt Hi-Res attēlu | Lejupielādēt PowerPoint Slide

Pēc pirmās alkohola lāces OSU6162 ārstēti indivīdi ar augstu, bet ne zemu sākotnējo impulsa spēju, VAS trausluma postenī bija ievērojami zemāki, salīdzinot ar placebo (augsts: t (22) = 2.9, Fig. 4A, labais panelis; Zems: t (22) = - 0.45, Fig. 4B, labais panelis). Nebija būtiskas atšķirības starp ārstēšanas grupām nevienā citā VAS postenī, kas novērtēts pēc pirmā alkohola lāpa ne augstās, ne zemās impulsīvās indivīdos (Fig. 4A un B, labie paneļi).

3.5. OSU6162 terapijas laikā būtiski neietekmēja dzeršanu, alkas vai garastāvokli

14-dienas terapijas laikā OSU6162 grupa ievērojami samazināja dzeršanu no 73 uz 19 procentiem HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) paralēli ievērojamam seruma PEth līmeņa samazinājumam no 0.83 līdz 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Placebo grupa ievērojami samazināja dzeršanu no 68 uz 10 procentiem HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) un no 0.69 līdz 0.54 seruma PEth līmeņos (t (26) = 2.5;p= 0.020). Tomēr nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp ārstēšanas grupām attiecībā uz HDD procentuālo izmaiņu (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), seruma PEth līmenis (OSU6162: -0.23 ± 0.45; placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS vērtējums (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) vai MADRS-S vērtējums (OSU6162: -3.6; placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) ārstēšanas laikā. Visbeidzot, ārstēšanas periodā nebija nozīmīgas iedarbības uz dzeršanas, alkas vai garastāvokļa iznākumiem, kad dalībnieki tika sadalīti augsta un zema impulsa indivīdiem (skat. SI statistikas dati).

3.6. Blakus efekti

Ārstēšana ar OSU6162 parasti bija labi panesama, ja netika ziņots par nopietnām blakusparādībām un nav būtiskas atšķirības blakusparādību biežumā (piemēram, galvassāpes, kuņģa-zarnu trakta simptomi, nogurums un vertigo), salīdzinot ar placebo grupu (Tabula S2). EKG salīdzinājums ar skrīningu, salīdzinot ar testa dienu, parādīja, ka OSU6162 grupai bija ievērojami lielāks sirdsdarbības ātruma samazinājums, salīdzinot ar placebo grupu (OSU6162: -7.6; placebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). QTc izmaiņu starp ārstēšanas grupām (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32) nav konstatētas būtiskas atšķirības; p= 0.752).

4. Diskusija

Pašreizējais cilvēka laboratorijas pētījums, pēc mūsu domām, ir pirmais novērtējums par monoamīna stabilizatoru OSU6162 ietekmi uz klīniski nozīmīgiem alkohola lietošanas rezultātiem, piemēram, tieksmi, no alkohola atkarīgiem indivīdiem. Galvenie konstatējumi bija tādi, ka OSU6162, salīdzinot ar placebo, ievērojami mazināja subjektīvo patērētā alkohola un primāro inducēto tieksmi, ko izraisīja indivīdi ar augstu sākotnējā impulsa līmeņa līmeni. Kopā ar iepriekšējiem rezultātiem, kas liecina, ka OSU6162 vājina alkohola izraisīto uzvedību ilgstošas ​​dzeršanas žurkām (Steensland et al., 2012), pašreizējie rezultāti liecina, ka dopamīna sistēmas farmakoloģiskā stabilizācija var izrādīties noderīga, lai modulētu dažus no atalgojuma atkarīgajiem uzvedības veidiem alkohola atkarībā, un ka OSU6162 var būt potenciāls kā jauns līdzeklis alkohola atkarībai.

OSU6162 būtiski neietekmēja alkohola tieksmi, kas izraisīja alkohola reibumu, bet ievērojami atpaliekot ar indivīdiem izraisītu tieksmi pēc atkarīgiem indivīdiem. Ārstēšanas efekta trūkums uz cue izraisītu alkas varbūtību varētu būt skaidrojams ar metodiskajiem izaicinājumiem, ka subjektīvā cue-craving reakcija pret alkoholu ir mazāk izturīga nekā citām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (Lingford-Hughes et al., 2006). Pēc OSU6162 terapijas lietošanas, salīdzinot ar placebo, tika novērots ievērojams subjektīvās gruntēšanas izraisītās alkas samazinājums, kas tika novērtēts pēc Short-DAQ, tūlīt pēc tam, kad dalībnieki bija pabeiguši alkoholisko dzērienu. Tomēr jāatzīmē, ka tad, kad tieksme tika novērtēta, izmantojot VAS, nebija būtiskas ietekmes (lai gan tendence). Pētījumi par to, ka OSU6162 neskaidra gruntējuma izraisīta alkas, kā arī alkohola patika liecina, ka šīs vielas dopamīna stabilizējošās īpašības ir acīmredzamas, kad tiek patērēts alkohols.

Mehānisms, kas aizkavē OSU6162 spēju mazināt alkohola izraisīto uzvedību grauzējiem (Steensland et al., 2012) un alkohola atkarīgie indivīdi, kā norādīts šajā pētījumā, pašlaik nav pilnībā saprotami. Iespējams, ka OSU6162 nespecifiski izraisīja vispārēju emocionālu triecienu. Tomēr tas ir maz ticams, jo OSU6162 neietekmēja būtisku ietekmi uz trauksmi vai uzbudinājumu. Mūsu iepriekšējais mikrodialīzes pētījums parādīja, ka OSU6162 iznīcina alkohola izraisītu dopamīna izvadi alkohola neārstēto žurku kodolos (Steensland et al., 2012), norādot, ka OSU6162 var mazināt alkohola atalgojuma īpašības. Šo ieteikumu apstiprina mūsu pašreizējie secinājumi, ka OSU6162 mazināja patērētā alcoho „patika”l. Tomēr mūsu jaunākais mikrodialīzes pētījums ar ilgstošiem \ tFeltmann et al., Presē), norāda, ka OSU6162 drīzāk var novērst hipo-dopamīnerģisko stāvokli strijā, kas saistīta ar alkohola atkarību (\ tNarendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). OSU6162 terapijas ietekme uz dopamīna iedarbību, reaģējot uz alkohola iedarbību, kas nav bijusi agrāk, \ tSteensland et al., 2012) pret ilgstošām dzeramām žurkām ar noteiktu hipo-dopamīnerģisko stāvokli (\ tFeltmann et al., Presē), uzsver OSU6162 spēju stimulēt vai mazināt dopamīnu atkarībā no dominējošā toni. OSU6162 spēju stabilizēt dopamīna aktivitāti vēl vairāk apstiprina PET pētījums rhesus pērtiķiem (Tedroff et al., 1998). Kaut arī OSU6162 stabilizējošā spēja joprojām ir pierādīta cilvēkiem, ir vilinoši spekulēt, ka OSU6162 izraisīta dopamīna deficīta normalizācija, iespējams, varētu izskaidrot pašreizējos rezultātus, kas liecina, ka OSU6162 neskaidra gruntēšanas izraisīta alkohola tieksme atkarīgiem cilvēkiem, jo ​​dopamīna deficīts ir tika ieteikts vadīt vēlmi un veicināt recidīvu (Koob, 2013).

Šajā pētījumā mēs noskaidrojām, ka OSU6162 spējas neass grūdu izraisītu alkohola tieksmi konstatēja tikai indivīdiem ar augstu sākotnējo impulsa līmeņa līmeni. Ir ierosināta neirobioloģiska pārklāšanās starp impulsivitāti un atkarību no alkohola (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) un kortikālā dopamīna deficīts, kas varētu būt saistīts ar ilgstošu alkohola lietošanu, palīdz samazināt alkohola atkarīgo personu impulsu kontroli (\ tGoldstein un Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Turklāt konstatējums, ka gan impulsivitāte, gan traucējumu reakcijas inhibīcija prognozē augstāku cue izraisītu alkohola tieksmi (Papachristou et al., 2013) šo pētījumu apstiprina tas, ka ar placebo ārstētiem augsta impulsīviem dalībniekiem bija pastāvīgi augstāks to subjektīvās tieksmes sākotnējais vērtējums (ti, pirms to pakļaujot ekspozīcijas iedarbībai), nekā zemais impulsīvais. Tādējādi, ņemot vērā dopamīna lomu impulsīvās uzvedības regulēšanā un OSU6162 unikālo farmakoloģisko profilu, lai regulētu dopamīna aktivitāti, pamatojoties uz dominējošo dopamīnerģisko tonusu (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998) ir iespējams, ka OSU6162 labvēlīgākā ietekme uz lielo impulsīvo alkohola indivīdu alkstību skaidrojama ar iespējamo hipodopamīnerģisko stāvokli šajā īpašajā grupā. Šo hipotēzi apstiprina arī konstatējumi, ka OSU6162 ārstētiem augsta impulsa dalībniekiem bija ievērojami zemāks subjektīvās tieksmes novērtējums, salīdzinot ar placebo ārstēto pacientu skaitu, arī pirms sākotnējās seansa sākuma. Šie rezultāti arī liek domāt, ka alkohola atkarīgie indivīdi ar zemu dopamīna līmeni, visticamāk, piedzīvos lielāku traucējumu impulsu kontrolē, un tādējādi tiem ir lielāka iespēja gūt labumu no dopamīnerģiska līdzekļa, piemēram, OSU6162. Lai gan OSU6162 spēja ietekmēt impulsivitāti per se ir jāizpēta, iepriekšējie pētījumi liecina, ka modafinils uzlabo neiropsiholoģisko uzdevumu veikšanu, ieskaitot pārtraukuma signāla reakcijas laika uzdevumu brīvprātīgajiem veselības aprūpes jomā (Turners et al., 2003), kā arī reakcijas inhibīcija (\ tSchmaal et al., 2013) un laika pagarināšana līdz recidīvam (Joos et al., 2013) alkohola atkarīgajiem indivīdiem ar augstu, bet ne zemu sākotnējo impulsivitāti (SSRT). Kopumā šie rezultāti norāda uz iespējamiem ieguvumiem, kas saistīti ar dopamīna sistēmas noteikšanu saistībā ar impulsu uzvedību, kā arī norāda, ka impulsivitāte ir klīniski nozīmīgs fenotips alkohola atkarībā, un tas jāņem vērā, novērtējot dopamīnerģiskos līdzekļus šajā pacientu populācijā.

Lai gan pašreizējais pētnieciskais cilvēka laboratoriskais pētījums ar 14 dienas terapijas periodu nebija paredzēts, lai noteiktu OSU6162 ietekmi uz alkohola lietošanu, gan OSU6162, gan placebo terapija izraisīja vairāk nekā 50% samazinājumu smagās dzeršanas dienās. Būtisku atšķirību trūkums starp OSU6162 un placebo grupām, visticamāk, ir saistīts ar to, ka piedalīšanās pētījumā per se labvēlīgi ietekmē alkohola lietošanu (Weiss et al., 2008) un ka ir nepieciešams vismaz trīs līdz sešus mēnešus ilgs ārstēšanas periods, lai droši noteiktu iespējamo zāļu iedarbību un pārbaudītu to, vai nav pieļaujamas zāles (Eiropas Zāļu aģentūra, 2010). Patiešām nesenie konstatējumi pacientiem ar garīgu nogurumu norāda, ka OSU6162 ārstēšanas efektivitāte lēnām tiek titrēta sākotnējo ārstēšanas nedēļu laikā un nesasniedz maksimālu efektu līdz vairāku nedēļu ilgai ārstēšanai (nepublicēti autora Dr. Carlsson dati). Tomēr saskaņā ar iepriekšējiem pētījumiem ar citām pacientu grupām (\ tJohansons et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) Ārstēšana ar OSU6162 parasti bija labi panesama, un neviens no dalībniekiem neizslēdza pētījumus nepanesamu blakusparādību dēļ. Tādējādi pašreizējie labvēlīgie konstatējumi par drošību un ietekmi uz alkohola tieksmi sniedz atbalstu plašākam placebo kontrolētam klīniskajam pētījumam, lai novērtētu OSU6162 ietekmi uz dzeršanas rezultātiem.

Kopsavilkumā, šis agrīnās II fāzes laboratorijas pētījums par alkohola atkarīgajiem indivīdiem liecina, ka monoamīna stabilizators OSU6162 bija drošs un labi panesams un mazina gruntēšanas izraisīto alkohola tieksmi, kā arī patika, kontrolētā laboratorijas vidē. OSU6162 iedarbību ietekmēja indivīdi ar augstu impulsa līmeņa līmeni, uzsverot fenotipu impulsivitātes nozīmi, novērtējot dopamīnerģiskos līdzekļus alkohola atkarīgos indivīdos. Lai turpinātu pētīt OSU6162 kā jaunu zāļu atkarību no alkohola, ir nepieciešams plašāks placebo kontrolēts klīniskais pētījums.

Finansējums un informācijas atklāšana

Carlsson ir A. Carlsson Research AB īpašnieks un (-) - OSU6162 lietošanas patenta līdzradītājs. Dr Carlsson pasludina nekādas citas biomedicīnas finanšu intereses vai interešu konfliktus. Autori Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck un Jayaram-Lindström paziņo, ka nav biomedicīnas finanšu interešu vai interešu konfliktu.

Atbalstītāji

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Klīniskās neiroloģijas katedra, Psihiatrijas nodaļa, Karolinska Institutet, Stokholma, Zviedrija

2 Medicīnas katedra, Klīniskās farmakoloģijas nodaļa, Karolinskas Universitātes slimnīca, Stokholma, Zviedrija

3 Sahlgrenskas akadēmija, Gēteborgas Universitāte, Gēteborga, Zviedrija

* atbilstošais autors:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Atbilstošais autors:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Klīniskās neiroloģijas katedra

Psihiatrijas nodaļa

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stokholma

Zviedrija

E-pasts: [e-pasts aizsargāts]

Fakss: + 46-8-12349602

Finansējuma avots

Pētījumu finansiāli atbalstīja Karolinska Institutet pētniecības fondi, Zviedrijas Alkohola mazumtirdzniecības monopola pētniecības padome (FO2012-0053), Torsten Söderberg fonds (M203 / 12) un Zviedrijas smadzeņu fonds (FO2011-0106, FO2012-0083 un FO2013). -0042).

Pateicības

Pētījumu finansiāli atbalstīja Karolinska Institutet pētniecības fondi, Zviedrijas Alkohola mazumtirdzniecības monopola pētniecības padome (FO2012-0053), Torsten Söderberg fonds (M203 / 12) un Zviedrijas smadzeņu fonds (FO2011-0106, FO2012-0083 un FO2013). -0042) visiem PS. Pateicamies doktoram Andersam Hammarbergam par viņa nozīmīgo ieguldījumu cilvēka laboratorijas projektēšanā, pētnieciskajās māsās Margareta Gardē Hedander un Else-Britt Hillner, psihologu Angelu Stünkel un bakalaura studentu Maria Östman par lielisku palīdzību datu vākšanā un pētījuma medikamentu apstrādē.

A papildinājums. Papildu materiāls

Papildmateriāls

Atsauces

  1. American Psychiatric Association, 2000. Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata (4th ed., Text rev.). Vašingtona.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ un Robbins, TW Methylphenidate uzlabo atbildes reakcijas inhibīciju pieaugušajiem, kuriem ir uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumi. Biol. Psihiatrija. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE un Dagher, A. Alkohols veicina dopamīna izdalīšanos cilvēka kodolā. . Sinapse. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Skatīt pantu
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Skatīt pantu
  9. | PubMed
  10. Skatīt pantu
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Skatīt pantu
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Skatīt pantu
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Skatīt pantu
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Skatīt pantu
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. un Carlsson, ML Šizofrēnijas dopamīnerģiska deficīta hipotēze: ceļš uz atklāšanu. Dialogi Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. un Nilsson, M. Šizofrēnija: no dopamīna līdz glutamātam un atpakaļ. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
  31. Skatīt pantu
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Skatīt pantu
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Skatīt pantu
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Skatīt pantu
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Skatīt pantu
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Skatīt pantu
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Skatīt pantu
  55. | PubMed
  56. Skatīt pantu
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Skatīt pantu
  61. | Anotācija
  62. | pilna teksta
  63. | Pilna teksta PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Skatīt pantu
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Skatīt pantu
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Skatīt pantu
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Skatīt pantu
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Skatīt pantu
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Skatīt pantu
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Skatīt pantu
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Skatīt pantu
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Skatīt pantu
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Skatīt pantu
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Skatīt pantu
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Skatīt pantu
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Skatīt pantu
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Skatīt pantu
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Skatīt pantu
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Skatīt pantu
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Skatīt pantu
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Skatīt pantu
  133. | Anotācija
  134. | pilna teksta
  135. | Pilna teksta PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Skatīt pantu
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Skatīt pantu
  143. | CrossRef
  144. Skatīt pantu
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Skatīt pantu
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Skatīt pantu
  152. | Anotācija
  153. | pilna teksta
  154. | Pilna teksta PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Skatīt pantu
  158. | Anotācija
  159. | pilna teksta
  160. | Pilna teksta PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Skatīt pantu
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Skatīt pantu
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Skatīt pantu
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Skatīt pantu
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Skatīt pantu
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Skatīt pantu
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Skatīt pantu
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Skatīt pantu
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Skatīt pantu
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Skatīt pantu
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL un Ehlers, CL Cilvēka un laboratorijas grauzēju zemā atbildes reakcija uz alkoholu: ir iespējama labāka samierināšanās? Addict Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF un Sahakian, BJ metilfenidāts uzlabo atbildes reakcijas inhibīciju, bet ne atstarošanas impulsivitāti bērniem ar uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumiem (ADHD). Psihofarmakoloģija (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. un Imperato, A. Cilvēki, kurus ļaunprātīgi izmanto cilvēki, galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi pārvietojošu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS un Sher, K. Izpratne par impulsivitātes struktūru un tās saistību ar alkohola lietošanas traucējumiem. Addict Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Eiropas Zāļu aģentūra, 2010. Pamatnostādnes par alkohola atkarības ārstēšanai paredzēto zāļu izstrādi.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Monoamīna stabilizators (-) - OSU6162 neitralizē dopamīna samazinātu izvadīšanu ilgstošas ​​dzeršanas Wistar kodolos. žurkām. Atkarības bioloģija, presē.
  205. Flanērija, BA, Volpicelli, JR, un Pettinati, HM Pennometra psihometriskās īpašības. Alkohols. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ un Volkow, ND Prefontālās garozas disfunkcija atkarībā: neiromikācijas konstatējumi un klīniskās sekas. Daba Atsauksmes Neirozinātne. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J. un Reid, MS. Acamprosāta ietekme uz alkohola cue reaktivitāti un alkohola primēšanu atkarīgiem pacientiem: randomizēts kontrolēts pētījums. Psihofarmakoloģija (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA un Wrase, J. Identificējot alkohola alkas un recidīva ievainojamības nervu shēmu. Addict Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. un Bartenšteina, P. Alkohola alkas korelācija ar striatāla dopamīna sintēzes jaudu un D2 / 3 receptoru pieejamību: kombinēts [18F] DOPA un [18F] DMFP PET pētījums ar detoksicētiem alkohola pacientiem. Am J Psihiatrija. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. un Bartenstein, P. Korelācija starp dopamīna D (2) receptoriem vēdera strijā un alkohola nianses centrālā apstrāde un alkas. Am J Psihiatrija. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. un Di Chiara, G. Dopamīna atbrīvošanās preferenču stimulēšana brīvi pārvietojošu žurku kodolā ar etanolu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. un Rönnbäck, L. Monoaminergiskā stabilizatora placebo kontrolētais pētījums (-) - OSU6162 garīgā nogurumā pēc insulta vai traumatiska smadzeņu trauma. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC un Dom, G. Modafinila ietekme uz impulsivitāti un recidīvu alkohola atkarīgiem pacientiem: randomizēts, placebo kontrolētā pētījumā. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM un Strange, PG Jauno dopamīna receptoru orientēto savienojumu (S) -OSU6162 un ACR16 darbību analīze D2 dopamīna receptoriem. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. un Haghighi, S. Monoaminergiskā stabilizatora (-) - OSU6162 (PNU-96391A) panesamība un efektivitāte Huntingtona slimībā: dubultmaskēts pārnēsāšanas pētījums. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Teorētiskie alkohola atkarības aspekti un mehāniskie aspekti: alkohola atkarība kā atlīdzības deficīta traucējumi. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tammingu, CA un Carlsson, A. Dopamīna „stabilizatora” (-) - OSU6162 stimulējošā un inhibējošā iedarbība uz dopamīna D2 receptoru darbību in vitro. J Neironu transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS un Petrakis, IL Attiecības starp impulsivitāti un subjektīvo reakciju IV etanola paradigmā. Psihofarmakoloģija (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC un de Wit, H. Impulsivitātes uzvedības un bioloģiskie rādītāji alkohola lietošanas attīstībā, problēmas un traucējumi. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM un Nutt, DJ Imaging alkohola atkarības atkarība no alkohola, izmantojot PET 15O-H2O paradigma: izmēģinājuma pētījuma rezultāti. Addict Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Mīlestība, A., Džeimss, D. un Willner, P. Salīdzinājums ar divām alkohola alkas aptaujām. Atkarība. 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. un Janiri, L. Aripiprazole, ārstējot pacientus ar alkohola atkarību: dubultakls, salīdzināšanas pētījums pret naltreksonu. J. Psychopharmacol. (Oksforda). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. un Janiri, L. Aripiprazola efektivitāte un drošība atkarībā no alkohola. Es esmu narkotiku alkohola lietošana. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. un Anton, RF Aripiprazola ietekme uz cūku izraisītu smadzeņu aktivāciju un dzeršanas parametriem alkoholiķos. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB un Frankle, WG Samazināta prefrontālā kortikālā dopamīna transmisija alkoholismā. Am J Psihiatrija. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM un Kapur, S. Dopamīna stabilizatori (S) - (-) - (3-metansulfonil-fenil) -1 -propil-piperidīns [(-) - OSU6162] un 4- (3-metansulfonilfenil) -1-propil-piperidīns (ACR16) uzrāda augstu in vivo D2 receptoru noslogojumu, antipsihotisko līdzekli līdzīgu efektivitāti un mazu motorisko blakusparādību potenciālu. žurka. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK un Murphy, JM Dopamīna D2 autoreceptoru iesaistīšana alkohola un žurka P-žurka alkohola un saharīna uzņemšanas jomā. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. un Jansen, A. Augstāki raksturlielumu impulsivitāte un mazāk efektīva atbildes reakcijas inhibīcija ir saistīti ar intensīvākiem cue-izceltiem alkas alkohola atkarības pacientiem. Psihofarmakoloģija (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA un Bombardt, PA Vienreizēja PNU-96391 devas drošība, panesamība un farmakokinētika veseliem brīvprātīgajiem. J. Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. un Carlsson, ML (-) - OSU6162 un ACR16 ietekme uz motoru aktivitāti žurkām, norādot uz unikālu dopamīnerģiskās stabilizācijas mehānisms. J Neironu transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. un Goudriaan, AE Modafinila ietekme uz neirālo korelātu atbildes inhibīciju alkohola atkarīgajiem pacientiem. Biol. Psihiatrija. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. un Guan, H.-C. (-) OSU6162 dopamīna daļēja agonista darbība atbilst dopamīna hiperaktivitātei psihozē. Eiro. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. un Sobell, M. Timeline turpinājums: paņēmiens pašnovērtēta etanola patēriņa novērtēšanai. in: R. Litten, J. Allen (Red.) Alkohola patēriņa mērīšana: psihosociālās un bioloģiskās metodes. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW un Wikström, H. Aizvietoti (S) -fenilpiperidīni un cietie radniecīgie savienojumi kā preferenciāls dopamīns autoreceptoru antagonisti: sintēzes un struktūras-aktivitātes attiecības. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. un Potvin, S. Plaši izplatīti un ilgstoši kognitīvi deficīti alkoholismā: metaanalīze. Atkarības bioloģija. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B. un Carlsson, A. Monoamīna stabilizators (-) - OSU6162 vājina brīvprātīgo etanola patēriņu un etanolu. izraisīja dopamīna izvadi kodolkrāsās. Biol. Psihiatrija. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. un Asberg, M. Salīdzinājums starp Beck depresijas inventarizāciju (BDI) un Montgomery Asberg depresijas reitinga skalas (MADRS) pašvērtējumu. J Ietekmējiet Disord. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. Medikamenti, kas iedarbojas uz dopamīnerģisko sistēmu alkohola pacientu ārstēšanā. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. un Carlsson, A. Ilgstošs uzlabojums pēc (-) - OSU6162 pacientiem ar Huntingtona slimību. Neiroloģija. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ un Långström, B. Aizvietotās sekas (S ) -3-fenilpiperidīns (-) - OSU6162 par PET mērījumiem subhumānos primātos: pierādījumi par striatāla dopamīnerģiskās aktivitātes normalizēšanos no tonusa. Sinapse. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA un Carlsson, A. Dopamīna stabilizators (-) - OSU6162 ieņem striatāla dopamīna D2 / D3 receptoru apakšpopulāciju: [(11) C] rasoprīda PET pētījums veseliem cilvēkiem. Neiropsihofarmakoloģija. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J. un Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptora un transportera blīvums kodolā accumbens un 1 un 2 alkoholistu amygdala. Mol. Psihiatrija. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. un Sahakian, BJ Modafinila kognitīvie uzlabojošie efekti veseliem brīvprātīgajiem. Psihofarmakoloģija. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. un Piscani, K. Dopamīna receptoru samazināšanās, bet ne dopamīna pārvadātājos alkoholiķiem. Alkohols. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. un Wong, C. Dopamīna pazemināšanās. atbrīvošana striatumā detoksikētajos alkoholistos: iespējama orbitofrontāla iesaistīšanās. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voroņins, K., Randals, P., Mairiks, H. un Antons, R. Aripiprazola ietekme uz alkohola lietošanu un subjektīvi ziņojumi klīniskās laboratorijas paradigmā - iespējama paškontroles ietekme. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2008. gads; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. un COMBINE Study Research Group. Vai pacienti ar alkohola atkarību reaģē uz placebo? COMBINE pētījuma rezultāti. J Stud Alcohol Drugs. 2008; 69: 878 – 884