Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Nacionālais narkomānijas apkarošanas institūts, 6001 Executive Blvd, istaba 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, ASV. [e-pasts aizsargāts]
Erratum JAMA. 2009. gada 7. oktobris; 302 (13): 1420.
Anotācija
KONTEKSTS:
Uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumi (ADHD), ko raksturo neuzmanības un hiperaktivitātes-impulsivitātes simptomi, ir visizplatītākais bērnu psihiatriskais traucējums, kas bieži saglabājas pieaugušā vecumā, un arvien vairāk ir pierādījumu par atlīdzības un motivācijas deficītu šajā traucējumā.
MĒRĶIS:
Novērtēt bioloģisko pamatu, kas varētu radīt atalgojuma / motivācijas deficītu, attēlojot smadzeņu dopamīna atlīdzības ceļa galvenos komponentus (mesoaccumbens).
DIZAINS, IESTATĪŠANA UN DALĪBNIEKI:
Mēs izmantojām pozitronu emisijas tomogrāfiju, lai izmērītu dopamīna sinaptiskos marķierus (transportētājus un D (2) / D (3) receptorus) 53 nepastiprinātiem pieaugušajiem ar ADHD un 44 veselīgu kontroli starp 2001-2009 Brookhaven National Laboratory.
GALVENIE REZULTĀTU PASĀKUMI:
Mēs izmērījām pozitronu emisijas tomogrāfisko radioligandu specifisko saistīšanos dopamīna transportētājiem (DAT), izmantojot [(11) C] kokaīnu un D (2) / D (3) receptorus, izmantojot [(11) C] raclopīdu, kas kvantitatīvi noteikts kā saistīšanās potenciāls (sadalījums). tilpuma attiecība -1).
REZULTĀTI:
Abiem ligandiem statistiskā parametru kartēšana parādīja, ka specifiska saistīšanās ADHD bija mazāka nekā kontrolgrupās (nozīmības slieksnis, kas noteikts P <.005) dopamīna atlīdzības ceļa reģionos smadzeņu kreisajā pusē. Interešu reģiona analīze apstiprināja šos atklājumus. DAT vidējais (vidējās starpības 95% ticamības intervāls [CI]) kontroles kodolā bija 0.71 pret 0.63 tiem, kam bija ADHD (95% TI, 0.03–0.13, P = 004), un vidējās smadzenēs - kontroles grupām. bija 0.16 salīdzinājumā ar 0.09 pacientiem ar ADHD (95% TI, 0.03-0.12; P <vai = 001); attiecībā uz D (2) / D (3) receptoriem kontrolgrupu vidējais akumulators bija 2.85 pret 2.68 tiem, kam bija ADHD (95% TI, 0.06-0.30, P = 004); un vidus smadzenēs tas bija paredzēts kontrolēm 0.28 pret 0.18 tiem, kuriem bija ADHD (95% TI, 0.02-0.17, P = 01). Analīze apstiprināja arī kreisā caudāta atšķirības: vidējais DAT kontrolēm bija 0.66 pret 0.53 pacientiem ar ADHD (95% TI, 0.04-0.22; P = 003) un vidējais D (2) / D (3) kontrolgrupas bija 2.80 salīdzinājumā ar 2.47 tiem, kuriem bija ADHD (95% TI, 0.10-0.56; P = 005) un atšķirības D (2) / D (3) hipotalāma reģionā, kontrolēm vidēji 0.12 pret 0.05 tiem, kuriem ir ADHD (95% TI, 0.02-0.12; P = 004). Uzmanības vērtējumi korelēja ar D (2) / D (3) augos (r = 0.35; 95% TI, 0.15-0.52; P = 001), vidus smadzenēs (r = 0.35; 95% TI, 0.14-0.52; P = 001), caudate (r = 0.32; 95% TI, 0.11-0.50; P = 003) un hipotalāma (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = 003) reģioni un ar DAT vidējās smadzenes (r = 0.37; 95% TI, 0.16-0.53; P <vai = 001).
Secinājums:
Dopamīna sinaptisko marķieru samazinājums, kas saistīts ar neuzmanības simptomiem, tika parādīts dopamīna atalgojuma ceļā dalībniekiem ar ADHD.
Uzmanību deficīta / hiperaktivitātes traucējumiem (ADHD) raksturo neuzmanības, hiperaktivitātes vai impulsivitātes simptomi, kas rada traucējumus kognitīvajos, uzvedības un starppersonu domēnos.1 Kaut arī daudzus gadus tika uzskatīts, ka tas ir bērnības un pusaudža traucējumi, tagad to atzīst arī par pieaugušo vecumu. Tiek lēsts, ka ADHD ietekmē 3% 5% no pieaugušo ASV iedzīvotāju skaita, \ t2 kas padara to par vienu no visbiežāk sastopamajiem psihiskajiem traucējumiem.
ADHD ir ierosināta ģenētiskā un vides etioloģija, kas ietver neirotransmitera dopamīnu.3 Ģenētiskie pētījumi ir identificējuši dažus gēnus ar polimorfismiem, kas saistīti ar ADHD, un visvairāk replikēti ir 2 dopamīna gēni (piemēram, DRD4 un DAT 1 gēni),3 un vides pētījumi ir atklājuši svarīgus neģenētiskus riska faktorus (piemēram, mātes smēķēšana grūtniecības un svina līmeni), kas arī var ietekmēt smadzeņu dopamīna sistēmas.4 Pierādījumi no smadzeņu attēlveidošanas pētījumiem ir parādījuši, ka smadzeņu dopamīna neirotransmisija tiek pārtraukta ADHD5-9 un ka šie trūkumi var būt pamatā neuzmanības galvenajiem simptomiem8 un impulsivitāte.9
Pastāv arī lielāka izpratne par to, ka pacientiem ar ADHD var būt atalgojuma un motivācijas deficīts.10-12 Kaut arī definēts atšķirīgā veidā sacross pētījumos, šis atalgojuma-motivācijas deficīts parasti raksturojas ar nenormālu uzvedības maiņu pēc atlīdzības un soda nosacījumiem. Piemēram, salīdzinot ar bērniem, kas nav diagnosticēti, ADHD nemaina savu uzvedību, ņemot vērā mainīgos atalgojuma nosacījumus.13 Tviņš mezoaccumbens dopamīna ceļš, kas no vidus smadzeņu vidus smadzeņu ventrālā tegmentālā apgabala (VTA) projicējas uz kodolu accumbens, ir kritiski saistīts ar atalgojumu un motivāciju.14 un ir ticams, ka tas ir pamatā ADHD novērotajam atalgojuma un motivācijas deficītam.11,15 Patiešām, nesen veiktie funkcionālie magnētiskās rezonanses (fMRI) pētījumi parādīja, ka samazinās kodola akceptēšana, apstrādājot atlīdzību dalībniekiem ar ADHD.16,17 Tomēr, kā zināms, neviens pētījums nav tieši izmērījis sinaptiskos dopamīna marķierus personām, kurām ir ADHD.
Pamatojoties uz to, mēs domājam, ka ADHD ir mezoaccumbens dopamīna ceļš (kas sastāv no dopamīna šūnām vidus smadzenēs un to projekcijas uz akumbensiem). Lai pārbaudītu šo hipotēzi, mēs novērtējām dopamīnu D2/D3 receptoru (dopamīna postinaptiskā marķiera) un DAT (dopamīna presinaptiskā marķiera) pieejamība šajos smadzeņu reģionos pieaugušajiem ar XHD-ADHD (nekad neattiecas) un 53 bez ADHD kontroles, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un abus [11C] raclopīds un [11C] kokaīns (D)2/D3 un DAT radioligandiem).18,19
METODES
Dalībnieki
PET attēlveidošana tika veikta Brookhaven National Laboratory un pacientu pieņemšana darbā un novērtēšana notika Duke universitātē, Sinaja kalna medicīnas centrā un Kalifornijas universitātē Irvine no 2001-2009. Institucionālās pārbaudes padomes apstiprinājums tika saņemts no visām iesaistītajām institūcijām. Pēc tam, kad pētījums bija pilnībā izskaidrots, no visiem dalībniekiem tika saņemta rakstiska informēta piekrišana. Dalībniekiem tika maksāts par dalību. Mēs pētījām 53 nekad neārstētus ADHD pacientus (ieskaitot 20, kas aprakstīts iepriekšējā ziņojumā par striatālu DAT un dopamīna izdalīšanos).6,8) un veselīgas 44 kontroles. Dalībnieki ar ADHD tika pieņemti darbā no klīniskām atsaucēm uz ADHD programmām katrā iestādē.
Lai mazinātu sajaukšanu no iepriekšējas zāļu iedarbības vai blakus saslimstības, dalībnieki tika izslēgti, ja viņiem iepriekš bija bijusi atkarība no narkotikām (izņemot nikotīnu) vai ar pozitīviem urīna narkotiku ekrāna rezultātiem, iepriekšēja vai pašreizēja ārstēšana ar psihotropām zālēm (ieskaitot stimulatorus), psihiskas blakus slimības ( I vai II ass diagnoze, izņemot ADHD), neiroloģiska slimība, medicīniski apstākļi, kas var mainīt smadzeņu darbību (ti, sirds un asinsvadu, endokrinoloģiskas, onkoloģiskas vai autoimūnas slimības), vai galvas trauma ar samaņas zudumu (> 30 minūtes). Šie stingrie izslēgšanas kritēriji veicināja pētījuma ilgumu (no 2001. līdz 2009. gadam).
Divi klīniskie speciālisti intervēja pacientus, lai nodrošinātu to Diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas psihisko traucējumu(Ceturtais izdevums) (DSM-IV) tika ievēroti diagnostikas kritēriji, tostarp vismaz 6 9 neuzmanības simptomu klātbūtne (ar 6 hiperaktīviem vai impulsīviem simptomiem vai bez tiem), kā noteikts ar daļēji strukturētu psihiatrisku interviju, izmantojot modifikācijas pieaugušo ADHD uzvedības izsaukumiem. Klīniskā globālā seansa smaguma skala20 tika izmantots, lai novērtētu visus zaudējumus. Diagnozes gadījumā ADHD dalībniekiem bija jābūt vismaz vidēji smagiem 4 vai augstākiem. Turklāt katram dalībniekam bija vajadzīgi pierādījumi, ka daži ADHD simptomi sākās pirms 7 vecuma gadiem. Kontrole tika pieņemta no reklāmām vietējos laikrakstos un atbilst tiem pašiem izslēgšanas kritērijiem, bet ne iekļaušanas kritērijiem ADHD diagnostikai. Kontrole tika izslēgta, ja viņi aprakstīja neuzmanības vai hiperaktivitātes simptomus, kas traucēja ikdienas aktivitātēm. Tabula 1 nodrošina dalībnieku demogrāfiskās un klīniskās īpašības.
Tabula 1
Klīniskie svari
Jūsu darbs IR Klientu apkalpošana DSM-IV ADHD vienības tika novērtētas, izmantojot ADHD-simptomu un normālās uzvedības (SWAN) vērtējuma skalas stiprās un vājās puses, kas izmanto pozitīvu skalu simptomiem (1 līdz 3) un negatīvu skalu pretējiem simptomiem (-1 līdz - 3), kas svārstās no krietni zem vidējā līmeņa līdz ievērojami virs vidējā līmeņa.21 Tas ļauj novērtēt pilnu ADHD darbības diapazonu, kas definēts kā novērtējamas populācijas (ti, uzmanības un aktivitātes vai atstarošanas) dimensijas, nevis psihopatoloģijas smaguma pakāpe, kas saistīta ar neuzmanības un hiperaktivitātes-impulsivitātes simptomu klātbūtni. pacientiem ar ADHD. SWANis-2 un 3 punktu skaits. SWAN reitinga skalas psihometriskās īpašības ir augstākas par atdalīto simptomu smaguma pakāpes skalu.22 SWAN vērtējumi tika pabeigti par 46 ADHD dalībniekiem un 38 kontrolēm un tika izmantoti, lai novērtētu korelācijas starp šiem izmēriem visiem dalībniekiem un PET dopamīna pasākumiem (Tabula 1).
Ieguva arī Conners Adult ADHD Rating Scale garo versiju, kas sniedz pašnovērtējumu par ADHD simptomu smagumu 4 punktu skalā (vispār, 0; tikai nedaudz, 1; diezgan daudz, 2; 3). Ir sniegti astoņi punkti (iespējamo punktu skaits): A, neuzmanības / atmiņas problēmas (0 – 36); B, hiperaktivitāte / nemiers (0 – 36); C, impulsivitāte / emocionālā labilitāte (0 – 36); D, problēmas ar paškoncepciju (0 – 18); E, DSM-IV neuzmanīgi simptomi (0 – 27); F, DSM-IV hiperaktīvi impulsīvi simptomi (0 – 27); G, DSM-IV kopējais simptoms (0 – 54); un H, ADHD indekss (0 – 36).23 Šī vērtēšanas sistēma ir plaši izmantota klīniskajos un pētnieciskajos iestatījumos, un tai ir labi izveidota faktora struktūra, uzticamība un derīgums (Tabula 1).24
PET skenē
Siemens HR+ tika izmantots tomogrāfs (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; izšķirtspēja 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, pilnā platumā puse maksimālā). Dinamiskie skenējumi tika sākti uzreiz pēc 4 ievadīšanas uz 10 mCi no [11C] raclopīds (specifiska 0.5 – 1.5 Ci / μM aktivitāte bombardēšanas beigās) un pēc 4 injekcijas uz 8 mCi no [11C] kokaīns (specifiskā aktivitāte> 0.53 Ci / μmol pēc bombardēšanas) un tika iegūts kopumā 60 minūtes, kā aprakstīts iepriekš.18,19 Tika iegūts artērijas asinis, lai mērītu nemainītā koncentrāciju [11C] raclopīds18 un [11C] kokaīns19 inplasma. Forth ir pētījums, [11C] kokaīns tika izvēlēts par DAT radioligandu, jo tā specifiskā saistība ir selektīva attiecībā uz DAT (tā saistīšanu inhibē zāles, kas bloķē DAT, bet ne zāles, kuras bloķē norepinefrīnu vai serotonīna transportētājus)25; tas nodrošina atkārtotus pasākumus, kad dalībnieki tiek pārbaudīti atsevišķos gadījumos19 un tās kinētika ir ideāla in vivo kvantitatīvai noteikšanai.26 Turklāt tās sintēze ir ļoti uzticama, kas ir svarīga, veicot sarežģītus pētījumus, kas saistīti ar vairākiem pacientiem, piemēram, šajā pētījumā.
Attēlu analīze un statistika
[11C] raclopīds un [11C] kokaīna attēli tika pārvērsti sadalījuma tilpuma attiecību attēlos, aprēķinot kopējo sadalījuma tilpumu katrā pikseļos un pēc tam to sadalot ar smadzeņu izkliedes tilpumu. Lai iegūtu sadalījuma tilpumu, cerebellāru puslodes cirkulārie reģioni tika iegūti 2 plaknēs, kas atrodas pie -28 mm un −36 mm no starpslāniskās plaknes. Pēc tam smadzeņu reģioni tika projicēti uz dinamiskiem skenējumiem, lai iegūtu koncentrācijas 11 C pret laiku, kas kopā ar nemainītā marķiera koncentrāciju plazmā tika izmantots, lai aprēķinātu sadalījuma tilpumu smadzenēs, izmantojot grafisko analīzes metodi atgriezeniskām sistēmām.26 Bmaks/Kd (sadalījuma tilpuma attiecība –1, kuram Kd un Bmaks ir efektīvas in vivo konstantes endogēno neirotransmitera klātbūtnē un nespecifiska saistība) tika izmantots kā D mērs.2/D3 pieejamība.26 B attiecībamaks/Kd šādā veidā izmērīto vērtību sauc par saistīšanās potenciālu, BPND. Izmēra arī plazmas-audu pārneses konstante (K1) striatumā un smadzenēs abiem radioligandiem, izmantojot grafisko analīzes metodi.26
Statistiskā parametru kartēšana 27 tika izmantota, lai novērtētu atšķirības sadalījuma apjoma attiecību attēlos (abiem [11C] raclopīds un [11C] kokaīna attēli) starp kontrolēm un dalībniekiem ar ADHD bez a priori anatomisko smadzeņu reģionu izvēles. Šim nolūkam sadalījuma tilpuma attiecības attēlus telpiski normalizēja, izmantojot Monreālas neiroloģiskā institūta veidni, kas sniegta statistiskajā parametru kartēšanas 99 paketē (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londona, Anglija) un pēc tam izlīdzināta ar 16-mm izotropo Gausa kodolu. Neatkarīgi paraugi t tika veikti testi, lai salīdzinātu atšķirības starp grupām. Nozīme tika noteikta P<.005 (koriģēti kopa> 100 voksi) un statistiskās kartes tika pārklātas ar MRI strukturālo attēlu.
Ar statistisko parametru kartēšanu konstatētā nozīme tika apstiprināta ar patstāvīgi izstrādātajām interešu reģionu analīzēm, izmantojot veidnes no Talairach Daemon datu bāzes.28 Skaitlis 1 parāda analīzes reģiona atrašanās vietu. Atšķirības D2/D3 pieejamība tika novērtēta ar neatkarīgiem paraugiem t testus (2 tailed).
Skaitlis 1
Lai novērtētu attiecības starp DAT un D, tika izmantotas Pearson produktu momenta korelācijas2/D3 receptoriem un SWAN vērtējuma punktu 2 izmēriem (uzmanība un aktivitāte vai atstarošana).
Definīcijas būtiskām atšķirībām iznākuma pasākumos1 bija, ka statistiskie parametru kartēšanas salīdzinājumi DAT un D2/D3 attēliem bija jābūt nozīmīgiem P<.005 (koriģēts kopa> 100 vokseļi) un reģionālie atklājumi bija jāapstiprina, neatkarīgi izvēloties interešu reģionu2; salīdzinājumam šiem apstiprinošajiem pasākumiem bija jābūt būtiskam P<. 053; korelāciju analīzēm bija jābūt nozīmīgām P<.006, kas tika izvēlēts, lai saglabātu vispārējo nozīmīguma līmeni P<.05, pamatojoties uz Bonferroni korekciju 4 reģioniem un 2 klīniskajiem pasākumiem (uzmanība un aktivitāte vai atstarojošība). Izmantotā statistikas pakete bija Statview, versija 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, California).
Parauga lieluma aprēķins šim pētījumam tika balstīts uz mūsu provizoriskajiem pētījumiem (ar mazākiem paraugu izmēriem) DAT6 un D2/D3 receptori8 kas atklāja atšķirību caudatē starp grupām efekta lielumā (attiecība starp vidējo starpību un apvienoto standarta novirzi) starp 0.65 un 0.80. Šādu efektu izmēriem, lai sasniegtu vismaz 80% jaudu, izmantojot neatkarīgos paraugus t pārbaudē ar nozīmīguma līmeni .05 (2 puse), mums bija jāpieņem vismaz 40 dalībnieki katrā grupā. Iespējamais 53 izlases lielums ADHD un 44 kontroles grupās ļāva noteikt neatkarīgās izlases ar vidējām atšķirībām aplēstās ar jaudu starp 88% un 97%. t pārbaude .05 nozīmīguma līmenī (2 puse).
REZULTĀTI
Dopamīns D2/D3 Receptori
Statistiskā parametru kartēšanas analīze11C] racloprīda izplatības apjoma attiecības attēli atklāja 1 klasteru ar zemāku D2/D3 pieejamība ADHD dalībniekiem nekā kontrole kreisajā puslodē. Šajā klasterī ietilpa dopamīna ieguvuma ceļa smadzeņu reģioni - ventrālā caudate, akumulāni un smadzeņu vidusdaļa, kā arī hipotalāma reģions (Skaitlis 2 un eTable pieejams vietnē http://www.jama.com). Šos atradumus apstiprināja patstāvīgi sastādīts interesējošais reģions, kas arī parādīja ADHD-kontroles atšķirības kreisajā akumulānā, smadzeņu vidusdaļā, caudatā un hipotalāma reģionos (Tabula 2). Nebija reģionu, kuru ADHD dalībnieku skaits bija lielāks nekā kontroles. Turpretī K1 pasākumi [11C] racloprīds (radioligandu transportēšana no plazmas uz audiem) neatšķīrās ne kreisajā caudatā, jo abām grupām bija vidējais 0.11 (95% ticamības intervāls [CI], −0.01 līdz 0.006 vidējā starpība) vai kreisā akumulāta reģionā ar kontrole ar vidējo 0.12 salīdzinājumā ar vidējo 0.11 tiem, kam ir ADHD (95% CI, −0.01 līdz 0.005).
Skaitlis 2
Tabula 2
Dopamīna pārvadātāji
Statistiskā parametru kartēšanas analīze11C] kokaīna izplatības tilpuma attiecības attēli atklāja kopu tajā pašā vietā, kas izpaužas [11C] racloprīda attēli. Šajā klasterī ietilpa kreisā ventrālā caudate, uzkrāšanās, smadzeņu vidusdaļa un hipotalāma reģioni, un šajos reģionos ADHD dalībnieku vidējā DAT pieejamība bija zemāka nekā kontroles (Skaitlis 2 un eTable). Nebija reģionu, kuru ADHD dalībnieku skaits bija lielāks nekā kontroles. Neatkarīgi izraudzītais interešu reģions apstiprināja ievērojami zemāku DAT pieejamību kreisajos uzkrājumos, vidējā smadzenē un caudatā dalībniekiem ar ADHD nekā kontrolgrupā, bet kreisā hipotalāma reģiona samazināšanās nebija nozīmīgi atšķirīga (Tabula 2). K vidējais (95% CI par vidējo starpību)1 pasākumi [11C] kokaīns neatšķīrās kreisajā caudatā ar 0.49 kontrolgrupās salīdzinājumā ar 0.48 tiem, kam bija ADHD (95% CI, −0.05 uz 0.03), vai kreisās akumulācijas reģionā ar attiecīgu 0.49 atšķirību pret 0.51 starp tiem, kam bija ADHD (95 % CI, −0.02 līdz 0.07).
Korelācija ar ADHD simptomiem Izmēri
Uzmanības dimensija (no SWAN) bija negatīvi korelēta ar D2/D3 receptoru pieejamība kreisā akumulēna reģionā (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=. 001), kreisā vidējā smadzeņu daļa (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = . 001), kreisā caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=. 003) un kreiso hipotalāmu reģionu (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=. 003) un ar DAT pieejamību kreisajā vidējā smadzenē (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Skaitlis 3). Tā kā SWAN skala vērtē simptomus ar pozitīvu skalu (no 1 līdz 3) un pretējo simptomiem ar negatīvu skalu (no −1 līdz −3), negatīvā korelācija norāda, ka, jo zemāks ir dopamīna līmenis, jo lielāki ir neuzmanības simptomi. . Neviena no korelācijām ar aktivitātes vai reflektivitātes dimensiju nebija nozīmīga.
Skaitlis 3
KĀ
Tviņa pētījums sniedz pierādījumus par labu paredzētajam traucējumam mezoakumbenu dopamīna ceļā ADHD. Izmantojot PET attēlveidošanu, samaziniet D2/D3 receptoru un DAT pieejamība tiem, kam ir ADHD, nekā kontroles grupā tika dokumentēta 2 galvenajos smadzeņu reģionos par atlīdzību un motivāciju (uzkrāšanās un vidējā smadzeņu daļa).29 Tas arī apstiprina sinaptisko dopamīna marķieru traucējumus caudatā pieaugušajiem ar ADHD un sniedz provizoriskus pierādījumus tam, ka var tikt ietekmēta arī hipotalāma.
Zemāks par parasto D2/D3 receptoru un DAT pieejamība uzkrāšanās un vidējā smadzeņu reģionos atbalsta hipotēzi par ADP dopamīna atlīdzības ceļa traucējumu pasliktināšanos.30 Tā kā atalgojuma jutības rādītāji netika izmērīti, mēs varam tikai secināt, ka dopamīna atalgojuma ceļa pasliktināšanās varētu būt pamatā klīniskajiem pierādījumiem par nenormālu reakciju uz atlīdzību ADHD. Atalgojuma deficītu ADHD raksturo tas, ka nav iespējams aizkavēt gandarījumu, traucēta reakcija uz pastiprināšanas daļēju grafiku un priekšroka tiek dota maziem tūlītējiem atalgojumiem, nevis lielākiem aizkavētajiem atalgojumiem.31 Atbilstoši šai svarīgajai ADHD sindroma klīniskajai iezīmei nesenā fMRI pētījumā tika ziņots par samazinātu ventrālā striatuma (kurā atrodas nucleus carrbens) aktivizēšanu gan tūlītējai, gan novēloti atlīdzībai pieaugušajiem dalībniekiem ar ADHD, salīdzinot ar kontroli.17
Mūsu pētījumā D2/D3 receptoru rādītāji uzkrājumos tika korelēti ar uzmanības dimensiju, kas nozīmētu dopamīna atlīdzības ceļu ADHD neuzmanības simptomos. Tas varētu sniegt skaidrojumu, kāpēc uzmanības deficīts indivīdiem ar ADHD ir visizteiktākais uzdevumos, kurus uzskata par garlaicīgiem, atkārtojošiem un neinteresantiem (ti, uzdevumiem vai uzdevumiem, kas pēc būtības nav ienesīgi).32 Visbeidzot, tāpēc, ka neliels skaits dopamīna D2/D3 uzkrāšanās kodolā esošie receptori ir saistīti ar lielāku narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas risku,33 turpmākajā darbā vajadzētu noteikt, vai zemāks par parasto D2/D3 receptoru pieejamība ADAB uzkrāšanās reģionā ir augstāka neaizsargātība pret vielu ļaunprātīgu izmantošanu šajā populācijā.34
Apakšējā D2/D3 receptoru un DAT pieejamība vidējā smadzenē, kas satur lielāko daļu smadzeņu dopamīna neironu, saskan ar iepriekšējo attēlu pētījumu pētījumiem par bērniem un pusaudžiem ar ADHD, kas dokumentē smadzeņu vidus smadzeņu patoloģijas.5,35 Tas varētu būt pamatā samazinātajai dopamīna izdalīšanai, par kuru ziņots pieaugušajiem ar ADHD8 jo dopamīna neironu izšaušana vidējā smadzenē ir atbildīga par dopamīna izdalīšanos striatumā. Turklāt negatīvā korelācija starp dopamīna marķieriem vidējā smadzenē un uzmanības dimensiju (DAT un D2 receptori) liecina, ka traucēta signalizācija no dopamīna šūnām var veicināt ADHD neuzmanības simptomu nopietnību.
Zemāks nekā parasti D2/D3 pierādīts arī, ka ADAT ir pieejami receptoru un DAT pieejamība. Iepriekšējie attēlveidošanas pētījumi ir ziņojuši par mazāku caudāta apjomu36-40 un caudāts ir aktivizēts41,42 ADHD dalībniekiem, salīdzinot ar kontrolēm. Pretstatā tam, DAT konstatējumi striatumā (ieskaitot caudātu) ir bijuši pretrunīgi pētījumos, kuros piedalījās dalībnieki ar ADHD pret kontroli, un daži pētījumi ziņoja par augstu,43 citi zemi,6 un citiem nav atšķirību.44 Citādi ir izklāstīti iemesli, kāpēc ir atšķirības6 un varēja atspoguļot atšķirības radiofrekvenču spektros, izmantotajās metodēs (radioterapijas ierīces, PET vs viena fotona emisijas skaitļošanas tomogrāfija), atšķirības pacientu īpašībās (ieskaitot iepriekšējās medikamentu vēstures, saslimstības un dalībnieku vecumu) un paraugu lielumus, kas atšķiras no 6 līdz 53 (šajā pētījumā). Šie konstatējumi atšķiras no tiem, kas tika ziņoti pusaudžiem ar ADHD, kas parādīja augstāku D2/D3 pieejamība kreisajā strijā (ieskaitot caudātu) nekā jauniem pieaugušajiem, kas tika interpretēts, lai atspoguļotu šo receptoru nepietiekamu dopamīna aizņemšanos.7 Šiem pusaudžiem ar ADHD lielākais pieaugums striatāla D2/D3 receptoru pieejamība tika novērota pacientiem, kuriem pēc dzimšanas bija zemākie smadzeņu asins plūsmas pasākumi, kas tika interpretēti, lai atspoguļotu jaundzimušo stresa negatīvās sekas uz dopamīna smadzeņu darbību.9
Tviņš iepriekš konstatēja, ka tas ir zemāks par normālo dopamīnu D2/D3 receptoru pieejamība ADHD dalībnieku hipotalāmajā reģionā ir intriģējoša, jo, ja to atkārto, tas varētu hipotētiski radīt neirobioloģisku pamatu augstai ADHD saslimstībai ar pazīmēm un simptomiem, kas liecina par hipotalāma patoloģiju.45 piemēram, miega traucējumi,46 liekais svars vai aptaukošanās,47 un patoloģiskas reakcijas uz stresu.48 Vairāku hipotalāmu kodolu ekspresē dopamīns D2 receptori49 bet PET skenēšanas ierobežotā telpiskā izšķirtspēja neļauj lokalizēt, kur radušās atšķirības starp grupām. Hipotalāmu nozīme ADHD ir saistība ar mutāciju melanokortīna-4 receptorā (MC4R) gēnu, kas izteikts vairākos hipotalāmajos kodolos, kas izraisa aptaukošanos, ar ADHD.50
Mūsu konstatējumiem par mezoaccumbens dopamīna ceļa saistību ar ADHD neuzmanības simptomiem var būt klīniska nozīme. Šim ceļam ir galvenā loma motivācijas stiprināšanā un mācīšanās stimulu-atalgojuma asociācijās,51 un tās iesaistīšanās ADHD atbalsta intervences izmantošanu, lai uzlabotu skolas un darba uzdevumu izpildi, lai uzlabotu sniegumu. Ir pierādīts, ka gan motivācijas iejaukšanās, gan neparedzētas situācijas pārvaldība uzlabo ADHD pacientu veiktspēju.52 Ir pierādīts, ka stimulējošie medikamenti palielina kognitīvā uzdevuma (motivācijas, interešu) proporciju proporcionāli narkotiku izraisītajam dopamīna daudzumam striatumā.53
Ierobežojumi
[11C] Racloprīda mērījumus ietekmē ekstracelulārais dopamīns (jo lielāks ir ekstracelulārais dopamīns, jo mazāka ir [11C] raclopīds līdz D2/D3 receptoriem), un tādējādi zema saistīšanās spēja varētu atspoguļot zemu D2/D3 vai paaugstināta dopamīna izdalīšanās.54 Tomēr pēdējais ir maz ticams, jo mēs jau iepriekš ziņojām, ka dopamīna izdalīšanās mūsu ADHD dalībnieku apakšgrupā bija zemāka nekā kontroles grupās.8 Arī tad, ja [11C] kokaīna saistīšanās ar DAT minimāli ietekmē konkurenci ar endogēno dopamīnu, \ t55 DAT pieejamība atspoguļo ne tikai dopamīna terminālu blīvumu, bet arī sinaptisko dopamīna tonusu, jo DAT regulē, kad dopamīns ir augsts un dopamīns ir zems.56 Tādējādi zemā DAT pieejamība varētu atspoguļot mazāk dopamīna terminālu vai pazeminātu DAT izpausmi uz vienu dopamīna terminālu.
Salīdzinoši zemā [11C] raclopīds un [11C] kokaīns to mērķu sasniegšanai padara tos labāk piemērotus reģionu ar augstu D mērīšanai2/D3 receptoru vai DAT blīvums (ti, caudāts, putamens un accumbens) un mazāk jutīgs pret reģioniem ar zemāku līmeni, piemēram, hipotalāmu un vidus smadzeņu. Tomēr, neraugoties uz šo ierobežojumu, tika konstatētas būtiskas atšķirības pēdējos reģionos starp kontrolēm un dalībniekiem ar ADHD.
Vēl viens pētījuma ierobežojums bija tas, ka netika veikti jutīguma jutīguma rādītāji. Tādējādi mēs varam tikai secināt, ka dopamīna marķieru samazināšanās accumbens reģionā varētu būt par pamatu atlīdzības deficītiem, par kuriem ziņots pacientiem ar ADHD.
Morfoloģiskie MRI attēli netika iegūti un līdz ar to nav iespējams noskaidrot striatuma tilpuma atšķirības pacientiem ar ADHD, kas varētu ņemt vērā šos konstatējumus, jo ADHD ir ziņots par striatuma tilpuma atšķirībām.36-40 Tomēr, ka grupās K grupā nebija nevienas atšķirības1 (radiofrekvenču starojuma transportēšana no plazmas uz audiem), kas būtu ietekmējusi arī tilpuma izmaiņas, norāda, ka šie rezultāti atspoguļo DAT un D pieejamības samazināšanos.2/D3 samazina sekundāro ietekmi uz daļējiem tilpuma efektiem.
Korelācijas ar reflektivitāti vai impulsivitāti un PET dopamīna pasākumiem nebija nozīmīgas, kas varētu liecināt par to, ka rādītāji bija zemi, un tāpēc trūkst jutības novērot šādu korelāciju. Alternatīvi tas varētu atspoguļot frontālo reģionu iesaistīšanos impulsivitātē, \ t57 ko nevarēja izmērīt ar pašreizējiem PET radioligandiem; D2/D3 un DAT līmeņi frontālajos reģionos ir ļoti zemi.
Lai gan šajā pētījumā konstatētie nozīmīgie konstatējumi attiecas tikai uz kreiso puslodi, zemā statistiskā jauda varēja veicināt nozīmīgu ADHD-normālo atšķirību trūkumu labajos smadzeņu reģionos. Turklāt, tā kā trūkst a priori hipotēzes un, mūsuprāt, literatūrā nav pamatotu pierādījumu, lai atbalstītu atlīdzību par sāncensību, sānu ietekme būtu jāinterpretē kā provizoriska un nepieciešama replikācija.
Šis pētījums sākotnēji nebija paredzēts, lai novērtētu hipotalāma dopamīna iesaistīšanos ADHD. Tādējādi šis konstatējums ir provizorisks un nepieciešams atkārtot. Turklāt turpmākajos pētījumos, kuru mērķis ir novērtēt hipotalāma patoloģiju ADHD un tā iespējamai klīniskajai nozīmei, jānovērtē miega patoloģija, un tā nedrīkst izslēgt aptaukošanās dalībniekus, kā tas bija pašreizējā pētījumā.
Visbeidzot, šie konstatējumi liecina par dopamīna sinaptisko marķieru samazināšanos dopamīna atalgojuma ceļa vidus smadzenēs un ADumbā iesaistīto dalībnieku reģionā, kas bija saistīti ar uzmanības mērījumiem. Tas sniedz arī provizoriskus pierādījumus par hipotalāmu iesaistīšanos ADHD (zemāks par normālu D)2/D3 pieejamība).
Pateicības
Finansējums / atbalsts: Šis pētījums tika veikts Brookhaven National Laboratory (BNL), un to daļēji atbalstīja MH66961-02 no Nacionālo veselības institūtu (NIH) Intramural Research Program, Nacionālā garīgās veselības institūta un Infrastruktūras atbalsta departamenta. Enerģija.
Sponsora loma: Finansēšanas aģentūras nepiedalījās pētījuma izstrādē un vadīšanā; datu vākšana, pārvaldība, analīze un interpretācija; un manuskripta sagatavošana, pārskatīšana vai apstiprināšana.
Zemsvītras piezīmes
Autora iemaksas: Volkovam bija pilnīga piekļuve visiem pētījuma datiem un uzņemas atbildību par datu integritāti un datu analīzes precizitāti.
Studiju koncepcija un dizains:Volkova, Vanga, Vigala, Ņūkorns, Svonsons.
Datu iegūšana: Vangs, Kolinss, Vigals, Ņūkorns, Telangs, Fowlers, Pradhans.
Datu analīze un interpretācija: Volkova, Vanga, Kolinsa, Vigala, Ņūkorns, Žu, Logans, Ma, Vongs, Svensons.
Raksta sastādīšana: Volkova, Vanga, Fūlers.
Manuskripta kritiskā pārskatīšana par svarīgu intelektuālu saturu: Volkova, Vanga, Kolinsa, Vigala, Ņūkorns, Telangs, Žu, Logans, Ma, Pradhans, Wongs, Svansons.
Statistiskā analīze: Zhu, Wong, Swanson.
Iegūtais finansējums: Volkova, Vanga, Ņūkorns.
Administratīvais, tehniskais vai materiālais atbalsts: Vangs, Kolinss, Vigalis, Telangs, Fowlers, Ma, Svonsons.
Studiju uzraudzība: Vangs, Kolinss, Vigalis, Fūlers.
Finanšu informācija: Kollins paziņoja, ka saņem atbalstu pētniecībai, konsultāciju maksu vai abus no šiem avotiem: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr. Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson ziņoja, ka saņem atbalstu no Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen un McNeil; ir bijusi Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil un Eli Lilly padomdevēju padomēs; ir bijis Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen un McNeil runātāju birojos; un ir apspriedusies ar Alzu, Richwoodu, Šīru, Klegenu, Novaritsu, Celltechu, UCB, Gliatechu, Cephalonu, Watsonu, CIBA, Jansenu, McNeilu un Eli Lilli. Wigal ziņoja, ka saņem atbalstu no Eli Lilly, McNeil, Novartis un Shire. Netika ziņots par citu finanšu informāciju.
Papildus informācija: Jūsu darbs IR Klientu apkalpošana eTable ir pieejams http://www.jama.com.
Papildu iemaksas: Pateicamies par šādiem BNL darbiniekiem: Donald Warner par PET operācijām; David Schlyer un Michael Schueller par ciklotronu operācijām; Pauline Carter, Millard Jayne un Barbara Hubbard par aprūpes pakalpojumiem; Payton King plazmas analīzei; un Lisa Muench, Youwen Xu un Colleen Shea radiofrekvenču sagatavotājiem; un Karen Appelskog-Torres par protokola koordināciju. Mēs pateicamies arī par hercoga darbiniekiem Džozefu Angliju un Allan Chrisman par dalībnieku pieņemšanu darbā un novērtēšanu; un NIH darbinieks Linda Thomas par redakcionālo palīdzību. Mēs arī pateicamies personām, kas brīvprātīgi piedalījās šajos pētījumos. Neviens no autoriem vai atzītajām personām netika kompensēts par savām iemaksām, izņemot viņu algas.
;