Divas depresijas sejas - divi pētījumi izslēdz simptomus pelēm, bet pretēji
Laboratorijā Stanfordas universitātē ir redzamas depresijas pazīmes. Aptuveni 10 nedēļām tā ir piedzīvojusi virkni kairinājumu, sākot ar bouts bez ēdieniem vai ūdeni, līdz neparastiem miega modeļiem. Tagad tā motivācija ir zema - ja to aizņem astes, tas maz mēģina izvairīties, un tas nemēģina izpētīt jaunas telpas. Tas ir arī mazāk gatavs sip no salda šķidruma - zīme, ka tā kļūst mazāk patīkami no patīkamām aktivitātēm. Nekad nav viegli novērtēt dzīvnieka garīgo veselību, bet šī pele skaidri parāda dažus klasiskos depresijas simptomus.
Bet ne ilgi.
agrāk, Kay Tye un Julie Mirzabekov mainīja peli tā, lai gaismas zibspuldze varētu aktivizēt nelielu smadzeņu daļu ventrālā ķermeņa daļa (VTA), netālu no smadzeņu dibena un tuvu viduslīnijai. Gaismas pārrāvums un peles uzvedība mainās gandrīz uzreiz. Tā cīnās, kad tiek turēta augšā, tā pēta atvērtas teritorijas un atgūst saldo zobu. Gaismas pārrāvums un tā simptomi pazūd.
Bet otrā pusē, pie Sinaja kalna skolas, Dipesh Chaudhury un Jessica Walsh dara to pašu, lai pilnīgi atšķirīgs efekts. Viņu peles ir mainītas līdzīgā veidā, lai gaisma varētu ieslēgt arī savus VTA neironus. Bet šie grauzēji ir izturējuši īsāku, bet intensīvāku stresa formu - 10 dienas, kad tās novieto būros ar dominējošiem, agresīviem konkurentiem. Tā rezultātā uzbrukumi, daži no tiem ir attīstījušies depresijas simptomi. Citi ir izturīgāki. Bet, kad Chaudhury un Walsh iedegās VTA šis pelēm, elastīgi indivīdi, kas pārvēršas jutīgos.
Abos pētījumos tika izmantotas tādas pašas metodes, lai izraisītu neironus vienā un tajā pašā smadzeņu daļā… un tiem bija pilnīgi atšķirīga ietekme. Tyē un Mirzabekova eksperimentā depresijas peles atsāka savu normālo uzvedību. Chaudhury un Walsh pētījumā parādījās elastīgās peles vairāk nomākti simptomi.
Daudzi ceļi uz depresiju
Abas komandas uzskata, ka acīmredzami pretrunīgie rezultāti ir saistīti ar dažādu grauzēju stresa veidu. Tyes dzīvnieki piedzīvoja hronisku vieglu stresu, tāpat kā cilvēka spēks, saskaroties ar pastāvīgu darba nedrošību. Chaudury un Walsh pelēm īsākā laikā saskārās ar smagu “sociāli-uzvaru” stresu, kas ir vairāk kā kāds, kas tiek nogalināts. Šīs kontrastējošās pieredzes var ietekmēt tās pašas smadzeņu daļas, taču tās to dara dažādos veidos. „Ikvienam ir sava dzīves vēsture un pieredze dažādos stresos vai traumās,” saka Ming-Hu Han, kurš vadīja otro pētījumu. "Tas var būt iemesls, kāpēc, salīdzinot simptomus divos cilvēkiem ar depresiju, viņi atšķiras."
Šie rezultāti uzsver depresijas sarežģīto raksturu. Tam ir daudzi iespējamie cēloņi, kas var ietekmēt smadzenes pretējos veidos, pat ja tie ietekmē to pašu zonu un rada līdzīgu simptomu konstelāciju.
Tas varētu arī izskaidrot, kāpēc nav neviena depresijas ārstēšanas. "Pat visefektīvākie medikamenti darbojas tikai apakškopā, un daži ārstēšanas darbi dažiem pacientiem ir skaisti, bet citiem - sliktāki," saka Tye, kas tagad vada savu laboratoriju Massachussetts Institute for Technology. Pētījumi par antidepresantiem ir bijuši… labi ... mazliet nomācoši. Neskatoties uz piecu gadu desmitu vēsturi, pēdējo desmit gadu laikā ir panākts ļoti neliels progress. „Pēdējā pusgadsimta laikā nav panākts patiesi revolucionārs progress,” saka Gal Yadid no Bar-Ilan universitātes Izraēlā.
Bet šie jaunie pētījumi, lai gan tie tika veikti pelēm, sniedz daudzas norādes, kas varētu novest pie jaunām procedūrām. Viņi precīzi nosaka smadzeņu daļas, kas ir saistītas ar simptomiem, un tās liecina, ka šie simptomi var būt ļoti ātri maināmi, un viņi vairāk stāsta par iesaistītajām ķimikālijām.
Lielākā daļa no pašreizējiem antidepresantiem, piemēram, Prozac, palielina smadzeņu ķīmiskā serotonīna līmeni, pamatojoties uz to, ka zems līmenis izraisa depresiju. Bet šī hipotēze nevar būt pilnīgi pareiza. Sākumā šīs zāles nedarbojas ikvienam. Un, kad viņi to dara, viņi var veikt mēnešus, lai sāktu darbu. Ja zāles strādāja, jo tās palielināja serotonīna līmeni, tām jāstrādā stundu laikā. Kā tas ir, izskatās, ka viņi darbojas netieši.
Mēs varam darīt labāk. Pētījumi ar dziļu smadzeņu stimulāciju, kur implantēta ierīce elektriski stimulē smadzenes, ir parādījuši, ka depresijas simptomus var mainīt ļoti ātri. Tas pats notiek ar dažām zālēm, piemēram, ketamīnu, kaut arī ar smagām blakusparādībām. Tātad, protams, ir ļoti iespējams ātri iegūt antidepresantu; tas ir tikai piemērs pareizajām ķēdēm. Pamatojoties uz diviem jaunajiem pētījumiem, izskatās, ka šīs shēmas atrodas VTA, un jo īpaši tās savienojumos ar tuvējo kodolu accumbens (NA).
Ievadiet: dopamīns
VTA ir mezgls neironiem, kas izdalās dopamīna- vēl viena smadzeņu ķīmija, kas ir saistīta ar atlīdzības sajūtu. Dopamīns ir relatīvi jauns spēlētājs depresijas pētniecībā. Pēdējās desmitgades laikādažādas grupas ir manipulējušas ar dopamīna neironiem, kas savieno VTA un NA, un pelēm izraisīja depresijas simptomus.
Tye un Chaudhury grupas ir efektīvi veikušas to pašu, bet ar daudz lielāku precizitāti nekā jebkurš, kas iepriekš ir pārvaldījis. Viņu ace karte bija metode, ko sauca optogenētika, kas implantē neironus ar gaismas jutīgiem proteīniem, kas ļauj tos kontrolēt ar optiskām šķiedrām. Ar šiem proteīniem zinātnieki var ieslēgt vai izslēgt neironus ar dažādām gaismas krāsām. Viņi var orientēties uz noteiktām smadzeņu daļām vai konkrētiem šūnu veidiem. Viņi var izpētīt smadzenes, piemēram, nekad agrāk (un nav pārsteigums, ka viens no tehnikas izgudrotājiem - Karl Deisseroth - iezīmējas abos dokumentos).
Tyes grupa izmantoja optogenētiku, lai vispirms klusētu VTA neironus, kas nekavējoties un atgriezeniski darīja normālas peles uzvedas tā, it kā tās būtu nomāktas. Un otrādi, kad tie pašus neironus veidoja parastos uzliesmojumos (“fāziski”), tie mainīja simptomus pelēm, kuras bija nedaudz uzsvērtas nedēļām.
Han grupa izmantoja optogenētiku, lai parādītu pretējo ietekmi uz pelēm, kas dienas laikā bija piedzīvojušas ārkārtēju „sociālo sakāvi”. Veicot VTA neironus ugunsgrēkā, elastīgi dzīvnieki parādīja depresijas simptomus. Kad tie klusē šos pašus neironus, uzņēmīgie dzīvnieki kļuva elastīgi.
Abas stresa garšas var būt pretējas, bet tās abi darbojas uz VTA, un to sekas var tikt nekavējoties atceltas. „Tas nepārprotami pierāda dopamīna sistēmas nozīmi depresijā,” saka Yadid. Viņš aizdomās, ka mūsu serotonīna stimulējošie antidepresanti darbojas, netieši ietekmējot dopamīna līmeni. Un, ja tas tā ir, tad tieši mērķējot uz dopamīna ķēdēm, būtu jārada spēcīgāki, ātrāki efekti.
„Mēs redzam sekas sekundēs vai minūtēs,” saka Tye. "Tas mums saka, ka mēs esam vērsti uz tiešajām ķēdēm, kas uzreiz attiecas uz depresiju saistītiem simptomiem." Abos gadījumos tas nebija tikai VTA, bet tā savienojumi ar kodolu accumbens (NA). VTA signāli kontrolē dopamīna izdalīšanos NA, un tas savukārt ietekmē depresiju līdzīgu uzvedību.
"Tas ir mērķis tieši tur," saka Tye. Viņa cer, ka šīs ķēdes kontrole - vai nu ar narkotikām, vai ar elektrisku stimulāciju - varētu novest pie labākiem depresijas ārstēšanas veidiem, kas darbotos ļoti ātri un varētu izraisīt dažas blakusparādības. „Pašlaik mums nav narkotiku, kas ir vērsti uz konkrētiem smadzeņu reģioniem, bet tas nav tikai iedomāties,” viņa saka.
Norādes: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamīna neironi modulē nervu kodēšanu un ar depresiju saistītas uzvedības izpausmi. Daba. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Ātra ar depresiju saistītas uzvedības regulēšana, kontrolējot vidējo smadzeņu dopamīna neironus. Daba http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopamīna neironi modulē neirālo kodējumu un ar depresiju saistītās uzvedības izpausmes
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emīlija A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Daba (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publicēts online12 decembris 2012
Lielāko depresiju raksturo dažādi novājinoši simptomi, kas ietver bezcerību un anhedoniju1. Dopamīna neironi, kas iesaistīti atalgojumā un motivācijā2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ir daudzu neironu populāciju vidū, kas ir hipotētiski nozīmīgas10un daži antidepresanti, ieskaitot zāles un smadzeņu stimulācijas terapiju, var ietekmēt komplekso dopamīna sistēmu. Līdz šim nav bijis iespējams tieši pārbaudīt šo hipotēzi pat dzīvnieku modeļos, jo esošās terapeitiskās iejaukšanās nespēj specifiski orientēties uz dopamīna neironiem. Šeit mēs tieši pētījām definēto dopamīna neironu cēloņsakarību ar daudzdimensiju depresijas līdzīgiem fenotipiem, ko izraisīja hronisks viegls stress, integrējot uzvedības, farmakoloģiskās, optogēniskās un elektrofizioloģiskās metodes brīvi pārvietotos grauzējos. Mēs atklājām, ka divu vidus smadzeņu dopamīna neironu divvirzienu kontrole (inhibēšana vai ierosināšana) nekavējoties un divvirzienu modulē (inducē vai mazina) vairākus neatkarīgus depresijas simptomus, ko izraisa hronisks stress. Izpētot šo efektu ķēdes ieviešanu, mēs novērojām, ka šo dopamīna neironu optogenētiskā vervēšana būtiski maina depresijas izraisītas uzvedības nervu kodējumu brīvi pārvietojamu grauzēju pakārtotajā kodolā, liekot domāt, ka procesi, kas ietekmē depresijas simptomus, var izraisīt nervu sistēmas izmaiņas. darbības kodēšana limbiskajās shēmās.
Straujš regulēšana of saistīti ar depresiju uzvedība by kontrolēt of midbrain dopamīna neironi.
daba. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epubs pirms drukāt]
avots
1] Farmakoloģijas un sistēmu terapijas katedra, Friedmanas smadzeņu institūts, Sinaja kalna medicīnas skola, Ņujorka, Ņujorka 10029, ASV [2].
Anotācija
Ventral tegmental area (VTA) dopamīna neironi smadzeņu atalgojuma ķēdē ir izšķiroša loma stresa reakciju starpniecībā, tostarp nosakot uzņēmību pret izturību pret sociālā stresa izraisītām uzvedības anomālijām. VTA dopamīna neironi uzrāda divus in vivo degšanas modeļus: zemas frekvences tonizējošu šaušanu un augstfrekvences fāzisku apdedzināšanu. . \ T neironi, kas ir labi zināms, ka šifrē atalgojuma signālus, tiek regulēts ar atkārtotu sociālā defekta stresu, kas ir ļoti apstiprināts depresijas peles modelis. Pārsteidzoši, ka šī patofizioloģiskā iedarbība ir novērojama tikai jutīgām pelēm, un elastīgās indivīdiem nav acīmredzamas izmaiņas šaušanas ātrumā. Tomēr tieša pierādījumu sniegšana reālajā laikā dopamīna trūkst neironu fāziskās šaušanas, lai veicinātu jutīgu (depresijas līdzīgu) fenotipu. Šeit mēs izmantojām optogenetikas laika precizitāti un šūnu tipu un projekcijas trajektorijas specifiku, lai parādītu, ka šo spēku pastiprināta fāziskā apdedzināšana neironi mediē uzņēmību pret sociāli uzvarētu stresu, brīvi rīkojoties pelēm. Mēs parādām, ka optiskā, bet ne tonizējošā faziskā indukcija VTA dopamīna neironi pelēm, kurām tiek veikta sociālā uzvaras paradigma, strauji izraisīja jutīgu fenotipu, ko mēra ar sociālo izvairīšanos un samazinātu saharozes izvēli. Šo zāļu optogēnais stimulācija neironi arī ātri izraisīja jutīgu fenotipu iepriekš elastīgām pelēm, kuras bija pakļautas atkārtotam sociāltīklam. Turklāt mēs parādām atšķirības projicēšanas ceļa specifikā, veicinot stresa jutību: VTA faziskā aktivizēšana neironi projicējot uz kodola accumbens (NAc), bet ne uz mediālo prefrontālo garozu (mPFC), izraisīja uzņēmību pret sociālu sakāvi. Un otrādi, optogenētiskais VTA-NAc projekcijas izraisītais elastīgums, bet VTA-mPFC projekcijas kavēšana veicināja uzņēmību. Kopumā šajos pētījumos atklāti jauni šaušanas un neironu ķēdes specifiskie depresijas mehānismi.
;
