Pusaudži un Androgēni, Receptori un Atlīdzības (2008)

Anotācija

Pārskats

Pusaudža gados pamodina smadzenes gan priekam, gan riskam. Pusaudžiem tas bieži notiek eksperimentos ar narkotikām un seksu. Amerikas Savienotajās Valstīs vīriešu pirmā dzimumakta vidējais vecums ir 16.4 gadi, un 65% dzimumakta bija bijuši 12th pakāpe (Ķeizara ģimenes fonds, 2005). Tāpat šajā populācijā ir visaugstākais nelegālo narkotiku lietošanas rādītājs Amerikas Savienotajās Valstīs. Saskaņā ar 2004 nacionālo aptauju par narkotiku lietošanu un veselību, 38% vīriešu vecumā no 18 – 25 pēdējā gada laikā ir lietojuši nelikumīgas narkotikas (SAMHSA / OAS, 2005). Turklāt 31% pusaudžu zēnu pēdējās seksuālās saskarsmes laikā lietoja narkotikas vai alkoholu (Ķeizara ģimenes fonds, 2005). Turklāt pusaudža vecums ir nozīmīgs laiks noteiktu psihopatoloģiju etioloģijā, piemēram, depresija, nemiers, nesakārtota ēšana un uzvedības traucējumi. Mēs uzskatām, ka dzimumdziedzeru hormonu izdalīšana no pubertātes, smadzeņu steroīdu receptoru aktivizēšana un hormonu mijiedarbība ar pieredzi pusaudžu smadzeņu attīstībā veicina pusaudža gados novērotās uzvedības izmaiņas.

Mūsu mērķis šeit ir pārskatīt pierādījumus tam, ka dzimumdziedzeru androgēni meditē motivētas izturēšanās pusaudža nobriešanu un pieaugušo sniegumu, kā arī šīs izturēšanās labvēlīgās īpašības. Mēs arī iesniedzam pierādījumus, ka testosterons pats par sevi atalgo, kas, iespējams, veicina motivētas uzvedības nobriešanas izmaiņas pusaudža gados, kad testosterona līmenis strauji paaugstinās. Šī darba uzmanības centrā ir mūsu nervu ķēžu pētījumi, kas ir vīriešu seksuālās izturēšanās pamatā, īpaši Sīrijas kāmī, īpaši uzsverot mijiedarbību starp testosteronu un dopamīnu (DA). Mēs ierosinām, ka pubertāles androgēniem ir gan īslaicīga, gan ilgtermiņa ietekme uz atalgojuma shēmām un motivētu uzvedību. Mēs arī izvirzām hipotēzi, ka papildināšana ar eksogēniem androgēniem anabolisko androgēnu steroīdu (AAS) veidā palielina normālu pubertāles androgēnu iedarbību, tādējādi nelabvēlīgi ietekmējot pusaudža smadzeņu attīstību un uzvedību.

Pusaudža vecums kā jutīgs smadzeņu attīstības periods

Galu galā smadzenes ir gan ierosinātājs, gan mērķis androgēnu darbībai pusaudža gados. Jauniem zēniem (<12 gadi) un jauniem kāmjiem (<28 dienu vecumam) cirkulējošie androgēni un gonadotropīni ir bazālā līmenī. Tā kā luteinizējošā hormona sekrēcija no hipofīzes priekšējās daļas palielinās, reaģējot uz hipotalāma gonadotropīnu atbrīvojošo hormonu, cirkulējošā testosterona koncentrācija ievērojami palielinās. Tas notiek Tanner II / III stadijā (14 gadi) zēniem un līdz 28 dienu vecumam kāmjiem. Brīdī, kad zēni sasniedz Tannera IV / V stadiju (apmēram 16 gadu vecumā) vai kad kāmji ir 50–60 dienu veci, endogēnais testosterons ir pieaugušo vīriešu diapazonā. Pubertālā hormona sekrēcija sakrīt ar pusaudža periodu, kas cilvēkiem notiek apmēram no 12 līdz 20 gadu vecumam. Pubertātes hormoni ietekmē ne tikai perifēros audus, izraisot sekundāras dzimuma pazīmes, kas ir acīmredzamas pubertātes pazīmes, bet arī centrāli, lai ietekmētu gan pusaudžu smadzeņu pārveidošanu, gan uzvedības nobriešanu. Turklāt pubertātes hormonu izraisītās fizioloģiskās un neiroloģiskās izmaiņas izraisa būtiskas izmaiņas indivīda pieredzē, kas pats par sevi var būtiski mainīt smadzeņu attīstības gaitu. Tādējādi dzimumsteroīdu hormonu pubertātes pieaugums, ko nosaka reproduktīvās neiroendokrīnās ass attīstības nobriešana, savukārt pusaudžu uzvedības attīstību ietekmē gan tiešā, gan netiešajā nervu sistēmas ietekmē.

Cilvēka pusaudža vecums tagad tiek atzīts par galveno un dinamisko neironu attīstības periodu, kura laikā tiek pārveidotas un pilnveidotas uzvedības shēmas. Kaut arī 5 gadu veca bērna smadzenes jau ir 90% no tā pieaugušā lieluma (Dekaban, 1978), nozīmīga rekonstrukcija vēl ir jāveic. Šis jēdziens tika izveidots ar pētījumiem gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem, dokumentējot, ka daudzi no attīstības pamata procesiem, kas notiek smadzeņu perinatālās attīstības laikā, tiek atkārtoti apkopoti pusaudža gados. Šajos procesos ietilpst neiroģenēze (Eckenhoff un Rakic, 1988; Viņš un apkalpes, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia un Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles un Fisher, 2003), ieprogrammēta šūnu nāve (Nunez, Lauschke un Juraska, 2001; Nunez, Sodhi un Juraska, 2002), dendrītisko arborāciju un sinapsu izstrāde un atzarošana (Andersens, Rutšteins, Benzo, Hosteters un Teišers, 1997; Huttenlocher un Dabholkar, 1997; Lenroot un Giedd, 2006; Sovels, Tompsons, Leonards, Welcome, Kan un Toga, 2004), mielinēšana (Benes, Turtle, Khan un Farol, 1994; Pauss, Kolinss, Evanss, Leonards, Pikē un Ziddenboss, 2001; Sowell, Thompson, Tessner un Toga, 2001) un seksuālo diferenciāciju (Chung, De Vries un Swaab, 2002; Deiviss, Šrīne un Gorski, 1996; Nunez et al., 2001). Tādējādi pēcdzemdību smadzeņu attīstības trajektorija nav lineāra, bet to drīzāk raksturo pusaudža strauju pārmaiņu pārrāvums un ietver gan progresīvus, gan regresīvus notikumus. Kā zina jebkurš attīstības biologs, strauju attīstības pārmaiņu periodi signalizē par paaugstinātu jutīgumu un neaizsargātību gan pret no pieredzes atkarīgām izmaiņām, gan pret pārmērīgas satraukuma un apvainojuma nelabvēlīgajām sekām, un nav pamata domāt, ka cilvēka pusaudža smadzeņu attīstība ir izņēmums (Andersen, 2003; Spear, 2000). Tādējādi tiek prognozēts, ka pubertālas hormonu ietekmes uz pusaudža smadzenēm laikā radītajām perturbācijām būs ilgstošas ​​sekas pieaugušo uzvedībai.

Androgēni un neironu shēmas motivētai uzvedībai

Tā kā pusaudža vecums ir pārejoša un dinamiska attīstības fāze, pusaudža smadzenes un uzvedību būtu grūti novērtēt izolēti. Tā vietā, lai novērtētu pusaudža unikālo raksturu, ir noderīgi to pretstatīt nobriedušu pieaugušo cilvēku smadzenēm un uzvedībai. Tādējādi, pievēršoties šajā dokumentā vīriešu seksuālajai uzvedībai un atlīdzībai, šeit ir svarīgi ieviest pieaugušo vīriešu neironu ķēdes kopulācijai un seksuālajai motivācijai, ieskaitot gonādu steroīdu hormonu lomu uzvedības aktivizēšanā un androgēnu receptoru sadalījumā. (AR) un estrogēni (ER).

AR ir sastopamas šūnu grupās, kas veido neironu ķēdes, kas nodrošina atalgojošu sociālo uzvedību, piemēram, seksu. Turklāt smadzeņu AR tiek izteikti pirms pubertātes kāmīšos, un androgēni tos paaugstina gan nepilngadīgiem, gan pieaugušiem vīriešiem (Kashon, Hayes, Shek un Sisk, 1995; Lēnprātība, Romeo, Novaks un Sisk, 1997). Grauzēju smadzenēs AR un ER izplatība ievērojami pārklājas (Wood un Newman, 1995) un aromatāze (Celotti, Negri-Cesi un Poletti, 1997), ieskaitot estrogēna receptoru α un β formas (Shughrue, Lane un Merchenthaler, 1997). Saistoties ar ligandu, “klasiskais” AR un ER darbojas kā transkripcijas faktori, lai ierosinātu jaunu olbaltumvielu transkripciju un sintēzi. Nav pārsteidzoši, ka šie efekti notiek salīdzinoši lēnā laika posmā ar novēlotu darbības sākšanos. Vīriešu kāmju seksuālās izturēšanās ar steroīdiem stimulēšana (Noble un Alsum, 1975) ir saskanīgs ar darbībām, kas tiek veiktas ar klasisko genomu darbību palīdzību. Piemēram, 2 nedēļu laikā jāveic steroīdu iedarbība, lai atjaunotu pārošanos ilgtermiņa kastrātos. Jaunāki pētījumi ar žurkām ir parādījuši arī androgēnu ātru iedarbību uz šūnām smadzeņu reģionos, kuros ir maz klasisko receptoru (Mermelšteins, Bekers un Surmeiers, 1996). Tiek uzskatīts, ka šīs steroīdu darbības ir saistītas ar negenomiskiem receptoriem. Tā kā klasiskā AR un ER izplatība kāmja smadzenēs ir salīdzinoši ierobežota (Koks un Swann, 1999), potenciālie smadzeņu mērķi negenomiskas androgēnu darbībai ir daudz plašāki.

Mediālajai preoptiskajai zonai (MPOA) ir galvenā loma kopulācijā vīriešiem no zelta zivtiņas līdz cilvēkam (pārskatīts Korpuss, Vuds un Makkenna, 2006). Turklāt kāmja MPOA ar bagātīgu AR un ER starpniecību pārraida gonādu steroīdu hormonus, un MPOA testosterona implanti ir pietiekami, lai atjaunotu seksuālo aktivitāti ilgtermiņa kastrātos (Koks un Swann, 1999). Žurku tēviņiem dzimumdziedzeru steroīdi darbojas MPOA, lai regulētu bazālo DA izdalīšanos (Putnam, Sato un Hull, 2003) un stimulē pārošanos (Hull, Du, Lorrain un Matuszewich, 1995). Sākotnēji novērojams neliels DA pieaugums, kad aiz ekrāna tiek parādīta sieviete. Kopulācijas laikā MPOA DA palielinās vēl vairāk (+ 50% no sākotnējā līmeņa), un šim efektam nepieciešami androgēni (Hull et al., 1995; Putnam et al., 2003). Nav pārsteidzoši, ka kastrētiem tēviņiem, kuri nepārajas, MPOA DA nepalielinās (Hull et al., 1995). Šo rezultātu ir nedaudz grūti interpretēt, jo DA izdalīšanās trūkumu ierobežo seksuālās aktivitātes neesamība. Tomēr DA izdalīšanās MPOA korelē ar pārošanās zaudēšanu īstermiņa kastrātos (Hull et al., 1995) un ar testosterona izraisītu seksuālās aktivitātes atjaunošanu ilgstošos kastrātos (Du, Lorrain un Hull, 1998; Putnam, Du, Sato un Hull, 2001).

Grauzēju MPOA testosterona androgēniem un estrogēniem metabolītiem ir īpaša loma pārošanās regulēšanā (Putnam et al., 2003; Putnam, Sato, Riolo un Hull, 2005). Viens no seksuālās motivācijas rādītājiem ir latentums, lai sāktu kopulāciju (piestiprināšanu vai iejaukšanos). Seksuālās aktivitātes latentums ir jutīgs pret estrogēniem, uzturot MPOA slāpekļa oksīda sintāzi, kas, savukārt, uztur bazālo DA līmeni. Ar estrogēniem apstrādāti kastrāti uzrāda augstu bazālo DA līmeni, kas cieši korelē ar spēju uzsākt kopulāciju. Tomēr viņiem neizdodas parādīt sieviešu un kopulācijas izraisītu DA izdalīšanās pieaugumu, kas cieši korelē ar seksuālo sniegumu. Līdz ar to viņu seksuālā veiktspēja ir zemāka par neskarto līmeni. No otras puses, kastrātiem, kas apstrādāti tikai ar aromatizējamiem androgēniem, neuzrāda paaugstinātu bazālo DA līmeni, un tie nespēj uzsākt kopulāciju. Tāpēc normālai seksuālai sniegšanai ir nepieciešami gan estrogēni, gan androgēni. Seksuālo sniegumu parasti izsaka kā stiprinājumu, iejaukšanās un ejakulācijas biežuma mērus. Tikai tad, kad tiek aizstāti gan estrogēni, gan androgēni, kastrētiem tēviņiem ir paaugstināts DA līmenis (un īsāki latences rādītāji), un sieviešu un kopulācijas izraisītais DA pieaugums (un palielināts biežuma rādītājs). Tādā veidā MPOA estrogēni veicina seksuālo motivāciju, bet gan estrogēni, gan androgēni - seksuālo sniegumu.

Lai gan testosterons ir nepieciešams MPOA DA atbrīvošanai no vīriešu kopulatīvās uzvedības un pašas pārošanās laikā, ne testosterons, ne pārošanās atsevišķi nevar izraisīt DA MPOA. Tā vietā DA izdalīšanai MPOA ir vajadzīgas arī konkrētu mātīšu ķīmiski jutīgās norādes. Grauzējiem vīriešu seksuālās izturēšanās ierosināšanai primārā sensoro īpašība ir kemosensorie stimuli (Fig. 1). Ķīmiski jutīgās norādes no ožas sīpoliem uz MPOA pārraida caur mediālo amygdaloid kodolu un stria terminalis gultnes kodolu, struktūrām ar bagātīgu AR un ER (Koks un Swann, 1999). Lai noteiktu ķīmiski jutīgo norāžu lomu pārošanās izraisītā DA, mēs izmērījām MPOA DA pārošanās laikā ar dzimumdziedzeriem neskartiem vīriešu kāmjiem ar vienpusēju ožas bulbektomiju (UBx, Triemstra, Nagatani un Wood, 2005). Kaut arī divpusēja ožas sīpolu noņemšana novērš seksuālo aktivitāti un MPOA DA izdalīšanos, vienpusēja bulbektomija netraucē pārošanos. Šajā pētījumā kopulācija izraisīja MPOA DA izdalīšanos, ja to mēra pretēji bojātajai ožas spuldzei, bet ne ipsilaterālā puslodē (Fig. 2). Līdzīgi rezultāti tika novēroti žurku tēviņiem ar vidējās amigdala bojājumiem (Dominguez, Riolo, Xu un Hull, 2001). Saistītā pētījumā mediālas amigdala ķīmiska stimulēšana žurkām izraisīja MPOA DA izdalīšanos, kas līdzvērtīga tai, kas notiek kopulācijas laikā (Dominguez un Hull, 2001). Kopumā šie dati liecina, ka testosterons rada pieļaujamu vidi, kas ļauj ārējiem maņu stimuliem sasniegt MPOA un izraisīt DA izdalīšanos kopulācijas laikā.

   

Fig. 2

DA, kas izmērīta no MPOA dializātiem kāmju pārošanās laikā un pēc tam, izteikta procentos no sākotnējās izdalīšanās. TOP: vidējā ± SEM DA izdalīšanās kontrolē (melnā krāsā, n = 11) un divpusēji DA, ko mēra no MPOA dializātiem pārošanās laikā un pēc tēviņu kāmjiem, izteikta procentos no sākotnējās izdalīšanās. TOP: vidējais ± SEM DA izdalīšanās kontrolgrupas (melns, n = 11) un divpusēji bulbectomized (balts, n = 6) vīriešiem. Bottom: Vidējais ± SEM DA izdalīšanās vīriešiem ar vienpusēju ožas bulbektomijas kontralaterālo (melnā, n = 8) vai ipsilaterālo (baltā, n = 9) pret dialīzes zondi. Ēnojums raksturo paraugus, kas savākti pārošanās laikā. Zvaigznīte norāda uz būtisku atšķirību salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. (No Triemstra, JL, Nagatani, S., un Wood, RI, 2005).

Galu galā seksuālā izturēšanās un citas dabiskas atlīdzības aktivizē neironu atalgojuma ceļus. Mezokortikolimbiskā DA ķēde sastāv no ventrālā pamatvirsmas (VTA), kodolu akumulātiem (Acb) un prefrontālā garozas (Pfc). Dopamīna šūnu ķermeņi, kas dzīvo VTA projektā, virzoties uz ACB un Pfc (Koob un Nestler, 1997). Žurkām DA izdalās Acb seksa laikā (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips un Fibiger, 1990). Daudzas ļaunprātīgas narkotikas darbojas arī mezolimbiskajā DA sistēmā, lai palielinātu DA izdalīšanos (amfetamīni) vai kavē DA atkārtotu uzņemšanu (kokaīns, Di Chiara un Imperato, 1988), tādējādi pastiprinot to atkarību izraisošās īpašības. Tādā veidā testosterons var ietekmēt DA izdalīšanos Acb gan ar seksuālās uzvedības uzlabošanu, gan ar narkotikām, kuras lieto ļaunprātīgi (skatīt zemāk).

Pašreizējie pierādījumi liecina, ka mezokortikolimbiskā DA sistēma nogatavojas pusaudža gados. Acb DA šķiedru blīvums pusaudža gados krasi palielinās, kas liecina, ka pusaudža periodā notiek ievērojams VTA dopamīnerģisko izvirzījumu nobriešana uz Acb (Lesting, Neddens un Teuchert-Noodt, 2005). Turklāt dopamīnerģisko ievadi GABA (γ-aminosviestskābes) -erģiskajās šūnās žurku mediālajā prefrontālajā garozā bagātina un modulē serotonerģiskās sistēmas pubertātes attīstības laikā (Benes, Taylor un Cunningham, 2000), un manipulācijas ar androgēniem pieaugušām žurkām izraisa dopamīnerģiskā aksona blīvuma izmaiņas prefrontālajā garozā (Kritzer, 2003). Pfc, Acb un VTA ir maz AR vai ER, kaut arī ERβ ir VTA (Shughrue et al., 1997). Tāpēc šķiet iespējams, ka androgēni ietekmē mezokortikolimfisko DA sistēmu, izmantojot androgēniem jutīgus afferentus vai caur ERβ VTA, kā hipotalāmā (Handa et al., Šis jautājums). Mūsu dati rāda, ka androgēnu jutīgās šūnas kāmju tēviņos nonāk VTA no struktūrām, kas saistītas ar uz steroīdiem jutīgu izturēšanos. Piemēram, gan MPOA, gan stria terminalis (BST) gultnes kodols satur lielu skaitu AR pozitīvu šūnu, kas izvirzījas uz VTA (Sato un koks, 2006). Ventrālais pallidums, galvenais Acb efektīvais mērķis (Zahm un Heimer, 1990), satur arī daudzas AR pozitīvas šūnas, kas projicējas uz VTA. Šīs projekcijas dod iespēju androgēniem mainīt mezokortikolimfiskās DA sistēmas aktivitāti.

No steroīdiem atkarīga uzvedības organizācija pusaudža gados

Tradicionālais viedoklis par hormonu darbību pusaudžu uzvedībā balstās uz steroīdu hormonu aktivizācijas efektiem, kas attiecas uz steroīdu spēju atvieglot uzvedību īpašos sociālos apstākļos, veicot darbību mērķa šūnās neironu ķēdēs, kas ir uzvedības pamatā. Aktivizācijas efekti ir īslaicīgi tādā nozīmē, ka tie rodas un iet kopā ar hormona klātbūtni un trūkumu, un parasti tie ir saistīti ar pieaugušo uzvedības izpausmēm. Turpretī organizatoriskā ietekme attiecas uz steroīdu spēju veidot nervu sistēmas struktūru attīstības laikā. Strukturālā organizācija ir pastāvīga, saglabājas arī pēc hormonu iedarbības perioda un nosaka neironu un uzvedības reakcijas uz steroīdiem pieaugušā vecumā. Mūsu izpratne par attīstības saistību starp steroīdu hormonu organizatorisko un aktivizācijas iedarbību ir attīstījusies pēdējos 50 gados. Fēnikss un kolēģi vispirms ierosināja, ka pieaugušo uzvedības (aktivizācijas) reakcijas uz steroīdiem hormoniem ieprogrammē (organizē) steroīdi hormoni maksimāli jutīgā perinatālās attīstības periodā (Fēnikss, Goijs, Geralls un Jauns, 1959). Vēlāk Skots un kolēģi izveidoja teorētisko pamatu vairāku jutīgu periodu pastāvēšanai nervu sistēmas progresējošai organizācijai un atzīmēja, ka jutīgi periodi, visticamāk, notiek strauju attīstības izmaiņu periodos (1974). Pēc tam Arnolds un Bredlovs norādīja, ka smadzeņu organizācija, kas atkarīga no steroīdiem, var notikt ārpus jutīgiem attīstības periodiem (Arnolds un Bredlovs, 1985). Pēdējo 15 gadu laikā veiktie pētījumi, izmantojot dažādus dzīvnieku modeļus un uzvedības sistēmas, skaidri parāda, ka pusaudža smadzenes ir jutīgas gan pret dzimumdziedzeru steroīdu aktivizēšanas, gan organizācijas iedarbību (pārskatīts Sisk un Zehr, 2005). Un, tāpat kā citi strauju attīstības pārmaiņu periodi, pusaudža vecums ir noteikts iespēju loks smadzeņu pārveidošanai, kas atkarīga no steroīdiem.

Mūsu darbs, izmantojot kāmīti kā dzīvnieku modeli, sniedz pierādījumus tam, ka pusaudža gados steroīdi maina vīriešu sociālo uzvedību (Šulcs, Menards, Smits, Albers un Sisks, 2006; Schulz un Sisk, 2006). Pirms pubertātes ārstēšanas ar testosteronu nevar aktivizēt kāmju seksuālo izturēšanos, kas liek domāt, ka vēl nav notikuši nobriešanas procesi, kas padara neironu ķēdes par jutīgām pret aktivizēšanu vai organizēšanu ar steroīdu hormonu palīdzību (Meek et al., 1997; Romeo, Ričardsons un Sisk, 2002a). Un otrādi, lai gan atklātai vīriešu reproduktīvās uzvedības izpausmei pieaugušā vecumā nav absolūti nepieciešama dzimumdziedzeru steroīdu klātbūtne pusaudža gados, maksimālajai uzvedības izpausmei tas ir nepieciešams. Salīdzinot vīrišķo reproduktīvo uzvedību vīriešiem, kas kastrēti pirms pubertātes (NoT@P) vai pēcpubertātes (T@P) un pēc tam pieaugušā vecumā ārstēti ar testosteronu, pirmspubertātes NoT@P kastrātiem ir vismaz 50% vīrišķās uzvedības deficīts, salīdzinot ar vīriešiem, kas kastrēti pēc pusaudža vecuma. (Fig. 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard un Sisk, 2004). Turklāt reproduktīvās uzvedības deficīts ir ilgstošs, un to nevar novērst ne ilgstoša testosterona terapija, ne seksuāla pieredze pieaugušā vecumā (Schulz et al., 2004). Līdzīgi, pēc ārstēšanas ar estrogēnu un progesteronu, NoT@P vīriešiem ir īsāks lordozes latentums un ilgāks lordozes ilgums nekā vīriešiem, kas kastrēti kā pieaugušie (Schulz et al., 2004), kas liek domāt, ka pirmspubertāli kastrāti ir mazāk defeminēti nekā vīrieši, kas pakļauti pubertāles testosterona iedarbībai.

   

Fig. 3

Ievadu skaits kāmju tēviņiem, kam veikta gonadektomija pirms pubertātes (NoT@P) vai pēc pubertātes (T@P). Visi vīrieši tika sagatavoti ar testosteronu pieaugušā vecumā, 7 nedēļas pēc gonadektomijas un vienu nedēļu pirms pirmā uzvedības testa. T@P tēviņi izrādīja ievērojami vairāk intromission nekā NoT@P vīrieši pat pēc trīs seksuālas pieredzes ar uzņēmīgu sievieti. (Nepublicēti dati no dzīvniekiem Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA un Sisk, CL, 2004)

Iespējams, ka NoT@P vīrieši cieš no pazeminātas seksuālās motivācijas. Viens no veidiem, kā risināt šo jautājumu, ir salīdzināt latentuma laiku, lai iesaistītos gan ano-ģenitāliju izmeklēšanā (AGI), gan piestiprināšanā starp vīriešiem, kuriem gonadektomija ir izoperēta pirms (NoT@P) un pēc pubertātes (T@P). Ja seksuālā motivācija ir atkarīga no dzimumdziedzeru hormonu iedarbības pusaudža gados, mēs prognozējam ilgāku latentumu, lai iesaistītos seksuālajā uzvedībā NoT@P vīriešiem. Patiešām, atkārtoti saskaroties ar estrus mātītēm, NoT@P tēviņiem ir nepieciešams ilgāks laiks, lai sāktu AGI un augtu, salīdzinot ar T@P tēviņiem (Fig. 4). Tādējādi, papildus seksuālās veiktspējas aspektu organizēšanai, šķiet, ka pubertātes hormoni organizē arī seksuālās uzvedības atalgojošos aspektus. Lai atbalstītu šo iespēju, DA agonista apomorfīna centrālā ievadīšana pieaugušā vecumā atjauno NoT@P tēviņu uzvedības pieaugumu līdz pieaugušajiem raksturīgajam līmenim, kas liecina, ka testosterons pusaudža gados parasti organizē dopamīnerģiskās nervu ķēdes (Salas-Ramirez, Montalto un Sisk, 2006. ). Tomēr joprojām ir daudz interesantu jautājumu. Vai NoT@P tēviņš nospiestu mātīti ar estrus vai arī izvēlētos nosacītu vietu pārošanās vietai? Turpmākajos pētījumos tiks pētīta pubertātes hormonu loma seksuālās motivācijas un seksuālās veiktspējas organizēšanā.

   

Fig. 4

Anogenitālās izmeklēšanas (AGI) latentums un ilgums kāmju tēviņiem, kam veikta gonadektomija pirms pubertātes (NoT@P) vai pēc pubertātes (T@P). Visi tēviņi tika sagatavoti ar testosteronu pieaugušā vecumā 7 nedēļas pēc gonadektomijas un vienu nedēļu pirms pirmā uzvedības testa. A. T@P tēviņiem uzrādīja līdzīgu AGI latentumu trijos testos ar estrus mātīti, turpretim NoT@P tēviņiem palielināja AGI latentumu trešā testa laikā ar estrus mātīti. B. T@P tēviņiem trijos uzvedības testos ar estrusu mātīti tika samazināts mount latentums, turpretim noT@P tēviņiem trijos uzvedības testos netika novērotas nekādas izmaiņas mount latentumā. Šie dati liecina, ka pubertātes dzimumdziedzeru hormoniem ir ilgstoša, veicinoša ietekme uz pieaugušo vīriešu motivāciju iesaistīties seksuālā uzvedībā ar sievieti. (Nepublicēti dati no dzīvniekiem Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA un Sisk, CL, 2004).

Prepubertālas uzvedības reakcija uz steroīdiem

Viena no ilgstošajām pusaudžu uzvedības attīstības mīklām ir iemesls, kāpēc reproduktīvās uzvedības aktivizēšana, reaģējot uz steroīdu iedarbību, tiek vājināta pirmspubertālajos vīriešu kāmjos. Ja zems androgēnu līmenis pirms pubertātes ierobežo vīriešu seksuālās izturēšanās izpausmes vīriešiem pirmspubertālē, tad, papildinot endogēnos androgēnus vīriešiem pirmspubertālē, vajadzētu radīt pārošanos. Izrādās, ka tas tā nav (Meek et al., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson un Sisk, 2001; Romeo, Vāgners, Jansens, Didrihs un Sisks, 2002b), neskatoties uz to, ka AR un ER skaits un sadalījums visā pārošanās ķēdē ir līdzīgi ar hormoniem ārstētiem pirmspubertāles un pieaugušajiem kastrātiem (Meek et al., 1997; Romeo, Diedrich un Sisk, 1999; Romeo et al., 2002a). Tāpēc šķiet, ka androgēni un AR ir nepieciešami, bet nav pietiekami, lai izteiktu vīriešu seksuālo uzvedību.

Līdz šim centieni identificēt faktorus, kas ierobežo seksuālo aktivitāti pirms pubertātes, ir bijuši dažādi. Fos reakcija uz ķīmijensorām, kas iegūtas no graujošām mātītēm, ir līdzīga prepubertālā un pieaugušo kāmju tēviņiem (Romeo, Parfitt, Richardson un Sisk, 1998). Šie dati parāda, ka maņu transdukcijas mehānismi ir nobrieduši pirms pubertātes. Tādējādi nepilngadīgi tēviņi spēj noteikt mātīšu kemosensorās norādes; atšķirībā no pieaugušajiem tas, kā viņi reaģē uz šīm norādēm. Viens no iespējamiem izskaidrojumiem ir tas, ka vīrieši pirmspubertālē nav motivēti iesaistīties seksuālā uzvedībā. Mēs esam noskaidrojuši, ka prepubertālajiem vīriešu kāmjiem MPOA nav izteiktas dopamīnerģiskas atbildes reakcijas uz sieviešu feromoniem, turpretim seksuāli naivu pieaugušiem vīriešiem ir spēcīgas MPOA dopamīnerģiskas reakcijas uz tiem pašiem stimuliem (Fig. 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland un Sisk, 2003). Tāpat pirmspubertāli vīrieši neuzrāda pieaugušajiem raksturīgo cirkulējošā testosterona pieaugumu pēc sieviešu feromonu iedarbības (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo un Sisk, 1999). Tādējādi sieviešu feromoni šķiet beznosacījuma stimuls neiroķīmiskajām un neiroendokrīnajām reakcijām pieaugušiem, bet ne pirmspubertāliem vīriešiem, kas liek domāt, ka šo sabiedriski nozīmīgo maņu stimulu izpausme mainās pubertātes attīstības laikā, iespējams, saistīta ar atalgojošo īpašību iegūšanu un seksuālo motivāciju. Turklāt, kaut arī testosterons atvieglo sievietes AGI sievietēm pirmspubertāles vīriešiem, šī iedarbība ir atkarīga no tā, vai vīrietis iepriekš ir bijis vai nav ticis pakļauts estrālā mātītei. Varbūt pārsteidzoši, ka ārstēšana ar testosteronu samazina latentumu un palielina AGI ilgumu tikai seksuāli naiviem pirmspubertāles vīriešiem (Fig. 6). Turklāt pirmspubertāles vīriešiem, kuriem ir bijusi viena iepriekšēja pieredze ar mātēm, ir daudz garāka AGI latence un īsāks AGI ilgums nekā vīriešiem, kuri pirmo reizi mijiedarbojas ar mātītēm, kuras ir uzņēmīgas (Fig. 6). Šie dati liek domāt, ka mijiedarbība ar sievišķīgu sievieti ir nelabvēlīga, nevis atlīdzinoša pirms pubertātes, tādējādi novēršot jebkādu testosterona veicinošo iedarbību uz AGI turpmākās mijiedarbības laikā ar mātīti. Būtu interesanti uzzināt, vai spēcīgas sievietes agrīnas iedarbības negatīvās uzvedības sekas saglabājas pusaudža un pieauguša cilvēka vecumā, īpaši ņemot vērā, ka atkārtota iedarbība uz sievietēm, kuras ir skaudras laikā pusaudža vecums parasti veicina vīriešu reproduktīvās uzvedības izpausmes (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto un Sisk, 2007).

   

Fig. 5

Prepubertāla un pieauguša vīrieša mediālās preoptiskās zonas (MPOA) dopamīnerģiskās reakcijas uz sieviešu feromoniem, kas atrodas maksts sekrēcijās. Pieaugušiem vīriešiem novēro MPOA dopamīnerģiskās aktivitātes palielināšanos, pakļaujot sieviešu maksts sekrēcijām, turpretim vīriešiem, kas atrodas pirmspubertāli, nav izteiktas MPOA dopamīnerģiskās reakcijas uz sieviešu feromoniem. (Atkārtoti no Šulcs, KM, Ričardsons, HN, Romeo, RD, Moriss, JA, Lookingland, KJ un Sisk, CL, 2003).

 

   

Fig. 6

Prepubertālu vīriešu kāmju latentums iesaistīties estrālās sievietes anoģenitālajā izmeklēšanā (AGI) un kopējais laiks, kas pavadīts sievietes izmeklēšanai 15 minūtes mijiedarbības laikā. A. Seksuāli naiviem ar testosteronu ārstētiem pirmspubertāles vīriešiem AGI latences ir īsākas nekā tukšā dūšā ārstētiem pirmspubertāles vīriešiem, bet seksuālā pieredze novērš testosterona veicinošo ietekmi uz AGI latentumu. B. Ar seksuāli naivu testosteronu ārstētiem vīriešiem AGI ilgums bija ilgāks nekā tukšā dūšā ārstētiem vīriešiem, bet testosteronam nebija lielas ietekmes uz AGI ilgumu seksuāli pieredzējušiem vīriešiem. Šie dati liecina, ka iepriekšējā seksuālā pieredze mazina motivāciju izmeklēt sievieti. (Nepublicēti dati par dzīvniekiem, kas iegūti no dzīvniekiem Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA un Sisk, CL, 2004)

 

Lai arī ārstēšana pirmspubertālā androgēnā nevar izraisīt kopulāciju, jaunākais mūsu laboratorijas darbs liecina, ka kāmja nervu sistēma ir jutīga pret testosterona organizējošajām darbībām uz reproduktīvo uzvedību pirms pusaudža (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez un Sisk, 2007). Kastrācija plus 19 dienu testosterona iedarbība pirms pusaudža vai tā laikā, bet ne pēc pusaudža vecuma atviegloja izturēšanos, kad testosterons tika aizstāts pieaugušā vecumā. Arī vīriešiem, kas pakļauti testosterona iedarbībai pirmspubertāli, pieaugušā vecumā tika novērota lielāka iejaukšanās nekā vīriešiem, kuri tika pakļauti testosterona iedarbībai pubertātes laikā vai pēc tās (Schulz et al., 2007). Šie dati liecina, ka testosterona spēja organizēt uzvedības neironu ķēdes samazinās līdz ar vecumu un pusaudža vecums iezīmē ilgstoša pēcdzemdību jutīga perioda beigas testosterona iedarbībai.

Farmakoloģiskie androgēni

Iepriekšējie dati liecina, ka endogēni dzimumdziedzeru steroīdi veicina motivētu uzvedību pusaudža gados. Kas notiek, ja kāds pats administrē androgēnus līmenī līdz 100x normālai fizioloģiskai koncentrācijai? Tā ir anaboliski androgēno steroīdu (AAS) ļaunprātīgas izmantošanas problēma (pārskatīta 2006. Gadā Brower, 2002; Klarks un Hendersons, 2003). Šeit ir piemērota īsa novirze: visi AAS ir testosterona atvasinājumi, visiem AAS ir oglekļa skelets ar 4 kausētiem gredzeniem, lielākajā daļā ir 19 ogleklis. AAS galvenokārt tiek izmantotas to anabolisko (muskuļu stiprināšanas) efektu dēļ. Tomēr, kā norāda viņu nosaukums, AAS ir arī androgēnas īpašības. Testosterons ir loģiska izvēle pētījumos ar dzīvniekiem, lai izpētītu androgēnu atlīdzības pamatmehānismus. Tā joprojām ir populāra izvēle arī lietotājiem, visbiežāk ilgstošas ​​darbības testosterona esteru, piemēram, testosterona propionāta, veidā. 2006 testosterons bija visizplatītākā aizliegtā viela, kas tika konstatēta urīna analīzēs WADA akreditētās laboratorijās (WADA, 2006). Testosterons veidoja lielāko daļu (34%) no AAS pozitīvajiem urīna testiem 2000 Sidnejas olimpiskajās spēlēs (Van Eenoo un Delbeke, 2003). Tāpat AAS lietotāju urīna testos 41% testosterona (Pārlūks, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). Lietojot lielas devas, AAS rada būtiskas izmaiņas uzvedībā. Jo īpaši, ņemot vērā to ciešo saistību ar testosteronu, AAS lietošana pusaudžu gados traucē normāli attīstīt pusaudžu nervu sistēmas steroīdu vidi, ieskaitot steroīdu iedarbības daudzumu, laiku un veidu.

Tāpat kā citu nelikumīgu narkotiku lietošana, AAS ļaunprātīga izmantošana cilvēkam ir pusaudžu problēma. Saskaņā ar 1994 nacionālo mājsaimniecību apsekojumu par narkotiku lietošanu (SAMHSA / OAS, 1996), steroīdu lietošanas maksimums vēlīnā pusaudža vecumā 18 gadu vecumā. Turklāt aptaujā Monitor the Future (Džonstons, O'Mallijs un Bahmans, 2003), steroīdu lietošanas biežums vidusskolas vecuma cilvēkiem (2.7%) mūža garumā bija salīdzināms ar kreka kokaīna (3.5%) vai heroīna (1.4%) rādītājiem. Steroīdu lietošana arvien biežāk tiek novērota arī jaunākā vecumā: 2.5% 8th klases skolēnu (13 – 14 gadi) ir lietojuši steroīdus, līdzīgi kā plaisu biežums (2.5%) un heroīna lietošana (1.6%). Šī tendence attiecībā uz AAS lietošanu agrīnā pusaudža vecumā ir īpaši satraucoša, ņemot vērā bažas par 1), ka pusaudži var būt īpaši jutīgi pret AAS ļaunprātīgu izmantošanu, un 2), ka pusaudžu AAS iedarbība farmakoloģiskā līmenī var būtiski mainīt normālu smadzeņu un uzvedība, lai izraisītu pārspīlētas morfoloģiskās un uzvedības reakcijas, akūti un hroniski.

Neatbilstoša agresija ir uzvedības reakcija, kas visbiežāk tiek saistīta ar cilvēku AAS ļaunprātīgu izmantošanu. Publicētajos gadījumu ziņojumos steroīdu lietošana ir saistīta ar vairākām vardarbīgām slepkavībām (Conacher un Workman, 1989; Pāvests un Katz, 1990; Pāvests, Kouri, Pauels, Kempbels un Katzs, 1996; Schulte, Hall un Boyer, 1993). Pašreizējo AAS lietotāju aptaujās paaugstināta agresija un aizkaitināmība bija AAS lietošanas biežākās uzvedības blakusparādības (Bonds, Choi un pāvests, 1995; Galligani, Renck un Hansen, 1996; Midlijs, Heather un Davies, 2001; Parrott, Choi un Davies, 1994; Perijs, Kučers, Lunds, Yates, Holmans un Demers, 2003). Tomēr, ņemot vērā androgēnu iedarbības diapazonu, psihisko simptomu daudzveidību un iepriekš pastāvošo psihisko disfunkciju potenciālu, ir grūti noteikt precīzu AAS lomu šajos cilvēku agresijas gadījumos. Potenciālo pētījumu rezultāti par brīvprātīgajiem cilvēkiem, kuri saņem AAS injekcijas, ir dažādi: Trikera et al (1996) un O'Connor et al (2004) nav ziņots par dusmīgas izturēšanās palielināšanos, kamēr citos pētījumos novērota pastiprināta agresija (Dalijs, Su, Šmits, Pikars, Mērfijs un Rubinovs, 2001; Hannans, Frīdls, Zolds, Ketlers un Plimāts, 1991; Kouri, Lukas, pāvests un Oliva, 1995; Pāvests un Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz un Rubinow, 1993). Neskatoties uz to, ir svarīgi paturēt prātā, ka brīvprātīgajiem cilvēkiem ievadītās devas ir daudz mazākas nekā ķermeņa veidošanas vietnēs ieteiktās devas, un ārstēšanas ilgums parasti ir īss. Tādējādi kopumā šķiet taisnīgi secināt, ka AAS var uzlabot agonistisko izturēšanos vismaz jutīgos indivīdos. Pāvests un citi (1994) atklāja, ka AAS izraisa psihiskus simptomus neaizsargātām personām.

Pētījumi ar dzīvniekiem ir snieguši arī pārliecinošus pierādījumus par AAS izraisītu agresiju. Pusaudžu kāmju vīriešu kāmjiem, kurus hroniski ārstē ar lielām steroīdu devām, ir īsāks uzbrukuma latentums un lielāks uzbrukumu un kodumu skaits pret iebrucējiem vīriešiem, salīdzinot ar neārstētiem vīriešiem (Harisons, Konnors, Nowak, Nash un Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison un Ferris, 1997). Līdzīgi, viegla provokācija (astes šķipsnu rašanās) rada pastāvīgu agresijas pieaugumu pusaudžu tēviņu tēviņiem, ieskaitot agresiju pret mātītēm (Kinthems un Makginniss, 2006). Vēl lielākas bažas rada tas, ka pusaudžu AAS iedarbība kāmjos izraisa ilgstošu agonistiskās izturēšanās palielināšanos, kas saglabājas pēc steroīdu lietošanas pārtraukšanas (Grimes un Melloni, 2006). Šīs uzvedības izmaiņas pavada ilgstoša nervu shēmas pārveidošana priekšējā hipotalāmā. Proti, pusaudžu AAS iedarbība kāmjos pastiprina arginīna vazopresīnu (AVP, Grimes un Melloni, 2006) un noregulē serotonīnu un serotonīnerģiskos 5HT1A un 5HT1B receptorus (Ricci, Rasakham, Grimes un Melloni, 2006). Nav pārsteigums, ka AAS maina arī AR smadzeņu līmeni. Testosterona vai nandrolona hroniska iedarbība palielina šūnu kodola AR žurku tēviņiem (Menards un Harlans, 1993; Wesson un McGinnis, 2006). Tādējādi AAS ir iespējams uzlabot no androgēniem atkarīgu uzvedību, gan papildinot endogēnos androgēnus, gan palielinot androgēno reakciju, palielinot AR ekspresiju.

Salīdzinot ar agonistisko uzvedību, AAS ir mazāk izteikta ietekme uz pārošanās izturēšanos vīriešu kārtas grauzējiem, un reakcija ir atkarīga no izmantotā steroīda (pārskatīts Klarks un Hendersons, 2003). Vīriešu kāmjiem, kas testosteronu patērē iekšķīgi lietojamos šķīdumos, ejakulācijas palielinājās atkarībā no devas (Wood, 2002). Tomēr ne testosterons, ne nandrolons neuzlaboja pārošanos pusaudžu žurku tēviņiem. Stanozolols, relatīvi mazāk spēcīgs AAS ar minimālu androgēnu aktivitāti, faktiski kavēja gan pārošanos, gan agresiju (Farrell un McGinnis, 2003), domājams, samazinot endogēno androgēnu līmeni.

Īpaši svarīgi atzīmēt, ka pusaudžu un pieaugušo kāmji var parādīt atšķirīgu uzvedības reakciju uz AAS iedarbību. Kaut arī AAS ievērojami uzlaboja agonistisko izturēšanos pusaudžu vīriešiem, tā pati attieksme pieaugušā vecumā izraisīja tikai nelielu agresīvas uzvedības pieaugumu un ievērojami samazināja seksuālo izturēšanos (Salas-Ramirez, Montaldo and Sisk, 2008). Tas saskan ar pusaudža vecuma jēdzienu kā jutīgu periodu androgēnu darbībai. Turklāt, tāpat kā pieaugušie kāmji vīrieši iegūst toleranci pret eksogēnu testosteronu (Peters un Wood, 2005), mēs uzskatām, ka jaunattīstības vīrieši iegūst toleranci pret testosteronu nobriešanas laikā. Tādējādi AAS ietekme mainās visā pusaudža attīstībā, un pusaudža AAS iedarbība var izraisīt pārmērīgu agresīvu un seksuālu uzvedību, kas var saglabāties arī pieaugušā vecumā.

Androgēnu pastiprinošā iedarbība

Pārošanās un cīņa ir gandarījums (vismaz, ja jūs uzvarējat cīņā). Žurku tēviņi atkārtoti nospiedīs sviru, lai kopētu ar mātīti (Everits un Stacey, 1987). Tāpat peles un vīriešu kāmji veidos kondicionētu vietas izvēli (CPP) vietām, kur viņi iepriekš ir uzvarējuši cīņās (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador un Simon, 1995; Meisel un Joppa, 1994). Ja AAS var uzlabot sociālās izturēšanās atalgojumu virs līmeņa, kāds parasti tiek novērots vīriešiem, kuri ir neskarti ar dzimumdziedzeriem, ir loģiski sagaidīt, ka pats testosterons varētu būt izdevīgs. Tas tika pārbaudīts, izmantojot divus labi zināmus dzīvnieku atlīdzības un stiprināšanas modeļus: CPP un pašpārvaldi. Šo pētījumu rezultāti parāda, ka testosterons pastiprinās eksperimentālā kontekstā, kur anaboliskajai iedarbībai un sportiskajam sniegumam nav nozīmes. Izmantojot CPP, testējamā viela atkārtoti tiek savienota pārī ar unikālu vidi (piemēram, ar noteiktu kameru testēšanas aparātā). Tiklīdz dzīvnieks saistīs testējošo pastiprinošo vielu ar šo vidi, viņš meklēs vidi pat bez atlīdzības. Pirmajos ziņojumos par androgēnu atlīdzību laboratorijas dzīvniekiem tika izmantotas sistemātiskas testosterona injekcijas, lai izraisītu CPP peļu tēviņiem (Arnedo, Salvadora, Martinez-Sanchis un Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvadora, Martinez-Sanchis un Pellicer, 2002) un žurkām (Aleksandrs, Packards un Hiness, 1994; de Beuns, Jansens, Slangens un Van de Polls, 1992). Pēc tam mūsu laboratorija izmantoja testosterona pašpārvaldi, lai pierādītu androgēnu pastiprināšanos (Johnson un Wood, 2001). Mēs noskaidrojām, ka vīriešu kāmji brīvprātīgi patērēs testosterona šķīdumus iekšķīgai lietošanai, izmantojot gan 2 pudeles izvēles testus, gan ēdiena izraisītu dzeršanu. Vēlākos pētījumos mēs pierādījām iv pašinjekciju žurku un kāmju tēviņiem (Vuds, Džonsons, Ču, Šads un Selfs, 2004). Intravenoza ievadīšana novērš garšas vai zarnu piepildījuma iespējamo jaukto ietekmi uz androgēnu uzņemšanu.

AAS ļaunprātīgas izmantošanas kontekstā ir svarīgi nošķirt androgēnu centrālo un perifēro iedarbību. Tā kā testosteronam ir plaši izplatīta iedarbība visā ķermenī, varētu apgalvot, ka atlīdzība un stiprināšana ar sistēmiskām testosterona injekcijām ir sekundāra salīdzinājumā ar testosterona sistēmiskajām anaboliskajām un androgēnām darbībām. Citiem vārdiem sakot, varbūt testosterons samazina muskuļu nogurumu un uzlabo locītavu darbību, lai dzīvnieki vienkārši justies labāk. Patiešām, šis skaidrojums ir izmantots klīniskajā literatūrā (kaut arī bez eksperimentāliem pierādījumiem), lai argumentētu pret AAS atkarības un atkarības iespējamību (DiPasquale, 1998). Tomēr Packard et al (Packards, Kornels un Aleksandrs, 1997) parādīja, ka testosterona injekcijas tieši žurku smadzenēs var izraisīt CPP. Tāpat mūsu laboratorija ir pierādījusi intracerebroventrikulāru (icv) testosterona pašpārvaldi kāmjiem vīriešiem (Wood et al., 2004). Intracerebrālā CPP un icv pašpārvalde ar testosteronu apgalvo, ka galvenie mērķi ir mediēt androgēnu stiprināšanu.

Jāatzīmē, ka testosterona stiprināšana ne vienmēr notiek saskaņā ar tiem pašiem mehānismiem, kas iepriekš tika noteikti steroīdu iedarbībai uz seksuālo uzvedību. Kā jau iepriekš tika runāts, MPOA ir galvenā vietne vīriešu grauzēju seksuālās uzvedības organizēšanai (Korpuss, Meisel un Sachs, 2002). Kāmjiem MPOA ir bagātīgi steroīdu receptori, un testosterona implanti MPOA atjauno seksuālo aktivitāti ilgstošos kastrātos (Koks un Swann, 1999). Šo steroīdu iedarbības laiks ir lēns: izturēšanās izturēšanās saglabājas vairākas nedēļas pēc orhidektomijas, un, lai atjaunotu pārošanos ilgtermiņa kastrātos, ir nepieciešama pastiprināta steroīdu iedarbība (Noble un Alsum, 1975). Tomēr testosterona injekcijas žurku tēviņu MPOA neizraisa CPP (Kings, Packards un Aleksandrs, 1999). Tas liek domāt, ka citi smadzeņu reģioni ir svarīgi androgēnu stiprināšanai.

Turpretī žurku tēviņi veidos CPP testosterona injekcijām Acb (Packard et al., 1997). Tāpat kā citu narkotiku lietošana, DA, iespējams, ir galvenais testosterona pastiprināšanas neiromediators: sistēmiskas testosterona injekcijas izraisītu CPP bloķē D1 un D2 dopamīna receptoru antagonisti (Schroeder un Packard, 2000). Tomēr atšķirībā no citām narkotikām, kas saistītas ar ļaunprātīgu izmantošanu, mūsu pētījumi ar kāmjiem liecina, ka testosterons neizraisa Acb DA izdalīšanos (Triemstra, Sato un Wood, presē). Tāpat žurku tēviņu pētījumi rāda, ka androgēni neietekmē DA bazālo līmeni vai amfetamīna stimulētu DA izdalīšanos (Birgners, Kindlundh-Hogberg, Nyberg un Bergstrom, 2006; bet arī redzēt Klarks, Lindenfelds un Gibbons, 1996). Turklāt testosterons salīdzinoši maz ietekmē Acb DA audu līmeni (Thiblin, Finn, Ross un Stenfors, 1999). Šie dati kopā liecina, ka, kaut arī testosterona stiprināšana galu galā var mainīt DA aktivitāti Acb, šie mehānismi var atšķirties no kokaīna vai citu stimulantu mehānismiem. Šajā sakarā jaunākie dati liecina, ka hroniska AAS iedarbība var mainīt jutīgumu pret DA, mainot DA metabolismu (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila un Seppala, 2005), DA receptoru līmenis (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg un Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom un Nyberg, 2003) vai DA transportētāju (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom un Nyberg, 2002).

Pašlaik īpašie steroīdu signāli, receptori un smadzeņu darbības vietas testosterona pastiprināšanai nav zināmi. Balstoties uz neseno mūsu laboratorijas pētījumu par kāmjiem, šķiet, ka testosterona pastiprinošo iedarbību ietekmē gan androgēni, gan estrogēni (DiMeo un Wood, 2006). Bieži ļaunprātīgi izmantotā AAS ietver gan aromatizējamus, gan aromātiskus androgēnus (Gallaway, 1997; WADA, 2006). Tas nozīmē, ka gan AR, gan ER var atlīdzināt par steroīdu stimuliem. Pastāv papildu iespēja, ka testosterona stiprināšanu var izraisīt klasisko un negenomisko receptoru kombinācija.

Vairāki pierādījumi norāda uz genogēnu receptoru darbību AAS pastiprinošajā iedarbībā. Papildus retajam AR sadalījumam Acb un VTA, androgēnu pastiprināšanas laika kurss ir ātrs (<30 min), un signāla apstrāde, izmantojot klasisko AR, var nebūt pietiekami ātra pastiprināšanai. Attiecīgi, lai pārbaudītu neģenomas AR nozīmi AAS pastiprināšanā, mēs izmantojām divas papildu metodes (Fig. 7). Vienā eksperimentā (Sato, Johansen, Jordānija un Wood, 2006), mēs ļāvām žurkām ar sēklinieku feminizācijas mutāciju (Tfm, skatīt šo jautājumu) pašiem ievadīt dihidrotestosteronu (DHT), kas nav aromātisks androgēns. Tfm mutācija ievērojami samazina ligandu saistīšanos AR. Neskatoties uz to, Tfm žurkas un viņu savvaļas tipa vīriešu kārtas māsas un brāļi un māsas, kuras pašiem ievada aptuveni vienādu daudzumu DHT. Tas norāda uz DHT negenomisko iedarbību. Turpmākajā pētījumā mēs noskaidrojām, vai vīriešu kāmji pats administrēs DHT, kas konjugēts ar liellopu seruma albumīnu (BSA, Fig. 8, Sato un koks, 2007). DHT-BSA konjugāti ir membrāncaurlaidīgi; tādējādi to iedarbība aprobežojas ar šūnas virsmu. Kāmji, ko pats ievada DHT, kā tika pierādīts iepriekš (DiMeo un Wood, 2006). Viņi parādīja līdzīgu priekšroku DHT-BSA konjugātiem, bet nespēja pašiem ievadīt BSA vien.

    

Fig. 7

Vidējais deguna deguns dihidrotestosterona (DHT) pašinjekcijas laikā savvaļas tipa (WT, pa kreisi, n = 17) un sēklinieku feminizācijas (Tfm) žurkām (pa labi, n = 13). Aktīvā cauruma deguna kontakti (saistīti ar DHT infūziju) tiek parādīti kā melnas joslas, bet deguna spraugas (vairāk ...)

    

Fig. 8

Vidējie un individuālie aktīvo / neaktīvo deguna kontakta koeficienti arī Sīrijas kāmīšos, kas pats ar sevi pārvalda DHT, BSA, DHT, kas savienoti ar BSA, izmantojot linkera molekulas [DHT-3-karboksimetiloksīma-BSA (DCB), DHT-17-hemisukcināta-BSA (DHB)]. kā DHT tikai ar linkera molekulām (vairāk ...)

Šie dati norāda uz šūnu virsmas AR centrālo lomu androgēnu stiprināšanā. Pašlaik precīzs šādu receptoru raksturs nav zināms. Ir ierosināts, ka androgēni var darboties uz šūnu virsmas, saistoties ar tam paredzēto membrānu AR (Tomass, Dressing, Pangs, Bergs, Tubbs, Benninghoff un Doughty, 2006, skatiet arī šo jautājumu). Tas var būt klasiskā ekstrakodolenda formā, kā ziņots hipokampā (šajā jautājumā Sarkey et al.). Alternatīvi, iepriekšējie pētījumi ir aprakstījuši arī steroīdu saistošās vietas citās neirotransmiteru sistēmās. Konkrēti, dažādi steroīdu hormoni, ieskaitot AAS, var allosteriski modulēt GABA-A receptoru (Hendersons, 2007; Lamberts, Belelli, Pedens, Vardijs un Peters, 2003). Tāpat sulfāti neirosteroīdi var mainīt aktivitāti N-metil-D-partelatīvo receptoru apakštipi (Malajevs, Gibbs un Farbs, 2002) receptori. Šī ir svarīga joma turpmākiem pētījumiem.

Kāpēc vajadzētu būt membrānas AR? Kā jau iepriekš tika runāts, pastāv cieša saistība starp androgēnu sekrēciju un sociālās izturēšanās atalgošanu. Mēs varam spekulēt, ka testosterona sekrēcijas palielināšanās, kas seko pārošanai vai cīņai, pastiprina uzvedību. Ja tā, ir nepieciešams ātri stimulēt (uzvedība) un atlīdzība (testosterons). To vislabāk var panākt, saistoties ar membrānu AR. Šajā sakarā būtu interesanti noteikt, vai androgēnu sekrēcijas nostiprināšana pārošanās laikā mazina seksuālās uzvedības labvēlīgo ietekmi.

Kopsavilkums

Šeit mēs apskatām pierādījumus tam, ka androgēni ir spēcīgi mediatori pieaugušo motivētai uzvedībai, un tālāk, ka androgēnu iedarbības laiks attīstības programmu laikā no androgēnu atkarīgas motivētas uzvedības pieaugušā vecumā. Anaboliskie steroīdi ātri kļūst par iecienītākajām narkotikām, ko pusaudži ASV ļaunprātīgi izmanto. Kaut arī AAS var nebūt atkarīga no kokaīna vai heroīna atkarības, mēs tikai sākam izprast androgēnu stiprināšanas un atkarības potenciālu. Jo īpaši, tā kā jauniešu sports kļūst konkurētspējīgāks, pieaug spiediens uz jaunattīstības sportistiem lietot steroīdus, sākot no jaunākiem gadiem. Šī tendence ir satraucoša, ņemot vērā jaunus pierādījumus par steroīdiem jutīgu nervu nobriešanu pusaudžiem.

Neskatoties uz to, ka gan sabiedrība, gan zinātniskā sabiedrība ir palielinājusi izpratni par dziļajām neironu izmaiņām, kas pavada pusaudža gados, pubertātes attīstības neirobioloģijas eksperimentālie pētījumi ir ierobežoti. Dzīvnieku pusaudžu attīstības modeļi ir nepieciešami, lai izpētītu, kā hormonu iedarbības laiks attīstības laikā palielina indivīda psihopatoloģijas un narkotiku lietošanas risku un kāda veida pieredze mazina vai pastiprina pubertāles laika noviržu uzvedības ietekmi. Piemēram, sociālie faktori, piemēram, vienaudžu ietekme, saasina pubertātes laika ietekmi uz vielu un alkohola lietošanu (Bīls, Natsuaki un Ge, 2007; Patton, Novy, Lee un Hickok, 2004; Simons-Mortons un Haynie, 2003; Vištroms un Pedersens, 2001). Dzīvnieku pubertātes laika modeļi arī ietekmēs cilvēku pētījumu centienus, un tie, iespējams, novedīs pie efektīvākas terapeitiskās iejaukšanās pusaudža gados.

Pateicības

Zemsvītras piezīmes

Atsauces