Erektilās disfunkcijas vadība nākotnei
Journal of Andrology, Vol. 30, Nr. 4, jūlijs / augusts 2009
Autortiesības © American Andrology Society
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
No Uroloģijas katedras, Džeimsa Bukanana Bradija Uroloģijas institūta, Johns Hopkins medicīnas iestādes, Baltimora, Merilenda.
Kopsavilkums Erektilās disfunkcijas (ED) ārstēšanas jomā laika gaitā ir novērotas dažādas intervences, lai vīrieši varētu veikt dzimumaktu. Pēdējā laikā ievērojamais progress ED pētījumos ir novedis pie arvien efektīvākām ārstēšanas metodēm, kuru pamatā ir padziļinātas zināšanas par dzimumlocekļa erekcijas zinātnisko pamatojumu. Pašreizējās koncepcijas liecina, ka terapeitiskās perspektīvas nākotnē ietver jaunas farmakoterapijas, augšanas faktoru terapiju, gēnu terapiju un reģeneratīvo medicīnu. Šī pārskata mērķis ir iepazīstināt ar pamatiem turpmākajām terapijām ED ārstēšanā.
Erektilās disfunkcijas (ED) vadība pēdējos 25 gados ir ievērojami virzījusies uz priekšu, ieviešot daudzas ievērojamas terapeitiskās iespējas. Ne pārāk sen, ED vadība lielā mērā bija vērsta uz psihosociāliem vai hormonāliem faktoriem, saskaņā ar pieņēmumu, ka šie traucējumi bija traucējumi. Līdz ar to terapija parasti tika veikta psihoanalīzes, seksuālās terapijas un hormonālās iejaukšanās formās. Ja šāda vadība nedarbojās, tika izmantotas alternatīvas stratēģijas, sākot no augu piedevām, kas paredzētas, lai uzlabotu seksuālo sniegumu ar mehāniskām ierīcēm. Pēdējā gadījumā 1950s agrīnie dzimumlocekļa implanti un vēlu 1960 vakuuma sūkņu tehnoloģija apstiprināja, ka tie rada dzimumlocekļa stingrību, novēršot nepieciešamību iegūt pilnīgas zināšanas vai pielietot erekcijas reakcijas fizioloģijas vai bioķīmiskās īpašības.
Pēdējā laikā zinātnes sasniegumi dzimumlocekļa erekcijas fizioloģijā un molekulārajos mehānismos ir radījuši novatoriskus ārstēšanas veidus ED. Sākotnējā 1970s, diezgan radikāla pieeja bija dzimumlocekļa revaskularizācijas apraksts, kas paredzēts, lai atjaunotu dzimumlocekļa asins plūsmas funkciju un pamatu dzimumlocekļa asinsriti. Izrādījās, ka šīs operācijas radītu tikai ierobežotu lomu ED ārstēšanas terapijā, kas kalpo šaurajai vīriešu grupai ar ED, kas saistīts ar traumatisku plaušu artēriju plīsumu, kas piegādā dzimumlocekļa asinis.
Pēc tam tika panākts ievērojams progress farmakoloģisko terapiju jomā - ārstēšana, kas balstījās uz attīstīto izpratni par ķīmiju, kas saistīta ar ķermeņa audiem un asinsvadu reaktivitāti dzimumlocekļa iekšienē. Šīs sērijas bija intrakavernoza farmakoterapija, ko ieviesa agrīnā 1980, intrauretrālā farmakoterapija, kas tika ieviesta vidū 1990s, un mutvārdu farmakoterapija, kas tika ieviesta vēlu 1990s - visi pierādīja, izmantojot stingru fundamentālu zinātnisko un klīnisko izpēti, lai atspoguļotu derīgas un efektīvas ED ārstēšanas iespējas.
Kopā ar šo revolūciju ED terapijās parādījās jauni domāšanas veidi par terapijas novērtēšanu un piešķiršanu pacientiem. Pirmkārt, problēmas definīcija bija precīzāka un eifēmiskāka kā “nespēja sasniegt un uzturēt pietiekami kvalitatīvas erekcijas, lai atļautu apmierinošu dzimumaktu” (Nacionālie veselības institūti, 1992). Turklāt tika pieņemts, ka ED bija subjektīvs raksturojums un pareizi iesaistīja pacientu un partneri atbilstošas terapijas noteikšanā, novērtēšanā un uzsākšanā. Saskaņā ar šo jauno klīniskās prakses pieeju tika veicinātas mazāk invazīvas un citādi atgriezeniskas terapijas. Šī kustība vēl vairāk ieteica pacientiem palielināt iespēju būt lēmumu pieņēmējiem attiecībā uz viņu ED pārvaldību. Perorālie medikamenti, piemēram, perorālie 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitori (PDE5), tiek atzīti par pirmās izvēles terapiju; vakuuma ierīces un dzimumlocekļa injekcijas ir otrās līnijas terapija; un dzimumlocekļa protēžu operācija tiek nozīmēta kā trešās līnijas terapija.
Pašreizējie ED pasākumi ir sekas, ko rada ievērojams progress seksuālās medicīnas jomā. Jaunās terapijas īpaši norāda uz erekcijas fizioloģijas šūnu un molekulārās zinātnes attīstību. Slimību stāvokļa epidemioloģiskās asociācijas ar traucētu asinsvadu bioloģiju, neirofizioloģiju un endokrinoloģiju ir palīdzējušas pārskatīt domāšanu par patofizioloģiskajiem mehānismiem, kas ir atbildīgi par ED. Tagad ir atzīts, ka ED riska faktori ir pieaugošs vecums, sirds un asinsvadu slimības, cukura diabēts, vides riska faktori, piemēram, cigarešu smēķēšana, un dzīvesveida faktori, piemēram, fiziskās aktivitātes trūkums. Neapšaubāmi, kopīga zinātniska darbība, kurā iesaistīti dažādu biomedicīnas disciplīnu speciālisti, ir veicinājusi jaunu zinātnisko izpratni un radījusi stratēģijas, kas ir novedušas pie efektīvas ED pārvaldības daudzos vīriešos visā pasaulē.
Šajā kritiskajā brīdī šajā jomā, jo īpaši ar efektīvas perorālās terapijas pieejamību ED, rodas jautājums, vai mēs patiešām esam sasnieguši “ideālo terapiju”. Patiesībā, lai arī pašreizējie piedāvājumi ir vieglāk pārvaldāmi, zinātniski pamatoti un klīniski pierādīti kā efektīvi nekā agrāk, tiem joprojām ir savi trūkumi. Tie ietver novērojumus, ka tie ne vienmēr ir efektīvi vai ērti lietojami, un tiem ir arī ierobežota spontanitāte. Turklāt tie patiesi neizlabo, neārstē un nenovērš ED. Šie trūkumi šajā jomā ir labi atzīti, un daudzi pētnieki turpina izpētīt uzlabotas ED ārstēšanas metodes, kas atbilstu ideālas terapijas augstākiem mērķiem.
No šī viedokļa šī eseja ir paredzēta, lai prezentētu vairākus nozīmīgus biomedicīnas pētījumu virzienus, kas nākotnē varētu veicināt ED klīnisko terapiju. Vispārīgi runājot, šādos virzienos ietilpst farmakoterapija, augšanas faktora terapija, gēnu terapija un reģeneratīvā medicīna, kas atbilst zināšanām par galvenajiem molekulārajiem mērķiem, kā arī primārajām bioloģiskajām sastāvdaļām, kas ir pamatā erekcijas fizioloģijai. Pārskatot šos jautājumus, es ceru sniegt ieskatu par to, kas var būt daudzsološi, jauni veidi, kas ļaus ārstiem labāk pārvaldīt ED pēc pašreizējām iespējām šajā jomā.
Farmakoterapija
ED terapijas perspektīvā pēdējo gadu laikā ir palielinājusies farmakoterapeitiskā pieeja pārvaldībai. Šis novērojums diez vai ir pārsteigums, atzīstot to, ka farmakoloģiskie līdzekļi kalpo efektoru molekulu replikācijai un citādi aktivizē signalizācijas mehānismus, kas iesaistīti erekcijas reakcijas ražošanā. Šajā sakarā terapeitiskās stratēģijas parasti tiek iedalītas kategorijās atkarībā no perifērajiem un centrālajiem iedarbības līmeņiem, atsaucoties uz neiroloģisko sistēmu. Šī atsauce arī atzīst, ka regulējums galvenokārt ietver neiraksisu, ar endokrīno un parakrīno regulatoru palīdzību. Gan perifēriski, gan centralizēti, farmakoloģiskā vadība parasti ievēro dichotomiskās stratēģiskās shēmas, kas paredzētas antierektīlu mehānismu nomākšanai vai proerektīlu mehānismu veicināšanai, vai arī abu kombināciju.
Perifērijā, atsaucoties uz iegurni un dzimumlocekli, pašreizējās koncepcijas, kā novērst pretiekaisuma mehānismus, ir -adrenoceptoru antagonisti, endotelīna receptoru antagonisti un angiotenzīna II receptoru antagonisti (Andersson, 2001). Labi zināms ir -adrenoceptoru blokādes stratēģija, lai iebilstu pret erekcijas audu adrenerģiju izraisītu kontrakciju (Christ et al, 1990). Ar intrakavernozo farmakoterapeitisko režīmu pastāv nonspecifiska adrenoreceptoru antagonista fenolamīna klīniskā pielietošana. Šķiet, ka jēdziens par endotelīnu un angiotenzīna II receptoru antagonistu veidošanos, jo klīniskā ārstēšana ir pievilcīgs, un, iespējams, nākotnes klīniskie pētījumi var noteikt to pielietojumu.
Pēdējā zinātne par dzimumlocekļa erekcijas molekulāro pamatu ir apstiprinājusi RhoA / Rho-kināzes signalizācijas ceļa galveno lomu kā dominējošo regulatoru asinsvadu gludās muskulatūras kontrakcijai visā ķermenī, kā arī dzimumloceklī (Mills et al, 2001). Šis ceļš faktiski ir kontrakcijas mediatoru (piemēram, norepinefrīna, endotelīna un angiotenzīna II) molekulārās konverģences vieta, tā kā šis ceļš kalpo kā efektora pamats šo mediatoru molekulārajām darbībām asinsvadu audos. Pamatojoties uz šīm salīdzinoši jaunajām zināšanām, ir ļoti sagaidāms, ka tiks izstrādātas farmakoterapijas stratēģijas, kas vērstas uz RhoA / Rho-kināzes signalizācijas ceļu dzimumloceklī. Īpaša uzmanība farmakoterapeitiskajai attīstībai ir tas, vai dzimumloceklī darbojas iespējami selektīvi stimulējoši vai inhibējoši saistošie proteīni šim ceļam un var tikt izmantoti, lai vadītu erekcijas reakcijas tieši un bez nelabvēlīgām sekām citur organismā (Jin un Burnett, 2006 ).
Perifērijas stratēģijas, kas vērstas uz proerektīlu mehānismu veicināšanu, ir diezgan dažādas un ietver slāpekļa oksīda (NO) signalizācijas ceļu efektorus, fosfodiesterāzes (PDE) inhibitorus, prostanoidus, holīnogēno receptoru agonistus, vazoaktīvos peptīdus un kālija kanālu atvērējus (Andersson, 2001). Visas šīs stratēģijas ir balstītas uz neirofizioloģijas un asinsvadu gludās muskulatūras bioloģijas zinātniskajiem principiem, kas attiecas uz dzimumlocekli. Šajā laikā NO / cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) / cGMP atkarīgais proteīnkināzes I ceļš kalpo par galveno dzimumlocekļa erekcijas regulatīvo pamatu (Burnett et al, 2006). Šis ceļš piedāvā vairākas molekulāras vietas farmakoloģiskai mērķauditorijai, ieskaitot katalītiskos fermentus, bioķīmiskos kofaktorus un produktus, un noārdošos fermentus. Šis ceļš jau ir izmantots klīniskajā praksē. Vispazīstamākie ir komerciāli pieejami, perorāli efektīvi PDE5 inhibitori, piemēram, sildenafils, vardenafils un tadalafils (Corbin, 2004). Šīs zāles farmakoloģiski iedarbojas, bloķējot degradējošā enzīma PDE5 darbību dzimumloceklī (kas noārda otro NO signālu pārraides molekulu, cGMP). Šādā veidā PDE5 inhibitori pastiprina šī signalizācijas ceļa ķermeņa gludās muskulatūras relaksācijas efektus. Vēl viens šīs terapeitiskās stratēģijas piemērs ir nespecifisks PDE inhibitors papaverīns, ko pazīst intrakavernozās farmakoterapijas shēmās. NO signalizācijas ceļa pārsvars erekcijas fizioloģijā norāda, ka tā turpinās pievērst uzmanību kā erekcijas reakcijas modulācijas klīniskiem mērķiem. Nākotnē pētnieki var veicināt specifiskas terapijas, kas balstītas uz mērķtiecīgiem molekulāriem mehānismiem, kas pārsniedz PDE5 inhibīciju. Īpaša interese ir par to, ka guanilāta ciklāzes aktivatoru, kas kalpo, lai virzītu signalizācijas ceļu, kas nav atkarīgs no NO stimulācijas, izstrāde tika veikta klīniski preklīniskā līmenī ar cerīgu potenciālu (Brioni et al, 2002).
Ir pierādīts, ka prostanoīdi kontrolē gludo muskuļu fizioloģiju dzimumloceklī, un to reprezentatīvā ķīmiskā prostaglandīna E1 (pazīstama arī kā alprostadils) galvenokārt tika izmantota ED intrakavernālā farmakoterapijā (Cawello et al, 1997). Pastāvīgi pētījumi, lai raksturotu prostanoidu metabolītus, receptorus un darbības mehānismus dzimumloceklī, nākotnē var radīt nozīmīgas farmakoterapeitiskās stratēģijas. Tiek saprasts, ka dzimumlocekļa holīnerģiskās darbības veicina dzimumlocekļa erekciju kā neironu mehānismu, kas stimulē vazoaktīvo vielu endotēlija izdalīšanos, tostarp endotēlija NO (Andersson, 2001). Šīs zināšanas liek domāt, ka terapija, kas izraisa kolinergisku stimulāciju dzimumloceklī, varētu būt pievilcīga kā terapeitiskā stratēģija ED. Iespēja attīstīt farmakoterapiju, kas balstīta uz neiropeptīdu un vazoaktīvo peptīdu iedarbību dzimumloceklī, joprojām ir interese, un to rada spēcīgs fundamentāls zinātniskais darbs, kas parāda, ka šīs ķimikālijas patiešām veicina erekcijas audu regulatīvo bioloģiju (Becker et al, 2001; Guidone et al. , 2002).
Papildu farmakoterapija, iespējams, radīsies, pateicoties labākām zināšanām par gludās muskulatūras elektrofizioloģiskajām īpašībām, ieskaitot jonu kanālu funkcijas, kas saistītas ar ķermeņa gludo muskuļu bioloģiju. Terapeitiskās metodes, kas balstītas uz jonu homeostāzes mehānismiem ķermeņa gludās muskulatūras audos, šķiet pievilcīgas, pateicoties pamatregulatīvajam pamatam, kas saistīts ar jonu kustībām, kas nosaka audu kontraktilitāti (Christ et al, 1993). Ir veikti agrākie pētījumi, kas liecina, ka ED var lietot kālija kanālu atvēršanas mehānismus farmakoterapeitiskiem mērķiem (Holmquist et al, 1990; Venkateswarlu et al, 2002).
Farmakoterapija centrālajos erekcijas kontroles līmeņos piedāvā pilnīgi atšķirīgu pieeju ED ārstēšanā. Koncepcija, ka centrālā farmakoterapija varētu tikt izmantota ED vadībai, šķiet intuitīva, saprotot, ka vesels virkne erektogēnu stimulu, kas apstrādāti smadzeņu un muguras smadzeņu līmenī, izraisa dzimumlocekļa erekciju (Giuliano et al, 1995). Tomēr centrālo mehānismu, kas regulē erekcijas fizioloģiju, sarežģītība, salīdzinot ar šīs reakcijas perifērisko regulējumu, ir kavējusi nobriedušu terapeitisko iespēju ED. Tomēr ir pierādīts, ka erektilās atbildes lomā ir vairākas mugurkaula un supraspināla līmeņa neiroķīmiskās sistēmas. Lielākā no tām ir 5-hidroksitriptamīns (5-HT; serotonīns), dopamīns, oksitocīns un NO. 5-HT ir visvairāk iesaistīts dzimumlocekļa erekcijas mugurkaula regulēšanā. Dopamīnu vislabāk raksturoja kā galveno dzimumlocekļa erekcijas centrālo mediatoru, kas darbojas hipotalāma (Argiolas un Melis, 2005) paraventrikulārajā kodolā. Šajā līmenī tiek uzskatīts, ka oksitocinergiskais regulējums notiek, pamatojoties uz dopamīna signalizāciju, kā arī citu neirochemicals, piemēram, glutamāta, NO un oksitocīna, signalizāciju. Nākamā posma neiroķīmija un shēmas ir palikušas nenozīmīgas farmakoterapijas mērķa noteikšanai. Tomēr klīniskā līmenī jau ir pētītas vairākas stratēģijas. Piemēram, apomorfīns, kas darbojas kā dopamīnerģisks agonists, ir formulēts kā perorāls farmaceitisks līdzeklis, ko klīniski lieto valstīs, kas nav Amerikas Savienotās Valstis (Wagner, 2001).
Vēl viens mehānisms, kas var saplūst ar oksitocinergiem neironiem hipotalāma kodolos, ir melanokortinergā regulējošais ceļš (Wessells et al, 2005). Faktiski melanokortīna receptoru darbības ir konstatētas hipotalāmu kodolos, un Melanotan II, kas darbojas kā neselektīvs melanokortīna receptoru agonists, ir pētīta agrīnās fāzes klīniskajos pētījumos kā potenciāla farmakoterapeitiskā stratēģija ED. Dzimumlocekļa erekcijas centrālā regulējuma nozīme, kā arī zinātniski pamatota progresa attīstība šajā jomā rosina turpināt attīstīt farmakoterapeitisko mērķu sasniegšanu centrālajā līmenī ED vadībai.
Augšanas faktoru terapija Augšanas faktoru terapija ir vēl viena jauna ED ārstēšanas stratēģija, atzīstot ķīmisko trofisko faktoru potenciālo lomu dzimumorgānu attīstības un funkcionālajā bioloģijā. Šī terapija nozīmētu neiroprotektīvu un vaskuloprotektīvu iejaukšanos iespējamu lietderību, kas, iespējams, vērstas uz bioloģiskajiem elementiem, kas iesaistīti erektilās reakcijā un ir bojāti neiropātiskas slimības vai traumas dēļ. Ir uzkrāts plašs pētījumu klāsts, galvenokārt izmantojot eksperimentālus grauzēju modeļus, kas parāda, ka dažādi neirotrofīni, piemēram, nervu augšanas faktors, skābais fibroblastu augšanas faktors un smadzeņu neirotrofiskais faktors, kā arī netipiski neirotrofiski faktori, piemēram, augšanas hormons, morfogēnais faktors Sonic hedgehog proteīns un citokīnu-hormons eritropoetīns, spēlē nozīmīgu lomu dzimumlocekļa neironu funkcijās (Podlasek et al, 2005; Bella et al, 2008). Galvenokārt pētījumi ir parādījuši, ka neirotrofiskie līdzekļi aizsargā vai veicina autonomo dzimumlocekļa nervu atjaunošanos, savukārt samazinot erektilo audu deģenerācijas apmēru un veicinot erektilās funkcijas atjaunošanos. Labvēlīgās ietekmes molekulārais pamats var ietvert dažādus mehānismus, tostarp neironu šūnu izdzīvošanas kināzes ceļu aktivāciju un transkripcijas faktoru indukciju, kas noved pie nervu olbaltumvielu sintēzes un neirīta izaugšanas regulēšanas.
Klīniskā interese par zinātnisko progresu šajā jomā ir lieliska. Eksperimentālie rezultāti liecina, ka vairākas iespējas var kalpot kā efektīvs mērķis neirobioloģiskām iejaukšanās iespējām dzimumloceklī ar nolūku vadīt ED. Pašlaik klīniskā līmenī ir veikts tikai sākotnējais darbs, lai noteiktu jebkādus pieteikumus neirogēniem ED slimību stāvokļiem. Ir veikti klīniskie pētījumi par kortikosteroīdiem, imunofilīna ligandiem un elektrisko stimulāciju, kas visi liecina par dažādām pieejām, kā vadīt neirotrofu / neiroprotektīvu iedarbību, lai gan rezultāti ir tikai apstiprinājuši drošību un vēl nav pierādījuši terapeitisko efektivitāti (Burnett un Lue, 2006). Pastāvīgi dedzīgi pētījumi var raksturot nākamo savienojumu līmeni vai stratēģisku zāļu formulu, kam ir labvēlīga ietekme uz cilvēka apstākļiem. Jāatzīmē, ka šis terapeitiskais virziens piedāvā koriģējošu pieeju neirogēnās ED problēmai, ar potenciālu atjaunot normālu erekcijas funkciju. Galvenais jautājums ir par to, vai ar šo jomu saistītās terapijas var ievadīt, neradot nelabvēlīgu proliferatīvu ietekmi uz struktūrām citur organismā. Šis jautājums ir īpaši svarīgs nervu augšanas faktora terapijai, kas var būt piemērota radikāla prostatektomijas noteikšanai, kurā var rasties bažas par augšanas proliferatīvu iedarbību uz iespējamajām prostatas vēža šūnām pēc operācijas. Tāpat būs svarīgi izstrādāt veidus, kā kontrolēt šo terapeitisko iedarbību uz nervu augšanu.
Izaugsmes faktora terapija noteikti ir svarīga, jo dominē asinsvadu slimības, kas negatīvi ietekmē erekcijas funkciju. Faktiski uzsvars ir likts uz endoteliālās disfunkcijas kā galvenā patogēno faktoru lomu, kas ir pamatā visai sirds un asinsvadu klīnisko stāvokli. Ir saprotams, ka asinsvadu endotēlijs dzimumlocekļa asinsritē ir būtisks bioloģiskajiem procesiem, sākot no hemodinamikas regulēšanas līdz asinsvadu homeostāzei.
Nozīmīgs eksperimentālais darbs šajā jomā, galvenokārt izmantojot grauzēju dzīvnieku modeļus, ir izskaidrojis angiogēno faktoru lomu un to iespējamo trofisko iedarbību uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnu darbību dzimumloceklī (Burchardt et al, 2005; Xie et al, 2008). Ir pētīti daudzi molekulārie faktori, piemēram, asinsvadu endotēlija augšanas faktors un bāziskais fibroblastu augšanas faktors. Šo pētījumu tulkošana vaskulogēna ED klīniskajai ārstēšanai pēdējos gados ir ieguvusi vilcienu, un turpmākajos klīniskajos pētījumos ir solīts, ka šāda augšanas faktora terapijas forma būs noderīga. Ideja atjaunot vai veicināt asinsvadu / endotēlija mehānismus dzimumloceklī ir pievilcīga. Līdzīgi kā nervu augšanas faktora terapijas priekšnoteikums, dzimumlocekļa asinsvadu augšanas un funkcionēšanas terapeitiskās stratēģijas dod iespēju atjaunot normālu erekcijas funkciju.
Gēnu terapija Gēnu terapija rosina ideju par zinātniskās fantastikas pieeju ED pārvaldībai. Tomēr šī pieeja patiešām varētu būt jauna robeža šīs problēmas pārvaldībā, ar iespējamām priekšrocībām ED profilaksē vai pat erektilās funkcijas atjaunošanā slimību gadījumā, kas kaitē dzimumlocekļa veselībai (Strong et al, 2008). Šī koncepcija attiecas uz sveša ģenētiskā materiāla ievadīšanu cilvēka šūnās, kas vai nu atjauno, vai papildina normālu šūnu funkciju, kas ir bojāta, vai citādi antagonizē mutanta ģenētiskā fenotipa ekspresijas funkcionālo ietekmi. Dzimumloceklis ir ideāla vieta gēnu terapijai, ņemot vērā tā ārējo atrašanās vietu un pieejamību efektīvai ģenētiskai manipulācijai. Turklāt diezgan homogēnais parenhīmas saturs dzimumloceklī liecina, ka ievadīšana var tikt veikta un izkliedēta vienmērīgi. Gēnu terapijas darbības princips prasa, lai tiktu transfektēta tikai daļa šūnu, un, ņemot vērā erektilās audu reakcijas īpašības, ar kurām ievadīšanas efektu var pārnest starp šūnām, izmantojot ķermeņa gludo muskuļu šūnu spraugu savienojumus, dzimumloceklis ir pievilcīgs orgāns, kurā īstenot gēnu terapiju.
Gēnu terapeitiskās pieejas ir klasificētas atbilstoši to piegādes plāniem, izmantojot vīrusu (piem., Adenovīrusus, adeno saistītus vīrusus, retrovīrusus) vai ne-virālu (piemēram, neapbruņotu DNS, plazmīdas DNS, liposomas) vektorus vai citu šūnu (piemēram, myoblasts), endotēlija šūnas) (Kristus un Melmans, 1998). Kategoriju iedala tālāk, pamatojoties uz tādām īpašībām kā transfekcijas efektivitāte, izturība un drošības profils. Vīrusu vektori parasti nodrošina augstu šūnu transdukcijas efektivitāti. Tomēr šie vektori var izraisīt imūnās un iekaisuma reakcijas, kas izraisa vājinātu efektu. Pastāv arī bažas par iespējamu DNS integrāciju saimniekorganisma genomā un turpmāko onkogēnu aktivāciju. Turpretī ne-vīrusu vektoriem ir zems imūnās vai iekaisuma reakcijas risks. Šūnu baktēriju terapija piedāvā stabilu ģenētiskās informācijas piegādi, izmantojot mainītu šūnu transportlīdzekli, un balstās uz šūnas noturību un noturību iekļautajā audā. Preklīniskajos līmeņos ir plaši izpētītas vairākas dzimumlocekļa gēnu terapeitiskās pieejas. Tie ietver dažādus vektorus un metodes kopā ar dažādām erektogēnām molekulām, kas ir piegādātas. Tika pētīta molekulu, asinsvadu endotēlija augšanas faktora, NO sintāzes, preprocalcitonin gēna saistītā peptīda, vasoaktīvā zarnu peptīda, smadzeņu radītā neirotrofiskā faktora un kalcija jutīga kālija (maxi-K) kanāla. Vienkārši teikts, ka dažādas pieejas ir pierādījušas panākumus, veicinot erekcijas reakcijas dzīvnieku ED modeļos. Līdz ar to tie apliecina koncepciju, ka gēnu terapija var strādāt klīniskā līmenī vīriešiem ar ED, un liecina, ka dažādu molekulāro ceļu, kas regulē erekcijas audu reakciju, var izmantot labvēlīgi, lai iegūtu dzimumlocekļa erekciju.
Jāatzīmē, ka gēnu terapeitiskās pieejas nesen tika pētītas klīniskā līmenī. I fāzes klīniskais pētījums, kurā DNS plazmīds tika piegādāts ar maxi-K gēnu, parādīja drošības efektu un, iespējams, ieguvumu efektivitāti (Melman et al, 2006). Šis pētījums sastāvēja tikai no neliela pacientu skaita un tajā nebija kontroles grupas. Tādējādi galīgie spriedumi par gēnu terapijas panākumiem cilvēkos ED ārstēšanai ir ierobežoti. Tomēr šis pētījums ir devis pietiekamu interesi, lai veicinātu turpmāku izmeklēšanu šajā jomā.
Augsta uzmanība tiek pievērsta ED turpmākajai pārvaldībai, pamatojoties uz gēnu terapijas perspektīvām. Ir pievilcīgi ierosināt terapeitisku pieeju, kurai varētu būt ilgtermiņa ietekme ED ārstēšanā vai pat novēršanā. Šo iespēju var apsvērt kombinācijā ar citām terapijām, tādējādi samazinot devu prasības un samazinot blakusparādības, kas saistītas ar citām terapijām. Ņemot vērā šo solījumu, ir svarīgi apzināties problēmas, kas joprojām pastāv un kas būs jāpārvar, lai šo terapiju īstenotu. Jāpievērš uzmanība vēlamo gēnu produktu vai to kombināciju izvēlei, kas būs plaši noderīgi vai citādi īpaši izdevīgi ED izvēlētajām prezentācijām. Turklāt būs nepieciešams pārvarēt drošības šķēršļus, kas klīniskā līmenī ir saistīti ar gēnu terapeitisko pārvaldību.
Reģeneratīvā medicīna Audu rekonstrukcijas koncepcijas ir pielietotas bioloģiskajām sastāvdaļām, kas strukturāli ir atbildīgas par dzimumlocekļa erekciju. Attiecīgi dzimumlocekļa reģeneratīvā medicīna ietver metodes, sākot no audu inženierijas līdz cilmes šūnu terapijai, kas paredzētas, lai atjaunotu audus, kas ir būtiski erektilai reakcijai, sākot no dzimumlocekļa nerviem līdz pat pašam kavernozajam ķermenim.
Zinātniskais darbs dzimumlocekļa nervu strukturālās remonta vai atkārtotas pieslēgšanas jomā ir veikts preklīniski un klīniski ar primāro interesi pēc radikālas prostatektomijas ED (Burnett un Lue, 2006). Iemesls ir aizstāt ievainotus vai izņemtus dobuma nervus, kas var rasties radikālās prostatektomijas laikā. Ir aprakstīti nervu transplantācijas kanāli, sākot no autotransplantētām nervu struktūrām līdz sintētiskām nervu vadlīnijām, kuras var ievietot autonomās dzimumlocekļa inervācijas gaitā. Lielākā mērogā ir panākts progress, lai pārstrukturētu ķermeņa audus, kuriem būtu pielietojums klīniskos apstākļos ar ievērojamu dzimumlocekļa audu zudumu (Falke et al, 2003). Šī terapeitiskā disciplīna apvieno ķermeņa audu komponentu inženieriju un uzlabotas gēnu un augšanas faktoru piegādes metodes, kas veicina organoģenēzi. Neskatoties uz paveikto preklīnisko darbu iespaidīgo kopumu, ir nepieciešams ievērojami lielāks progress, lai atjaunojošās medicīnas jēdzienus varētu piesaistīt klīniskajai arēnai ED ārstēšanai. Protams, ir saprotama dzimumlocekļa nervu atjaunošanas potēšanas procedūru iespējamība, lai gan pārliecinošs atbalsts šīs terapeitiskās darbības panākumiem joprojām nav skaidrs. Ķermeņa audu rekonstrukcijai būs vajadzīgs lielāks mērķis, lai izpildītu vietējās korporācijas cavernosa arhitektūras, biomehāniskās un funkcionālās prasības. Šādas terapeitiskās pieejas veicināšanai būs svarīgāka šūnu ievadīšanas līdzekļu un vektoru attīstība funkcionāliem dzimumlocekļa audiem nepieciešamajiem gēniem un augšanas faktoriem.
Kopsavilkums
No senatnes līdz mūsdienām ED ir ievērojami uzlabojusies. Vēsturiskās terapijas, kas lielā mērā izriet no rudimentāriem, ja ne teorētiskiem uzskatiem par psiholoģiskiem, hormonāliem vai ķīmiskiem faktoriem, kas ietekmē dzimumlocekļa erekciju. Alternatīvi, tika izstrādātas mehāniskas ierīces, novēršot zinātnisko izpratni par erekcijas mehānismiem, lai gan tās radīja efektīvu līdzekli dzimumlocekļa stingrībai, ja tas nepieciešams dzimumakta laikā. Pavisam nesen bioloģiskā izpēte, kas aptver šo tēmu, ir radījusi arvien lielāku izpratni par erekcijas reakcijas zinātni. Šis pētījums ir veicinājis zinātniski mērķtiecīgu ārstēšanu ED, un, tā kā šāds darbs ir strauji turpinājies, ir izstrādāts jauns posms, lai izstrādātu terapeitiskās iespējas, kas var labot vai pat novērst šo seksuālo disfunkciju. Ir redzamas vairākas terapeitiskās attīstības kategorijas, tostarp jaunas farmakoterapijas, augšanas faktora terapija, gēnu terapija un reģeneratīvā medicīna. Starp šiem aizraujošajiem zinātnes sasniegumiem ED vadības nākotne ir pilna solījumu.
Zemsvītras piezīmes
Šī raksta pamatā ir prezentācija īpašā simpozijā 12. gada 2008. aprīlī “Terapeitiskās stratēģijas vīriešu seksuālajai un hormonālajai veselībai”, kas saistīta ar Amerikas Androloģijas biedrības ikgadējo sanāksmi, par kuru uzstāšanās autore saņēma honorāru.
Dr. Burnettam ir konsultācijas un / vai finansiālas attiecības ar Pfizer, Eli Lilly un Co, un American Medical Systems, Inc.
Atsauces Andersson KE. Dzimumlocekļa erekcijas farmakoloģija. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417 –450. [Abstract / Free Full Text]
Argiolas A, Melis MR. Dzimumlocekļa erekcijas centrālā kontrole: hipotalāmu paraventriculārā kodola loma. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Iespējamā bradikinīna un angiotenzīna II loma dzimumlocekļa erekcijas un detumācijas regulēšanā. Uroloģija. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Jaunās neiromodulējošas molekulas neirogēnas erekcijas disfunkcijas ārstēšanai, ko izraisa nervu traumas. Āzijas J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Šķīstošā guanilāta ciklāzes aktivatori vīriešu erekcijas disfunkcijas ārstēšanai. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Angiogēno faktoru pielietošana erektilās disfunkcijas ārstēšanai: VEGF 165 proteīna un DNS pārnešana žurka dzimumloceklī. Uroloģija. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neiromodulējoša terapija, lai uzlabotu erekcijas funkciju atgūšanas rezultātus pēc iegurņa operācijas. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Slāpekļa oksīda / redoksu balstīta signalizācija kā dzimumlocekļa traucējumu terapeitiskais mērķis. Ekspertu atzinuma mērķi. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Prostaglandīna E1 un tā galveno metabolītu farmakokinētika pēc intrakavernālas injekcijas un prostaglandīna E1 īslaicīgas infūzijas pacientiem ar erekcijas disfunkciju. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Kristus GJ, Brink PR, Melmans A, Spray DC. Plaisu krustojumu un jonu kanālu loma elektrisko un ķīmisko signālu modulēšanā cilvēka korpusa gludajā muskulī. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Kristus GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Farmakoloģiskie pētījumi par cilvēka erekcijas audiem: spontānu kontrakciju un alfa adrenoreceptoru reakcijas un vecuma un slimības pārmaiņas izolētos audos. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Kristus GJ, Melmans A. Gēnu terapijas pielietošana erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. PDE5 inhibīcijas mehānismi erektilās disfunkcijas gadījumā. Int J Impot Res. 2004; 16 (papildinājums 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Ķermeņa audu arhitektūras veidošanās in vivo, izmantojot cilvēka dobuma muskuļus un endotēlija šūnas, kas atrodas uz kolagēna matricām. Tissue Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Dzimumlocekļa erekcijas nervu kontrole. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. VIP un PACAP receptoru raksturojums kultivētās žurku dzimumlocekļa corpus cavernosum šūnās un to mijiedarbība ar guanilāta ciklāzes-B receptoriem. Regulēšanas panelis. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - kanālu atvērēji izolētas dzimumlocekļa erekcijas audu relaksācijai no trušiem. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kināze erekcijas audos: slimības mehānismi un terapeitiskās ieskats. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Kristus G. hMaxi-K gēna pārnešana vīriešiem ar erekcijas disfunkciju: pirmā cilvēka izmēģinājuma rezultāti. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Rho-kināzes inhibīcijas ietekme uz vazokonstrikciju dzimumlocekļa cirkulācijā. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273 [Abstract / Free Full Text]
Nacionālie veselības institūti. Impotence. NIH konsensa paziņojums. Bethesda, MD: Nacionālie veselības institūti; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic ezis, dzimumlocekļa un erekcijas disfunkcija: pārskats par dzimumlocekļa signalizāciju dzimumloceklī. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Erektilās disfunkcijas endotēlija specifiskais gēns un cilmes šūnu terapija. Āzijas J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melmans A, Spektor M, Kristus GJ. Kālija kanāli un cilvēka ķermeņa gludās muskulatūras šūnu tonuss: diabēta un cilvēka korpusa mīkstuma muskuļu relaksācija ar adenozīna trifosfātu jutīgiem kālija un kanālu atvērējiem. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): jauna ārstēšana erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Int J Impot Res. 2001; 13 (papildinājums 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Dzimumlocekļa erekcijas melanokortinergiska kontrole. Peptīdi. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, BH pielikums, Donatucci CF. Terapeitiskās angiogēzes augšanas faktori hiperholesterolēmiskās erekcijas disfunkcijā. Āzijas J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]