San Diego Seksuālā medicīna
MĀNES SEXUĀLĀ AROSĀTA CENTRĀLĀS MEHĀNISMI
Dzimumfunkcijas regulēšana ar centrālo nervu sistēmu (CNS) joprojām ir vāji saprotama. Dzimumlocekļa erekcijas kontrole tiek organizēta daudzveidīgu un savstarpēji saistītu CNS tīklā, un specifiski neironu ceļi lielākoties nav definēti. Tomēr ir panākts progress, nosakot galvenās centrālās struktūras, kas regulē seksuālo uzvedību vīriešiem. Pētījumos ar pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) veseliem vīriešiem konstatēti specifiski smadzeņu reģioni, kas tiek aktivizēti, reaģējot uz vizuāli izraisītu seksuālo uzbudinājumu. Tie ietver zemāku laika garozu (divpusēji), labo insulu, labo zemāko frontālo garozu un kreiso priekšējo cingulāro garozu; jomas, kas saistītas ar vizuālo asociāciju, sensorās informācijas apstrādi un motivācijas stāvokli, kā arī autonomo un neuroendokrīno funkciju regulēšanu.
Eksperimentālie pētījumi ar dzīvnieku modeļiem ir izrādījušies nenovērtējami turpmākos centrālās kontroles mehānismos. Konkrēti, ir zināms, ka mediālās preoptiskās zonas (MPOA) un paraventrikulārā kodola (PVN) stimulācija hipotalāmā stimulē erektilos nervu ceļus žurkām. Abi reģioni apstrādā un integrē informāciju no vairākām CNS daļām, saņemot sensoru ievadi no redzes (astes), taustes (talamus) un ožas (rhinencephalon) stimulācijas, kā arī izdomu ievadi (limbisko sistēmu). Palielināts dopamīna un oksitocīna līmenis ir saistīts ar seksuālo aktivitāti, un domājams, ka šiem neirotransmiteriem ir svarīga loma, veicinot pro-erekcijas reakciju attiecīgi MPOA un PVN.
Pretstatā tam, kodols paragigantocellularis (nPGi) smadzeņu stumbā rada inhibējošu ietekmi uz seksuālo uzbudinājumu. NPGi nervi projektē mugurkaula sakrālās daļas un atbrīvo serotonīnu. Tas ir apgalvots kā iemesls, kāpēc SSRI (specifiskie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori) nomāc seksuālo funkciju. Interesanti, ka vīriešiem, kas ārstēti ar SSRI zālēm, visbiežāk ir aizkavēta vai bloķēta ejakulācija, arī priekšlaicīgas ejakulācijas gadījumi ir veiksmīgi pārvaldīti ar SSRI ārstēšanu. Locus coeruleus arī inhibē ieeju caur simpātiskiem nerviem, kas saskaras ar hipotalāmu kodoliem, kā arī muguras smadzenēm. Tiek uzskatīts, ka simpātiskas ievades atsaukšana, ko izraisa lokusa coeruleus nomāktā aktivitāte REM (ātra acu kustība) miega laikā, izraisa nakts dzimumlocekļa tūskas epizodes.
Turpmākiem anatomiskiem un funkcionāliem pētījumiem būtu jāpalielina izpratne par nervu shēmu CNS ietvaros, kas regulē dzimumlocekļa erekciju. Neirotransmiteru lomu noteikšana joprojām ir sarežģīts uzdevums, jo tie potenciāli var radīt atšķirīgu ietekmi atkarībā no darbības vietas un receptoru apakštipa sadalījuma specifiskās neironu apakšpopulācijās.
MĪNES SEXUĀLĀ AROSĀTA PERIPĀRIE MEHĀNISMI
Dzimumlocekļa erekcijas neirogēnais regulējums
Dzimumlocekļa erektilās funkcijas regulē autonomie (parasimpatiskie un simpātiskie) un somatiskie (sensorie un motoriskie) ceļi uz erektilajiem audiem un perinālo striated muskuļiem. Dzimumlocekli virza trīs perifēro nervu komplekti.
Simpātiskie nervi (T10 - L2), kas ir atbildīgi par detumescenci un ļenganuma uzturēšanu, caur hipogastriskajiem nerviem projicējas uz korpusi, kā arī prostatas un urīnpūšļa kaklu. Postganglioniskās noradrenerģiskās šķiedras iziet tā dēvētajos Valša nervos posterolaterāli uz prostatu, lai mediāli nonāktu corpora cavernosa. Adrenerģiskajam tonim ir izšķiroša nozīme, lai sāktu detenscenci un uzturētu dzimumlocekļa ļengano stāvokli, jo artēriju un kavernozo trabekulu gludajiem muskuļiem jāpaliek aktīvi sarautiem. Kavernozā trabekulārā gludā muskuļa kontrakciju ar noradrenalīnu mediē alfa-1 adrenerģiskie receptori. Pre-junkcionālie alfa-2 adrenerģiskie receptori uz adrenerģiskajiem nerviem kavē neirotransmisiju un nodrošina izdalītā norepinefrīna pašregulējošu negatīvu atgriezenisko saiti. Holīnerģiskie nervi iedarbojas uz pirmsjunkcionāliem muskarīna receptoriem, lai arī nomāc adrenerģiskā nerva darbību.
Iespējams, ka adrenerģiskā nelīdzsvarotība pret vazokonstrikciju traucē erekciju. Kaut arī specifiskie faktori, kas veicina šo nelīdzsvarotību, nav zināmi, novecošana un / vai ar to saistītās slimības var izraisīt specifisku adrenerģisko receptoru apakštipu selektīvu regulēšanu, kā rezultātā norepinefrīna iedarbība ir lielāka. Tā kā norepinefrīns ir galvenais erekcijas funkcijas modulators, ir ticams, ka alfa adrenoreceptoru antagonisti var izrādīties noderīgi ED ārstēšanā. Klīniskā pieredze ar zālēm, piemēram, yoimbine un fentolamīnu, ir pierādījusi atšķirīgu efektivitāti vīriešiem ar ED. Alfa-adrenerģisko receptoru loma dzimumlocekļa erekcijas fizioloģijā ir pilnīgāk pārskatīta citur.
Parasimpātiskie nervi, kuru izcelsme ir S2 - S4 muguras smadzeņu segmentu starpsiolaterālajos kodolos, nodrošina galveno dzimumlocekļa ierosmi un ir atbildīgi par dzimumlocekļa asinsvadu vazodilatāciju un sekojošu erekciju. Šie nervi, izejot caur sakrālo foramīnu, iet uz priekšu sāniski taisnās zarnās kā iegurņa nervs un sinapsē iegurņa pinumā ar postganglioniskām nonadrenerģiskām, neholīnerģiskām (NANC) nervu šķiedrām, kas kavernozajos nervos pārvietojas uz corpora cavernosa. Vazoaktīvais zarnu peptīds (VIP) un slāpekļa oksīds (NO) ir divi NANC neirotransmiteri, kas bieži vien lokalizējas vienā un tajā pašā nervā dzimumlocekļa audos. Tomēr VIP kā dzimumlocekļa erekcijas modulatora loma joprojām ir neskaidra, jo eksperimentālie rezultāti ar šo peptīdu uz erekcijas funkciju ir pretrunīgi. Intrakavernozāla VIP ievadīšana dzīvniekiem un cilvēkiem ir devusi dažādus rezultātus, sākot no ietekmes bez daļējas tumescences līdz pilnīgai erekcijai. Turklāt specifisku un efektīvu VIP antagonistu trūkums kavē eksperimentālu pētījumu par tā nozīmi erektilajā funkcijā.
Galvenais NANC parasimpātiskās ievades starpnieks ir NO. NO, ļoti reaģējošas un nestabilas gāzes, spēja regulēt plašu zīdītāju fizioloģisko funkciju klāstu ir kļuvusi acīmredzama tikai pēdējo 2 gadu desmitu laikā. Kopā ar oglekļa monoksīdu NO ir unikāla primārā efektora molekula ar intracelulārā otrā kurjera īpašībām, kas neievēro iepriekšējās klasifikācijas shēmas. Acīmredzot tas tiek sintezēts pēc pieprasījuma ar nelielu uzglabāšanu vai bez tās, un tas tieši aktivizē šķīstošo enzīmu (guanilāta ciklāzi), nevis “tradicionālo” receptoru molekulu. NO ražo slāpekļa oksīda sintāze (NOS), kurā NO un L-citrulīna ražošanai kā substrāti tiek izmantota aminoskābe L-arginīns un molekulārais skābeklis. NO var viegli šķērsot plazmas membrānas, iekļūstot mērķa šūnās, kur tas saistās šķīstošā guanilāta ciklāzes hēma komponentu. Šī guanilāta ciklāzes aktivācija stimulē cGMP ražošanu, kā rezultātā aktivizējas no cGMP atkarīgā proteīnkināze, kas regulē intracelulāros notikumus, kas izraisa trabekulāru gludo muskuļu relaksāciju. CGMP līmeni regulē arī fosfodiesterāzes, kas noārda cGMP un pārtrauc signālu pārraidi. Sildenafils (Viagra), tadalafils (Cialis) un vardenafils (Levitra) ir spēcīgi, selektīvi un atgriezeniski 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitori, kas ir galvenais ferments, kas atbild par cGMP hidrolīzi dzimumlocekļa erekcijas audos. Šī enzīma inhibīcija izraisa intracelulārā cGMP līmeņa paaugstināšanos un gludo muskuļu relaksācijas pastiprināšanos, reaģējot uz stimuliem, kas aktivizē NO / cGMP ceļu. Šāda aktivitāte var izskaidrot šo līdzekļu veiksmīgo lietderību vīriešu ED ārstēšanā.
Nesen ir kļuvis skaidrs, ka NO tieši mijiedarbojas ar citiem šūnu mērķiem, ieskaitot receptorus, jonu kanālus un sūkņus, kas var modulēt gludo muskuļu šūnu kontraktilitāti, neatkarīgi no cGMP ceļa. Tādējādi papildus guanilāta ciklāzei NO ir arī citi intracelulāri mērķi, kam var būt nozīme asinsvadu un trabekulārās gludās muskulatūras kontraktilitātes regulēšanā.
NANC nervu aktivitāti var modulēt ar holīnerģiskiem nerviem, kas atvieglo neadrenerģisku, nekolinergisku relaksāciju, stimulējot NO un citu vazodilatējošo neirotransmiteru, piemēram, VIP sintēzi un atbrīvošanu. Tādējādi acetilholīna izdalīšanās var koordinēt adrenerģiskās ievades atcelšanu un NANC ievadīšanas palielināšanos, saistoties ar pirmssavienojošiem muskarīna receptoriem uz adrenerģiskiem un NANC nerviem. Dažās slimības situācijās, piemēram, diabēta gadījumā, samazinās korpusa cirkulācijas spēja sintezēt un atbrīvot acetilholīnu. Šādi procesi var būt daļēji atbildīgi par komplikāciju, kas saistīta ar diabētu. Ķirurģisko procedūru laikā, piemēram, taisnās zarnas un radikālas prostatektomijas resnās operācijas laikā, ir neaizsargāti arī parazimātiskie nervi.
Pūdera nervi sastāv no motoru efferentām un sensoriskām afferentām šķiedrām, kas iedzīst izchiocavernous un bulbocavernous muskuļus, kā arī dzimumlocekļa un perinealo ādu. Pudendāla motora neironu šūnu ķermeņi atrodas SFNUMX-S2 segmentu Onuf kodolā. Pūkains nervs iekļūst starpenē caur mazāku sēžas zobu pie ischiorectal fossa aizmugurējās robežas un iet Alcock kanālā (pudendāla kanālā) pret perineal membrānas aizmugurējo aspektu. Šajā brīdī tas rada perinealu nervu ar zariem ar sēkliniekiem un taisnās zarnas nervu, kas nodrošina zemāku taisnās zarnas reģionu. Dzimumlocekļa muguras nervs parādās kā pudendāla nerva pēdējā daļa. Pēc tam tas dziļi pagriežas pa muguras dzimumlocekļa vārpstu, sānu virzienā uz muguras artēriju. Daudzveidīgi izkliedētāji izkliedē distāli, piegādājot proprioceptīvos un sensoros nervu termināļus tunikas albuginea un dzimumlocekļa vārpstas dorsum un dzimumlocekļa galvā.
Penīļu erekcijas neironālie modulatori
Papildus neirogēnajiem mehānismiem ir kļuvis skaidrs, ka vietējie paracrīna / autokrīnie faktori ar vazoaktīvām un / vai trofiskām sekām var būtiski ietekmēt gludās muskulatūras darbību dzimumloceklī. Tie ietver endotelīnus, prostanoidus, slāpekļa oksīdu un skābekli.
Endotelīns-1 (ET-1), kas ir endotelīna peptīdu ģimenes loceklis, ir viens no spēcīgākajiem vazokonstriktoriem, kas līdz šim aprakstīts. Līdzīgi slāpekļa oksīdam, endotelīna izdalīšanos no asinsvadu nodalījumu iekšējās oderes var izraisīt bīdes spriegums. Tomēr maz ir zināms par fizioloģiskajiem vai šūnu mehānismiem, kas regulē tā ražošanu. Cilvēka corpus cavernosum ET-1 sintezē endotēlijs un izraisa spēcīgas, ilgstošas corpus cavernosum gludo muskuļu kontrakcijas. Abi galvenie endotelīna receptoru apakštipi (ETA un ETB) ir identificēti dzimumlocekļa corpus cavernosum un ir izplatīti gan endotēlijā, gan gludajos muskuļos. Ir arī ierosināts, ka endotelīns zemā koncentrācijā var izraisīt vazodilatējošu iedarbību, izmantojot “īpaši augstas” ETB receptora afinitātes formu, iespējams, stimulējot NO ražošanu. Tomēr šī mehānisma nozīme dzimumlocekļa erekcijā joprojām nav skaidra. Trušu slimības modeļos dzimumlocekļa corpus cavernosum ETB receptori tika paaugstināti regulēti aloksāna izraisītiem cukura diabēta trušiem un pazemināti hiperholesterinēmiskiem Watanabe trušiem. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu endotelīna līmeni plazmā gan vīriešiem ar cukura diabētu, gan bez diabēta, kuriem ir erektilās disfunkcijas. Tādējādi endotelīns var veicināt dzimumlocekļa plīvuma saglabāšanu, nodrošinot noturīgu trabekulārā gludā muskuļa tonusu, un endotelīna ražošanas izmaiņas var izraisīt erektilās funkcijas traucējumus. Ir izstrādāti vairāki endotelīna receptoru apakštipa selektīvie antagonisti, taču to efektivitāte un drošība ED ārstēšanā nav pilnībā novērtēta.
Papildus NANC nerviem asinsvadu endotēlijs sintezē un atbrīvo slāpekļa oksīdu. Vaskodilatori, piemēram, acetilholīns un bradikinīns, darbojas, saistot savus attiecīgos membrānas receptorus un palielinot intracelulāro Ca2 + endotēlija šūnās. Ir zināms, ka fiziskie stimuli, piemēram, bīdes spriedze, uzlabo NO ražošanu endotēlija. Dzimumlocekļa gadījumā NO endotēlija izraisītais NO izraisītais NO produkts, visticamāk, parādās erekcijas sākumā, kad asinīs strauji palielinās asinsvadi. Endotēlija atvasinātā NO darbības veids ir identisks ar nervu atvasināto NO, kā aprakstīts iepriekšējā sadaļā.
Prostanoīdi (eikozanīdi, prostaglandīni) ir divdesmit oglekļa atvasinājumi, ko iegūst, ciklooksigenāzes iedarbojoties uz kopīgo prekursoru arahidonskābi gan endotēlija, gan gludās muskulatūras šūnās. Prostanoīdi darbojas lokāli un iedarbojas gan uz trofiskām, gan tonizējošām iedarbībām autokrīnā un parakrīnā veidā. Lai gan precīza prostaglandīnu fizioloģiskā loma dzimumlocekļa erekcijā joprojām ir vāji definēta, eksperimentālie pierādījumi liecina, ka tiem var būt nozīmīga loma ekstracelulārās matricas ražošanas regulēšanā. Turklāt PGI2 (prostaciklīna), kas ir līdzīgs NO, anti-trombocītu agregācijas efekts var būt svarīgs asinsreces novēršanā, jo asins plūsma dobuma ķermeņos pilna dzimumlocekļa tūska laikā ir nenozīmīga. Dzimumlocekļa pieci primārie aktīvie prostanoidi ir prostaglandīni PGD2, PGE2, PGF2 ™, PGI2 un tromboksāns A2 (TXA2). Prostanoīdi var izraisīt gan dzimumlocekļa, gan dzimumlocekļa relaksāciju. PGE ir vienīgais endogēnais prostaglandīns, kas, šķiet, izraisa cilvēka trabekulārās gludās muskulatūras relaksāciju; citi izraisa sašaurināšanos vai neietekmē gludo muskuļu tonusu. Ir piecas galvenās prostanoido receptoru grupas, ko sauc par DP, EP, FP, IP un TP, kas mediē attiecīgi PGD, PGE, PGF, PGI un tromboksāna ietekmi. Prostanoidu daudzfunkcionālo devu atkarīgo iedarbību var izskaidrot ar receptoru apakštipu un izoformu savienošanu ar dažādām otrās kurjera sistēmām. Klīniski prostaglandīns E1 (alprostadils) ir izstrādāts kā pirmais FDA apstiprināts intrakavernozs injicējams medikaments vīriešu ED ārstēšanai.
Skābekļa spriedze aktīvi darbojas dzimumlocekļa erekcijas regulēšanā. Cavernozas asins PO2 mērījumi brīvprātīgajiem cilvēkiem liecina, ka pārejot no plūstošas uz vertikālo stāvokli skābekļa spriedze strauji mainās no venozām (~ 35 mm Hg) līdz arteriālajām (~ 100 mm Hg). Pastāvīga skābekļa sprieguma saglabāšana ir svarīgs faktors lielākajā daļā ķermeņa audu, bet dzimumloceklis ir vienīgais orgāns, kas normālas funkcijas laikā mainās no venozās līdz arteriālā skābekļa spriedzei. Šī pāreja ir unikāla regulējuma mehānisma pamats, kas izmanto galvenos sintētiskos enzīmus, kas izmanto molekulāro skābekli kā substrātu. NO sintāzes un prostaglandīnu sintāzes ir divi labi pētīti piemēri par tādu fermentu grupu, kas pazīstami kā dioksigenāzes. Ar zemu skābekļa spriegumu, ko mēra dzimumlocekļa lēnā stāvoklī, NO sintēze tiek inhibēta, novēršot trabekulāro gludo muskuļu relaksāciju. Šis NO ražošanas kavējums, iespējams, ir vajadzīgs dzimumlocekļa uzliesmojuma uzturēšanai. Pēc rezistences artēriju vazodilatācijas arteriālās plūsmas palielināšanās palielina skābekļa spriegumu. Ar skābekli uzlabotā vidē autonomie dilatatori un endotēlijs spēj sintezēt NO, veicinot trabekulārās gludās muskulatūras relaksāciju. Prostanoidu sintēze ir līdzīgi regulēta arī flakīdā, salīdzinot ar stāvu stāvokli. Tāpēc skābekļa spriegums var regulēt asinsvadu gultnē esošo vazoaktīvo vielu veidus. Pie zemas skābekļa spriedzes var dominēt norepinefrīns un endotelīna izraisīta kontrakcija, bet augstā skābekļa sprieguma dēļ NO un prostaglandīni rodas, pateicoties molekulāro skābekļa pieejamībai, kas nepieciešama to sintēzei.
;
