Erekcijas disfunkcijas centrālie mehānismi: ko ārsts var vēlēties zināt
Starptautiskais impotences pētījumu žurnāls (2003) 15, Suppl 2, S3 – S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Medicīnas skola Hannovere, Uroloģijas departaments, Hannovere, Vācija
Anotācija
Mijiedarbība starp perifērijas un centrālajiem erektilās funkcijas mehānismiem nav pilnībā noskaidrota, lai gan pamatzinātne šajā jomā virzās uz priekšu. No klīniskā viedokļa ir svarīgi saprast šos mehānismus, lai mēs varētu sākt veikt turpmākus terapeitiskus uzlabojumus erektilās disfunkcijas (ED) ārstēšanā. Tagad ir plaši saprotams, ka centrālajai disinficēšanai ir izšķiroša nozīme erekcijas reakciju indukcijā, un tas ir novedis pie centrālā ierosinātāja, apomorfīna SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL darbojas hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā kā dopamīna receptoru agonists. Tas darbojas kā proerektils kondicionieris šajā līmenī, lai palielinātu erektilā ceļa reakciju pēc atbilstošas seksuālās stimulācijas. Tādējādi šis unikālais centrālais apo SL darbības veids ir izrādījies efektīvs aptuveni 70% pacientu ar ED, lai gan var būt nepieciešama noturība, lai radītu spēcīgu efektu maksimālajam pacientu skaitam.
Ievads
Lai gan erekcijas funkcijas pamatā esošie mehānismi nav pilnībā saprotami, ir panākts progress attiecībā uz centrālo un perifēro mehānismu mijiedarbību. Šo mehānismu izpratne, izmantojot fundamentālās zinātnes, ir būtiska, lai sekmīgi meklētu efektīvas zāles seksuālo funkciju traucējumu, piemēram, erekcijas disfunkcijas (ED) ārstēšanai. Narkotiku klases, kas pazīstamas kā centrālās erekcijas ierosinātāji, piemēram, apo SL, attīstība ir devusi noderīgu papildinājumu urologa armamentariumam, tomēr turpmāks darbs var palīdzēt identificēt citus potenciāli efektīvus intervences punktus erekcijas funkcijas ceļā.
Erekcijas funkcijas centrālā kontrole
Centrālajiem mehānismiem - gan supraspinālajiem, gan mugurkaula - ir svarīga loma erektilajā darbībā (1. attēls). Smadzenēs sākas “dabiska” erekcija seksuālo stimulu rezultātā, kuriem nepieciešama apstrāde un integrācija, lai sāktu atbilstošu erekcijas reakciju. Vizuālie, ožas, taustes un iztēles stimuli no pakauša daivas, rinencephalon, talāmu un limbiskās sistēmas attiecīgi tiek integrēti un apstrādāti erektilās reakcijās divos mazos hipotalāma kodolos - paraventrikulārajā kodolā (PVN) un mediālajā preoptiskajā zonā (MPOA).
Skaitlis 1.
MPOA loma ir atpazīt sensoros stimulus no augstākiem smadzeņu centriem un integrēt tos ar seksuālo motivāciju un kopulējošo motoru programmām. 1 MPOA ir iesaistīta arī mātes uzvedībā, 2 termoregulācijā3 un slāpes.4 PVN ir svarīga loma erekcijas reakcija, kā arī šo mazo hipotalāmu kodolu farmakoloģiskā vai elektriskā stimulācija izraisa sēklas izdalīšanos žurku 5 un erekciju un ejakulāciju anestēzētajās žurkās. 6 Dopamīnerģiskie neironi, kas pieder pie incertohypothalamic dopamīna sistēmas, ir galvenās PVN sastāvdaļas. Šie dopamīnerģiskie neironi ietekmē oksitocīnu saturošus neironus. 7
Erektilās atbildes reakcija uz mugurkaulu
Neironi no PVN nokrīt caur smadzeņu vidū, un šajā līmenī kodols paragigantocellularis var pārtraukt proerektilos signālus no augstākiem smadzeņu reģioniem, ja tas kļūst nepiemērots erektilās atbildes gadījumā. 8,9 Tas ir saistīts ar serotinergisku mehānismu, lai gan iesaistītie receptoru apakštipi ir iesaistīti nav pilnībā izskaidroti.8 Kad caur vidus smadzenēm, erekcijas signāli šķērso muguras smadzenes uz perifēriju. Papildus neirālo signālu pārraidīšanai muguras smadzenei ir integrējoša lomu apstrādes signāls no perifērijas un augstākiem centrālajiem reģioniem. Ir divas galvenās erekcijas funkcijas integrācijas iespējas muguras smadzenēs, sakrālās erekcijas muguras centrs no S2 līdz S4 un krūškurvja centrs no T11 līdz L2.10 Erekcijas signāli atstāj CNS šajos divos centros, un informācija tiek nodota caur autonomajiem neironiem uz perifēriju.
Perifērijas neirotransmiteri
Erekcijas kontrolē ir iesaistīti vairāki perifēro neirotransmiteri. Parazimātiskais slāpekļa oksīds (kolokalizēts ar acetilholīnu) innervācija izraisa relaksāciju un rezultātus erekcijā, 10 tā kā noradrenerģiskā simpātiskā inervācija izraisa detumscenci. Svarīgākais perifērais notikums erekcijas indukcijā ir gludo muskulatūras šūnu relaksācija korpusa dobuma sienā. Šī darbība tiek uzsākta, reaģējot uz slāpekļa oksīdu, kas izraisa intracelulāro otrā kurjera, piemēram, cAMP un cGMP, pieaugumu, kas galu galā izraisa kalcija izdalīšanos no šūnām un relaksāciju.
Centrālās dopamīna loma erekcijas funkcijā
Ir vairāki centrālie neirotransmiteri, kas ir iesaistīti arī erekcijas uzsākšanā; viens šāds svarīgs neirotransmiters ir dopamīns. Dopamīns ir galvenais raidītājs PVN, 5, kas, kā minēts iepriekš, spēlē nozīmīgu lomu erekcijas centrālajā kontrolē. Dopamīna receptorus iedala divās galvenajās ģimenēs: D1 un D2 līdzīgos receptoros, kas savukārt ir sadalīti no D1 uz D5. Apo SL ir augstāka afinitāte pret D2 līdzīgiem receptoriem13, kas tiek uzskatīts par galveno vietu erekcijas indukcijai PVN.14 Apo SL tāpēc tiek uzskatīts, ka tas palielina erekcijas reakcijas, darbojoties kā PVN kondicionētājs, palielinot reakciju seksuāliem stimuliem, kas izraisa pastiprinātu erekciju, ko izraisa perifērijā. 15
Apo SL klīniskā efektivitāte
Joprojām paliek šāds jautājums: kā šis unikālais centrālais darbības mehānisms un iepriekš izklāstītā pamatzinātne pārvēršas klīniskajā praksē? Vairākos klīniskajos pētījumos ir uzkrāti pierādījumi par apo SL postulēto lomu erekcijas indukcijā. Šajos pētījumos piedalījās vairāk nekā 5000 vīrieši visā pasaulē, saņemot 120 000 devas. 16 Šie pacienti pārstāvēja plašu ED pacientu spektru. Ir iekļauti vīrieši ar vienādiem traucējumiem, piemēram, labdabīgu prostatas hiperplāziju, koronāro artēriju slimību un cukura diabētu.16 Papildus ir iekļauti vīrieši ar atšķirīgu smaguma pakāpi ED, vieglu, vidēji smagu un smagu, kā novērtēts, izmantojot Starptautisko erekcijas funkciju indeksu (IIEF). klīniskās izpētes programmā. Šo klīnisko pētījumu primārais beigu punkts bija to mēģinājumu procentuālais daudzums, kuru rezultātā erekcija bija pietiekami stingra dzimumakta laikā. Sekundārie beigu punkti bija procentuālais mēģinājums dzimumakta un partneru apmierinātībai, kas abi bija ļoti klīniski nozīmīgi. Novērtēšanas procedūras izmantoja pacientu dienasgrāmatas un vērtēšanas skalas, piemēram, IIEF.17
Apo SL ir izrādījies efektīvs ED, īpaši pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem ED.16. Aptuveni divas trešdaļas pacientu (2 attēls) pirmajā pozitīvajā 20 minūšu laikā saņems pozitīvu erekcijas reakciju, lai gan dažiem pacientiem ilgāks laiks (3 attēls) .16 Apo SL efektivitāte uzlabojas ar atkārtotu devu; tādēļ, lai sasniegtu dzimumaktu, ir nepieciešamas vismaz četras devas. Pēc četriem mēģinājumiem var sagaidīt spēcīgu reakciju ar divkāršu palielinājumu erekcijas uzņēmuma procentuālajai daļai dzimumakta laikā, salīdzinot ar placebo, vismaz 70% pacientu, kas reaģē (4 attēls) .18
Kopsavilkums
Centrālajai dezinfekcijai ir galvenā loma erekcijas indukcijā. Pastāv vairākas centrālās struktūras, kas saistītas ar augstākiem kortikālajiem centriem līdz hipotalāmu kodoliem, īpaši PVN. D2 līdzīgu receptoru stimulēšana PVN ir proerektiska iedarbība. Šī stimulācija ar D2 agonistu apo SL izraisa tā klīnisko efektivitāti vīriešiem ar ED.
Apo SL klīniskā efektivitāte ir skaidri pierādīta dubultmaskētā klīniskajos pētījumos vairāk nekā 5000 vīriešiem ar dažāda līmeņa ED no vieglas līdz smagas. Šie pētījumi ir pierādījuši, ka ar erekciju saistītais uzņēmums ir pietiekami liels, lai panāktu dzimumaktu, salīdzinot ar placebo, un apo SL ir īpaši efektīvs vīriešiem ar viegliem līdz vidēji smagiem ED. Apo SL ātrās iedarbības sākums 20 min laikā vairumam pacientu var palīdzēt vīriešiem ar ED uzlabot spontanitāti viņu seksuālajās attiecībās. Apo SL efektivitāte palielinās ar secīgu devu pacientiem, kuriem ārstēšana pārsniedz četras devas. Šī ārstēšanas shēma sniedz pacientiem iespēju sasniegt apmierinošu seksuālo sniegumu.
Atsauces
1. Makkenna KE. Dzimumlocekļa erekcijas centrālā kontrole. Int J Impot Res 1998; 10 (1. piegāde): S25 – S34. | Raksts | PubMed |
2. Numans M. Mātes uzvedības neirālais pamats žurkām. Psihoneiroendokrinoloģija 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Hipotalāma tīkls termoregulācijas drebuļiem. Am J Physiol 1994; 267: R275 – R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptors, osmorecepcija un osmoregulācija. Priekšējais Neuroendokrinols 1994; 15: 231–274. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC et al. D2 receptori paraventrikulārajā kodolā regulē dzimumorgānu reakcijas un kopulāciju žurku tēviņiem. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Čens KK, Čans SH, Čangs LS, Čans JY. Hipotalāmu paraventrikulārā kodola dalība žurku dzimumlocekļa erekcijas centrālajā regulēšanā. J Urols 1997; 158: 238–244. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Supraoptiskā un paraventrikulārā kodola dopamīnerģiskā inervācija. Gaismas un elektronu mikroskopiskais pētījums. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marsons L, Makkenna KE. Prāta cilmes vietas identificēšana, kontrolējot mugurkaula seksuālos refleksus žurku tēviņiem. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marsons L, Makkenna KE. 5-hidroksitriptamīna loma mugurkaula seksuālo refleksu dilstošā kavēšanā. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Dzimumlocekļa erekcijas neirāla kontrole. Urol Clin North North 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Dzimumlocekļa simpātiskie ceļi un adrenerģiskā inervācija. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Raksts | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Vīriešu erektilās disfunkcijas patofizioloģija un diagnostika. BJU Int 2001; 88 (3. piegāde): 3–10. | Raksts | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Apomorfīna SL farmakoloģija un klīniskā farmakokinētika. BJU Int 2001; 88 (3. piegāde): 18–21. | Raksts | PubMed |
14. Čens KK, Čans JY, Čangs LS. Dopamīnerģiska neirotransmisija hipotalāma paraventrikulārajā kodolā dzimumlocekļa erekcijas centrālā regulēšanā žurkām. J Urols 1999; 162: 237–242. | Raksts | PubMed | ChemPort |
15. Rampins O. Jauna perorāla erektilās disfunkcijas ārstēšanas iedarbības veids: apomorfīna SL. BJU Int 2001; 88 (3. piegāde): 22. – 24. | Raksts | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Apomorfīna SL efektivitāte erektilās disfunkcijas gadījumā. BJU Int 2001; 88 (3. piegāde); 25. – 29. | Raksts | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Perorāla erektilās disfunkcijas ārstēšana ar apomorfīna SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Raksts | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Secīga ievadīšana pastiprina apomorfīna SL iedarbību vīriešiem ar erektilo disfunkciju. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Raksts |
19. Gerstenberg T, Hedlund H In: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (red.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997. gads
;
