Dzimumlocekļa erekcijas mehānismi un erekcijas disfunkcijas farmakoloģiskās ārstēšanas pamats (2011)

1. Slāpekļa oksīda sintāzes dzimumloceklī.

Plaši atzīta NO nozīmīga loma CC gludo muskuļu un asinsvadu relaksācijā (Andersson un Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki un Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Šķiet, ka nav šaubu par nNOS klātbūtni kavernosalos nervos un to galos CC iekšienē, kā arī muguras dzimumlocekļa nervu un nervu pinumu zaros dziļo cavernosal artēriju adventitijā (Andersson, 2001). NO nervi (nNOS) un endotēlijs (eNOS) var būt NO avots. Dažādu NOS formu relatīvais ieguldījums erekcijā vēl nav noteikts.

NNOS (dzimumlocekļa nNOS) variants ir identificēts kā divas atšķirīgas izoformas žurkas un peles dzimumloceklī, pilna garuma α savienojuma forma un β savienojuma forma, kurai trūkst N-gala postsinaptiskā blīvuma 95 / disks-liels / zona okludens domēns, svarīgs olbaltumvielu un olbaltumvielu mijiedarbībai. Pierādījumi liecina, ka α savienojuma variants ir aktīvs NO veidošanā nervu galos, turpretim β varianta funkcionālā loma in vivo ir neskaidra un varētu nebūt nozīmīga (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). Secinājumi Hurt et al. (2006) apstiprināja, ka alternatīvas splicētās nNOS formas ir galvenie dzimumlocekļa erekcijas starpnieki. Pelēm, kurām nav gan eNOS, gan nNOS, ir erekcija, tās uzrāda normālu pārošanās izturēšanos un ar erekciju reaģē uz kavernosālo nervu elektrisko stimulāciju. Mēs bijām pārsteigti, ka izolēti ķermeņa audi gan no savvaļas tipa, gan no NOS izdzēstiem dzīvniekiem uzrādīja līdzīgu reakciju uz elektrisko stimulāciju (Burnets et al., 1996; Hurt et al., 2006). Funkcionālie pētījumi apstiprina eNOS rašanos un nozīmi cilvēka kavernosa audos (Andersson un Wagner, 1995; Musicki un Burnett, 2006), un šķiet, ka tas tā ir arī žurkām (Cartledge et al., 2000b) un peli (Mizusawa et al., 2001) CC.

Lai gan NOS izoenzīmu mijiedarbība joprojām ir izpētes jautājums, esošie pierādījumi norāda uz modeli (Fig. 4), kurā nNOS ierosina erektilo reakciju, kuru pēc tam uztur un palielina eNOS aktivitāte (pēdējo aktivizē bīdes spriegums) (Hurt et al., 2002, 2006; Musicki un Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). eNOS ir neaizstājama loma erektilās atbildes reakcijās, un tās aktivitāti un endotēlija NO bioloģisko pieejamību regulē dažādi posttranslācijas molekulārie mehānismi, piemēram, eNOS fosforilēšana, eNOS mijiedarbība ar regulējošajiem proteīniem un kontraktilie ceļi, kā arī reaktīvo skābekļa sugu (ROS) darbība. . Šie mehānismi fizioloģiskos apstākļos regulē eNOS starpniecību un nodrošina dažādus mehānismus, kā endotēlija NO pieejamību var mainīt asinsvadu ģenētiskās erektilās disfunkcijas (ED) stāvokļos.

   

Skatīt lielāku versiju:   

• Šajā lapā
• Jaunā logā

Fig. 4.   

NNOS un eNOS sadarbība. Esošie pierādījumi norāda uz modeli, kurā nNOS ierosina erektilo reakciju, kuru pēc tam uztur un palielina eNOS aktivitāte (pēdējo aktivizē bīdes spriegums). [Modificēts no Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH un Burnett AL (2002) endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes no Akt atkarīgās fosforilizācijas, kas rada dzimumlocekļa erekciju. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Autortiesības © 2002 Nacionālā zinātņu akadēmija, ASV. Izmanto ar atļauju.].

Androgēnu ietekmi uz erektilo funkciju nozīmīgā mērā varētu ietekmēt NO / cGMP ceļš (Andersson, 2001) pat tad, ja ir pierādīti ceļi, kas nav atkarīgi no NO (Reilly et al., 1997; Millss un Lūiss, 1999; Mills et al., 1999). Žurku kastrācija un ārstēšana ar antiandrogēnu flutamīdu samazināja dzimumlocekļa NOS konstitutīvo aktivitāti (Chamness et al., 1995; Lugg et al., 1996; Pensons et al., 1996).

Salīdzinot ar jaunām žurkām, veciem dzīvniekiem NOS saturoši nervi, NOS mRNS ekspresija un NOS aktivitāte samazinājās (Garban et al., 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). Tika konstatēts, ka ED, kas saistīts, piemēram, ar diabētu, ar samazinātu nNOS saturu un aktivitāti žurku CC (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). Cilvēkiem tika ieteikts, ka cukura diabēts ED ir saistīts ar progresējošu glikācijas gala produktu ietekmi uz NO veidošanos (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) konstatēts žurkām, ka cilvēka glikozilētais hemoglobīns pasliktina CC gludo muskuļu relaksāciju, veidojot superoksīda anjonus un ārpusšūnu aktivējot NO.

Angulo et al. (2006), novērtējot PKC aktivitātes ietekmi uz dzimumlocekļa gludo muskuļu tonusu audos no diabēta un bez diabēta vīriešiem ar ED, atklāja, ka PKC hiperaktivitāte diabēta gadījumā ir atbildīga par pastiprinātu kontrakciju un samazinātu eNOS atkarīgo cilvēka CC gludo muskuļu relaksāciju.

2. Guanililciklāzes.

GC, kas satur gan ar membrānām saistītās (daļiņu, pGC), gan šķīstošās izoformas (sGC), tiek izteiktas gandrīz visos šūnu tipos (Lucas et al., 2000). GC stimulē NO, natriuretic peptīdi un citi endogēni ligandi (piemēram, CO). CO, kas rodas no hema oksigenāzes mediētās šūnu hema sadalīšanās, arī stimulē sGC, kaut arī mazākā mērā nekā NO (Frībe et al., 1996).

Kim et al. (1998) demonstrēja pGC radītu cGMP ražošanu trušu un žurku CC membrānās, ko stimulēja C tipa natriuretisks peptīds 1 – 22 (CNP), priekškambaru natriuretiskais peptīds 1 – 28 (ANP) un smadzeņu natriuretiskais peptīds 1 – 26 (BNP). Turklāt CNP, bet ne ANP, atviegloti, iepriekš sagatavoti izolēti trušu CC preparāti. Aizawa et al. (2008) pētīja ANP, BNP un CNP ietekmi uz intracavernosal spiedienu un sistēmisku asinsspiedienu apzinātām, brīvi pārvietojošām žurkām. Viņi atklāja, ka erektilās atbildes var ierosināt ANP, BNP un mazāk efektīvi - CNP. ANP un BNP ir augsta afinitāte pret GC-A, kas liecina, ka šis receptors ir iesaistīts reakcijās.

Küte et al. (2003) pētīja GC-B, CNP receptora, ekspresiju cilvēka CC. Tika atklāti mRNS transkripti, kas kodē GC-B, un ekspresija tika pārbaudīta olbaltumvielu līmenī ar imūnhistoķīmiju, kas parādīja GC-B CC un spirālveida artērijas gludās muskulatūras šūnās. CNP palielināja intracelulāro cGMP. Orgānu vannas pētījumos ar CC muskuļu sloksnēm CNP izraisīja gludo muskuļu relaksāciju. Tika secināts, ka CNP un tā receptoriem var būt nozīme dzimumlocekļa erekcijas ierosināšanā. ANP un uroguanilīna relaksējošo efektu cilvēka CC sloksnēs pierādīja Sousa et al. (2010). Viņi atklāja, ka uroguanilīns atslābināja sloksnes ar GC un K palīdzību_Ca- no kanāliem atkarīgs mehānisms un ierosināja, ka natriuretic peptīdu receptori ir potenciālie mērķi jaunu zāļu izstrādē ED ārstēšanai. Tomēr dzimumloceklī sGC, iespējams, ir vissvarīgākais NO kā signālu molekulas receptors. Ferments, kas katalizē GTP pārvēršanu cGMP, sastāv no divām dažādām apakšvienībām un satur protēzes hema grupu, kas līdz 400 reizes aktivizē NO. Nimmegeers et al. (2008) novērtēja sGCα funkcionālo nozīmi₁β₁ izoforma CC no vīrieša sGCα₁(- / -) un savvaļas tipa pelēm. Atbrīvošanās no endogēnā NO (no acetilholīna, bradikinīna un elektriskā lauka stimulācijas) tika gandrīz atcelta sGCα₁(- / -) CC. SGCα₁(- / -) pelēm, eksogēno NO (no nātrija nitroprussīda un NO gāzes), 3- (4-amino-5-ciklopropil-pirimidīna-2-il) -1- (2-fluorbenzil) -1 relaksējošajai ietekmeiH-pirazolo [3,4-b] piridīns (BAY 41-2272; NO neatkarīgs sGC stimulators) un metil- (2- (4-aminofenil) -1,2-dihidro-1-okso-7- (2-piridinilmetoksi) -4- (3,4,5-trimetoksimetoksi) Ievērojami samazinājās arī -3-izohinolīna karbonskābes, sulfāta sāls (T-1032; fosfodiesterāzes tipa 5 inhibitors). Tika secināts, ka sGCα₁β₁ izoforma ir iesaistīta CC gludo muskuļu relaksācijā, reaģējot uz NO un NO neatkarīgiem sGC stimulatoriem.

Tika pierādīts, ka 3- (5′-hidroksimetil-2′-furil) -1-benzillindazols (YC-1) izraisa tiešu sGC aktivāciju (Fig. 5), allosteriski palielinot afinitāti pret GTP un palielinot maksimālo enzīmu aktivitāti, izraisot paaugstinātu cGMP līmeni gludo muskuļu šūnās (Mülsch et al., 1997; Frībe un Koeslings, 1998). Turklāt YC-1 izraisīja lielu aktivizēšanu NO donora nātrija nitroprussīda klātbūtnē, kas izraisīja ievērojamu cilvēka rekombinantā sGC 2200 reizes stimulāciju (Lee et al., 2000). YC-1 izraisīja no koncentrācijas atkarīgas relaksanta reakcijas žurku CC preparātos, kas noslēgti ar NA, un pastiprināja reakcijas uz elektriskā lauka stimulēšanu. YC-1 arī pastiprināja relaksantu reakciju, ko izraisīja karbahaols. In vivo YC-1 ne tikai izraisīja no devas atkarīgas erektilās atbildes, ievadot intracavernosally, bet arī palielināja ietekmi uz intracavernosal spiedienu, ko izraisīja kavernosalā nerva stimulācija (Mizusawa et al., 2002a). YC-1 spēja ievērojami pastiprināt suboptimālās apomorfīna devas proerekcijas efektu (Hsieh et al., 2003).

   

Skatīt lielāku versiju:   

• Šajā lapā
• Jaunā logā

Fig. 5.   

Šķīstošā guanililciklāze pastāv kā α (82 kDa) un β (70 kDa) subvienību heterodimērs, un tai ir katalītiskā vieta un divas alosteriskās vietas. Vienu alosterisko vietu nosaka NO saistīšanās vieta (hema; Fe), bet otru apzīmē YC-1 saistīšanās. Aģenti, piemēram, YC-1, var aktivizēt sGC pēc saistīšanās ar enzīma allosterisko vietu, izraisot cGMP intracelulāras koncentrācijas palielināšanos, kavernosālo audu relaksāciju un dzimumlocekļa erekcijas atvieglošanu in vivo.

Tika arī konstatēts, ka pirazolopiridīna atvasinājums BAY41-2272 stimulē sGC no NO neatkarīgā veidā un izraisīja no koncentrācijas atkarīgu cilvēka un truša kavernosuma relaksāciju (Kalsi et al., 2003), bet apzinātajiem trušiem izraisīja tikai vāju dzimumlocekļa erekciju pēc intravenozas un perorālas ievadīšanas bez NO donora. Tomēr BAY 41-2272 efektivitāti pastiprināja vienlaicīga SNP ievadīšana (Bischoff et al., 2003). Turklāt ir pētīti citi GC aktivatori (Lasker et al., 2010). Tika norādīts, ka šo sGC aktivatoru efektivitāte ED nav noteikta un ka ir vajadzīgi eksperimentāli pētījumi, lai novērtētu to lietderību šīs slimības ārstēšanā. Gan sGC aktivatoru, gan stimulatoru lietošana var būt noderīga mainītas hema konformācijas apstākļos, kā arī apstākļos, kad ir traucēta NO sintēze (Lasker et al., 2010).

3. cGMP signalizācija.

CGMP signalizācijā iesaistītie mehānismi nesen ir plaši pārskatīti Francis et al. (2010). GC stimulēšana ar NO un natriuretiskajiem peptīdiem un citiem endogēniem ligandiem (piemēram, CO) rada cGMP, kam ir ietekme uz vairākiem asinsvadu šūnu veidiem un kas regulē vazomotora tonusu, endotēlija caurlaidību, šūnu augšanu un diferenciāciju, kā arī trombocītus. un asins šūnu mijiedarbība. Ir pierādījumi par NO-cGMP un natriuretisko peptīdu-cGMP ceļu savstarpēju regulēšanu un to, ka viena cGMP ģenerējošā sistēma var kompensēt otras darbības traucējumus (Kemp-Harper un Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). cGMP signāli, izmantojot trīs galvenos receptorus eikariotu šūnās: jonu kanālus, fosfodiesterāzes un olbaltumvielu kināzes (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper un Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). Molekulārie mērķi, kurus aktivizē cGMP un beidzot rada dzimumlocekļa gludās muskulatūras relaksāciju un erekciju, joprojām ir zināmi tikai daļēji.

Zīdītājiem ir identificētas trīs dažādas no cGMP atkarīgas olbaltumvielu kināzes (cGKIα, cGK1β un cGKII; sauktas arī par PKGIα, PKGIβ un PKGII). CGKI inaktivācija pelēm atcēla gan no NO / cGMP atkarīgo asinsvadu un zarnu gludo muskuļu relaksāciju, gan trombocītu agregācijas kavēšanu, izraisot hipertensiju, zarnu dismotilitāti un patoloģisku hemostāzi (Pfeifer et al., 1998). CGKI deficītām [cGKI (- / -)] pelēm ir ļoti zema reprodukcijas spēja. Šo peļu CC audos ievērojami mazinājās relaksantu reakcija uz neirāli vai endoteliāli atbrīvotu vai eksogēnu ievadītu NO (Hedlund et al., 2000a). CGKI ekspresija dzimumlocekļa audos no cGKI (+ / +) pelēm, kā atklāja imūnhistoķīmija, aprobežojās ar centrālo un helikīnās artēriju sieniņu gludo muskulatūru un trabekulārā septa gludajiem muskuļiem, kas ieskauj kavernozālās telpas. Tas ir saskaņā ar tās paredzamo lomu erektilās norisēs. Pilnīga inervācija (olbaltumvielu gēna produkta 9.5 imūnreaktivitāte) un nervu populāciju sadalījums, kas satur raidītājus vai raidītāju veidojošus fermentus, kuri, domājams, ir svarīgi tonusa regulēšanai CC audos (Andersson un Wagner, 1995) bija līdzīgas normālām un cGKI-null pelēm (Hedlunds et al., 2000).

NO / cGMP izraisītas relaksācijas analīze skaidri parādīja, ka cGKI ir galvenais mediators cGMP signālu kaskādei CC audos. Tā neesamību nevar kompensēt ar cAMP signālu kaskādi, kas līdzīgā mērā atslābina normālo un cGKI dzimumlocekļa erektilās audus. Kopumā šie atklājumi liecina, ka cGKI aktivizēšana ir galvenais signāla kaskādes solis, kas noved pie dzimumlocekļa erekcijas.

CGKI ekspresija tika pārbaudīta CC paraugos no pacientiem ar un bez ED (Klotz et al., 2000). Visos kavernosa audu paraugos tika novērota izteikta imūnreaktivitāte dažādās daļās un struktūrās, ar augstu ekspresiju asinsvadu gludo muskuļu šūnās un fibromuskulārajā stromā. Endotēlijā netika konstatēta skaidra imūnreaktivitāte pret cGKI. Imūnreaktivitātē un šūnu sadalījumā starp spēcīgiem un impotentiem pacientiem nebija izteiktu atšķirību. Tas neizslēdz, ka cGKI disfunkcija var izraisīt ED cilvēkiem un ka cGKI var būt interesants farmakoloģiskās iejaukšanās mērķis.

Bivalacqua et al. (2007a) pētīja cGKIα (PKGIα) un cGKIβ (PKGIβ) ekspresiju CC un novērtēja cGKIα adenovīrusu gēnu pārnešanas ietekmi uz erekcijas nodalījumu uz EF diabēta žurku modelī. Viņi atklāja, ka cGKIα un cGKIβ aktivitātes ir samazinātas diabētiskās žurkas erekcijas audos. Atbalstot cGK lomu erekcijas procesā, cGKIα gēna pārnešana uz dzimumlocekli atjaunoja cGK aktivitāti un erektilās funkcijas in vivo.

4. Fosfodiesterāzes.

PDE katalizē otro kurjeru cAMP un cGMP hidrolīzi, kas ir iesaistīti signāla ceļos, kas ir vissvarīgākie CC gludās muskulatūras relaksācijai. Ciklisko nukleotīdu PDE olbaltumvielu virsģimeni var iedalīt vismaz 11 ģimenēs ar strukturāli un funkcionāli saistītiem fermentiem. Līdz šim ir raksturotas vairāk nekā 50 izoformas, un tās visas atšķiras ar to primārajām struktūrām, specifiskumu cAMP un cGMP, prasības pēc kofaktora, kinētiskajām īpašībām, regulēšanas mehānismiem un audu sadalījumu (Francis et al., 2010). Sakarā ar to centrālo lomu gludu muskuļu tonusa regulēšanā un ievērojamo PDE izoenzīmu variāciju ziņā attiecībā uz sugām un audiem, PDE ir kļuvuši par pievilcīgu narkotiku izstrādes mērķi. Cilvēka kavernosa audos ir identificēti vismaz 13 izoenzīmi, ieskaitot PDE3 (cGMP inhibēts cAMP PDE), PDE4 (cAMP specifisks PDE) un PDE5 (cGMP specifisks PDE) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Funkcionāli PDE 3A un 5A šķiet vissvarīgākie (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Trīs no PDE ģimenēm (PDE 5, 6, 9)> 100 reizes vairāk substrāta dod priekšroku cGMP, nevis cAMP kā substrātam, tāpēc tās tiek uzskatītas par “cGMP specifiskām PDE”. PDE5 un PDE9 ir vienīgie “cGMP specifiskie PDE”, kas izteikti perifēros audos; PDE6 ir izteikts tīklenē (Francis et al., 2010).

PDE5, kas lielā koncentrācijā atrodas CC gludā muskulatūrā, ir terapeitiski vissvarīgākais, jo tas ir mērķis pašlaik plaši izmantotajām ED zālēm - PDE5 inhibitoriem. PDE5 ir homodimērs, kas satur divas identiskas apakšvienības ar molekulmasu aptuveni 100,000 Da uz apakšvienību. Katrai no abām apakšvienībām ir katalītiskais domēns un regulējošais domēns. Katalītiskais domēns, kas ir PDE5 inhibitoru mērķis, satur vienu cGMP saistīšanas vietu (Francis et al., 2010). Tā kā sildenafila vai citu PDE5 inhibitoru struktūra ir līdzīga cGMP struktūrai, tie var aizņemt arī katalītisko vietu, tādējādi konkurenci bloķējot piekļuvi cGMP. Tomēr sildenafils šo vietu aizņem aptuveni 1000 reizes daudz avidīgāk nekā cGMP, kā rezultātā cGMP nevar saistīties, lai piekļūtu katalītiskajai mašīnai, un uzkrājas CC gludo muskuļu šūnās. Tas noved pie CC relaksācijas un dzimumlocekļa erekcijas (Francis et al., 2010). Jāatzīmē, ka PDE5, šķiet, regulē no SGC atvasinātus, bet ne no pGC atvasinātus cGMP, jo PDE5 inhibitora sildenafila (ANP) starpniecību vazodilatāciju in vitro vai in vivo neuzlabo.Kemp-Harper un Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) ziņots par trīs PDE5 izoformu klonēšanu no cilvēka dzimumlocekļa audiem. Divas no izoformām bija identiskas attiecīgi PDE5A1 un PDE5A2, kas iepriekš tika izdalītas no audiem, kas nav nonpenile. Trešā izoforma bija jauna, un to sauca par PDE5A3; šī izoforma bija tikai audos ar gludo vai sirds muskuļa sastāvdaļu.

Dažādu PDE ģimeņu identifikācija ir paralēla selektīvo vai daļēji selektīvo inhibitoru sintēzei. Sildenafils, vardenafils un tadalafils ir ļoti selektīvi PDE 5 inhibitori, taču ir izstrādāti vairāki jauni savienojumi, no kuriem dažiem ir ievērojami atšķirīga struktūra (Boolell et al., 1996a,b; Francis un Korbins, 2005; Francis et al., 2010). Viņi visi veicina dažādu sugu CC izraisītu NO relaksācijas relaksāciju in vitro un in vivo, palielinot cGMP intracelulāro koncentrāciju, pastiprinot endogēno NO-cGMP ceļu (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). Iesaistītie molekulārie mehānismi ir sīki apskatīti citur (Francis et al., 2010). PDE5 inhibitori pašlaik ir ED pirmās izvēles ārstēšana (skatīt VIII.C sadaļu), un vairāki jauni selektīvie PDE5 inhibitori atrodas dažādās attīstības stadijās vai jau ir ieviesti klīniski (Hatzimouratidis un Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Androgēnas ietekmes var ietekmēt dzimumlocekļa funkciju PDE5 (Morelli et al., 2004; Traish un Kim, 2005; Zhang et al., 2005), bet efektu var netieši ietekmēt androgēnu ietekme uz NOS darbību. Šīs atziņas norāda, ka PDE5 ekspresijas un aktivitātes regulējošie faktori dzimumloceklī kritiski nosaka fermenta bioloģisko lomu.

5. Citi gāzveida starpnieki.

Oglekļa monoksīds (CO) un sērūdeņradis (H₂S) kopā ar NO tiek uzskatīti par galvenajiem perifērajiem proerektīvajiem gāzveida raidītājiem, kurus galvenokārt var atbrīvot holīnerģiskie nervi un sinusoidālais endotēlijs, lai CC gludās muskulatūras atslābinātu caur cGMP ceļu. Kā minēts, CO rodas, izmantojot HO mediētu šūnu hema sadalīšanos, un tas spēj stimulēt sGC, bet mazākā mērā nekā NO (Frībe et al., 1996).

Vairākos pētījumos ziņots par būtisku, pozitīvu HO / CO sistēmas ietekmi uz dzimumlocekļa erekciju, un tās iespējamo lomu kā molekulāro mērķi ED ārstēšanā pārskatīja Šamuls (2009). Nevienā no pētījumiem netika pārbaudīta HO / CO sistēmas loma dzīvnieku novecošanā, novecošanos uzskatot par vissvarīgāko ED riska faktoru. Tika secināts, ka HO / CO sistēmai varētu būt nozīme dzimumlocekļa erekcijā. Tomēr nepieciešami turpmāki pētījumi, lai precīzi nodefinētu HO / CO sistēmas nozīmi vīriešu funkcijas un seksuālās disfunkcijas fizioloģijā un patofizioloģijā.

l-Kisteīns darbojas kā dabisks H sintēzes substrāts₂S. eksogēns H₂S [ievadīts kā nātrija sērūdeņradis (NaHS)] vai l-Cys izraisīja cilvēka CC sloksņu atkarīgu no koncentrācijas. Žurkām vai nu NaHS, vai l-Cys izraisīja dzimumlocekļa erekciju (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010. gads). Šie novērojumi tika ieteikti, lai norādītu, ka funkcionāls l-Cys / H₂S ceļš var būt saistīts ar dzimumlocekļa erekcijas starpniecību cilvēkiem un citiem zīdītājiem.

1. Adrenomedullin, ar kalcitonīna gēnu saistītais peptīds, Nociceptin.

Adrenomedulīns, peptīds, kas pieder CGRP saimei, vispirms tika izolēts no cilvēka feohromocitomas, un tika ierosināts, ka tas kalpo kā cirkulējošais hormons, kas regulē sistēmisko arteriālo spiedienu (CGRP; Kitamura et al., 1993). Peptīds ir pierādīts cilvēka kavernosa audu endotēlija šūnās (Marinoni et al., 2005). Adrenomedulīns kavē vairāku veidu gludo muskuļu šūnu kontrakcijas, ne tikai palielinot cAMP ražošanu, bet arī stimulējot NO (Miura et al., 1995). Kaķiem ievadīts intracavernosally, adrenomedullin izraisīja intracavernosal spiediena un dzimumlocekļa garuma palielināšanos, kā arī CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Tā kā NOS kavēšana neietekmēja erektilās reakcijas uz adrenomedullinu vai CGRP l-NAME vai ar K_ATP ar glibenklamīdu, tika ierosināts, ka NO vai K_ATP kanāli netika iesaistīti atbildēs. CGRP antagonists CGRP (8 – 37) devās, kurām nebija ietekmes uz adrenomedulīna reakciju, samazināja reakcijas uz CGRP, liekot domāt, ka peptīdi darbojās uz dažādiem receptoriem. Lietojot lielākās devas, gan adrenomedulīns, gan CGRP pazemināja asinsspiedienu (Champion et al., 1997a,b,c). Līdzīga iedarbība tika konstatēta, adrenomedullinu injicējot intrakavernosāli žurkām (Nishimatsu et al., 2001). Atsevišķās iepriekš sagatavotās trušu CC sloksnēs adrenomedulīns izraisīja ar koncentrāciju saistītu relaksējošu efektu (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) izmantoja prepro-CGRP adenovīrusu gēnu pārnešanu, lai atjaunotu vecāka gadagājuma žurku erektilās funkcijas, un konstatēja erektilās funkcijas uzlabošanos. Iepriekš tika ierosināts, ka CGRP ir ED ārstēšanas potenciāls (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), bet nešķiet iespējams, ka vai nu adrenomedulīns, vai CGRP būs klīniski noderīgi ED ārstēšanai.

Nociceptin ir 17 aminoskābju peptīds, kam ir līdzīga struktūras homoloģija ar peptīdu dynorphin ģimeni. Tas atšķiras no citiem opioīdu peptīdiem ar to, ka tam nav NH₂-termināls atlikums, kas ir būtisks μ, δ un κ opioīdu receptoru darbībai (Hendersons un McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). Peptīds ir endogēns bāreņu opioīdu receptoru ligands, kas identificēts vairākās sugās: cilvēka klonu sauc par ORL1. Šķiet, ka tas ir iesaistīts funkciju daudzveidībā (Chiou et al., 2007), un ir pierādīts, ka tas traucē (kavē) dopamīna izdalīšanos smadzenēs (Olianas et al., 2008). Vai pēdējai rīcībai ir kāda ietekme uz erektilajiem mehānismiem vai seksuālo uzvedību, nav zināms.

Champion et al. (1997a) salīdzināja erektilās reakcijas uz intracavernosal nociceptīna ievadīšanu ar trīskāršu zāļu kombinācijas, VIP, adrenomedullin un NO donora reakciju kaķiem. Nociceptīns devās no 0.3 līdz 3 nM izraisīja no devas atkarīgu intracavernosal spiediena un dzimumlocekļa garuma palielināšanos, kas salīdzināma ar trīskāršo zāļu kombināciju, bet atbildes reakcijas ilgums bija īsāks. Nešķiet iespējams, ka nociceptīnam ir nozīmīga loma erektilā mehānismā vai ka ORL1 receptors ir saprātīgs mērķis medikamentiem, kas uzlabo erektilās funkcijas.

2. Endokanabinoīdi.

Par kanabinoīdu perifēro iedarbību uz CC audiem ir maz informācijas. Ghasemi et al. (2006) pētīja endogēnā kanabinoīda anandamīda ietekmi uz NANC relaksanta reakcijām uz elektriskā lauka stimulēšanu izolētā žurku CC. Viņi parādīja, ka anandamīdam ir potencējoša ietekme uz NANC mediētu relaksāciju, izmantojot gan CB1, gan vanilloīdu receptorus. Turklāt viņi parādīja, ka šajā uzlabošanā ir iesaistīts NANC relaksanta reakcijas uz elektrisko stimulāciju NO starpnieks. Tajā pašā grupā tika pētīta žults cirozes ietekme uz NANC mediētu žurku CC relaksāciju un endokannabinoīdu un NO sistēmu iespējamā loma šajā modelī (Ghasemi et al., 2007). NANC mediētā relaksācija tika pastiprināta cirozējošo dzīvnieku CC strēmelēs. Anandamīds pastiprināja relaksāciju abās grupās. Vai nu 1- (2,4-dihlorfenil) -5- (4-jodfenil) -4-metil-N- (1-piperidil) pirazola-3-karboksamīds (AM251; CB1 receptoru antagonists) vai kapsazepīns (pārejoša receptora potenciāls vanilloīda 1 receptoru antagonists), bet ne 6-jods-2-metil-1- [2- (4) etil] -1H-indol-3-il- (4-metoksifenil) metanons (AM630; CB2 receptoru antagonists) novērsa pastiprinātu cirozes slokšņu relaksāciju. Gan neselektīvs NOS inhibitors l-NAME un selektīvs neironu NOS inhibitors N^ω-propil-l-arginīns nomāc relaksāciju abās grupās, bet cirozes grupas bija izturīgākas pret šo līdzekļu inhibējošo iedarbību. Relaksācija, reaģējot uz nātrija nitroprussīdu (NO donoru), bija līdzīga audos no abām grupām. Autori secināja, ka ciroze pastiprina žurku CC neirogenisko relaksāciju, iespējams, izmantojot NO ceļu un iesaistot kanabinoīdu CB1 un īslaicīgu receptoru potenciālu vanilloīdu 1 receptorus.

CC audu rietumu blotēšana ir parādījusi CB1 receptoru esamību žurku un rēzus pērtiķu CC strēmelēs (Gratzke et al., 2010b). Pretstatā žurku ķermeņa audiem, relaksantu reakcija uz elektrisko stimulāciju nemainījās, ja anandamīds pie 10 nM līdz 30 μM pērtiķu CC strēmelītēs. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu endokannabinoīdu sistēmas lomu erektilajos audos.

3. Audzēja nekrozes faktors-α.

Reaktīvās skābekļa sugas ir nozīmīgi endotēlija šūnu traumu un disfunkcijas mediatori, kas ir galvenie patofizioloģisko procesu izraisītāji, kas izraisa CV slimību. Kandidācijas faktors, kas izraisa ROS veidošanos endotēlija šūnās, ir audzēja nekrozes faktors α (TNF-α). Ir pierādīts, ka TNF-α ir nozīmīga loma CV saslimšanā, galvenokārt tāpēc, ka tā tieši ietekmē asinsvadu (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a) un var būt iesaistīti arī ED, jo pacientiem ar ED tika pierādīts augsts TNF-α līmenis (Carneiro et al., 2010). Tika atklāts, ka TNF-α KO pelēm ir cavernosal reaktivitātes izmaiņas, kas atvieglo erektilās reakcijas. Tādējādi dzīvniekiem bija samazināta reakcija uz adrenerģisko nervu stimulāciju un palielināta no NANC un endotēlija atkarīgā relaksācija, kas bija saistīta ar paaugstinātu miesas eNOS un nNOS olbaltumvielu līmeni (Carneiro et al., 2009). TNF-α traucēta no endotēlija atkarīga un NO izraisīta vazodilatācija dažādās asinsvadu gultnēs (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), un ir ierosināta galvenā TNF-α loma endotēlija disfunkcijas starpniecībā ED (Carneiro et al., 2009). TNF-α darbību bloķēšana (kas ir klīniski iespējama) teorētiski var būt alternatīva terapeitiskā pieeja erektilās disfunkcijas gadījumā, īpaši patoloģiskos apstākļos, kas saistīti ar paaugstinātu šīs citokīna līmeni. Joprojām nav noskaidrots, vai TNF-α var būt ārstēšanas alternatīva šādos ED gadījumos.

Tomēr ārstēšana ar TNF-α antagonistiem var būt bez problēmām. Pieredze tādu traucējumu ārstēšanā, kas nav ED, liecina, ka trešdaļa pacientu nereaģē uz ārstēšanu dažādu iemeslu dēļ (Desroches et al., 2010).

In Vivo.

CC audi izraisa elektriskos viļņus, kuriem, šķiet, ir diagnostiska nozīme ED novērtēšanā. Tomēr pacientiem bija grūti diagnosticēt cavernosal nervu darbības traucējumus. Elektrokavernosogrāfijai ir potenciāls darboties kā izmeklēšanas instrumentam, diagnosticējot dažādus ED veidus (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Tagad sasniegumi klīniskajā elektrofizioloģijā ļauj konsekventi reģistrēt intrapenilās elektriskās aktivitātes. Viena no daudzsološajām metodēm ir cavernosal aktivitāte, ko var reģistrēt pēc īsa, satriecoša stimula (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

In Vitro.

CC gludās muskulatūras šūnās ir identificēti dažādi jonu kanāli, taču veselu miesu gludo muskuļu preparātu elektrofizioloģiskie pētījumi ir veikti maz (Andersson, 2001). Žurku korpusa spongiosuma (dzimumlocekļa spuldzes) tuvākajā daļā \ t Hashitani (2000) demonstrētas spontānas darbības iespējas iekšējā muskuļu slānī. No otras puses, ar cilvēka kultivēto CC gludo muskuļu šūnu elektrofizioloģisko izmeklēšanu nevar noteikt darbības potenciālu (Kristus un citi, 1993). Ja tas attiecas arī uz šūnām in vivo, tas prasa alternatīvu impulsu izplatīšanās mehānismu. Atkritumu savienojumi var nodrošināt šādu mehānismu.

Kā uzsvērts Kristus (2000), signāla pārvade ķermeniskajos gludajos muskuļos ir vairāk tīkla notikums nekā vienkārša fizioloģiskās kaskādes vai ceļa aktivizēšana atsevišķos miocītos. Nepilnības savienojumi var dot ieguldījumu ķermeņa ķermeņa gludo muskuļu tonusa modulācijā, un tādējādi erektilās spējas un starpšūnu komunikācija caur spraugu savienojumiem var nodrošināt korporā ievērojamu “drošības faktoru” vai spēju erektilās atbildes plastiskumam / pielāgojamībai.

Darbības koordinācija starp miesu gludo muskuļu šūnām ir svarīgs priekšnoteikums normālai erekcijas funkcijai. Šajā procesā svarīga loma ir autonomai nervu sistēmai, piegādājot dzimumloceklim neviendabīgu neironu ievadi. Piemēram, autonomās nervu sistēmas dažādu daļu darbība krasi atšķiras erekcijas, dekomcences un pūtītes laikā (Becker et al., 2000). Jākoordinē autonomās nervu sistēmas loma normālā dzimumlocekļa funkcijā; lai nodrošinātu normālu erektilās funkcijas, ir rūpīgi jāintegrē autonomās nervu sistēmas sadedzināšanas ātrums, miocītu uzbudināmība, signāla pārvades procesi un šūnu savstarpēja komunikācija starp miesas gludo muskuļu šūnām.

1. BK_Ca Kanāls.

BK_Ca kanāls ir labi raksturots gan cilvēka, gan žurkas ķermeņa ķermenī.Wang et al., 2000; Strēlnieks, 2002). BK_Ca kanālus veido divas apakšvienības: poras veidojoša α-apakšvienība un modulējoša transmembrāna β-apakšvienība. BK_Ca kanālu mRNS un olbaltumvielas ir konstatētas gan svaigi izolētos cilvēka ķermeņa audos, gan kultivētās ķermeņa gludās muskulatūras šūnās (Kristus un citi, 1999). Saskaņā ar šādiem novērojumiem K kanāla vadītspēja (≈180 pS), pilnšūnu ārējās straumes un jutība pret spriegumu un kalciju_Ca kanāls ir ārkārtīgi līdzīgs, salīdzinot datus, kas savākti ar plākstera skavas metodēm par svaigi izolētiem ķermeņa gludās muskulatūras miocītiem, salīdzinot ar līdzīgiem eksperimentiem ar īstermiņa selektīvu kultivētām miesas gludās muskulatūras šūnām (Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

BK_Ca kanāls, šķiet, ir svarīgs konverģences punkts, lai modulētu miesas gludo muskuļu kontrakcijas pakāpi. Šī kanāla aktivitāte palielinās pēc tam, kad šūnā tiek aktivizēta vai nu cAMP trajektorija ar 8-bromo-cAMP vai PGE₁ (Lee et al., 1999a) vai cGMP ceļu, izmantojot 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Šķiet skaidrs, ka divi fizioloģiski visatbilstošākie endogēnie otrā ziņojuma sūtītāja ceļi vismaz daļēji koriģē miesas gludo muskuļu tonusu (ti, izraisa relaksāciju), aktivizējot BK_Ca kanāla apakštips. Iegūtā hiperpolarizācija savukārt tiek saistīta ar samazinātu transmembranālā kalcija plūsmu caur L veida VDCC un, visbeidzot, gludo muskuļu relaksāciju.

BK kanālu funkcionālā loma BK tika izpētīta Verners et al. (2005), izmantojot izslēdzamo peli, kurai nav Slo gēns (Slo(- / -)), kas atbild par BK kanāla poru veidojošo subvienību. CCSM sloksnes no plkst Slo(- / -) pelēm fenilefrīna klātbūtnē fāzes kontrakcijas palielinājās četrkārtīgi. Iepriekš noslēgto sloksņu nervu izraisītā relaksācija tika samazināta par 50%, abās sloksnēs no Slo(- / -) pelēm un bloķējot BK kanālus ar iberiotoksīnu Slo+ / + sloksnes. Saskaņā ar in vitro rezultātiem in vivo intracavernosal spiediens uzrādīja izteiktas svārstības Slo(- / -) pelēm, bet ne iekšā Slo+ / + peles. Turklāt intracavernosal spiediena paaugstināšanās līdz nervu stimulēšanai in vivo tika samazināta par 22% gadā Slo(- / -) peles. Šie rezultāti norāda, ka BK kanālam ir svarīga loma erektilās funkcijās, un BK kanāla zaudēšana noved pie erektilās disfunkcijas. Atbalstot šo viedokli, cilvēka BK kanālu kodējošas cDNS intracavernosal injekcija izraisīja erektilās disfunkcijas apgriezšanos gados vecām vai diabēta žurkām un aterosklerozes pērtiķiem (Kristus un citi, 1998; Kristus un citi, 2004, 2009). Šie pētījumi atbalsta domu, ka BK paaugstināšana_Ca-kanālu ekspresija var atjaunot erektilās funkcijas pēc vecuma vai slimības izraisīta samazināšanās. BK atklāšana_Ca kanāli būtu alternatīvs veids, kā atjaunot nepietiekamu erektilo funkciju (piemēram, Boy et al., 2004). Kun et al. (2009) atklāja, ka NS11021 (1- (3,5-Bis trifluormetil-fenil) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-il) -fenil] -tiourīnviela), jauns BK atvērējs_Ca kanāli izraisīja gan intracavernosal artēriju, gan CC slokšņu relaksāciju galvenokārt caur BK atvēršanu_Ca kanāli. Tas bija efektīvs arī, lai atvieglotu erektilo reakciju anestēzijas žurkām. Šie rezultāti norāda uz BK izmantošanas potenciālu_Ca atvērēji ED ārstēšanā. Tomēr līdz šim nav publicēti veiksmīgi klīniskie rezultāti.

2. K_ATP Kanāls.

Rietumu bloti uz izolētām audu sloksnēm un kultivētu ķermeņa gludo muskulatūras šūnu imunocitokemija, izmantojot antivielas pret K_ATP kanāls, ir dokumentējis K klātbūtni_ATP kanālu proteīns (Kristus un citi, 1999). K_ATP Tiek uzskatīts, ka kanāli sastāv no diviem proteīniem: (1) iekšēji rektificējoša K + kanāla apakšvienības (Kir; kalpo par kanāla porām) un (2) sulfonilurīnvielas receptoru (SUR). Cilvēka ķermeņa ķermenī gludie muskuļi K_ATP kanālu veido Kir6.1 un Kir6.2 heteromultimetri (Insuk et al., 2003). Eksperimenti ar svaigi izolētām ķermeņa ķermeņa gludās muskulatūras šūnām dokumentē divu atšķirīgu ATP jutīgu K klātbūtni⁺ strāvas kultivētās un svaigi sadalītās cilvēka ķermeņa gludās muskulatūras šūnās (\ tLee et al., 1999a). Atbilstoši novērojumiem viena kanāla līmenī, veselas šūnas plākstera skavas pētījumos tika dokumentēts ievērojams, glibenklamīdam jutīgs, palielinājums visas šūnas ārējā K⁺ strāvas K kanāla modulatora levcromakalim klātbūtnē (sk. \ t Lee et al., 1999a). Šie dati, sākot no molekulārās, caur šūnu un veselu audu līmeni, skaidri dokumentē K \ t_ATP kanāla apakštips (-i) cilvēka ķermeņa ķermeņa gludo muskuļu tonusa modulēšanai. Vairākos pētījumos ir dokumentēts, ka K kanāla modulatori, K paredzētie aktivatori_ATP kanāls, izraisīt izolētu cilvēka ķermeņa ķermeņa gludo muskuļu (no koncentrācijas atkarīgo relaksāciju) (Andersson, 1992, 2001). Kaut arī K aktivizēšana_ATP kanāls ir ierosināts iesaistīties yohimbīna darbībā (Freitas et al., 2009), fentolamīns (Silva et al., 2005) un testosterons (Yildiz et al., 2009) uz kavernosaliem audiem, šī ieguldījuma nozīme šo līdzekļu kopējā iedarbībā uz erektiliem mehānismiem nav noteikta.

3. Kalcija kanāli.

Ca sadalījums²⁺ joni pāri CC gludo muskuļu šūnu membrānai nodrošina, ka Ca atvēršana²⁺ kanāli novedīs pie Ca pieplūduma²⁺ joni nonāk CC gludo muskuļu šūnā pa to elektroķīmisko gradientu. Pozitīvā lādiņa kustībai gludās muskulatūras šūnā ir pretējs efekts kā K kustībai⁺ izkļūst no šūnas, un tāpēc novedīs pie depolarizācijas. Vairākos pētījumos ir dokumentēta nepārtrauktas caurspīdīgās Ca nozīme²⁺ pieplūdums caur L veida sprieguma VDCC, lai nodrošinātu ilgstošu cilvēka CC gludo muskuļu kontrakciju (Andersson, 2001). Šķiet, ka ir tikai viens publicēts ziņojums par iekšējo Ca²⁺ straumes CC gludā muskulatūrā, izmantojot tiešās plākstera skavas metodes (Noack un Noack, 1997). Tomēr daudzi no pārliecinošākajiem mehānistiskajiem datiem par Ca lomu²⁺ Ir izveidoti kanāli cilvēka CC gludo muskuļu tonusa modulēšanai, izmantojot digitālo attēlu mikroskopiju ar Fura-2 ielādētām kultivētām CC gludās muskulatūras šūnām. Šie pētījumi ir devuši pārliecinošus pierādījumus transmembrānas Ca klātbūtnei un fizioloģiskajai nozīmībai²⁺ plūsma caur L veida spriegumu atkarīgā kalcija kanālā, reaģējot uz šūnu aktivizēšanu, piemēram, ar ET-1 (ET_{A / B} apakštips) un fenilefrīns (α₁-adrenerģisko receptoru apakštips) (Kristus un citi, 1992b; Zhao un Kristus, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipīniem jutīga Ca²⁺ ir reģistrētas straumes no izolētām trušu CC gludās muskulatūras šūnām (Craven et al., 2004), kas liek domāt, ka atsevišķas šūnas var radīt darbības potenciālus, atverot L veida Ca²⁺ Kanāli.

Fakts, ka no L veida sprieguma atkarīgi kalcija kanālu inhibitori kavē spontānas kontrakcijas izolētās CC sloksnēs, atbilst idejai, ka Ca²⁺ pieplūdums pa šo ceļu ir svarīgs toņu ģenerēšanai. Tomēr cilvēka, trušu un žurku CC spēja attīstīt fāzes kontrakcijas un fāzes elektrisko aktivitāti (piemēram, Hashitani et al., 2005), norāda, ka intracelulārā Ca²⁺ līmeņi ir svārstīgi. To apstiprināja pētījums, ko veica Seržants et al. (2009) kurā spontāns Ca²⁺ Tika pierādīts, ka viļņi tiek ģenerēti gan atsevišķās gludās CC muskuļa šūnās, gan neskartās CC audu šķēlēs, kur Ca²⁺ varēja redzēt signālus, kas iedarbina gan fāzes, gan tonizējošos kontrakcijas komponentus. Šai “elektrokardiostimulatora” aktivitātei, iespējams, ir galvenā nozīme normālai CC funkcijai, jo tika pierādīts, ka tā ir saistīta ar audu kontrakciju un to kavē NO / cGMP ceļš.

Makloskijs et al. (2009) pētīja VDCC trušu CC miocītos, kas fermentatīvi izkliedēti plākstera skavas reģistrēšanai un konfokālai Ca²⁺ attēlveidošana. Viņi atklāja, ka izolētajos miocītos ir izveidojušies spēcīgi VDCC, kurus var sadalīt divās sastāvdaļās, vienā L-veida Ca²⁺strāva, bet otra - domājamā T veida strāva. L-strāva atviegloja vietējās Ca konversiju²⁺ notikumi globālajā Ca²⁺ viļņi, turpretim domājamajai T-strāvai šajā procesā šķita maz nozīmes. Šie secinājumi apstiprina Zeng et al. (2005) pierādot, ka cilvēka CC šūnas ekspresē T tipa (α2G) Ca²⁺ kanāli, kas ir iesaistīti [Ca²⁺] homeostāze.

4. Hlorīda kanāli.

Hlorīda kanālu / straumju ieguldījums cilvēka ķermeņa miesu gludo muskuļu tonusa modulācijā ir mazāk saprotams nekā pārējo jonu kanālu. Pētījumi par kalcija aktivētu Cl^- (8. kl_Ca) funkcijas CC gludā muskulatūrā ir parādījušas, ka šie kanāli ir iesaistīti gan spontāna tonusa uzturēšanā, gan kontraktilajā reakcijā uz noradrenalīnu un citiem agonistiem (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Viljamss un Simss., 2007; Ču un Adaikans, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) demonstrēja uzbudinošu kalcija Cl_Ca strāva gan cilvēka, gan žurkas miesu miocītos. Šo strāvu aktivizēja ar agonistu ierosinātu Ca²⁺ izdalīšanās no veikaliem un notiek arī kā spontānas īslaicīgas strāvas, kuras parasti izraisa Ca²⁺ dzirksteles. Kl_Ca kanālu blokatori pastiprināja un pagarināja spiediena paaugstināšanos pēc kavernosalā nerva stimulācijas, norādot, ka Cl^- strāva veicina intracavernosal spiediena regulēšanu. Craven et al. (2004) ierosināja, ka Ca²⁺ aktivizēts Cl^- strāvas izraisa dekompensējošu skaņu CC, un dzimumlocekļa erekcijas laikā šī mehānisma modulēšana ar NO-cGMP ceļu ir svarīga. Šo apsvērumu atbalstam Viljamss un Simss (2007) pierādīja, ka Ca²⁺ dzirksteles CC rodas no Ca²⁺ izdalās caur ryanodīna receptoriem un rada Cl_Ca pašreizējais. Viņi parādīja arī dzirksteles frekvences fizioloģisko regulēšanu ar depolarizāciju, kas rodas no sprieguma atkarīgās Ca²⁺ ieraksts. Šos rezultātus apstiprināja Seržants et al. un citi. (2009), atklājot, ka katrs no Ca²⁺ viļņi bija saistīti ar Ca raksturīgo iekšējo strāvu^{2 + -}aktivizēts Cl^- šo šūnu attīstītās strāvas. Viļņi bija atkarīgi no neskartas sarkoplazmas retikuluma Ca²⁺ veikalā, jo tos bloķēja ciklopiazonskābe un līdzekļi, kas traucē ryanodīna receptorus un IP₃starpnieks Ca²⁺ atlaidiet. Ču un Adaikans (2008) uzsvēra Cl nozīmi;^- strāvas kā CC tonusa uzturēšanas mehānisms, ko trušu CC sloksnēs rada adrenerģiski un dažādi endogēni sašaurinātāji. Viņi ierosināja, ka Cl^-1 pašreizējā varētu būt pievilcīga un efektīva pieeja dzimumlocekļa erekcijas regulēšanai. Žurkām, Chung et al. (2009b) veica in vivo pētījumu par hlorīda kanālu funkcionālo lomu erektilās aktivitātes regulēšanā un secināja, ka hlorīda kanāliem var būt liela nozīme CC tonusa regulēšanā.

1. Kontrakcija.

Parasti gludo muskuļu kontrakciju kontrolē Ca²⁺ un Rho kināzes signalizācijas ceļi (Berridge, 2008). Izmaiņas sarkoplazmiskajā Ca²⁺ koncentrācija un līdz ar to gludās muskulatūras šūnu kontrakcijas stāvoklis var rasties ar membrānas potenciāla izmaiņām vai bez tām.Somlyo un Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) (Fig. 6). Darbības potenciāls vai ilgstošas ​​izmaiņas membrānā depolarizē membrānas potenciālu, tādējādi atverot sprieguma devu L tipa Ca²⁺ kanāli (Kuriyama et al., 1998). Tādējādi, Ca²⁺ iekļūst sarkoplazmā, ko vada koncentrācijas gradients, un izraisa kontrakciju. Membrānas kanāli, izņemot Ca²⁺ kanāli var izraisīt arī membrānas potenciāla izmaiņas. K atklāšana⁺ kanāli var izraisīt šūnu membrānas hiperpolarizāciju. Šī hiperpolarizācija inaktivē L veida kalcija kanālus, kā rezultātā samazinās Ca²⁺ pieplūdums un turpmāka gluda muskuļu relaksācija.

   

Skatīt lielāku versiju:   

• Šajā lapā
• Jaunā logā

Fig. 6.   

Aktivizācijas ceļi dzimumlocekļa gludā muskulatūrā. Saskaņā ar Berridge (2008)piemēram, noradrenalīnam ir divas galvenās darbības. Tas ģenerē IP₃, kas aktivizē citozīnu Ca²⁺ oscilators. Tas arī aktivizē Rho / Rho kināzes signalizācijas ceļu, lai palielinātu Ca²⁺ kontraktilās tehnikas jutība. Turklāt Ca²⁺ īslaicīgi aktivizē Ca²⁺-jutīgi hlorīda kanāli, kuru rezultātā notiek membrānas depolarizācija, lai aktivizētu ar spriegumu vadītus kanālus. Tas iepazīstina ar Ca²⁺ modulēt oscilatoru, kā arī rada strāvas plūsmu, lai piesaistītu kaimiņu šūnu svārstīgās aktivitātes, lai ņemtu vērā veidu, kā šīs corpora cavernosa šūnas saraujas gandrīz unisons savā starpā. A, agonists; R, receptoru; PLC, fosfolipāze C; DAG, diacilglicerīns; CPI-17, proteīnkināzes C potencēts miozīna fosfatāzes inhibitors; SR, sarkoplazmas retikulums; CIC, kalcija izraisīta kalcija izdalīšanās; RyR, ryanodīna receptoru.

Saskaņā ar Berridge (2008), CC gludās muskulatūras ritmiskās kontrakcijas ir atkarīgas no endogēnā elektrokardiostimulatora, ko darbina citosola Ca²⁺ oscilators, kas atbild par periodisku Ca izdalīšanos²⁺ no sarkoplazmas retikuluma (intracelulārs nodalījums Ca²⁺ krātuve). Ca periodiski impulsi²⁺ bieži izraisa membrānas depolarizāciju; tas neietilpst primārajā aktivizācijas mehānismā, bet tam ir sekundāra loma, lai sinhronizētu un pastiprinātu svārstīgo mehānismu. Neirotransmiteri un hormoni darbojas, modulējot citosola oscilatora frekvenci.

Galvenie mehānismi, kas saistīti ar gludo muskuļu kontrakcijām, kas nav saistīti ar membrānas potenciāla izmaiņām, ir IP atbrīvošana₃ un Ca regulēšana²⁺ jutīgums. Abi mehānismi var būt svarīgi CC gludās muskulatūras aktivizēšanai. Attiecībā uz fizioloģiski nozīmīgo fosfatidilinozīta kaskādi daudzi agonisti (piemēram, α₁-AR agonisti, ACh, angiotenzīni, vazopresīns) saistās ar specifiskiem membrānām saistītiem receptoriem, kas ar GTP saistošu olbaltumvielu palīdzību ir saistīti ar fosfoinositīdiem specifisko fosfolipāzi C. Pēc tam fosfolipāze C hidrolizē fosfatidilinozīta 4,5-bifosfātu līdz 1,2-diacilglicerīnam (tas aktivizē PKC) un IP₃. Ūdenī šķīstošais IP₃ saistās ar savu specifisko receptoru uz sarkoplazmas retikuluma membrānas, tādējādi atverot šo Ca²⁺ kanāls. Jo Ca²⁺koncentrācija sarkoplazmatiskajā retikulumā ir aptuveni 1 mM, Ca²⁺ tādējādi koncentrācijas gradients tiek ievadīts sarkoplazmā, izraisot gludo muskuļu kontrakciju. Šis sarkoplazmas Ca līmeņa pieaugums²⁺ koncentrācija var aktivizēt atšķirīgu Ca²⁺ sarkoplazmas retikulāra izdalīšanās kanāls (ti, ar ryanodīna receptoru darbināms kanāls), izraisot turpmāku Ca²⁺sarkoplazmas koncentrācija (Somlyo un Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Tāpat kā šķērsgriezumā, intracelulārā brīvā Ca daudzums²⁺ ir galvenais, lai regulētu gludo muskuļu tonusu. Atpūtas stāvoklī sarkoplazmas brīvais Ca līmenis²⁺ ir aptuveni ≈100 nM, turpretī ārpusšūnu šķidrumā Ca līmenis²⁺ ir diapazonā no 1.5 līdz 2 mM. Šūnu membrāna Ca²⁺ sūknis un Na⁺/ Ca²⁺ siltummainis uztur šo 10,000 reizes gradientu. Neironu vai hormonālā stimulācija var atvērt Ca²⁺ kanāli, kā rezultātā Ca²⁺ iekļūšana sarkoplazmā pa tā koncentrācijas gradientu. Diezgan pieticīgs brīvas sarkoplazmas Ca līmeņa pieaugums²⁺ ar koeficientu no 3 līdz 5 līdz 550 līdz 700 nM, pēc tam izraisa miozīna fosforilēšanu un sekojošu gludo muskuļu kontrakciju.

Gludās muskulatūras šūnā Ca²⁺ saistās ar kalmodulīnu, kas ir pretstatā svītrotiem muskuļiem, kur starpšūnu Ca²⁺ saistās ar plānajiem pavedieniem saistīto olbaltumvielu troponīnu (Chacko un Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). Ca²⁺-kalmodulīna komplekss aktivizē miozīna vieglo ķēžu kināzi (MLCK), saistoties ar enzīma katalītisko apakšvienību. Aktīvais MLCK katalizē miozīna regulējošo vieglo ķēžu apakšvienību (MLC) fosforilēšanu₂₀). Fosforilēts MLC₂₀ aktivizē miozīna ATPāzi, tādējādi izraisot miozīna galvu (krustu tiltu) cikliskumu pa aktīna pavedieniem, kā rezultātā rodas gludās muskulatūras kontrakcija. Ca intracelulārā līmeņa samazināšanās²⁺ inducē Ca disociāciju²-kalmodulīna MLCK komplekss, kā rezultātā MLC defosforilējas₂₀ ar miozīna vieglo ķēžu fosfatāzes palīdzību un gludo muskuļu relaksācijā (Somlyo un Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

CC gludās muskulatūras muskuļos, kas atšķirībā no vairuma gludo muskuļu lielāko daļu laika pavada saraušanās stāvoklī, tika atklāts kopējais miozīna izoformas sastāvs, kas bija starpposms starp aortas un urīnpūšļa gludiem muskuļiem, kas kopumā izsaka attiecīgi tonizējošās un fāzēm raksturīgās īpašības. (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Gludo muskulatūras miozīnu veido miozīna smago ķēžu pāris un divi miozīna vieglo ķēžu pāri (MLC17 un MLC20), kas ir savstarpēji cieši saistīti. Ir pierādīts, ka miozīna smagās ķēdes pre-mRNS tiek alternatīvi savienoti, lai iegūtu izoformas, kas pazīstamas kā SM-A un SM-B. SM-B izoforma galvenokārt sastopama SM, kas demonstrē fāziskāku kontraktilitāti (piemēram, urīnpūslis), turpretī SM-A izoforma ir sastopama tonizējošāka tipa SM (piemēram, aortā). DiSanto et al. (1998) ir pierādījuši, ka CC gludiem muskuļiem ir miozīna izoformas sastāvs, kas ir nedaudz starpposms starp urīnpūsli un aortas SM. Džans et al. (2009b) pētīja blebbistatīna - mazu šūnu caurlaidīgas molekulas - iedarbību, par kuru sākotnēji ziņots kā par selektīvu miozīna II izoformu inhibitoru. Blebbistatīns pilnībā atslābināja cilvēka CC, kas iepriekš noslēgts ar fenilefrīnu un atkarīgs no devas. Ar intracavernosal blebbistatin injekcijām tika palielināts maksimālais ICP un ICP / vidējais arteriālais spiediens. Šie rezultāti Džan un citi, (2009b) ieteica gludu kontraktilo aparātu nozīmīgu lomu erekcijas molekulārajā mehānismā un ierosināja blebbistatīna saistīšanās iespēju miozīnā II kā ED terapeitisko ārstēšanu, mērķējot uz SM kontraktiliem ceļiem.

Gludajā muskulī spēks / Ca²⁺ attiecība ir mainīga un daļēji atkarīga no konkrētiem aktivizēšanas mehānismiem. Piemēram, α-AR agonisti izraisa lielāku spēku / Ca²⁺ proporcionāli depolarizācijas izraisītajam pieaugumam (ti, KCl) intracelulārajā Ca²⁺, iesakot “Ca²⁺agonistu jutības mazināšana. Turklāt ir pierādīts, ka pastāvīgā sarkoplazmā Ca²⁺ līmenis, spēka samazināšanās (“Ca²⁺-desensibilizācija ”). Ir vispārpieņemts, ka galvenais “sensibilizācijas pret kalciju” dalībnieks ir MLC₂₀ no fosforilēšanās atkarīgs mehānisms. Tādējādi līdzsvars starp ceļiem, kas izraisa MLC palielināšanos₂₀ fosforilēšana un tie, kas izraisa MLC samazināšanos₂₀ fosforilēšana nosaka “kalcija sensibilizācijas” pakāpi (Hirano, 2007).

2. Relaksācija.

Tāpat kā citos gludos muskuļos, CC gludo muskuļu relaksāciju veic ar starpšūnu ciklisko nukleotīdu / proteīnu kināzes kurjeru sistēmām. Ar specifisku receptoru palīdzību agonisti aktivizē ar membrānu saistīto adenililciklāzi, kas ģenerē cAMP. Pēc tam cAMP aktivizē olbaltumvielu kināzi A (cAK) un mazākā mērā cGK. ANF ​​darbojas caur pGC (Lucas et al., 2000), tā kā NO stimulē sGC; abi ģenerē cGMP, kas aktivizē cGKI un mazākā mērā cAK. Aktivizēts cGKI un cAK fosforilē fosfolambānu - olbaltumvielu, kas parasti kavē Ca²⁺ sūknis sarkoplazmas retikulāta membrānā. Ca²⁺ tad sūknis tiek aktivizēts un līdz ar to brīvā citoplazmas Ca līmenis²⁺ tiek samazināts, kā rezultātā gludi muskuļi atslābinās. Tāpat olbaltumvielu kināzes aktivizē šūnu membrānu Ca²⁺ samazinās sarkoplazmas Ca²⁺ koncentrāciju un turpmāku relaksāciju (Somlyo un Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) ierosināja samazināt kontraktilās olbaltumvielu jutīgumu pret Ca²⁺ var būt galvenais NO izraisītas relaksācijas mehānisms CC gludā muskulatūrā. Jūras cūciņas gludās muskulatūras CC gadījumā viņi atklāja, ka NA iepriekš sagatavotos preparātos NO donors SIN-1 kavē 80% kontrakcijas un samazina [Ca²⁺]_i autors 20%. Turpretī kalcija antagonists nifedipīns samazināja [Ca²⁺]_i par 80%, savukārt kontrakcijas līmenis samazinājās tikai par 20%. Preparātos, kas satur lielu kālija daudzumu, SIN-1 inhibēja 80% no kontrakcijas un samazināja [Ca²⁺]_i par 20%.

1. Endotēlija disfunkcija.

Endotēlija disfunkcija var būt ED galvenais faktors, kas saistīts ar daudziem riska faktoriem, piemēram, hipertensiju, dislipidēmiju, diabētu, depresiju, aptaukošanos, cigarešu smēķēšanu un metabolisko sindromu. Tā kā sistēmiska endotēlija disfunkcija var funkcionāli izpausties jau dzimumlocekļa endotēlijā, rodas iespēja, ka ED var būt agrīns CV slimības indikators (Džeksons et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Novecošanās.

Novecošana ir svarīgs ED riska faktors, un ir aprēķināts, ka 55% vīriešu ir XDUMX vecumā ED (Melmans un Gingels, 1999; Johannes et al., 2000). Kaut arī ar vecumu saistītā ED galvenokārt tiek saistīta ar paaugstinātu oksidatīvo stresu un dzimumlocekļa endotēlija disfunkciju, molekulārie mehānismi, kas ir šīs ietekmes pamatā, nav pilnībā definēti. Novecošana cilvēkiem ir saistīta arī ar vairākām artēriju struktūras un funkcijas izmaiņām, daļa no tām saistīta ar steroīdu (ti, testosterona un estradiola) cirkulācijas līmeņa pazemināšanos (Buvat et al., 2010). Šādas izmaiņas daļēji var izraisīt ED ārstēšanas neefektivitāti. Ir pierādījumi par NO / cGMP sistēmas iesaistīšanos. Tādējādi Garban et al. (1995) atklāja, ka šķīstošā NOS aktivitāte ir ievērojami samazinājusies dzimumlocekļa audos no vecāka gadagājuma žurkām. Zemāka NOS mRNS ekspresija tika konstatēta vecām žurkām nekā jaunām žurkām (Dahiya et al., 1997). Citā žurka novecošanās modelī ievērojami samazinājās NOS saturošo nervu šķiedru skaits dzimumloceklī un mazinājās erekcijas reakcija gan uz centrālo, gan perifēro stimulāciju.Carrier et al., 1997). Novecojošā trušiem tika vājināta no endotēlija atkarīga CC relaksācija; tomēr eNOS tika uzraudzīts gan asinsvadu endotēlijā, gan miesas gludajos muskuļos (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) novērtēja, vai eNOS atdalīšana vecu žurku dzimumloceklī ir veicinošs mehānisms. Viņu atklājumi liecina, ka novecošanās izraisa eNOS atdalīšanos dzimumloceklī, kā rezultātā palielinās oksidatīvais stress un ED.

3. Cukura diabēts.

Cukura diabēts ir nozīmīgs ED attīstības riska faktors (Saenz de Tejada un Goldstein, 1988; Melmans un Gingels, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). Saskaņā ar Masačūsetsas vīriešu novecošanās pētījumu vīriešiem ar cukura diabētu ED izplatība ir 28% salīdzinājumā ar 9.6% vispārējā populācijā (Feldman et al., 1994). Vīriešiem ar cukura diabētu pastāv 75% ED attīstības risks mūža garumā, un viņiem ir agrāk ED sākšanās, salīdzinot ar nediabētiskiem līdzekļiem (Saigal et al., 2006). Daudzi faktori var veicināt diabēta izraisītu ED. Hiperglikēmijas un hipogonadisma sistēmiskā iedarbība veicina traucētu asinsvadu paplašināšanās signālu attīstību, gludu muskuļu šūnu hiperkontraktilitāti un veno-oklūzijas traucējumus (Hidalgo-Tamola un Chitaley, 2009; Malavige un Levy, 2009). Izolētajā CC no diabēta un ED slimniekiem bija traucēta gan neiroģenētiska, gan no endotēlija atkarīga relaksācija (Saenz de Tejada et al., 1989); tas tika atklāts arī trušiem, kuriem cukura diabētu izraisīja alloksāns (Azadzoi un Saenz de Tejada, 1992). Dzimumlocekļa NOS aktivitāte un saturs tika samazināts gan I, gan II tipa diabēta žurku modeļos ar ED (Vernet et al., 1995). Tomēr žurkām ar streptozotocīnu izraisītu diabētu NOS saistīšanās palielinājās (Sullivan et al., 1996), un NOS aktivitāte dzimumlocekļa audos bija ievērojami augstāka nekā kontroles žurkām, neskatoties uz pārošanās izturēšanās būtisku pasliktināšanos un nepilnīgas erektilās potences pazīmēm (Elabbady et al., 1995). Cilvēkiem diabēta ED tika uzskatīts par saistītu ar progresējošu glikācijas gala produktu ietekmi uz NO veidošanos (Seftel et al., 1997). Cukura diabēta audu spēja konvertēt l-arginīns līdz l-citrulīns caur NOS tika samazināts, un tika ierosināts, ka pastiprināta argināzes II ekspresija diabēta CC audos var veicināt ED, kas saistīta ar šo slimību (Bivalacqua et al., 2001b). Atbalstot šo viedokli, tika pierādīts, ka argināzes II izoforma delecija uzlabo CC relaksāciju pelēm ar I tipa cukura diabētu (Toque et al., 2011).

4. Ateroskleroze.

Ateroskleroze ir nozīmīgs riska faktors, kas iesaistīts asinsvadu ģenētiskās ED attīstībā. Ir pierādījumi par ciešu saikni starp ED un aterosklerozi (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Džeksons et al., 2006, 2010). ED un aterosklerozei ir līdzīgi riska faktori, un abiem stāvokļiem ir raksturīga endotēlija disfunkcija un traucēta NO biopieejamība. Jaunākie dati liecina, ka ED var kalpot kā kontrolmarķieris, kas notiek pirms aterosklerozes asinsvadu slimības klīniskās diagnozes (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED ir neatkarīgs turpmāku nelabvēlīgu CV notikumu prognozētājs; daudziem vīriešiem ED simptomi rodas pirms pirmās slimības diagnosticēšanas. Aterosklerozes ED trušu modelī (Azadzoi un Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), tika parādīts, ka hroniska cavernosal išēmija ir traucēta ne tikai no endotēlija atkarīgās, bet arī neirogēnās CC relaksācijas un NOS aktivitātes (Azadzoi et al., 1998). CC tika palielināta arī sašaurinošo eikosanoīdu izlaide. l-Arginīna ievadīšana neuzlaboja CC relaksāciju, kas, domājams, bija NOS aktivitātes pasliktināšanās un NO veidošanās samazināšanas dēļ.

5. Hiperholesterinēmija.

Tika arī konstatēts, ka hiperholesterinēmija pasliktina trušu CC gludo muskuļu endotēlija mediēto relaksāciju (Azadzoi un Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hiperholesterinēmija neietekmēja NOS aktivitāti, bet traucēja trušu CC audu atkarīgo, bet neiroģenētisko relaksāciju no endotēlija. Tā kā pēc ārstēšanas ar endotēliju bija atvieglota relaksācija l-arginīns, tika spekulēts, ka trūkst NO veidošanās, jo nav pieejama l-arginīns hiperholesterinēmiskiem dzīvniekiem (Azadzoi un Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Smēķēšana.

Smēķēšana ir galvenais erektilās disfunkcijas attīstības faktors (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Klīniskie un pamata zinātniskie pētījumi sniedz pārliecinošus netiešus pierādījumus tam, ka smēķēšana var ietekmēt dzimumlocekļa erekciju, samazinot endotēlija atkarīgo gludo muskuļu relaksāciju vai, precīzāk, ietekmējot NO ražošanu, palielinot ROS veidošanos. Joprojām nav zināms, vai nikotīns vai citi cigarešu dūmu produkti ietekmē visas ar asinsvadu bojājumiem saistītās sekas (Tostes et al., 2008).

7. Radikālā prostatektomija.

Neskatoties uz sasniegumiem ķirurģiskajā tehnikā, ED pēc radikālas prostatektomijas, kas joprojām ir standarta ārstēšana vīriešiem ar klīniski lokalizētu prostatas vēzi, ir izplatīta komplikācija. To galvenokārt attiecina uz īslaicīgiem cavernosal nervu bojājumiem, kas izraisa dzimumlocekļa hipoksiju, gludo muskuļu apoptozi, fibrozi un veno-oklūzijas traucējumus (Magheli un Burnett, 2009).

1. Fosfodiesterāzes inhibitori.

Pašreizējās ED ārstēšanas vadlīnijas iesaka PDE5 inhibitorus kā pirmās izvēles ārstēšanu (Hatzimouratidis et al., 2010). Visi “galvenie” PDE5 inhibitori, sildenafils, tadalafils un vardenafils, ir novērtēti kā efektīvi un droši (Hatzimouratidis un Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). Šo zāļu kopējais efektivitātes līmenis ir aptuveni no 60 līdz 70%, bet ir ievērojami zemāks dažās pacientu grupās, piemēram, pacientiem ar smagiem neiroloģiskiem bojājumiem, ED pēc radikālas prostatektomijas, diabēta vai smagām asinsvadu slimībām (Hatzimouratidis un Hatzichristou, 2008). PDE5 inhibitora izvēle ir atkarīga no vairākiem faktoriem, ieskaitot dzimumakta biežumu un pacienta personīgo pieredzi ar līdzekli (Mirone et al., 2009).

PDE5 inhibitori sākotnēji tika ieviesti kā ārstēšana pēc pieprasījuma; tomēr tadalafils ir apstiprināts arī pastāvīgai ikdienas lietošanai 2.5 un 5-mg devās. PDE5 inhibitoru darbība bieži tiek aprakstīta kā selektivitāte (PDE5 pret citiem PDE) un potenci (ar iedarbībai nepieciešamo koncentrāciju). PDE5 inhibitoru selektivitāte ir galvenais faktors, kas nosaka tā nelabvēlīgās ietekmes profilu, un tas var atšķirties starp aģentiem (Tabula 1). Sildenafils un vardenafils nedaudz savstarpēji reaģē ar PDE6. Tā kā tīklenē dominē PDE6, tas var izskaidrot dažu pacientu sūdzības, ka sildenafils vai vardenafils var izraisīt redzes traucējumus (<2% pacientu). Tadalafils zināmā mērā savstarpēji reaģē ar PDE11 (atrodams, piemēram, sirdī, sēkliniekos un hipofīzes priekšējā daļā), taču šī efekta sekas nav zināmas.

PDE5 inhibitoru kopējās farmakokinētiskās īpašības [piemēram, biopieejamība, maksimālā koncentrācija plazmā (C_maks), laiks (T_maks) nepieciešami sasniegšanai C_maks, un laiks, kas nepieciešams, lai pusei inhibitora izdalītos no plazmas (t_1/2)] visi ietekmē efektivitāti (Tabula 2) (Gupta et al., 2005). Sildenafils, vardenafils, udenafils un avanafils ir lielā mērā līdzīgi T_maks, kas paredz līdzīgu darbības sākuma laiku. t_1/2 tadalafila un udenafila vērtības ir garākas par citu PDE5 inhibitoru vērtībām, ko var izraisīt lēnāka absorbcija zarnās un / vai lēnāka šo zāļu noārdīšanās aknās vai citi faktori. Pagarināts t_1/2 tadalafila lietošana nodrošina ilgāku terapeitisko efektu, un tas var būt arī udenafila un SLx-2101 gadījumā. C_maks vardenafila līmenis ir ievērojami zemāks nekā sildenafila un tadalafila, iespējams, atkarībā no zemākas biopieejamības (Gupta et al., 2005). PDE5 inhibitori noārdās aknās, un, piemēram, mijiedarbība ar ketokonazolu (inhibējot CYP3A4) var pagarināt to iedarbības ilgumu. PDE5 inhibitora iedarbības ilgums ne vienmēr atspoguļojas tā eliminācijā no plazmas. Ir ierosināti molekulārie mehānismi, kas to var veicināt (Francis et al., 2008). Tādējādi pēc inhibitora attīrīšanas no šūnām var saglabāties bioķīmiskie efekti (atmiņas efekts). Turklāt, tā kā inhibitori cieši saistās ar PDE5, piemēram, muskuļu šūnās, tas varētu ievērojami palēnināt to iziešanu no šīm šūnām un pagarināt to iedarbību (Francis et al., 2008).

Bieži sastopamās PDE inhibitoru blakusparādības ir galvassāpes (10 – 16%), pietvīkums (5 – 12%), dispepsija (4 – 12%), aizlikts deguns (1 – 10%) un reibonis (2 – 3%) (Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafils var izraisīt muguras sāpes / mialģiju 6% pacientu. Nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas, un tās pastāvīgi ierobežo ilgstoša lietošana, un nevēlamo notikumu dēļ izstāšanās biežums ir līdzīgs tam, ko novēro placebo. Visu PDE5 inhibitoru klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas dati parādīja, ka zāles ir drošas pacientiem ar CV slimību. Tādējādi miokarda infarkta biežuma palielināšanās nav novērota (Vlachopoulos et al., 2009). Neviens PDE inhibitors nav nelabvēlīgi ietekmējis kopējo fizisko slodzi vai laiku līdz išēmijai slodzes pārbaudes laikā vīriešiem ar stabilu stenokardiju. Patiesībā viņi var uzlabot vingrinājumu testus. PDE5 inhibitori var būt noderīgi pat CV slimības gadījumā (Takimoto et al., 2005), un sildenafils ir apstiprināts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai (Galiè et al., 2005).

Nitrāti ir pilnīgi kontrindicēti visiem PDE inhibitoriem neparedzamas hipotensijas dēļ. Organisko nitrātu un PDE inhibitoru mijiedarbības ilgums atšķiras atkarībā no PDE inhibitoriem un nitrātiem. Ja pacientam, lietojot PDE inhibitoru, rodas stenokardija, nitroglicerīna vietā vai kamēr nav pagājis attiecīgais laiks (24 h sildenafila vai vardenafila gadījumā un 48 h tadalafila ārstēšanai), var izmantot citus pretvēža līdzekļus (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandīns E₁.

Kaut arī PDE5 inhibitors joprojām ir visizplatītākā sākotnējā terapija vīriešiem ar erektilās disfunkcijas, intrauretrālais alprostadils var būt saprātīga ārstēšanas iespēja sildenafila nereaģējošiem pacientiem (Jaffe et al., 2004), īpaši vīriešiem, kam iepriekš veikta radikāla retropubiska prostatektomija (Makkullogs, 2001; McCullough et al., 2010). Vazoaktīvos līdzekļus var ievadīt lokāli urīnizvadkanāla gļotādās, un acīmredzot tos var absorbēt corpus spongiosum un pārnest uz CC. Šķiet, ka visneatbilstošākais zāļu pārneses veids pēc prostaglandīna E intrauterālas ievadīšanas ir kavernosalās ķermeņa aizpildīšana caur dziļo muguras vēnu un tās apkakles zariem.₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadils) un PGE₁/ Prazosīna kombinācija vairumā pacientu ar hronisku bioloģisko ED (eroziju) rada erekciju.Peterson et al., 1998). Perspektīvā, daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 68 pacientiem ar ilgstošu ED, kas galvenokārt ir organiskas izcelsmes (Hellstrom et al., 1996), transuretrāli ievadīts alprostadiils izraisīja pilnīgu dzimumlocekļa palielināšanos 75.4%, un 63.6% pacientu ziņoja par dzimumaktu. Visbiežākā blakusparādība bija sāpes dzimumloceklī, ko izjuta 9.1 līdz 18.3% pacientu, kuri saņēma alprostadilu. Nebija nevienas priapisma epizodes. Citā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 1511 vīriešiem ar hronisku ED dažādu organisku cēloņu dēļ 64.9% bija veiksmīgs dzimumakts, lietojot transuretrālo alprostadilu, salīdzinot ar 18.6% placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Atkal visbiežākā blakusparādība bija vieglas dzimumlocekļa sāpes (10.8%).

Vīriešiem, kuriem intracavernosal injekcijas ir problemātiskas, iespējama alprostadila intrauretrālās ievadīšanas vienkāršība (Nehra et al., 2002). Kā minēts, intrauretrālais alprostadiils var būt arī izvēles iespēja vīriešiem, kuriem iepriekš veikta radikāla retropubiska prostatektomija (Makkullogs, 2001; McCullough et al., 2010). Dzimumlocekļa sāpes daudziem pacientiem joprojām ir problēma.

3. Organiskie nitrāti.

Tiek uzskatīts, ka nitroglicerīns un citi organiskie nitrāti izraisa gludo muskuļu relaksāciju, stimulējot šķīstošo GC, veicot NO enzīmu atbrīvošanu (Feelisch, 1992); teorētiski tas, šķiet, ir loģisks veids, kā uzlabot erekciju pacientiem ar ED. Tika konstatēts, ka gan nitroglicerīns, gan izosorbīda nitrāts atslābina izolētas cilvēka CC sloksnes (Heaton, 1989). Novērojums, ka lokāla nitroglicerīna lietošana dzimumloceklim var izraisīt dzimumaktam atbilstošu erekciju (Talley un Crawley, 1985) stimulēja vairākus pētījumus par šī iespējamā ED ārstēšanas veida efektivitāti. Neskatoties uz efektivitāti pacientiem ar ED, kas pierādīta vairākos placebo kontrolētos pētījumos (Andersson, 2001), transdermāla nitroglicerīna iedarbība ir ierobežota, un šī ārstēšana mūsdienās nešķiet reāla alternatīva. Kā uzsvērts iepriekš, organiskie nitrāti ir kontrindicēti vīriešiem, kuri lieto PDE5 inhibitorus.

4. K⁺-Kanālu atvērēji.

Vairāki K⁺- ir pierādīts, ka kanālu atvērēji (pinacidils, kromakalims, lemakalims un nikorandils) ir efektīvi gan dzīvnieku, gan cilvēku izolēto kavernālo audu relaksācijas izraisīšanā un erekcijas radīšanā, kad intrakavernosāli injicēti pērtiķiem un cilvēkiem (Andersson, 2001). Tomēr šķiet, ka cilvēkiem ar perorālu ārstēšanu ir izmēģināts tikai minoksidiils, arteriāls vazodilatators, ko lieto kā antihipertensīvu līdzekli pacientiem ar smagu hipertensiju. Klīniskā pieredze ar šīm zālēm ir ierobežota (Andersson, 2001) un K⁺-kanālu atvēršana ar zālēm, pat ja tā var darboties dažiem pacientiem, kontrolētos klīniskajos pētījumos nav pierādīta kā dzīvotspējīga iespēja vīriešiem ar ED. Pēdējā desmitgadē nav ziņots par jaunām tendencēm.

5. α-adrenoreceptoru antagonisti.

6. Opioīdu receptoru antagonisti.

Ir labi dokumentēts, ka ilgstoša opioīdu injekcija var samazināt dzimumtieksmi un ED (Parr, 1976; Crowley un Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), iespējams, hipogonadotropiskā hipogonādisma dēļ (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). Pieņemot, ka endogēnie opioīdi var būt iesaistīti seksuālā disfunkcijā, ir ierosināts, ka opioīdu receptoru antagonisti ir efektīvi ārstēšanas līdzekļi (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Ir zināma pozitīva klīniskā pieredze ar naltreksonu, kas kopā ar tā aktīvo metabolītu 6-β-naltreksolu ir konkurējoši antagonisti μ- (un κ-opioīdu) receptoriem. Tas var ilustrēt principa pierādījumu (Andersson, 2001), un nevar izslēgt, ka palielināta opioīdu peptīdu nomākšana var būt faktors, kas dažiem pacientiem veicina neorganisko erektilo mazspēju. Šādiem pacientiem noderīgs terapeitisks līdzeklis var būt naltreksona terapija. Tomēr trūkst labi kontrolētu pētījumu, kas to apstiprinātu, un šķiet, ka pēdējā desmitgadē nav notikusi nekāda jauna attīstība.

7. Apomorfīns.

Apomorfīns, dopamīna receptoru agonists, kas stimulē gan dopamīna D₁- un D₂- līdzīgi receptoriem, ir pierādīts, ka tas izraisa žurku dzimumlocekļa erekciju (Mogilnicka un Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979), kā arī veseliem vīriešiem (Lal et al., 1984) un vīriešiem ar ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA var arī stimulēt erekciju pacientiem ar Parkinsona slimību (sk., Piemēram, Vogel un Schiffter, 1983). Ir ierosināts, ka dopamīns D₂ receptoru stimulācija var izraisīt dzimumlocekļa erekciju žurkām, bet D aktivācija₁ receptoriem ir pretējs efekts (Zarrindast et al., 1992). Rēzus pērtiķiem, hinelorāns, dopamīns D₂ receptoru agonista izraisīta dzimumlocekļa erekcija (Pomerantz, 1991), dodot priekšroku D viedoklim₂ receptoru stimulēšana ir svarīga šai reakcijai. Apomorfīnam ir augstāka afinitāte pret D₂- nekā D₁līdzīgi receptori (Rampins un citi, 2003). D₂ tiek uzskatīts, ka PVN receptori ir galvenā erekcijas ierosināšanas vieta žurkām (Chen et al., 1999). Tas var būt arī cilvēkā (Brien et al., 2002).

Heaton et al. (1995) ziņoja, ka apomorfīns, absorbēts caur mutes gļotādu, darbosies kā erektogēns līdzeklis. To lielā mērā apstiprina RCT, un ir pierādījumi, ka apomorfīns ir efektīvs erektilās disfunkcijas ārstēšanā plašā ED populācijā, lietojot 2 un 3 mg devas sublingvāli pēc pieprasījuma (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). Apomorfīna panesamība 2 un 3 mg devās ir labi pētīta (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralfs un citi, 2002). Visbiežākās blakusparādības ir slikta dūša, galvassāpes un reibonis, nelielam skaitam pacientu attīstoties sinkopei. Šī pēdējā blakusparādība tika īpaši novērota, lietojot lielākas devas nekā Eiropā licencētās. Kopumā, ja narkotiku lieto atbilstoši marķējumam, šķiet, ka nav pierādījumu par būtisku drošības jautājumu panesamību (Eardley et al., 2010).

Lai arī II / III fāzes klīniskajos pētījumos zāles uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu salīdzinājumā ar placebo, apkopoto datu pārbaude atklāja zemu tīrā ieguvuma attiecību (ti, aktīvo efektivitāti mīnus placebo efektivitāte) ar skaitļiem starp tikai 11 un 13% (Stief et al., 2002). Šī ierobežotā efektivitāte, īpaši pacientiem ar organisko ED, kas tika apstiprināta vairākos pētījumos (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005), liek domāt, ka šīs zāles vislabāk varētu piemērot vīriešiem ar vieglu ED. Turpmākā salīdzinošā perspektīvās studijas starp apomorfīna SL un sildenafilu sniedza skaidrus pierādījumus tam, ka sildenafils ir efektīvāks nekā apomorfīns, un augstās izvēles likmes bija par labu sildenafilam (Pērsts un citi, 2007; Afif-Abdo et al., 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). Sildenafila pārākuma dēļ apomorfīna SL nekad nav guvis ievērības cienīgu atzinumu.

8. Trazodons.

Trazodons ir „netipisks” antidepresīvs līdzeklis, kas ķīmiski un farmakoloģiski atšķiras no citiem pašlaik pieejamajiem antidepresantiem (Haria et al., 1994). Zāles selektīvi kavē centrālo 5-HT uzņemšanu un palielina smadzeņu dopamīna apriti, bet neaizkavē NA perifēro atpakaļsaistīšanu (Georgotas et al., 1982). Ir arī pierādīts, ka trazodons bloķē 5-HT un dopamīna receptorus, bet tā galvenais metabolīts, m-CCP, tai ir agonista aktivitāte 5-HT_2C receptori (Monsma et al., 1993). Šis metabolīts žurkām izraisa erekciju un selektīvi palielina kavernosalālo nervu spontāno izdalīšanās ātrumu (Vadītāji un dežūra, 1989). Trazodona darbības veids depresijas gadījumā nav pilnībā izprotams; tai ir izteikta sedatīva darbība. Trazodona seruma eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6 h, un tas tiek plaši metabolizēts (Haria et al., 1994). Tika pierādīts, ka trazodonam un tā galvenajam metabolītam ir α-AR bloķējoša iedarbība izolētos cilvēka kavernosa audos (Blanco un Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) parādīja trazodonu ar augstu vai mērenu afinitāti pret cilvēka α₁- un α₂-AR, un ka zāles nav diskriminējušas α apakštipus₁- un α₂-ARs. Aktīvais metabolīts, m-CCP, šķiet, nebija būtiskas perifērijas ietekmes.

Perorāli ievadīts trazodons ir saistīts ar priapismu spēcīgos vīriešos (Azadzoi et al., 1990) un ar paaugstinātu nakts erekcijas aktivitāti veseliem brīvprātīgajiem (\ tSaenz de Tejada et al., 1991). Ir ziņots par pozitīvu klīnisko pieredzi ar šo zāļu lietošanu (Lance et al., 1995). Tomēr dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar atšķirīgu ED etioloģiju trazodona (150 – 200 mg / dienā) iedarbību nevarēja pierādīt (Meinhardts et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Pat ja informācija no nejaušinātiem, kontrolētiem klīniskiem pētījumiem neatbalsta viedokli, ka trazodons ir efektīva ārstēšana lielākajai daļai vīriešu ar ED, nevar izslēgt iespēju, ka zāles var būt alternatīva dažiem vīriešiem, kuriem ir satraukums vai depresija. Pilotpētījumā tika novērots, ka trazodons var būt noderīgs selektīvu serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru izraisītas seksuālās disfunkcijas ārstēšanā (Stryjer et al., 2009). Vīriešiem ar ED un psihogēna komponenta pakāpi, kas ir pietiekama, lai samazinātu medicīniskās vadības efektivitāti, trazodona un sildenafila kombinācija eksperimentālā pētījumā deva daudzsološus rezultātus (Taneja, 2007).

9. Melanokortīna receptoru agonisti.

MT-II ir sintētisks ciklisks heptapeptīds, kas sākotnēji tika izstrādāts kā mākslīgs miecēšanas līdzeklis (King et al., 2007). Tas ir ciklisks neselektīvs melanokortīna receptoru agonists, kurš, injicējot subkutāni, tika atzīts par spēcīgu dzimumlocekļa erekcijas ierosinātāju vīriešiem ar neorganisko ED (Wessells et al., 1998, 2000). Tomēr žāvāšanās / stiepšanās un dažos gadījumos smaga nelabums un vemšana ierobežoja tā lietošanu.

PT-141 (bremelanotīds) ir sintētisks heptapeptīds; tas ir dezaminēts atvasinājums un iespējams MT-II metabolīts. Šis savienojums spēcīgi saistās ar MC receptoriem 1, 3 un 4, ar lielāku afinitāti pret MC4 receptoru salīdzinājumā ar MC3, kur tas darbojas kā agonists (Džuliano, 2004; King et al., 2007).

Vairākos klīniskos pētījumos ir novērtēta PT-141 (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 tika ievadīts intranazāli devās no 4 līdz 20 mg līdz veseliem 32 indivīdiem randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā krusteniskā pētījumā (Diamond et al., 2004). Šis pētījums tika veikts arī bez vizuālas seksuālas stimulācijas. Salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem, PT-141 ievērojami palielināja erektilās aktivitātes. Erekcijas ilgums ar stingrību (Rigi-Scan monitorings), kas lielāks par 60% bāzes, bija aptuveni 140 min subjektiem, kuri tika ārstēti ar X-NUMX mg PT-20, salīdzinot ar 141 min placebo grupā.

Placebo kontrolētā krosoveru pētījumā ar 24 vīriešiem ar vieglu vai vidēji smagu ED (Diamond et al., 2004), PT-141 (20 mg) iedarbība tika piešķirta kopā ar vizuālu seksuālu stimulāciju (erotiskas filmas). Personām, kurām tika ievadīts PT-3, novērota erektilās aktivitātes palielināšanās 141 reizes, salīdzinot ar placebo. Pēc PT-141 ievadīšanas ievērojami palielinājās arī erekcijas ilgums un dzimumlocekļa stingrība.

Randomizētā, perspektīvā, placebo kontrolētā, krusteniskā pētījumā tika salīdzināta 19 pacientu ar ED ārstēšana tikai ar sildenafilu (25 mg), salīdzinot ar sildenafilu (25) ar 7.5 mg intranazālā PT-141 (Diamond et al., 2005). Abu stundu lietošana vienlaikus ar ievērojami ilgāku laiku palielināja pamatnes stingrību (> 60%), salīdzinot ar tikai sildenafilu tikai 2.5 stundu ilgas uzraudzības sesijas laikā. Zāļu kombinācija bija labi panesama, bez sildenafila vai PT-141 monoterapijas ievērojami nepalielinājās blakusparādības. Pēc PT-141 ievadīšanas ne normāliem cilvēkiem, ne pacientiem ar ED nav ziņots par nopietnām blakusparādībām.

Ir acīmredzams, ka MC receptoru agonistiem pacientiem ar ED var būt klīniski noderīga iedarbība. Tomēr lielos RCT pirms normatīvā akta apstiprināšanas un iespējamās klīniskās ieviešanas jānosaka saistība starp efektivitāti un nelabvēlīgo iedarbību.

1. Papaverīns.

Intracavernosal papaverīna injekcija bija pirmā klīniski efektīvā ED farmakoloģiskā terapija.Virags, 1982). Zāles bieži klasificē kā fosfodiesterāzes inhibitorus, taču tām ir ļoti sarežģīts darbības veids un tās var uzskatīt par “daudzlīmeņu darbības zālēm” (Andersson, 1994). Ir grūti noteikt, kurš no tā iespējamajiem darbības mehānismiem dominē augstās koncentrācijās, kuras var sagaidīt, kad zāles injicē intrakavernosāli. In vitro ir pierādīts, ka papaverīns atslābina dzimumlocekļa artērijas, dobuma sinusoīdus un dzimumlocekļa vēnas (Kirkeby et al., 1990). Suņiem, Juenemann et al. (1986) pierādīja, ka papaverīnam ir divkārša hemodinamiskā iedarbība, samazinot rezistenci pret artēriju ieplūdi un palielinot rezistenci pret venozo aizplūšanu. Pēdējais efekts, kas ir pierādīts arī cilvēkam (Delcour et al., 1987), var būt saistīts ar veno-okluzīvā mehānisma aktivizēšanu ar papaverīna palīdzību. Papaverīns ir efektīvs, bet to vairs neizmanto kā monoterapiju, jo tam ir augsts fibrozes un priapisma līmenis.

2. α-adrenoreceptoru antagonisti.

Tā kā NA tiek uzskatīts par vienu no galvenajiem faktoriem, kas uztur CC gludo muskuļu tonusu, stimulējot α-AR, varētu sagaidīt, ka šo receptoru bloķēšana izraisīs erektilo reakciju. Tomēr pieredze α-adrenoreceptoru antagonistu ārstēšanā kā monoterapijā nav bijusi ļoti veiksmīga.

3. Prostaglandīns E₁ (Alprostadils).

PGE₁, kas tiek injicēts intrakavernosāli, atsevišķi vai kombinācijā, mūsdienās ir ED ārstēšanas otrā līnija (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Vairāki tā ietekmes un klīniskās izmantošanas aspekti ir pārskatīti iepriekš (Linet un Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). Klīniskajos pētījumos 40 līdz 70% pacientu ar ED reaģēja uz PGE intrakavernozo injekciju₁. Iemesls, kāpēc daudzi pacienti nereaģē, nav zināms. Angulo et al. (2000) pierādīja, ka PGE kombinācija₁ ar S-nitrosoglutationa konsekventi atviegloti dzimumlocekļa gludie muskuļi neatkarīgi no tā, vai tie labi atslābinājušies līdz PGE₁. Viņi ierosināja, ka klīniskā atbilde uz PGE₁ dažiem pacientiem var būt ierobežota dzimumlocekļa gludās muskulatūras specifiskā reakcija uz PGE₁ saglabājot spēju atpūsties, reaģējot uz līdzekļiem, kas aktivizē alternatīvus relaksantus ceļus. PGE kombinācija₁ un S-nitrosoglutationam bija sinerģiska mijiedarbība, lai atslābinātu dzimumlocekļa trabekulāro gludo muskulatūru, un tika spekulēts, ka šādai kombinācijai var būt ievērojamas terapeitiskās priekšrocības vīriešu ED ārstēšanā. Tomēr šķiet, ka šajā kombinācijā nav notikusi nekāda jauna attīstība.

PGE₁ dzimumlocekļa audos metabolizējas uz PHE₀ (Hatzinger et al., 1995), kas ir bioloģiski aktīvs un var veicināt PGE iedarbību₁. PGE₁ var rīkoties daļēji, kavējot NA izdalīšanos (Molderings et al., 1992), bet PGE galvenā darbība₁ un PGE₀ iespējams, palielinās intracelulāro cAMP koncentrāciju CC gludo muskuļu šūnās, stimulējot EP receptorus (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ ir zināms, ka tam ir dažādi farmakoloģiski efekti. Piemēram, tas rada sistēmisku vazodilatāciju, novērš trombocītu agregāciju un stimulē zarnu darbību. Sistēmiski ievadot, zāles ierobežotā mērā ir izmantotas klīniski. Par tā farmakokinētiku ir maz zināms, taču tam ir īss darbības ilgums un tā tiek plaši metabolizēta. Cik vien 70% var tikt metabolizēts vienā caurlaidē caur plaušām (Golub et al., 1975), kas daļēji var izskaidrot, kāpēc tas reti izraisa asinsrites blakusparādības, ja to injicē intracavernosally.

4. Vasoaktīvais zarnu polipeptīds.

Kā jau tika apspriests iepriekš, vairāki izmeklētāji postulēja VIP kā neiromediatora un / vai neiromodulatora lomu dzimumloceklī, taču tā fizioloģiskā nozīme dzimumlocekļa erekcijā nav noskaidrota (Andersson, 2001). Tomēr VIP nespēja izraisīt erekciju, ja spēcīgiem vīriešiem to injicē intracavernosally (Wagner un Gerstenberg, 1988) vai vīrieši ar ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) norādīja, ka tas nevar būt galvenais NANC mediators dzimumlocekļa erektilo audu relaksācijai.

Ir pierādīts, ka VIP rada plašu efektu spektru. Tas ir spēcīgs vazodilatators, kavē daudzu veidu gludo muskuļu kontraktilās aktivitātes, stimulē sirds kontraktilitāti un daudzas eksokrīnas sekrēcijas. Tas stimulē adenililciklāzi un cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). Intravenozi ievadīts VIP var izraisīt hipotensiju, tahikardiju un pietvīkumu (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Tomēr peptīda pusperiods plazmā ir īss, kas var veicināt faktu, ka sistēmiskas blakusparādības ir reti sastopamas, ja to ievada intracavernosally (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Kā minēts, Wagner un Gerstenberg (1988) parādīja, ka VIP, pat lietojot lielu devu (60 μg), nespēja izraisīt erekciju intracavernosal injekcijām spēcīgiem vīriešiem. No otras puses, ja to lieto kopā ar redzes vai vibrācijas stimulēšanu, intracavernosal VIP veicināja normālu erekciju. Kiely et al. (1989) injicēts VIP, papaverīns un šo zāļu kombinācijas ar fentolamīnu intrakorporāli 12 vīriešiem ar dažādu cēloņu ED. Viņi apstiprināja, ka VIP vien ir vāji izraisīt cilvēka dzimumlocekļa erekciju. Tomēr kombinācijā ar papaverīnu VIP radīja dzimumlocekļa stingrību, kas ir līdzīga tai, ko iegūst ar papaverīnu un fentolamīnu. Gerstenberg et al. (1992) ievadīts VIP kopā ar fentolamīnu intracavernosally 52 pacientiem ar erektilo mazspēju. Četrdesmit procenti pacientu iepriekš bija ārstējušies tikai ar papaverīnu vai ar papaverīnu kopā ar fentolamīnu. Pēc seksuālās stimulācijas visi pacienti ieguva pietiekamu erekciju, lai iekļūtu. Tie pacienti, kas iepriekš tika ārstēti ar papaverīnu vai papaverīnu / fentolamīnu, paziņoja, ka VIP kombinācijas darbība vairāk līdzinās parastajam koitālā ciklam. Nevienam pacientam neizveidojās priapisms, miesas fibroze vai citas nopietnas komplikācijas (Gerstenberg et al., 1992). Šie pozitīvie rezultāti ir apstiprināti ar citiem pētniekiem (McMahon, 1996; Dinsmore un Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore un Wyllie, 2008). Tādējādi, Sandhu et al. (1999) konstatēts perspektīvā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā ar 304 pacientiem ar psihogēnu ED, izmantojot jaunu autoinjektoru, ka vairāk nekā 81% pacientu un 76% partneru ziņoja par uzlabotu dzīves kvalitāti. Līdzīgus rezultātus ieguva Dinsmore et al. (1999). Balstoties uz šiem klīniskajiem pētījumiem, ir apstiprināta gan kombinācijas efektivitāte, gan drošība, un kombinācija ir apstiprināta vīriešu ārstēšanai ar ED Apvienotajā Karalistē, Dānijā un Jaunzēlandē. Visbiežāk novērotās blakusparādības bija sejas pietvīkums un galvassāpes.

5. Apomorfīns.

Placebo kontrolētā, dubultaklā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem tika parādīts, ka subkutāni ievadīts apomorfīns (0.25 – 0.75 mg) spēja izraisīt erekciju (Lal et al., 1984). To apstiprināja Danjou et al. (1988), parādot, ka apomorfīns izraisīja erekciju un pastiprināja erekciju, ko izraisa vizuālā erotiska stimulācija. Libido nepalielinājās, kas atbilst iepriekšējiem novērojumiem.Julien un Over, 1984). 28 pacientiem ar ED, Lal et al. (1989) konstatēja, ka 17 reaģēja ar erekciju pēc subkutānas apomorfīna (0.25 – 1.0 g); pēc placebo nebija erekcijas. Segraves et al. (1991) dubultmaskētā un placebo kontrolētā pētījumā apomorfīnu subkutāni (0.25–1.0 g) ievadīja arī 12 vīriešiem ar psihogēnu ED. Viņi konstatēja ar devu saistītu maksimālā dzimumlocekļa apkārtmēra pieaugumu. 1 no 11 pacientiem tika iegūta erekcija ar dzimumlocekļa maksimālā apkārtmēra palielinājumu par> 12 cm.

Nevar izslēgt, ka impotentu pacientu apakšgrupā var būt traucētas centrālās dopamīnerģiskās funkcijas un ka dopamīna receptoru stimulēšanas principu var izmantot ne tikai diagnostiski, bet arī terapeitiski. Tomēr zemādas apomorfīna terapeitiskais potenciāls šķiet ierobežots galvenokārt bieži sastopamo blakusparādību dēļ. Lielas devas (ti, līdz 5 – 6 mg pieaugušiem pacientiem) var izraisīt elpošanas nomākumu un zemu devu diapazonā (0.25 – 0.75 mg), kur var pierādīt ietekmi uz dzimumlocekļa erekciju, vemšanu, žāvāšanos, miegainību, pārejošu nelabumu, var rasties asiņošana, pietvīkums un reibonis (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) novēroja, ka nereaģētājiem, bet ne respondentiem bija blakusparādības. Tomēr, šķiet, ka subkutāni ievadītam apomorfīnam nav pieņemamas iedarbības un blakusparādību attiecības, un to vairs nelieto terapeitiski.

6. Linsidomīna hlorhidrāts un citi NO donori.

Tiek uzskatīts, ka linsidomīns, antianginālu zāļu molsidomīna aktīvais metabolīts, darbojas ar neenzimātisku NO (Feelisch, 1992). Linsidomīna farmakoloģija padarīja to par interesantu alternatīvu ED intracavernosal ārstēšanai, un sākotnējie pētījumi šķita daudzsološi. Tomēr sākotnējie pozitīvie rezultāti netika apstiprināti (Andersson, 2001), un zāles vairs nelieto terapeitiski.

Intrakavernāli NO donori, piemēram, SNP, šķiet efektīvi ED ārstēšanai, bet ir bijuši pretrunīgi hipotensīvo blakusparādību dēļ (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) žurkām parādīja, ka nātrija nitrīts (NaNO₂), ievadīts intracavernosally, palielināja ICP, samazināja sistēmisko arteriālo spiedienu un bija 1000 reizes mazāk spēcīgs nekā NO donora SNP. Viņi ieteica, ka žurkām - NaNO₂ Ar dažādu mehānismu palīdzību corpora cavernosum un sistēmiskajā asinsvadu gultā tiek pārveidots par vasoaktīvu NO. Tādējādi eksperimenti ar NOS inhibitoru l-NAME un ksantīna oksidoreduktāzes inhibitors allopurinols liek domāt, ka nitrītu bioaktivācija korporācijā notiek caur eNOS, turpretim nitrītu bioaktivācija sistēmiskajās asinsvadu gultnēs galvenokārt bija saistīta ar ksantīna oksidoreduktāzes aktivitāti. Tika arī ierosināts, ka nitrītu spēja uzlabot erektilās aktivitātes motivē turpmākus pētījumus nitrītu kā ED terapeitiskā līdzekļa izmantošanā.

7. Kombinētā terapija.

Fentolamīns, papaverīns, PGE₁, un VIP ir vazoaktīvie līdzekļi, kurus visbiežāk izmanto kombinētajā terapijā ED ārstēšanai. Teorētiski kombinētā terapija var piedāvāt labāku efektivitāti, jo tiek pieņemts, ka daudzas no šīm zālēm darbojas sinerģiski, taču arī sagaidāms, ka samazinās blakusparādību biežums un izmaksas par devu. Bieži lietota kombinācija ir trimix, papaverīna, fentolamīna un PGE maisījums₁. Bechara et al. (1996) ziņoja par labākiem rezultātiem, salīdzinot ar PGE₁ vienatnē. Tomēr Seyam et al. (2005) salīdzināja trimix, izmantojot 1-mg fentolamīna devu un dažādas papaverīna un PGE devas₁ ar 20-μg PGE1 devu, neatrada būtiskas atšķirības starp abu zāļu hemodinamisko iedarbību, stingrību, sāpēm un pašapmierinātību. Tomēr trimix radīja ilgāku erekcijas ilgumu un lielāku priapismu nekā PGE₁. Šī un vairums citu kombinēto terapiju paliek nelicencētas. Tomēr VIP un fentolamīna kombinācija ir apstiprināta vairākās valstīs.