Dopamīnerģisko ceļu modulācija erekcijas disfunkcijas ārstēšanai (2016)

2016 oktobris; 119 piederumi 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Anotācija

Pašlaik ieteiktie pirmās līnijas erektilās disfunkcijas (ED), fosfodiesterāzes 5 inhibitoru (PDE5i), piemēram, sildenafila, ārstēšanas veidi ir efektīvi daudziem pacientiem ar asinsvadu izcelsmes ED, taču šī terapija ir nepietiekama aptuveni 30-40% vīriešu. ar ED, kur ir arī neironu pieķeršanās. Lai ārstētu šo stāvokli, ir vajadzīgas jaunas pieejas. Mēs pārskatām iespēju modificēt dopamīnerģiskos ceļus, lai uzlabotu erektilās funkcijas. Dopamīns D1 (D1 , D5 ) - un D2 (D2 -D4 ) līdzīgie receptori paraventrikulārajā zonā, mediālā pirmsoptiskā zona, muguras smadzenes un erekcijas audi ir iesaistīti erekcijā, un vairāki Parkinsona slimības ārstēšanai izstrādāti agonisti ir saistīti ar paaugstinātu libido. Terapeitiskais logs ED ārstēšanai tika atrasts, ievadot sublingvāli vispārējo dopamīna receptoru agonista apomorfīna, bet tas neizdevās galvenokārt tāpēc, ka, salīdzinot ar PDE5i, erektilās funkcijas efektivitāte bija mazāka. Lai izvairītos no devas ierobežojošām blakusparādībām, kuras izraisa D2 receptori, slikta dūša un vemšana, dopamīna D4 Tika izstrādāti receptoru agonisti, kas grauzējiem izraisa erekciju, taču šīs zāles nekad netika ieviestas klīniski. Palielinās β-laktamāzes inhibitora klavulānskābe dopamīna un serotonīna un tika konstatēts, ka tas palielinās seksuālās arousal un erekcija, bet devas un reakcijas līkne ir zvanveida. Bupropionam ir selektivitāte dopamīna atpakaļsaistes transportieris, un to var izmantot, lai mazinātu seksuālās simptomus, ko izraisa citi antidepresanti, tādējādi nodrošinot interesantu pieeju ED ārstēšanai. Rezumējot, dopamīnerģisko ceļu modulācija dod iespēju uzlabot ED ārstēšanu.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erekcija ir hemodinamikas notikums, kad intracavernous un helicine artēriju vazodilatācijai seko palielināta arteriālā asiņu pieplūdums corpora cavernosa. Erekcija ietver dažādus centrālos un perifēros neirālos un / vai humorālos mehānismus 1. Centrālie neirotransmiteri un neiropeptīdi var vai nu atvieglot, piemēram, dopamīna (DA), vai arī nomāc (piemēram, opioīdu peptīdi) dzimumlocekļa erekciju, darbojoties vairākās smadzeņu zonās. Serotonīnam var būt gan veicinoša, gan kavējoša iedarbība atkarībā no iesaistītā receptoru apakštipa 2.

Perifērie neirotransmiteri, kas atbrīvoti no simpātiskiem (noradrenalīna, ATP) un parasimpātiskiem (acetilholīna, slāpekļa oksīda, vazoaktīva zarnu peptīda) nerviem, kas nonāk korporācijas cavernosa, corpus spongiosum un glans dzimumloceklī, regulē asins plūsmu erekcijas laikā un izkliedē. 1, 3, 4. Metabolisma sindroma un diabēta gadījumā neiropātija, kā arī nelīdzsvarotība starp perifērajiem kontraktiliem un relaksējošiem faktoriem erektīlajos audos var veicināt erektilās disfunkcijas (ED). 5.

Pašreizējās vadlīnijas kā pirmās izvēles ED ārstēšanu iesaka fosfodiesterāzes tipa 5 inhibitorus (PDE5i), sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu un avanafilu. tomēr aptuveni 30 – 40% vīriešu ar ED nereaģē uz PDE5 inhibitoru terapiju 6, 7. Pacienti, kas cieš no neiroloģiskiem bojājumiem, cukura diabēta vai smagām asinsvadu slimībām, var būt izturīgi pret PDE5 inhibitoriem 8. Papildus šīm slimībām centrālās nervu sistēmas (CNS) traucējumu zāles, piemēram, antidepresanti, antipsihotiskie līdzekļi un anksiolītiskie līdzekļi, arī negatīvi ietekmē erektilo funkciju. 5. Antidepresanti, piemēram, selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSRI) un venlafaksīns, var negatīvi ietekmēt vīrieša seksuālo funkciju (vēlme / uzbudinājums – uzbudinājums – orgasms). Citi antidepresanti, piemēram, bupropions, nefazodons un mirtazapīns, ietekmē arī seksuālo funkciju, kaut arī seksuālo disfunkciju biežums ir mazāks, salīdzinot ar SSRI 9. Papildus garastāvokļa traucējumiem neiropātisko sāpju ārstēšanai tiek izmantoti arī antidepresanti; tāpēc antidepresantu izraisītas seksuālās disfunkcijas ietekmē plašāku iedzīvotāju daļu. Dažos klīniskajos pētījumos sildenafils koriģēja ED, ko izraisīja antidepresanti; tomēr, ņemot vērā to, ka palielinās nereaģējošo skaits uz PDE5 inhibitoriem, ir pieprasījums pēc jaunām pieejām ED ārstēšanai. Pieeja būtu vērsta ne tikai uz perifērajiem ceļiem, bet arī uz centrālajiem ceļiem, kas ir svarīgi erektilās funkcijas nodrošināšanai. Kā minēts, erektilās funkcijās ir iesaistītas vairākas neirotransmiteru gan centrālā, gan perifērā līmenī, un virkne nesenu pārskatu ir detalizēti apskatījusi regulu. 1, 2 un klīniskie pētījumi, kas saistīti ar seksuālo disfunkciju un monoamīniem 10. Var ieteikt arī visaptverošu pārskatu, kas aptver dažas no jaunākajām ED izstrādes stadijā esošajām zālēm 11. Parkinsona slimības ārstēšanai tika izstrādāti vairāki medikamenti ar dopamīnerģisku iedarbību, un tika konstatēts, ka viens no šiem medikamentiem - vispārējais dopamīna receptoru agonists - apomorfīns izraisa erekciju. 12-15. Tāpēc pašreizējā MiniReview uzmanības centrā ir apsvērt iespēju modulēt dopamīnerģiskos ceļus, lai uzlabotu erektilās funkcijas.

Dopamīnerģiskie ceļi, kas saistīti ar erekcijas funkciju

Centrālie ceļi

Centrālie ceļi, kas iesaistīti erektilās funkcijas kontrolē, ietver vairākus smadzeņu apgabalus, piemēram, mediālo preoptisko apgabalu (MPOA), hipotalāma paraventrikulāro kodolu (PVN), ventrālo tegmentālo zonu, hipokampu, amigdala, gultas kodolu. stria terminalis, nucleus carrbens, medulla oblongata un muguras smadzenes 2, kur hipotalāma PVN un ventrālā pamatkārta ir īpaši svarīgi 2, 15. Virkne neirotransmiteru ir iesaistīti erekcijas centrālajā regulēšanā un atvieglo erektilās funkcijas (dopamīns, slāpekļa oksīds, glutamāts, acetilholīns, oksitocīns, heksarelīna peptīds, ACTH, MSH un pro-VGF), kavē erektilās funkcijas (piemēram, noradrenalīnu, enkefalīnus, GABA un endokannabinoīdi) vai serotonīna gadījumā gan atvieglo, gan kavē erektilās funkcijas 2. Dopamīns ir galvenais neirotransmiters CNS un veicina seksuālo motivāciju, pārveidošanos un dzimumorgānu refleksus. 1, 16. Dopamīns, domājams, ka tam ir nozīme erektilās funkcijas nodrošināšanā, ir lokalizēts MPOA un hipotalāma un uzkrāto kodolu PVN. Šīs trīs jomas saņem dopamīnerģisku inervāciju no incertohypothalamic sistēmas 17. PVN gadījumā dopamīns noved pie oksitocinerģisko neironu aktivizēšanas, iespējams, palielinot intracelulāro kalciju, kam seko neironu slāpekļa oksīda sintāzes (nNOS) aktivizēšana. Slāpekļa oksīds pa ciklisku, no GMP neatkarīgu ceļu, domājams, ka nitrosilēšana varētu izraisīt oksitocinerģisko neironu aktivizāciju (att. 1). Slāpekļa oksīds veidojas ar nNOS un kastrācijas palīdzību, kā arī attiecīgi eksogēns testosterons, kas lejup un uz augšu regulē nNOS izpausmi PVN 2.

attēls

Skaitlis 1

Atvērt attēla skatītājāPowerPoint
Dopamīnerģiski ceļi, kas saistīti ar dzimumlocekļa erekciju (uzzīmēti melnā krāsā). Iztēle, atmiņas atsaukšana, ožas, redzes un taustes stimuli tiek apstrādāti garozā un izraisa paaugstinātu dopamīna līmeni hipotalāma paraventrikulārajā kodolā, kam seko D dopamīna aktivizēšana2, D3, D4 receptori un neironu slāpekļa oksīda sintāzes (nNOS) aktivitātes palielināšanās oksitocinerģiskajos neironos, kuri projicē papildu hipotalāma apgabalus, ieskaitot muguras smadzeņu lumbosakrālo daļu, kur tiek aktivizēti neironi un caur parasimpātiskiem nerviem noved pie nNOS aktivizēšanas erektiļajos audos. Erekcijā ir iesaistīti arī dopamīna receptoru aktivizēšana muguras smadzenes lumbosakrālajā daļā un erekcijas audos.

Turklāt ir identificēti dopamīnerģiskie neironi, kas pārvietojas no mandelētās hipotalāma, lai inervētu mugurkaula lumbosakrālajos autonomos un somatiskos kodolus. 18, 19. Tādējādi var gaidīt, ka dopamīns piedalās dzimumlocekļa refleksu gan autonomo, gan somatisko komponentu regulēšanā.

PVN oksitocinerģiskie neironi izplūst neirohipofīzes un citās smadzeņu zonās, bet arī medulla oblongata un muguras smadzenēs, kur tas noved pie pro erektilās lumbo-sakrālās parasimpātiskās neironu aktivizēšanas, kas inervē dzimumorgānus.

Mugurkaula ceļi

Acīmredzot mugurkaula dopamīnerģiskajam ceļam ir nozīme arī erektilās funkcijas nodrošināšanā. Šķiedras, kas ir imūnreaktīvas pret dopamīnu, atrodas krūšu kurvja simpātiskajā ķēdē un arī lumbosakrālajā parasimpātiskajā kodolā. 20, 21. Turklāt spēcīgs dopamīns D2 receptoru ekspresija tika konstatēta lumbosakrālajos parasimpātiskajos neironos 22. Papildu atbalstu dopamīnerģiskajam ceļam mugurkaula līmenī nāk no novērojumiem, ka žurkām ar muguras smadzeņu bojājumiem krūšu kurvja T8 segmentā sistēmiski ievadīts dopamīnerģiskais agonists apomorfīns spēj izraisīt erekciju žurkām ar mehānismu, ko antagonizē D dopamīns.2 receptoru antagonists (haloperidols, sulpirīds), un to veicina dopamīns D1 receptoru antagonists (SCH23390) 23. Šos novērojumus atbalstīja arī novērojumi, ka intratekāla apomorfīna ievadīšana izraisa spontānu erektilo reakciju. 24.

Perifērijas ceļi

Dzimumlocekļa erekciju sāk simpātisko nervu nomākšana un parasimpātisko iegurņa nervu aktivizēšana, kas izraisa dzimumlocekļa artēriju dilatāciju un corpora cavernosa erekcijas gludo muskuļu šūnu relaksāciju. Tas ļauj piepildīt kavernozos sinusoīdus asinīs un ierobežot venozo aizplūšanu, ar saspiestu asiņu ieslodzīšanu corpora cavernosa. Slāpekļa oksīda izdalīšanās no parasimpātiskajiem nerviem spēlē svarīgu lomu relaksācijā, un asins pieplūduma palielināšanās dzimumloceklim erekcijas laikā arī stimulē endotēlija šūnu slāni atbrīvot slāpekļa oksīdu un citus no endotēlija atkarīgos vazodilatatorus, kas veicina erekcijas uzturēšanu. 25-27.

Pretstatā dopamīna nozīmei CNS dopamīna loma perifērajos erektilajos audos nav tik skaidra. Dopamīna infūzija kaķiem izraisa erekciju 28un dopamīna D antagonists1 receptori, SCH23390, ievērojami kavē intracavernosal spiediena palielināšanos, ko izraisa žurku kavernozo nervu stimulēšana 29. Dopamīns D1 un D2 receptori tiek izteikti erekcijas audos no žurkām un cilvēkiem 30, 31, un korpusa cavernosum izolēto gludo muskuļu šūnu plākstera skava liek domāt, ka dopamīna un dopamīnerģiskie agonisti izraisa relaksāciju, atverot lielas vadītspējas kalcija aktivizētus kālija kanālus. 32. Ir pierādījumi par dopamīna transportētāja ekspresiju sistēmisko artēriju endotēlija šūnās 33, 34, bet tas joprojām nav pētīts erektilo audu endotēlija šūnās. Neskatoties uz to, ka dopamīns var veidoties simpātiskos nervu galos, joprojām ir jānoskaidro dopamīna avots erektīlajos audos, kā arī tas, vai erekcijā iesaistītais dopamīns rodas no endotēlija vai citām erekcijas audu struktūrām.

Rezumējot, dopamīnerģiskie ceļi CNS un muguras smadzeņu lumbosakrālajā daļā ir iesaistīti erektilajā funkcijā, un erektiļajos audos, iespējams, ir arī dopamīnerģisks ceļš. Tas liek domāt, ka dopamīnerģisko ceļu modulācija var būt vērsta uz visiem trim līmeņiem vai var mēģināt veikt hidrofīlus medikamentus, kuru mērķauditorija ir tikai perifērie dopamīnerģiskie ceļi.

Dopamīnerģisko ceļu farmakoloģiskā modulācija erekcijas funkcijas uzlabošanai

Dopamīna receptoru agonisti

Pirmās zāles ar dopamīnerģisko efektu, kas atklāja erekciju, bija vispārējais dopamīnerģisko receptoru agonists apomorfīns 12, un lielākā daļa pierādījumu, kas saistīti ar erekcijas efektu, ir iegūti par dopamīnerģisko receptoru agonistiem. Ir pieci galvenie dopamīna receptoru apakštipi D1–D5 sagrupēti kā D1Līdzīgi (D1, D5) un D2Līdzīgi (D2, D3 un D4) receptori. Saistošās afinitātes dopamīna receptoru agonistiem ir aprakstītas tabulā 1, kaut arī tas nebūt neatbilst zāļu funkcionālajai ietekmei uz attiecīgajiem receptoriem. Dažas no šīm zālēm ir tikai daļēji receptoru agonisti, kas nozīmē, ka augsta koncentrācija var antagonizēt endogēno ligandu dopamīnu. Turklāt ir aprakstīti dopamīna receptoru homo- un heterodimēri, un tas var mainīt arī attiecīgo agonistu afinitāti un iedarbību. 35.

Tabula 1. Affinitāte (−log Ki) no dopamīna D receptoru agonistiem1-5 receptoriem
D1 GαS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP K, K+↑D3 Gi/Go cAMP K, K+↑D4 Gi/Go cAMP K, K+↑D5 GαS cAMP ↑
Dopamīns4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorfīns5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
Bromokriptīns6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergoline6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolīds5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Ropinirols-8.17.7--
Rotigotīns5.610.28.47.36.0
Lisurīds7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Hinpirols-4.9-7.76.4-8.07.5-
Hinelorāns-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Tabula ir veidota, pamatojoties uz datu bāzē pieejamo informāciju par saistīšanos ar cilvēka dopamīna receptoriem: www.guidetopharmacology.org pieder Starptautiskajai farmakoloģijas savienībai (IUPHAR) un Lielbritānijas farmakoloģiskajai biedrībai, kur var piekļūt arī atsauces, kas nodrošina sākotnējos mērījumus. Ja tiek noteikts diapazons, tas atspoguļo saistīšanos ar receptoru apakštipa apakšpopulācijām. Attiecībā uz ABT 724, Ki vērtības ir no oriģinālā darba 57. Daži no agonistiem ir raksturoti kā daļēji agonisti (PA) uz receptoriem. G proteīni un signāla pārvades ceļi aptver tikai klasiskos ceļus. Lai iegūtu sīkāku aprakstu, lūdzu, skatiet tekstu 35.

Tiek uzskatīts, ka dopamīna receptori signalizē caur G olbaltumvielu atkarīgajiem šūnu ceļiem, kur D1Līdzīgi receptori (D1 un D5) pāris ar GαS olbaltumvielas un aktivējot stimulē adenilāta ciklāzi un palielina ciklisko AMP, bet D2Līdzīgi receptori (D2, D3 un D4) pāris ar Gαi/ Gα0 olbaltumvielas un inhibē adenilāta ciklāzi, izraisot samazinātu ciklisko AMP līmeni 35, 36. Tomēr nesen dopamīns D1Ir atklāts, ka līdzīgi receptori arī palielina intracelulāro kalciju, iespējams, pateicoties Gq3) 35, un tas var izskaidrot dopamīna D daudzumu1 receptoru izraisīts kalcija un slāpekļa oksīda veidošanās pieaugums (att. 1). Arī D2Ir aprakstīti līdzīgi dopamīna receptoru receptori un / vai heterodimeri, kas savienojas ar citiem signāla pārvades ceļiem gan caur Gβγ, gan arrestīnu. 35. Tāpēc dažu agonistu neobjektīva agonisma dēļ agonistu ar acīmredzami vienādu saistīšanas afinitāti funkcionālā iedarbība var ievērojami atšķirties.

Apomorfīns

Ir plaša literatūra par apomorfīnu un seksuālo funkciju 1, 37. Īsāk sakot, apomorfīns ir vispārējs dopamīna receptoru agonists ar ziņoto receptoru saistīšanās afinitāti (Ki) dopamīna receptoriem: D1Līdzīgi [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] un D2Līdzīgi [D2 (32 nM), D3 (26 nM) un D4 (2.6 nM)] 38 (tabula 1). Supraoptiskajā kodolā (SON), MPOA un hipotalāmu PVN oksitocinerģiskie neironi izsaka D2, D3 un D4 receptori, un tika ierosināts, ka apomorfīns izraisa erekciju, aktivizējot D2Līdzīgi receptori PVN 39. Mugurkaula dopamīna D aktivizēšana2 kā minēts iepriekš, receptoriem var būt nozīme arī apomorfīna pro erektilajā efektā 23. Matsumoto un citi. 40 atklāja, ka izolētos žurku erektilā audos apomorfīna izraisītā relaksācija, iespējams, ietver Dopamīnu1 un D2 receptori, bet autori secināja, ka “pie atbilstošām sistēmiskām apomorfīna devām savienojuma perifēro iedarbība, visticamāk, neveicinās tā prorekcijas efektu žurkām”. Tāpēc saistīšanās profils un erektilās funkcijas pētījumi galvenokārt atbalsta centrālās D iesaistīšanos2Līdzīgi receptori apomorfīna prorekcijas laikā.

Apomorfīns tika izstrādāts Parkinsona slimības ārstēšanai, bet galvenais trūkums ir sliktas dūšas un vemšanas izraisīšana. Tomēr, lietojot apomorfīnu sublingvāli, tika atrasts pieļaujamais terapeitiskais logs, kas ļāva izraisīt erekciju un samazināt blakusparādību biežumu (žāvāšanās, slikta dūša, vemšana, reibonis, neskaidra redze, svīstība, bālums, viegla hipotensija un bradikardija), ko novēroja intranazāli. apomorfīna ievadīšana 41. III fāzes pētījumā par apomorfīna ietekmi uz ED ar vidēji smagām līdz smagām disfunkcijām 74% vīriešu apomorfīna izraisīta erekcija notika 10–25 min. pēc ievadīšanas. Turklāt šajā pētījumā apomorfīns 54.4% gadījumu izraisīja erekciju, kas bija piemērota dzimumaktam. pret 33.8% placebo grupā 42. Tomēr pēcreģistrācijas novērošanas kohortas pētījumā 11,185 vīriešiem, kuriem vispārējā praksē bija ED, galvenais iemesls apomorfīna terapijas pārtraukšanai bija tas, ka zāles bija neefektīvas 64.7% pacientu 43.

Kā minēts, apomorfīnam ir virkne iespējamu negatīvu seku. Pēcreģistrācijas pētījumā biežākā blakusparādība subomual apomorfīna formulējumam bija galvassāpes 43, un līdzīgi kā hipotensija un žāvāšanās, šī iedarbība, iespējams, ir paredzama ar ietekmi uz dopamīna receptoriem. Tomēr ir pierādīts, ka apomorfīns ir arī nelielā koncentrācijā, lai aktivizētu īslaicīgus receptoru potenciālos ankilīna 1 (TRPA1) kanālus, kas saistīti ar sāpju sajūtām, iekaisumu un nelabumu 44, kas liek domāt, ka nesaistīšana pie mērķa veicina apomorfīna blakusparādības.

Selektīvs dopamīns D1 receptoru agonisti un erektilā funkcija

Pirmajos pētījumos, kuros apomorfīna iedarbība tika iesmidzināta ar PVN, pro-erektilo efektu bloķēja gan dopamīns D1 receptoru antagonists, SCH 23390 un dopamīns D2 receptoru antagonisti, haloperidols un (-) - sulpirīds 12. Fenoldopāms ir benzazepīna atvasinājums un selektīvs daļējs agonists, galvenokārt pie Dopamīna1 receptori (tabula 1) un tai nav būtiskas afinitātes pret dopamīnu D2 receptorus, bet ar mērenu afinitāti saistās ar α2‐Adrenoreceptori. Tas ir reģistrēts kā antihipertensīvs līdzeklis galvenokārt hipertensīvas krīzes un / vai perifēro asinsvadu slimību ārstēšanai. Fenoldopāma sistēmiskā infūzija, kas atkarīga no devas, pastiprināja intracavernosal spiediena paaugstināšanos (erektilās funkcijas rādītājs), ko izraisīja kavernozās nerva distālās daļas elektriski stimulēta submaksimala anestēzijas žurkām. 45. Lai gan in vitro pētījumi parādīja slāpekļa oksīda iesaistīšanos korpusa cavernosuma relaksācijā, ko izraisīja fenoldopāms un cits dopamīns D1 receptoru selektīvais agonists, A-68930 31, 45, in vivo fenoldopāma pro-erektilais efekts saglabājās NOS inhibitora klātbūtnē, kas liecina par fenoldopāma tiešu erektilo efektu. Tomēr šie atklājumi jāapstiprina citos pētījumos, un būtu arī interesanti noskaidrot, vai vietēja vai sistēmiska fenoldopāma ievadīšana neskartiem apzinātiem dzīvniekiem un / vai cilvēkiem izraisa erekciju.

Selektīvs dopamīns D2 un D3 receptoru agonisti un erektilā funkcija

Līdzīgi kā apomorfīns, dopamīns D2/D3 agonisti, bromokriptīns un hinelorāns, izraisa spontānu erekciju un palielina erekcijas gadījumu skaitu žurkām 46-48, iespējams, aktivizējot oksitocinerģiskos neironus žurku PVN 47. Dopamīns D2 un D3 receptoriem ir 50% homoloģija pēc struktūras, un ir izrādījies grūti iegūt savienojumus, kas būtu selektīvi pret dopamīnu D3, pretstatā D2, receptori 49. Dopamīns D2 receptori ir bijuši mērķi ar Parkinsona slimību saistītu kustību traucējumu ārstēšanai ar dopamīnu D2 agonisti, bet modulējot dopamīnu D3 receptori ir interesanti Parkinsona slimības, narkomānijas un šizofrēnijas ārstēšanā 49, 50. Vairāki no dopamīna agonistiem, piemēram, bromokriptīns, kabergolīns, pergolīds, ropinirols un rotigotīns, ko izmanto šīs slimības ārstēšanā, ir dopamīns D2 receptoru agonistu iedarbība (2 1), un tos var saistīt arī ar paaugstinātu libido (hiperseksualitāti). Ilgstoša erekcija (> 4 h), kas definēta kā priapisms cilvēkam, ir aprakstīta gadījumu ziņojumos par kabergolīnu un rotigotīnu 51, 52 un tas postoši ietekmē erektilās funkcijas. Papildus iedarbībai uz dopamīnu D2 receptori, kabergolīns un rotigotīns gan saistās, gan antagonizē α1‐Adrenoreceptori un α antagonisms1‐Adrenoreceptori ir biežs priapisma cēlonis 53.

Pētījumu skaits, kas pārbaudīja dopamīna D iedarbību2 un D3 agonisti seksuālās disfunkcijas ārstēšanai ir ierobežoti. Vienā atklātā pētījumā, kur 13 pacienti ziņoja par seksuālo disfunkciju pēc tam, kad viņi sāka ārstēties ar antidepresantiem, dzimumfunkcija, mērot pēc Arizonas seksuālās pieredzes skalas un klīniskās globālās uzlabojumu iespaidu lietošanas, 3 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas parādīja ievērojamu ietekmi uz abām skalām. ar ropinirolu 54. Pēdējā pētījumā ropinirola devas (3–4 mg / dienā) bija ievērojami mazākas par devām (20–25 mg / dienā), kas aprakstītas, lai izraisītu hiperseksualitāti un dzimumtieksmi pacientiem ar Parkinsona slimību. 10, 54. Tāpēc jauktas izcelsmes ED ārstēšanas iespējas ar selektīviem dopamīna D agonistiem2 vai D3 receptori vēl nav izpētīti, lai gan jāņem vērā ietekme uz potenciāli nopietnām blakusparādībām, piemēram, uzvedību un asinsspiedienu. Turklāt būtu lietderīgi veikt randomizētus, dubultmaskētus pētījumus, izmantojot mazas šo agonistu devas antidepresantu izraisītas seksuālās disfunkcijas ārstēšanai.

Selektīvs dopamīns D4 receptoru agonisti un erektilā funkcija

Selektīvs dopamīns D4 Tika atklāts, ka receptoru agonists PD168077 izraisa erekciju žurkām, kad mikroinjekcijas tiek ievadītas PVN 47, 55, 56. Tomēr, iekrāsojot Fos PVN oksitocinerģiskajos neironos, PD168077, atšķirībā no hinolorāna, netika atrasts šo neironu aktivizēšanai. Turklāt PD168077 ietekme bija atkarīga no konteksta; piemēram, efekts tika novērots uztverošu mātīšu žurku klātbūtnē un var būt saistīts ar dopamīnu D4 magnocelulārās oksitocīna sistēmas receptoru aktivizēšana 47.

Apomorfīnam ir augsta afinitāte pret dopamīnu D4 receptorus, bet tas saistās arī ar dopamīna D organismu2 receptori ar augstu afinitāti (2. tabula) 1). Lai izvairītos no devas ierobežojošām blakusparādībām, kuras izraisa D2 receptori, piemēram, slikta dūša un vemšana, dopamīns D4 receptoru agonisti, ABT 724 un ABT 670, tika izstrādāti ED ārstēšanai. Brīvi pārvietojošām žurkām tika izmērīts intracavernosal spiediena pieaugums un parādīja, ka subkutāni ievadīts ABT 724 palielina spontānu erekciju biežumu un apmēru, un PDE5i, sildenafila klātbūtnē šīs atbildes reakcijas bija lielākas un ilgākas. 57. Injicēšana seskiem kā preklīnisks sliktas dūšas un vemšanas modelis atklāja, ka pretstatā selektīvajam dopamīna D2 receptoru agonistam, PNU-95666E, ABT 724 diezgan lielās devās nebija šādas ietekmes 57. Vēl viens dopamīns D4 Tika izstrādāts receptoru agonists ABT 670 ar labāku perorālo biopieejamību, taču tam ir ievērojami mazāka afinitāte pret dopamīnu D4 receptori salīdzinājumā ar ABT 724 (5. tabula) 1, 58). Ievadot subkutāni, ABT 670 izraisītas dzimumlocekļa erekcijas biežums bija mazāks nekā novērots ar tādu pašu apomorfīna devu. 58. Šie dati piekrīt novērojumiem, ka ABT 724 un ABT 670 ir mazāk spēcīgi un mazāka efektivitāte, salīdzinot ar apomorfīnu, iespējams, izskaidrojams arī ar novērojumiem, ka tie ir daļēji dopamīna agonisti D4 receptoriem 57, 58. Šo dopamīna D attīstība4 agonisti ABT 724 un ABT 670 sasniedza attiecīgi I un II fāzes pētījumus. Tāpēc, neskatoties uz acīmredzami mazāku ABT 724 un ABT 670 nelabvēlīgo iedarbību, salīdzinot ar apomorfīnu, iedarbība un efektivitāte bija zemāka. Šeit arī secinājums, ka dopamīna D ietekme uz erektilo funkciju4 receptori ir atkarīgi no konteksta, tiem var būt nozīme iznākumā.

Selektīvs dopamīns D5 receptoru agonisti un erektilā funkcija

Informācija par dopamīna D iedarbību5 receptoru agonistu seksuālā funkcija ir ierobežota. Ir veikti vairāki pētījumi, lai noteiktu dopamīna D izpausmes zonas5 receptori. Dopamīns D5 receptoru izsaka hipotalāmā un talamusa parafaskulārajā kodolā žurkas un cilvēka smadzenēs. Dopamīna D atšķirīgās izpausmes zonas5 receptoriem pret citi dopamīna receptori liek domāt, ka dopamīns D5 receptoriem ir dopamīnerģiskās funkcijas regulatora un integrētāja loma 59. Dopamīns D5 receptori ir izteikti arī citās smadzeņu zonās, piemēram, Essenci nigra-pars compacta, striatum, smadzeņu garozā, nucleus carrbens un ožas gurnā 60. Nesenais ziņojums parādīja, ka dopamīna D izspiešana5 receptori mazina peļu sieviešu seksuālo uztveri un tēviņiem ietekmē dzimumlocekļa iejaukšanās pirmsdzemdību laikā iejaukšanās pozitīvos efektus 61. Pacientiem ar antipsihotiskiem līdzekļiem ir seksuālās intereses samazināšanās, ED un ejakulācijas problēmas 62. Tāpēc dopamīns D5 receptoru agonists varētu būt papildinājums, lai uzlabotu seksuālo dispozīciju un, iespējams, libido šiem pacientiem.

Rezumējot, agonistiska dopamīna receptoru stimulēšana ir veids, kā sasniegt erektilās iedarbības, un ED ārstēšanā potenciālie mērķi ir gan centrālie, gan perifērie dopamīna receptori. Liekas, ka erektilā iedarbība ir atkarīga no dopamīna D aktivizēšanas2, D3, D4 receptori CNS un perifērijā galvenokārt ir atkarīgi no Dopamīna1 receptoru aktivizēšana corpus cavernosum (att. 1). Kaut arī apomorfīns parādījās kā daudzsološs medikaments ED ārstēšanai, tas pārstāv pirmo paaudzi. Prasība nākamajai paaudzei būs tāda, ka zāļu kandidātiem ir vismaz tāda pati efektivitāte, piemēram, D3/D4 receptorus un tajā pašā laikā izvairās no apomorfīna blakusparādībām.

Dopamīna receptoru antagonisti un erektilā funkcija

Antipsihotiskie līdzekļi un erektilā funkcija

Lielākā daļa antipsihotisko zāļu saistās ar dopamīna iedarbību un rada tai antagonizējošu iedarbību pie dopamīna D2 receptori, piemēram, haloperidols. Tāpēc vecākiem antipsihotiskiem līdzekļiem bieži ir saistīta ar samazinātu erekciju un anorgasmiju 30 – 60% pacientu, savukārt jaunākiem antipsihotiskiem līdzekļiem seksuālās disfunkcijas ir mazākas. 5, 62. Starp jaunākajiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, šķiet, ka visaugstākais seksuālo disfunkciju līmenis ir risperidonam, kamēr nav pietiekamu datu par aripiprazolu un ziprasidonu. Pilotpētījums, pārejot no netipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, risperidonu, amisulprīdu un olanzapīnu uz aripiprazolu, acīmredzot uzlaboja seksuālo sniegumu nelielu pacientu populācijā 63, bet tas jāapstiprina pētījumos ar lielāku pacientu skaitu.

Ir grūti atdalīt slimību no zāļu iedarbības un iegūt ticamu informāciju no pacientiem ar psihotiskām slimībām. Tādējādi seksuālā disfunkcija, kas saistīta ar antipsihotisko ārstēšanu, ne tikai ietekmē erektilās funkcijas, bet arī samazina dzimumtieksmi, izraisa retrogrādu ejakulāciju un samazina seksuālo uzbudinājumu un vispārējo seksuālo apmierinātību. Nesenajā Cochrane pārskatā tika izskatītas intervences iespējas pret seksuālajiem traucējumiem pacientiem ar antipsihotiskiem līdzekļiem un ierosināts, ka pāreja uz olanzapīnu var uzlabot seksuālo darbību gan vīriešiem, gan sievietēm. 64. Tomēr šie rezultāti balstījās uz nelielu atklātu pētījumu, un vēl viena iespēja ir šizofrēnijas un ED pacientus ārstēt ar sildenafilu, taču pierādījumu atkal ir maz 64.

Buspirons

Buspirons ir anksiolītiskas zāles ar mazāku seksuālo funkciju traucējumu, salīdzinot ar SSAI, un tas pat var mainīt seksuālās disfunkcijas, kas saistītas ar SSAI ārstēšanu 65, 66. Buspirons ir daļējs 5-hidroksitriptamīna agonists 1A (5-HT)1A receptori), bet gan buspirons, gan galvenie 5-un 6-hidroksilmetabolīti saistās ar Dopamīnu3 un D4 receptoriem ar afinitāti, kas salīdzināma ar saistīšanos ar 5-HT1A receptori, un tie darbojas kā antagonisti abiem dopamīna D receptoriem3 un D4 receptoriem 67. 5-HT aktivizēšana1A agonistu receptori, piemēram, 8-OH-DPAT, kavē dzimumlocekļa erekciju žurkām, savukārt šī receptora antagonisti pastiprina subkutāni ievadītā apomorfīna un fluoksetīna akūto proerekcijas efektu. 68. Tāpēc mazāka erektilās funkcijas ietekme uz buspironu pret SSRI, iespējams, var attiecināt uz buspironu, kas darbojas kā 5-HT antagonists1A receptorus, bet, lai pilnībā izprastu buspirona iedarbības mehānismu, būs nepieciešami turpmāki pētījumi pret SSRI par erekcijas funkciju.

Narkotikas, kas palielina sinaptiskā dopamīna saturu

Sinaptisko dopamīna saturu var palielināt vai nu palielinot dopamīna izdalīšanos, kavējot dopamīna atpakaļsaistes transportiera (DAT) nomākšanu, vai arī bloķējot dopamīna sadalīšanos, kavējot kateholaOB-metiltransferāzes (COMT) vai B tipa monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori.

Dopamīna izdalīšanās

Amantadīns

Pretvīrusu līdzeklis amantadīns stimulē dopamīna izdalīšanos no nervu galiem un kavē dopamīna atpakaļsaistīšanu presinaptiskajā neironā. Turklāt tas ir vājš antagonists N-Metil-d‐Aspartāta (NMDA) receptori. Neskatoties uz cilvēka ilgu pusperiodu 10–15 h, tiek uzskatīts, ka ietekme ir īslaicīga, jo attīstās tolerance pret šo narkotiku. Vairākos gadījumu ziņojumos, kur vīrieši un sievietes ārstējās ar antidepresantiem, piemēram, fluoksetīnu un paroksetīnu, tika ziņots, ka ārstēšanas ar amantadīnu pievienošana mainīja seksuālo disfunkciju (anorgazmu, ED) 10, 69. Tomēr būs nepieciešami randomizēti pētījumi, lai novērtētu, vai amantadīns patiešām ir noderīgs seksuālās disfunkcijas atcelšanai pacientiem, kuri tiek ārstēti ar antidepresantiem.

Amfetamīns un metamfetamīns

Perorāli lietojamo metamfetamīnu lieto uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumu ārstēšanai un arī kā atpūtas zāles. Tiek ziņots, ka amfetamīns izraisa seksuālu uzvedību 70. Amfetamīns ir saistīts ar palielinātu dopamīna izdalīšanos, bet arī ar palielinātu noradrenalīna izdalīšanos no simpātiskajiem nerviem, kas novedīs pie dzimumlocekļa artēriju un corpus cavernosum sašaurināšanās. 71. Tāpēc metamfetamīna ļaunprātīga izmantošana un / vai hroniska lietošana bieži izraisa ED, efektu, ko var atkārtot arī žurkas 72. PDE5i, piemēram, tadalafils, uzlabo erekcijas funkciju žurkām, kuras hroniski apstrādā ar metamfetamīnu 72, un tas var izskaidrot rekreācijas veidu izmantošanu, apvienojot metamfetamīnu / amfetamīnu ar PDE5i uzņemšanu 73, 74.

Klavulānskābe

Klavulānskābe ir beta-laktamāzes inhibitors, un to bieži lieto kombinācijā ar penicilīnu, lai novērstu penicilīna, piemēram, amoksicilīna, sadalīšanos ar baktēriju beta-laktamāzi. Klavulānskābe ir perorāli aktīva un stabila, un apmēram 25% cilvēkam sasniedz cerebrospinālo šķidrumu. Tika konstatēts, ka primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, pārbaude ar klavulānskābi palielina seksuālo uzbudinājumu 75, un tāpēc zāles tika pārbaudītas žurku tēviņiem, kas pakļauti žurku mātītēm, kuras nonāca seksuālās uzvedības estrus, injicējot 50 μg estradiola benzoāta, un izmērīja intromiju un ejakulāciju skaitu 76. Klavulānskābes eliminācijas pusperiods ir aptuveni 1 stunda 77, bet, lietojot augstāko devu, novēroja tikai nelielu akūtu seksuālu aktivitāti. Tomēr pēc 7 ārstēšanas dienām klavulānskābe palielināja gan ejakulāciju, gan intromiju skaitu, savukārt SSRI, paroksetīns, samazināja seksuālo aktivitāti 76. Acīmredzot klavulānskābe nesaistījās ar virkni klasisko neirotransmiteru receptoru 75, bet kultivētās neironu šūnu līnijās (PC12 un SH ‐ SY5Y šūnas) stimulēšana ar salīdzinoši augstu klavulānskābes koncentrāciju (100 μM) palielināja dopamīna izdalīšanos, iespējams, saistoties ar diviem proteīniem, kas ir svarīgi neirosekretēšanai un vezikulas transportēšanai 78. Paredzamā klavulānskābes cerebrospināla koncentrācija ar anksiolītisku un erekcijas efektu ir robežās no 1 līdz 10 pM 75. To, ka šim mehānismam varētu būt nozīme, vēl vairāk apstiprināja novērojumi, ka d2 receptoru antagonists antagonizē klavulānskābes pro-erektilo efektu žurkām 79. Pēdējā pētījumā klavulānskābes, ko ievada ar intraperitoneālu injekciju, iedarbību salīdzināja ar apomorfīnu, un, lai gan apomorfīna izraisīts spontāno erekciju skaita pieaugums, kas atkarīgs no koncentrācijas, klavulānskābes koncentrācijas un reakcijas līkne bija zvana formas ar maksimālu efektu pie 1 mg / kg un pēc tam samazinās, lietojot lielākas devas 80. Autori ieteica, ka papildus dopamīna izdalīšanās pieaugumam klavulānskābe var arī palielināt serotonīna izdalīšanos, kas iedarbojas uz 5-HT2C receptori, jo mianserīns arī antagonizēja klavulānskābes pro-erektilo iedarbību. Tika plānots II fāzes pētījums, lai pārbaudītu klavulānas efektivitāti pacientiem, bet tas tika apturēts 11. Joprojām ir jāatrisina virkne jautājumu par klavulānskābi, ieskaitot mērķi (-us), kas iesaistīti (-i) erektilā efektā, un paskaidrojums zvanveida formas devas un reakcijas līknei klavulānskābei par erektilo funkciju.

Dopamīna atpakaļsaistes transportētāja kavēšana

Kokaīns

Tiek uzskatīts, ka atkarību izraisošās narkotikas, ieskaitot kokaīnu, pastiprina dopamīnu priekšējā smadzeņu mezotelēncefālijas atalgojuma / pastiprinājuma cirkulācijā, galvenokārt uzkrāšanās kodolā. 81, bet citi ceļi, ko novēro magnētiskās rezonanses attēls, ieskaitot subcallosal cortex caudate, putamen, bazālo priekšējo smadzeni, talamusu, insula, hippokampu, parahippocampal gyrus, cingulate, temportālos garozas, parietālo cortex, extra-striatal cortices un ponus, arī spēlē nozīmīgu lomu kokaīna ļaunprātīgā izmantošanā 82. Turklāt farmakokinētikai un ātrai iekļūšanai CNS ir liela nozīme kokaīna ļaunprātīgā izmantošanā 83. Kokaīns kavē noradrenalīna (NET), dopamīna (DAT) un serotonīna (SERT) pre-sinaptiskos transportētājus, kas palielina noradrenalīna, dopamīna un serotonīna sinaptiskās koncentrācijas. Kokaīns var palielināt seksuālo uzbudinājumu un izraisīt dzimumlocekļa erekciju 84, bet hroniska kokaīna lietošana cilvēkam ir saistīta ar ED 85. D1/D5 antagonisti, piemēram, SCH39166 (ekopipāms), var mazināt kokaīna eiforisko iedarbību 86. Centralizēti ievadīts kokaīns acīmredzami kavē dzimumlocekļa erekciju žurkām, izmantojot noradrenerģisko neirotransmisiju, aktivizējot α-adrenoreceptorus hipokampā 87. Perifērā līmenī tika konstatēts, ka kokaīna izraisītas ED veicina kokaīna izraisītas endotēlija disfunkcijas ar pastiprinātu endotelīna – 1 veidošanos un samazinātu slāpekļa oksīda daudzumu un vazokonstrikciju. 85. Šie atklājumi parāda labu saistību starp smadzeņu aktivēto zonu normālu erektilo funkciju un smadzeņu aktivēto zonu kokaīnu, kas liek domāt, ka zālēm, kas uzlabo erektilās funkcijas un ietekmē monoamīna transportētājus, jābūt selektīvām pret dopamīna transportētāju. Turklāt narkotikām, kuras ātri neinhibē dopamīna atpakaļsaistes uzņemšanai, vajadzētu būt vērstām uz to, lai izvairītos no ļaunprātīgas izmantošanas, kā novērots attiecībā uz kokaīnu.

Bupropions

Antidepresanti dažādā mērā iedarbojas uz monoamīna nesējiem. Augsta selektivitāte SERT inhibīcijai ar SSAI, piemēram, fluoksetīns, un šīs zāles bieži ir saistītas ar seksuālu disfunkciju. Depresija pati par sevi apgrūtina slimības iedalīšanu no narkotiku aditīvās iedarbības. Garastāvokļa traucējumi var izraisīt intereses trūkumu un emocionālu aiziešanu no seksuālā partnera. Antidepresantiem var būt daudz ietekmes uz seksuālo funkciju, tai skaitā samazināta dzimumtieksme, erekcijas grūtības un orgasma problēmas. SSRI un venlafaksīns var negatīvi ietekmēt visus vīriešu seksuālās atbildes cikla posmus (vēlme / uzbudinājums – uzbudinājums – orgasms). Kā apkopots, balstoties uz piecpadsmit randomizētiem pētījumiem, bupropionam, nefazodonam un mirtazapīnam seksuālo disfunkciju līmenis ir zemāks nekā SSAI 9, 88, un bupropionu var izmantot, lai mazinātu seksuālos simptomus, ko izraisa citi antidepresanti 89, 90. Bupropions līdz šim ir vienīgais antidepresants ar nelielu DAT selektivitāti, izmantojot NET un SERT ar Ki triju pārvadātāju 526, 52,600 un 9100 vērtības (nM). Bupropiona infūzija MPOA žurkām palielināja dopamīna daudzumu, nosakot mikrodialīzi, un izraisīja dzimumlocekļa erekciju žurkām 91, bet, lai novērotu efektu, bija jāpiemēro diezgan augsta bupropiona koncentrācija (10 mM) 91 kas liecina, ka MPOA nav galvenā vieta, kur darbojas bupropions, vai ka zāles akūtas infūzijas laikā aktivizē citus antierektilos ceļus. Patiešām, akūta sistēmiska bupropiona lietošana samazināja dzimumlocekļa erekciju žurkām, savukārt bupropiona ārstēšana 14 dienas (hroniska ārstēšana) nebija saistīta ar izmaiņām dzimumlocekļa erekcijā žurkām, kas bija pretstatā ārstēšanai ar fluoksetīnu vai desipramīnu, galvenokārt NET inhibitoru. 92. Šie atklājumi liek domāt, ka ne tikai dopamīna pastiprināšana sinaptiskajā spraugā, iespējams, ir pietiekama, lai izskaidrotu prorekcijas efektu. Izmaiņas dopamīna saturā ir saistītas ar mainītu dopamīna receptoru izpausmi 35, 93 un tas var izskaidrot atšķirības akūti un hroniski ietekmē monoamīna pārnēsātāju centrāli darbojošos inhibitoru erektilo funkciju.

Dopamīna sadalīšana

Selegilīns

Selegilīns ir selektīvs, neatgriezenisks MAO B inhibitors, ko lieto atsevišķi vai kombinācijā ar levodopu Parkinsona slimības ārstēšanā. MAO B inhibīcija aizkavēs dopamīna noārdīšanos un paildzinās tā darbību. Selegilīns tiek metabolizēts līdz amfetamīnam un metamfetamīnam, kas arī var veicināt farmakoloģisko efektu uz erekcijas funkciju, kā aprakstīts iepriekš amfetamīnam un metamfetamīnam. Selegilīns pastiprina dopamīna iedarbību žurkām PVN 94. Tādēļ placebo kontrolētā krustojuma pētījumā seksegālās disfunkcijas ārstēšanai 3 nedēļas tika lietots selegilīns vai nesējs. Izņemot selegilīna izraisīto prolaktīna samazināšanos, seksuālās funkcijas atšķirības nebija salīdzinājumā ar placebo ārstēšanas periodu 95.

KateholaOMetiltransferāzes inhibitori

COMT inhibitori entakapons un tolkapons tiek lietoti kā papildinājums levodopai Parkinsona slimības pasliktināšanās pēc devas beigām, un tie palielina levodopas pieejamību smadzenēs. Tikai tolkapons iekļūst smadzenēs un palielina dopamīnu pirmsfronta garozā un vēdera hipokampā, bet šī ietekme ir izteiktāka sievietēm, salīdzinot ar žurku tēviņiem 96. Tomēr nav skaidrs, vai perifēro COMT kavēšana, palielinot arī noradrenalīnu, neitralizēs dopamīna palielināšanas galveno ietekmi uz seksuālo funkciju, un tas vēl jānoskaidro.

Dopamīnerģisko ceļu modulācija un ejakulācija

Apsverot narkotikas ED ārstēšanai, ļoti būtiska ir arī ietekme uz ejakulāciju. Nesen ir plaši pārskatīta ejakulācijas fizioloģija un farmakoloģija 97, 98, un šeit ir tikai īss dopamīnerģisko ceļu nozīmes apraksts ejakulācijā. Šķiet, ka ecekulātiskās atbildes kontrolē ir iesaistīts intracertohipotalāms ceļš, kas ietver MPOA. Abos gadījumos ārpusšūnu dopamīna līmeņa paaugstināšanās MPOA un apomorfīna injekcija MPOA izraisa ejakulācijas latentuma saīsināšanos, palielinot ejakulāciju skaitu un kopulācijas ātrumu žurku tēviņiem 97. Dopamīns D3 Liekas, ka receptoriem ir nozīmīga loma, jo D2/D3 receptoru agonists 7-hidroksi-N,N‐Di‐n‐Propil-2-aminotetralīns (7-OH-DPAT) pastiprina ejakulācijas uzvedību, bet bloķē dopamīna D3 receptori ar ļoti selektīviem antagonistiem paildzina ejakulācijas latentumu un pēcojadzēšanas refraktāro periodu 99. Tāpēc D3 receptoru antagonisti ir ierosināti arī priekšlaicīgas ejakulācijas ārstēšanai 97, kaut arī 7-OH-DPAT bija parādījis daļēju ejakulācijas refleksu atjaunošanos muguras smadzeņu kontūzijas traumas modelī 100. Tiek ierosināts, ka polimorfisms ar palielinātu DAT1 transportētāja gēna atkārtojumu skaitu ir saistīts ar cilvēka priekšlaicīgu ejakulāciju 101, kamēr nav tik skaidrs, vai DAT inhibitors bupropions terapeitiskās koncentrācijās ietekmē ejakulāciju. Dapoxetine un ārpus etiķetes esošie SSRI ir efektīvi un droši priekšlaicīgas ejakulācijas ārstēšanā, kamēr cilvēkam atliek noskaidrot, vai dopamīna D labvēlīga ietekme būtu3 receptoru antagonisti. Ejakulācijā iesaistītie ceļi joprojām ir nepilnīgi izprotami 98un, ņemot vērā narkotikas, kas īpaši maina dopamīnerģiskos ceļus ED ārstēšanai, būtu lietderīgi pārbaudīt arī ietekmi uz ejakulāciju veselībā un slimībām, lai nodrošinātu vispārēju seksuālo funkciju.

Dopamīnerģisko ceļu modulācija un neapmierinātās vajadzības pacientiem ar erekcijas disfunkciju

Neskatoties uz to, ka PDE5 inhibitori ir efektīvas zāles, joprojām ir lielas pacientu grupas, kurās šī ārstēšana ir nepietiekama vai to var optimizēt, ieskaitot pacientus ar ED, kas cieš no diabēta, metabolisma sindromu, neirodeģeneratīvas slimības un pacientus, kuriem ir veikta radikāla prostatektomija, kas ietekmē kavernozos nervus. Turpmāk mēs koncentrējāmies uz diabētu un neirodeģeneratīvām slimībām, kur mūs interesēs zāles, kas modulē dopamīnerģiskos ceļus. Daudzi apsvērumi par metabolisko sindromu ir līdzīgi diabēta apsvērumiem, savukārt nervu bojājumiem, kas saistīti ar radikālu prostatektomiju vai iegurņa operācijām, ir vajadzīgas citas pieejas, un tas ir apskatīts citur 102.

Diabēts un erektilā funkcija

Cukura diabēts ir saistīts ar ievērojami lielāku ED risku nekā vispārējā populācijā 103-105. Klīnikās, kuras ārstē ED, diabēta kā blakusslimības izplatība ir 20 – 25% 106. Intensīva glikēmijas kontrole samazina ED izplatību 10 gadus vēlāk jauniem vīriešiem ar 1. tipa cukura diabētu 107. Tomēr PDE5 inhibitoru efektivitāte trūkst 50% pacientu, kas cieš no diabēta un ED 8, 108-110. Šie novērojumi liecina, ka papildus erekcijā iesaistīto perifēro audu simpātijai diabēts ietekmē arī erekcijā iesaistīto sensoro un autonomo nervu komplekso mijiedarbību.

Erekcijas audu un perifēro parasimpātisko nervu pieķeršanās diabēta ārstēšanai ir labi aprakstīta. Īsumā endotēlija šūnu disfunkcija, gludo muskuļu disfunkcija un autonomās neiropātijas ir aprakstītas diabēta žurkām un vīriešiem, kas izolēti no diabēta vīriešiem 111, 112 (sk. atsauci Nr. 5). Turklāt hipogonadisms ir vairāk izplatīts pacientiem ar cukura diabētu un ED, salīdzinot ar diabēta slimniekiem, kuriem ir ED. PDE5 inhibitoru neefektivitātes dēļ pacientiem ar ED un diabētu ir izpētīta un pārbaudīta papildināšana ar testosteronu un arī zāles, kas paredzētas Rho kināzes ceļam. 113-115.

Erekcijas funkcionēšanā iesaistīto centrālo ceļu saistība ar diabētu nav tik labi aprakstīta. Tomēr ED izplatība pacientiem ar diabētisko neiropātiju ir tuvu 100% 116. Žurkām ar spontānu diabēta attīstību tika konstatēts, ka BB / WOR žurkas - gan centrālās, gan perifērās neiropātijas - iesaistītas seksuālā disfunkcijā 117. Ir ierosināts, ka mikrovaskulārās plūsmas samazinājumam ir nozīme perifēras neiropātijas attīstībā, kas saistīta ar ED 118. Liekas, ka lomu spēlē arī citi mehāniķi. Streptozotocīnu inducētā tipa 1 diabēta žurkām NMDA izraisītu erekciju pētīja ar tiešu injekciju PVN 119. NMDA stimulē tos pašus oksitocinerģiskos ceļus kā dopamīns, un PVN bija ED un samazināta neironu NOS ekspresija 119. Autori atklāja, ka gan fiziskā slodze, gan ārstēšana ar angiotenzīna II tipa 1 (AT1) receptoru antagonisti uzlabo erektilās funkcijas streptozocīnu izraisītā diabēta žurku modelī 120, 121, bet dopamīnerģisko zāļu ietekme uz erektilo funkciju joprojām ir jāizpēta dzīvnieku modeļos ar diabētu.

Ir pierādījumi, kas liecina, ka diabēts ietekmē centrālos dopamīnerģiskos ceļus un izraisa slimības. Parkinsona slimības risks bija par ~ 40% lielāks pacientiem ar cukura diabētu nekā pacientiem bez diabēta 122, un insulīna rezistence smadzenēs, ja smadzenēm raksturīgais insulīna receptoru nokauts izraisa smadzenēs paaugstinātu B tipa monoaminoksidāzes līmeni, palielinātu dopamīna apriti un samazinātu dopamīna izdalīšanos 123. Pelēm ar paaugstinātu tauku izraisītu cukura diabētu var zaudēt dopamīnerģiskos neironus 124. Šie atklājumi liek domāt, ka dopamīnerģiskās iejaukšanās diabēta gadījumā arī var būt nozīme ED. Tomēr centrāli darbojošais dopamīnerģiskais agonists apomorfīns 130 pacientiem ar diabētu un ED izraisīja tikai ar placebo salīdzināmo iedarbību, un tipiskais atbildētājs bija jauns un ar labu glikēmijas kontroli 125. Būs nepieciešami turpmāki pētījumi, lai saprastu, vai dopamīnerģisko ceļu modulācija ne tikai centrālā, bet arī perifērajā līmenī var atjaunot erektilās funkcijas diabēta gadījumā.

Neirodeģeneratīva slimība un erektilā disfunkcija

Neirodeģeneratīvo slimību, Parkinsona slimības un Alcheimera slimības ietekmi uz seksuālo disfunkciju un ieteicamo ārstēšanu nesen pārskatīja citi 126. Seksuāla disfunkcija ir bieži sastopama pacientiem ar šiem traucējumiem, un ED tiek uzskatīta par vienu no visvairāk traucējošajiem saistītajiem traucējumiem 127. PDE5i un apomorfīns ir efektīvi lielākajai daļai pacientu ar Parkinsona slimību un ED 42, kaut arī būs vajadzīgas lielākas devas, nekā ieteiktais apomorfīns 127. Kā minēts saistībā ar dažādām dopamīnerģiskajām zālēm iepriekšējās sadaļās, ir jānodarbojas arī ar zāļu izraisītu hiperseksualitāti, lai nodrošinātu optimālu ārstēšanu ar dopamīnerģiskām zālēm Parkinsona slimības gadījumā.

Secinājumi un perspektīvas

Mēs esam koncentrējušies uz dopamīnerģiskā ceļa modulēšanu ED ārstēšanai. Virkne dopamīnerģisku agonistu ietekmē grauzēju erektilās funkcijas, centrāli aktivējot dopamīnu D2Līdzīgi receptori un galvenokārt D1Līdzīgi receptori erektīlajos audos. Vispārējā dopamīna agonista apomorfīna terapeitiskais logs ir šaurs, un tas galvenokārt iedarbojas uz centrālajiem dopamīna receptoriem. Tādēļ tika atklāts, ka apomorfīns neizdodas pacientiem ar ED un diabētu, un tas ir mazāk efektīvs salīdzinājumā ar PDE5 inhibitoriem. Pašreizējais literatūras MiniReview piedāvā, ka dopamīnerģisko ceļu modulācija dod iespēju uzlabot ED ārstēšanu. Tomēr tam var būt nepieciešama jauna pieeja, kas vērsta uz dopamīnerģisko ceļu vairākos dzimumlocekļa refleksu arkas līmeņos. Turklāt būtu būtiska turpmāka dopamīnerģisko zāļu pārbaude dzīvnieku modeļos diabēta, metaboliskā sindroma un / vai neirodeģeneratīvās slimības gadījumā.

Pateicības

Ulfs Simonsens ir daļa no Orhūsas universitātes MEMBRANES, savukārt Simons Komerma-Steffensens tika atbalstīts no Orhūsas universitātes doktora grāda.

Interešu konflikts

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

  1. 1Andersons KE. Dzimumlocekļa erekcijas mehānismi un erektilās disfunkcijas farmakoloģiskās ārstēšanas pamats. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Dzimumlocekļa erekcijas centrālā kontrole: oksitocīna nozīmes un tā mijiedarbības ar dopamīnu un glutamīnskābi atkārtota apskate žurku tēviņiem. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Džuliano F, Bernabe J, Jardin A, Ruso JP. Žurkām simpātiskās nervu sistēmas antierektilā loma. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neironu un endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes aktivitāte žurku dzimumlocekļa erektilajos audos. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS un citi. Erektilās disfunkcijas anatomija, fizioloģija un patofizioloģija. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlīna GS, Bowden CH, Peterson CA un citi. Avanafil erektilās disfunkcijas ārstēšanai: daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts pētījums vīriešiem ar cukura diabētu. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S un citi. SOP konservatīva (medicīniska un mehāniska) erektilās disfunkcijas ārstēšana. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J un citi. Prinstonas III konsensa ieteikumi erektilās disfunkcijas un sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Stratēģijas antidepresantu izraisītas seksuālās disfunkcijas pārvaldībai: sistemātisks nejaušinātu kontrolētu pētījumu pārskats. J Ietekmējiet Disord 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brauns CS. Monoamīna farmakoloģisko līdzekļu lietošana seksuālās disfunkcijas ārstēšanā: pierādījumi literatūrā. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Jaunās zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Ekspertu atzinumi Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija un žāvāšanās: darbības vieta smadzenēs. Smadzenes Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Apomorfīna SL farmakoloģija un klīniskā farmakokinētika. BJU Int 2001;88(Pied 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventrikulārā kodola bojājums žurkām novērš žāvāšanos un dzimumlocekļa erekciju, ko žurkām izraisa apomorfīns un oksitocīns, bet ne ACTH. Smadzenes Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Čena KK, Čana JY, Čanga LS. Dopamīnerģiska neirotransmisija hipotalāma paraventrikulārajā kodolā dzimumlocekļa erekcijas centrālā regulēšanā žurkām. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Korpusa EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamīns un serotonīns: ietekmē vīriešu seksuālo izturēšanos. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklunds A, Lindvalls O, Nobins A. Pierādījumi par incerto-hipotalāma dopamīna neironu sistēmu žurkām. Smadzenes Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Diencephalic dopamīna neironu organizācija, virzoties uz muguras smadzenēm žurkām. Smadzenes Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Diencephalo-mugurkaula dopamīna sistēmas izcelsme un izbeigšanās žurkām. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Žurkas mugurkaula dopamīnerģiskā sistēma: gaismas un elektronu mikroskopisks pētījums, izmantojot antiserumu pret dopamīnu, īpašu uzsvaru liekot uz sinaptisko sastopamību. Smadzenes Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Dopamīna imūnreaktivitātes sadalījums žurku, kaķu un pērtiķu muguras smadzenēs. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Dopamīna D2 receptoru lokalizācija žurku muguras smadzenēs, kas identificēta ar imūncitoķīmiju un in situ hibridizāciju. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Džuliano F, Allards Dž. Dopamīna un vīriešu seksuālā funkcija. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L un citi. Apomorfīna mugurkaula proerektīlā iedarbība anestēzijas žurkām. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL un citi. Endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes nokt atkarīgs fosforilēšana izraisa dzimumlocekļa erekciju. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsena U, Garsijas Sakristāna A, Prieto D. Dzimumlocekļa artērijas un erekcija. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Zucker diabētisko taukaino žurku dzimumlocekļa artērijās ir izplūdusi plūsmas izraisīta vazodilatācija. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Erekcijas fizioloģija un impotences farmakoloģiskā vadība. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Dopamīnerģisko receptoru perifērā modulācija ietekmē žurku erektilo reakciju. Pamata Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A un citi. Perifēro dopamīna D1 un D2 receptoru lokalizācija žurku korpusa cavernosum. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G un citi. Apomorfīna un D1 selektīvo receptoru agonista perifēra relaksējoša iedarbība uz cilvēka korpusa cavernosum sloksnēm. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, So I, Park JK, Lee SW. Dopamīna receptoru agonistu ietekme uz BK Ca kanāliem un signāla pārvades mehānismu korpusa kavernosalās gludās muskulatūras šūnās. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamīna plazmas membrānas transportētājs (DAT) žurku aizkrūts dziedzeros un liesā: imunoķīmiskais un imunohistoķīmiskais pētījums. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M un citi. Iekšējais asinsvadu dopamīns - hipoksijas izraisītas vazodilatācijas galvenais modulators mugurkaula asinsvados. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamīna receptori - IUPHAR apskats 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabijas JW. Vairākas dopamīna receptoru klases zīdītāju centrālajā nervu sistēmā: uz dopamīnu jutīgas adenililciklāzes iesaistīšana. Dzīve Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Apomorfīna SL klīnisko pētījumu galvenie jautājumi. Pasaule J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB un citi. Galvenie dzimumlocekļa erekcijas regulēšanas mehānismi apzinātām žurkām: dopamīnerģiskās sistēmas, kas saistītas ar apomorfīna proerektīvo iedarbību. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Mijiedarbība starp dopamīnu un oksitocīnu seksuālās uzvedības kontrolē. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Apomorfīna ietekme uz in vitro un in vivo žurku corpus cavernosum. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Erekcijas funkcijas atjaunošana, lietojot perorāli apomorfīnu. Uroloģija 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Apomorfīna SL loma vīriešu erektilās disfunkcijas ārstēšanā. BJU Int 2001;88(Pied 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Anglijā vispārējā praksē noteiktā apomorfīna drošuma un lietošanas pārbaude erektilās disfunkcijas ārstēšanai. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, K kalns. Apomorfīns ir TRPA1 kanālu bimodāls modulators. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbela AM. Slāpekļa oksīda un dopamīnerģiskās transmisijas mijiedarbība dzimumlocekļa erekcijas perifēriskajā kontrolē. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Bromokriptīna izraisītas dzimumlocekļa erekcijas izmaiņas ar hronisku litiju žurkām. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamīna – oksitocīna mijiedarbība dzimumlocekļa erekcijā. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Dihidroergotoksīna, bromokriptīna un ergotamīna ietekme uz dzimumlocekļa erekciju Wistar žurkām. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Dopamīna D3 receptoru ligandi narkomānijas ārstēšanai: atjaunināt jaunākos atklājumus. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E un citi. Dopamīna D3 receptors: terapeitisks mērķis neiropsihisko traucējumu ārstēšanai. CNS Neurol Disord narkotiku mērķi 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapisms, kas rodas ārstēšanas dēļ kabergolīna dēļ: pirmais šīs asociācijas apraksts]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Kannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R un citi. Priapisms un hiperseksualitāte, kas saistīta ar rotigotīnu vecāka gadagājuma pacientiem ar parkinsonismu: gadījuma ziņojums. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenerģiski alfa blokatori: rets un neievērots priapisma cēlonis. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirols antidepresantu izraisītām seksuālām disfunkcijām. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C un citi. PIP3EA un PD-168077, divi selektīvi dopamīna D4 receptoru agonisti, ierosina dzimumlocekļa erekciju žurku tēviņiem: vieta un darbības mehānisms smadzenēs. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektīvs dopamīna D4 receptoru agonists, ierosina dzimumlocekļa erekciju, ievadot to žurku tēviņu paraventrikulārajā kodolā. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P un citi. Dopamīna D4 receptoru aktivizēšana ar ABT-724 inducē dzimumlocekļa erekciju žurkām. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ un citi. 3-metil-N- (1-oxi-3 ′, 4 ′, 5 ′, 6′-tetrahidro-2′H- [2,4′-bipiridīns] −1′-ilmetil) benzam ide (ABT − 670X), perorāli bioamīns ag erektilās disfunkcijas ārstēšanai. J. Med. Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. D5 dopamīna receptoru mRNS izplatība žurku smadzenēs. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Žurku un cilvēku smadzeņu dopamīna D5 receptori. Neirozinātnes 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamīna D5 receptors pelēm ietekmē vīriešu un sieviešu seksuālo izturēšanos. Psihofarmakoloģija 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. “Vispirms nekaitē”. Sistemātisks antipsihotisko blakusparādību izplatības un pārvaldības pārskats. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Izmaiņas seksuālajā funkcijā un dzimumdziedzeru ass hormonos pēc pārejas uz aripiprazolu vīriešu šizofrēnijas pacientiem: perspektīvs izmēģinājuma pētījums. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Seksuālu disfunkciju pārvaldība antipsihotisko zāļu terapijas dēļ. Cochrane datu bāze Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landens M, Eriksons E, Agrēna H, Fālēna T. Buspirona ietekme uz seksuālo disfunkciju pacientiem ar depresiju, kurus ārstē ar selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts buspirona un kombinācijā ar SSAI veikts pētījums pacientiem ar rezistentu depresiju.. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR un citi. Kokaīna pašpārvaldes modifikācija, izmantojot buspironu (buspars (R)): potenciāla D3 un D4 dopamīna receptoru iesaistīšanās. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Apomorfīna, fizostigmīna un mCPP izraisīta pētersinaptiskā 5-HT1A receptoru iesaistīšanās žāvēšanā un dzimumlocekļa erekcijā žurkām. Psihofarmakoloģija 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Fluoksetīna izraisītas anorgasmijas ārstēšana ar amantadīnu. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrists B, Geršons S. Amfetamīna un L-DOPA klīniskā ietekme uz seksualitāti un agresiju. Compr Psychiatry 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI un citi. Amfetamīna tipa centrālās nervu sistēmas stimulatori spēcīgāk atbrīvo norepinefrīnu nekā tie, kas izdala dopamīnu un serotonīnu. Sinapses 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Metamfetamīna ietekme uz dzīvnieku erektilās funkcijas modeli. Androloģija 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S un citi. Metamfetamīna un sildenafila (Viagra) lietošana ir saistīta attiecīgi ar neaizsargātu uztverošu un inervējošu anālo seksu vīriešu izlasē, kuri nodarbojas ar seksu. Seksa transmisija inficē 2006;82: 131-4.
  74. 74Preses G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Nelegālu narkotiku un erektilās disfunkcijas zāļu lietošana un sekojoša HIV infekcija geju vidū Sidnejā, Austrālijā. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT un citi. Klavulānskābe: konkurējošs beta laktamāžu inhibitors ar jaunu anksiolītiski līdzīgu aktivitāti un minimālām blakusparādībām. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Klavulānskābe stimulē seksuālo uzvedību žurku tēviņiem. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Kālija klavulanāta / ticarcilīna nātrija iespiešanās cerebrospinālajā šķidrumā neiroķirurģiskiem pacientiem]. Jpn J Antibiots 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Klavulānskābe palielina dopamīna izdalīšanos neironu šūnās, izmantojot mehānismu, kas veicina pastiprinātu pūslīšu tirdzniecību. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamīna D2 līdzīgo receptoru agonisti izraisa dzimumlocekļa erekciju žurku tēviņiem: D2, D3 un D4 receptoru atšķirīgā loma hipotalāma paraventrikulārajā kodolā. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Klavulānskābe izraisa dzimumlocekļa erekciju un žāvāšanos žurku tēviņiem: salīdzinājums ar apomorfīnu. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Narkotiku alkas neirālais pamats: atkarības stimulējošās sensibilizācijas teorija. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Veisskoff RM, Kenedijs DN, Makris N, Berke JD un citi. Akūta kokaīna ietekme uz cilvēka smadzeņu darbību un emocijām. Neirons 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Pēc intranazāla kokaīna ievadīšanas žurkām kokaīna tieša transportēšana no deguna dobuma uz smadzenēm. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Kreglers LL, Marks H. Kokaīna ļaunprātīgas lietošanas medicīniskās komplikācijas. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC un citi. Erekcijas disfunkcijas perifērie mehānismi hroniskas kokaīna lietošanas žurku modelī. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Kuņģa MK, Līme P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S un citi. Kokaīna eiforiskās ietekmes mazināšana ar dopamīna D1 / D5 antagonistu ekopipamu (SCH 39166). Arch Gen Psihiatrija 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hipokampāla noradrenerģiska neirotransmisija vienlaicīgā EEG deinhronizācijā un kokaīna izraisītas dzimumlocekļa erekcijas kavēšana žurkām. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N un citi. Ar placebo kontrolēts bupropiona ilgstošas ​​izdalīšanās un fluoksetīna ietekmes uz seksuālo darbību salīdzinājums. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Ilgstoša bupropiona izdalīšanās kā SSAI izraisītu seksuālo blakusparādību ārstēšanas līdzeklis. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Antidepresantu izraisīto seksuālo disfunkciju pārvaldības stratēģijas. Cochrane datu bāze Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adači H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N un citi. Tiešas liecības par dopamīna veicinošo iedarbību mediālajā preoptiskajā zonā uz refleksu un bezkontakta erekciju žurku tēviņiem. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Jauna pieeja antidepresantu izraisītas seksuālās disfunkcijas prognozēšanai žurkām. Psihofarmakoloģija 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Dopamīna receptoru fizioloģija, signalizācija un farmakoloģija. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilīns pastiprina erektilo aktivitāti, ko izraisa dopamīna injekcija paraventrikulārajā hipotalāma kodolā anestēzijas žurkām. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodeša A, Veizmana A, Aizenberga D, Hermeša H, Gelkopfa M, Zemishlany Z. Selegilīns seksuālās disfunkcijas ārstēšanā šizofrēnijas pacientiem, ko uztur neiroleptiskie līdzekļi: eksperimentāls pētījums. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Katehola seksuāli dimorfiskā iedarbībaOMetiltransferāzes (COMT) kavēšana dopamīna metabolismā vairākos smadzeņu reģionos. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Džuliano F, Klements P. Farmakoloģija priekšlaicīgas ejakulācijas ārstēšanai. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Klements P, Džuliano F. Ejakulācijas fizioloģija un farmakoloģija. Pamata Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Selektīvā dopamīna D277011 receptoru antagonista SB-3 izraisītā ejakulācijas kavēšanās žurkām. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Hronisks kontūzijas muguras smadzeņu bojājums pasliktina ejakulācijas refleksus žurku tēviņiem: daļēja atveseļošanās ar sistemātiskām dopamīna D3 receptoru agonista 7OHDPAT infūzijām. J Neirotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Saistība starp priekšlaicīgu ejakulāciju un dopamīna transportētāja gēna ģenētiskajiem polimorfismiem (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Kāda ir pašreizējā intracavernosal injekcija erektilās disfunkcijas pārvaldībā? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence un tās medicīniskās un psihosociālās korelācijas: Massachusetts Male Aging Study rezultāti. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Erekcijas disfunkcijas biežums vīriešiem no 40 līdz 69 gadiem: Masačūsetsas vīriešu novecošanas pētījuma gareniskie rezultāti. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martins ‐ Morales A, Sanchez ‐ Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez ‐ Vela L, Jimenez ‐ Cruz JF, Burgos Rodriguez R. Erektilās disfunkcijas izplatība un neatkarīgi riska faktori Spānijā: Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina pētījuma rezultāti. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Nediagnosticēta cukura diabēta izplatība vīriešu erektilās disfunkcijas gadījumā. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT un citi. Intensīvas glikēmijas terapijas ietekme uz erektilo funkciju vīriešiem ar 1 tipa cukura diabētu. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafils erektilās disfunkcijas ārstēšanā vīriešiem ar cukura diabētu: pieprasījums, efektivitāte un pacientu apmierinātība. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilovs S, Šmuely J, Niv E, Engelšteins D, Livne P, Boniel J. Progresīvas erektilās disfunkcijas ārstēšanas programmas novērtējums pacientiem ar cukura diabētu. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Pērsts H, Gacci M, Buttners H, Henneges C, Boess F. Tadalafils vienreiz dienā vīriešiem ar erekcijas traucējumiem: integrēta datu analīze, kas iegūta no 1913 pacientiem no sešiem randomizētiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Dzimumlocekļa gludās muskulatūras traucēta neiroģenētiska un endotēlija izraisīta relaksācija no diabēta vīriešiem ar impotenci. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, BH pielikums. Peles erektilās disfunkcijas modelis, ko izraisa uztura izraisīts cukura diabēts. Uroloģija 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Rho kināzes ceļa izpratne un mērķēšana erektilās disfunkcijas gadījumā. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R un citi. Hipogonādisma un II tipa diabēta asociācija vīriešiem, kas apmeklē ambulatoro erektilās disfunkcijas klīniku. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Erekcijas disfunkcijas apskats dzīvnieku diabēta modeļos. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfins G, Jawa A, Fonseca VA. Erekcijas disfunkcija: savstarpējā saistība ar metabolo sindromu. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Seksuāla disfunkcija diabētiskās BB / WOR žurkām: centrālās neiropātijas loma. Am J Physiol 1997;272: R259 – 67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Diabētiskās erektilās disfunkcijas patofizioloģija: vasa nervorum un progresējošu glikācijas gala produktu potenciālais ieguldījums. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Centrālā slāpekļa oksīda trūkums izraisa erektilās disfunkcijas diabēta gadījumā. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158 – 64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Centralizēta erektilā disfunkcija žurkām ar 1 tipa cukura diabētu: angiotenzīna II un superoksīda loma. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Vingrošanas apmācība uzlabo nepilnīgas, centralizētas erektilās reakcijas žurkām ar I tipa cukura diabētu. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A un citi. Diabēts un Parkinsona slimības risks. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG un citi. Insulīna rezistence smadzenēs maina dopamīna apriti un izraisa uzvedības traucējumus. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Parkinas disregulācija db / db un tauku ar diētu pelēm pamat nigrā. Neirozinātnes 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E un citi. Apomorfīna SL klīniskā efektivitāte vīriešu, kas cieš no diabēta, erektilās disfunkcijas gadījumā. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronners G, Aharons-Perets J, Hasins-Baers S. Seksualitāte pacientiem ar Parkinsona slimību, Alcheimera slimību un citām demenci. Rokas Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronners G, Vodusek DB. Seksuālās disfunkcijas ārstēšana Parkinsona slimības gadījumā. Ter Adv Neurol disord 2011;4: 375-83.