+ Autora saistība
Anotācija
Erekcija būtībā ir mugurkaula reflekss, ko var ierosināt, piesaistot dzimumlocekļa afferātus, bet arī vizuālos, ožas un iztēles stimulus. Refleksā ietilpst gan autonomi, gan somatiski efferenti, un to modulē supraspinālā ietekme. Ir identificēti vairāki centrālie raidītāji, kas iesaistīti erekcijas kontrolē. Dopamīns, acetilholīns, slāpekļa oksīds (NO) un peptīdi, piemēram, oksitocīns un adrenokortikotropo / α-melanocītu stimulējošais hormons, šķiet, ir veicinoša loma, bet serotonīns var būt vai nu veicinošs, vai inhibējošs, un enkefalīni ir inhibējoši. Perifērā līdzsvars starp līgumdarbiniekiem un relaksējošiem faktoriem kontrolē gļotas gludās muskulatūras kontrakcijas pakāpi un nosaka dzimumlocekļa funkcionālo stāvokli. Noradrenalīns sedz gan korpusa, gan dzimumlocekļa traukus, stimulējot α1-adrenoceptori. Neirogēns NO tiek uzskatīts par svarīgāko dzimumlocekļa un korpusa cavernosum relaksācijas faktoru. Citu starpnieku, kas atbrīvoti no nerviem vai endotēlija, loma nav noteikti noteikta. Erekcijas disfunkcija (ED) var rasties tādēļ, ka dzimumlocekļa gludie muskuļi nespēj atpūsties. Šai nespējai var būt vairāki cēloņi. Tomēr pacienti ar ED reaģē uz farmakoloģisko ārstēšanu, kas pašlaik ir pieejama. Izmantotās zāles var daļēji vai pilnībā aizstāt nepareizos endogēniskos mehānismus, kas kontrolē dzimumlocekļa erekciju. Lielākajai daļai zāļu ir tieša iedarbība uz dzimumlocekļa audiem, kas atvieglo dzimumlocekļa gludo muskuļu relaksāciju, tai skaitā prostaglandīnu E1, NO donori, fosfodiesterāzes inhibitori un α-adrenoreceptoru antagonisti. ED ārstēšanai ir paredzēti centrālās nervu centru dopamīna receptori, kas piedalās erekcijas uzsākšanā. Apomorfīns, ko lieto zem mēles, ir pirmā no šādām zālēm
4. Prostanoidi.
Cilvēka corpus cavernosum audiem ir spēja sintezēt dažādus prostanoidus, kā arī spēj tos lokāli metabolizēt (Millers un Morgans, 1994; Andersson un Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas et al., 2000). Prostanoidu veidošanos var modulēt ar skābekļa spriegumu un nomākt ar hipoksiju (Daley et al., 1996a,b). Atbilstoši pieciem primārajiem aktīvajiem prostanoidiem - PGD2, PGE2, PGF2α, AĢIN2un tromboksāns A2ir piecas galvenās receptoru grupas, kas veicina to ietekmi, proti, DP, EP, FP, IP un TP receptorus. Ir klonēti cDNS, kas kodē katra no šīm receptoru grupu pārstāvjiem, tostarp vairāki EP receptoru apakštipi, kas ir izteikti cilvēka korpusā (Moreland et al., 1999b). Prostanoīdu receptorus savieno ar G-proteīnu ar atšķirīgām transdukcijas sistēmām (Coleman et al., 1994; Pierce et al., 1995;Narumiya et al., 1999).
Dažādu prostanoido receptoru loma dzimumlocekļa fizioloģijā vēl nav izveidojusies (Khan et al., 1999). Prostanoīdi var būt iesaistīti erekcijas audu kontrakcijā, izmantojot PGF2α un tromboksāns A2, stimulējot tromboksāna un FP receptorus un uzsākot fosfoinozītu apgrozījumu, kā arī relaksāciju caur PGE1 un PGE2, stimulējoši EP receptori (EP2 / EP4) un cAMP intracelulārās koncentrācijas palielināšanās. PGE1tika ierosināts, ka cilvēka ķermeņa gludās muskulatūras relaksācija ir saistīta ar K aktivācijuCa kanāliem, kas izraisa hiperpolarizāciju (Lee et al., 1999b). Escrig et al. (1999) konstatēja, ka atkārtots PGE1 ārstēšana uzlabo erekcijas reakciju uz nervu stimulāciju žurka dzimumloceklī, regulējot NOS izoformas.
Prostanoīdi var būt iesaistīti arī trombocītu agregācijas un balto šūnu adhēzijas inhibīcijā, un jaunākie dati liecina, ka prostanoidi un transformējošais augšanas faktors β1(TGF-β1) var ietekmēt kolagēna sintēzes modulāciju un korpusa vīrusa fibrozes regulēšanu (Moreland et al., 1995).
Palmer et al. (1994) konstatēja, ka forskolīns, kas tieši stimulē adenilāta ciklāzi, bija spēcīgs intracelulāro cAMP veidošanās stimulators kultivētās cilvēka ķermeņa gludās muskulatūras šūnās. Tika konstatēts, ka sliekšņa forskolīna devas ievērojami palielina cAMP ražošanu PGE1, kas liecināja par iespējamu sinerģisku efektu. Traish et al. (1997a) apstiprināja šo forskolīna un PGE sinerģisko efektu1 kultivētās cilvēka corpus cavernosum šūnās. Viņi arī parādīja, ka forskolīna izraisītā cAMP ģenerācijas palielināšanās PGE1un PGE0 EP receptoru starpniecību, un tas bija saistīts ar mijiedarbību adenililciklāzes un G proteīna līmeņos. Gan forskolīns, gan PGE1 izraisa koncentrācijas atkarīgu intrakorporālā spiediena lieluma un ilguma palielināšanos suņiem bez sistēmiskas iedarbības (Cahn et al., 1996). Mulhall et al. (1997) intravenozi injicē forskolīnu pacientiem ar ED, kuriem nebija atbildes reakcijas uz standarta injekciju terapiju un konstatēja erekcijas uzlabošanos 61% gadījumu. Šie rezultāti liecina, ka ir iespējams uzlabot PGE relaksējošo ķermeņa ietekmi1un, iespējams, arī citus vazodilatatorus ar forskolīnu un analogiem (\ tLaurenza et al., 1992), un nevar izslēgt, ka tas var nodrošināt jaunas ED farmakoloģiskās ārstēšanas stratēģijas. Vēl viens veids, kā uzlabot PGE ietekmi1 var būt kombinācijā ar α-AR antagonistiem, piemēram, doksazosīnu (\ tKaplan et al., 1998).
5. ATP un adenozīns.
Tika pierādīts, ka ATP un citi purīni samazina gan bazālo spriegumu, gan fenilēfīna stimulēto spriegumu izolētiem trušu kārklu preparātiem (Tong et al., 1992; Wu et al., 1993). Tika ierosināts, ka ATP ir NANC raidītājs corpora cavernosa, un ka purinergiskā transmisija var būt svarīgs elements dzimumlocekļa erekcijas uzsākšanā un uzturēšanā (Tong et al., 1992). Tomēr neviens no testētajiem purīniem neveicināja vai neizslēdza ķermeņa gludās muskulatūras reakciju uz elektriskā lauka stimulāciju, un tāpēc to loma var būt erekcijas modulācijā, nevis kā neirotransmiteri (Wu et al., 1993). Tika konstatēts, ka suņiem, kas intracavernozi ievadīti suņiem, palielinās intrakavernozs spiediens un erekcija (\ tTakahashi et al., 1992a). Šo efektu, ko neietekmēja atropīns un heksametonijs, varēja iegūt bez sistēmiskā asinsspiediena izmaiņām. Turklāt adenozīns radīja pilnīgu erekciju intrakavernozai ievadīšanai (Takahashi et al., 1992b).
ATP relaksējošo aktivitāti var ietekmēt vai nu tā mijiedarbība ar ATP receptoriem, vai arī adenozīns, kas rodas, izmantojot ATP endonukleotidāzes starpniecību. Adenozīnam tika ierosināts iedarboties, stimulējot A receptoriem piederošos receptorus2a apakštips (Mantelli et al., 1995). Filippi et al. (1999) konstatēja, ka ATP darbojās kā spēcīgs un neatkarīgs relaksējošs līdzeklis cilvēka un trušu korpuss. Viņi arī parādīja, ka ATP efekts daļēji bija saistīts ar ATP metabolisko sadalīšanos līdz adenozīnam, bet tas arī bija saistīts ar tiešu P2 receptoru stimulāciju, kas šķietami atšķiras no klasiskajiem P2Yand P2X receptoru apakštipiem.Shalev et al. (1999) parādīja, ka cilvēka ķermeņa dobuma sloksnes var atvieglot, stimulējot P2Y purinoceptorus ar NO atbrīvošanu. Šo relaksāciju noteica no endotēlija atkarīgs mehānisms. Viņi ierosināja, ka purīnus var iesaistīt cilvēka fizioloģiskajā erekcijā. Tomēr vēl ir jānosaka ATP vai adenozīna loma fizioloģiskajos erekcijas mehānismos.
6. Citi pārstāvji.
a. Adrenomedullīns un kalcitonīna gēns, kas saistīts ar peptīdu.
Adrenomedullīns, kas ierosināts kalpot kā cirkulējošs hormonu regulējošais sistēmiskais arteriālais spiediens, sastāv no 52 aminoskābēm un tam ir strukturālas līdzības ar kalcitonīna gēnu saistītā peptīda (CGRP) (Kitamura et al., 1993). Intrakavernāli injicēts kaķiem, adrenomedullīns palielināja intrakavernoālo spiedienu un dzimumlocekļa garumu (Champion et al., 1997a-c). Tā kā erektilās atbildes uz adrenomedullīnu vai CGRP neietekmēja NO sintāzes inhibīcija ar l-NAME vai ar KATP ar glibenklamīdu, tika ierosināts, ka NO vai KATP kanāli nebija iesaistīti atbildē. Atbildes uz CGRP tika samazinātas ar CGRP antagonistu CGRP (8 – 37), lietojot devas, kas neietekmēja adrenomedullīna atbildes reakciju, norādot, ka peptīdi iedarbojās uz dažādiem receptoriem. Adrenomedullīns un CGRP pazemināja asinsspiedienu, lietojot lielākās devas. CGRP var būt noderīga ED ārstēšanā.Stief et al., 1990). Tomēr, neatkarīgi no tā, vai var izmantot adrenomedullīnu, vai arī tai ir kādas priekšrocības salīdzinājumā ar CGRP, vēl ir jānosaka. Abu vielu ierobežojošs faktors ir tas, ka tie jāinjicē intracavernous.
b. Nociceptīns.
Nociceptīns ir 17 aminoskābju peptīds, kam ir strukturāla homoloģija ar peptīdu dinorfīna ģimeni. Tas atšķiras no citiem opioīdu peptīdiem, jo tam nav NH2-termināls atlikums, kas ir būtisks μ, δ un κ opioīdu receptoru darbībai (Hendersons un McKnight, 1997; Calo et al., 2000). Zāles ir endogēnas ligandas reti sastopamu opioīdu receptoriem, kas identificēti vairākās sugās: cilvēka klons ir ORL1. Tās funkcija nav izveidota; tas var būt saistīts ar hiperalgēziju vai analgēziju (Hendersons un McKnight, 1997).
Champion et al. (1997a) salīdzināja erektilās atbildes uz intrakavernozi ievadīto nociceptīnu ar trīskāršu zāļu kombināciju, VIP, adrenomedullīnu un NO donoru kaķiem. Nociceptīns 0.3 devās līdz 3 nM izraisīja ar devu saistītu intrakavernoza spiediena un dzimumlocekļa garuma palielināšanos, salīdzinot ar trīskāršu zāļu kombināciju, bet atbildes ilgums bija īsāks. Vēl nav jānosaka, vai nociceptīns ir iesaistīts erekcijas mehānismos un vai ORL1 receptoru var izmantot kā mērķi, lai uzlabotu erekcijas funkciju.
C. Impulsu pārraide
1. Elektrofizioloģija.
Lai gan corpus cavernosum gludās muskulatūras šūnās ir identificēti dažādi jonu kanāli (Kristus un citi, 1993; Noack un Noack, 1997; Kristus, 2000), ir bijuši nelieli elektrofizioloģiskie pētījumi par veseliem gludiem muskulatūras preparātiem. Tomēr cilvēka corpus cavernosum elektriskā aktivitāte in vivo, ko atklāj elektromogrāfiskie pētījumi, ir labi sinhronizēta, un ķermeņa gludās muskulatūras šūnas darbojas kā funkcionāls sincīts (Andersson un Wagner, 1995). Žurku korpusa spongiosuma (dzimumlocekļa spuldzes) tuvākajā daļā \ t Hashitani (2000) parādīja spontānus darbības potenciālus iekšējā muskuļu slānī. No otras puses, kultivētu cilvēka korpusa mīkstuma gludo muskuļu šūnu elektrofizioloģiskā izmeklēšana nevarēja noteikt darbības potenciālu (Kristus un citi, 1993). Ja tas attiecas uz šūnām in vivo, tas prasa alternatīvu impulsu izplatīšanas mehānismu. Šādu mehānismu var nodrošināt ar atstarpes savienojumiem.
2. Gap Junctions.
Kā uzsvērts Kristus (2000), signāla transdukcija ķermeņa gludajā muskulī ir vairāk tīkla notikums nekā vienkārša fizioloģiskās kaskādes vai ceļa aktivācija atsevišķos miocītos. Trūkumu krustojumi var veicināt ķermeņa gludās muskulatūras tonusu modulāciju, un tādējādi erektilā jauda un starpšūnu saziņa caur plaisu krustojumiem var nodrošināt korpusam nozīmīgu "drošības faktoru" vai erekcijas reakciju spēju plastiskuma / pielāgojamības ziņā.
Lūzuma krustojumi veido jonu kanāla gēnu ģimeni ķermeņa gludajā muskulī. Poru veidojošās vienības veido konnexīna heksamēri. Connexin43 ir dominējošais plaisu savienojuma proteīns, kas atrodams ķermeņa miocītos (Campos de Carvalho et al., 1993; Moreno et al., 1993; Kristus, 1995; Brink et al., 1996; Kristus un citi, 1996; Serels et al., 1998; Kristus un Brinks, 1999). Atšķirības krustojumi ir starpšūnu kanālu agregāti, kur katrs kanāls tiek veidots ar savienību, kas atrodas pāri divām hemichannelēm vai connexons ekstracelulārajām telpām, no kurām katra ir pievienota katras blakus esošā pāri. Šo atsevišķo kanālu (ti, simtiem līdz tūkstošiem) sliežu ceļi, kas sakārtoti blakus esošajās šūnu membrānās, veido strukturālo pamatu plaisu, kas bieži sastopamas, bet ne vienmēr, starp gludo muskuļu miocītiem. Šo struktūru funkcionālā korelācija ir tāda, ka ķermeņa gludās muskulatūras šūnas darbojas kā tīkls (Kristus, 2000).
3. Signālu koordinācija.
Aktīvā koordinācija starp ķermeņa gludajām muskulatūras šūnām ir svarīgs priekšnoteikums normālai erekcijas funkcijai. Šajā procesā svarīga loma ir autonomajai nervu sistēmai, nodrošinot dzimumlocekļa heterogēnu ievadi. Dažādu neuroefektora ceļu blīvums, sadalījums un lomas nav pilnībā saprotamas, un faktiski tās var ievērojami atšķirties starp indivīdiem, kā arī laika gaitā vienā un tajā pašā indivīdā. Piemēram, dažādās autonomās nervu sistēmas daļām dramatiski atšķiras erekcijas, detumācijas un flukiditātes laikā (Becker et al., 2000c). Tādējādi kļūst arvien skaidrāk, ka autonomās nervu sistēmas loma normālā dzimumlocekļa funkcijā ir jāsaskaņo ar ķermeņa un artēriju miocītu fenotipu un aktivitāti. Tas nozīmē, ka autonomās nervu sistēmas, myocītu uzbudināmības un signālu transdukcijas process un šūnu-šūnu komunikācijas apjoms starp ķermeņa gludajām muskulatūras šūnām ir rūpīgi jāintegrē, lai nodrošinātu normālu erekcijas funkciju.
Ir ierosināts šāds integrējošs mehānisms, lai koordinētu audu atbildes.Kristus un citi, 1993, 1997; Kristus, 1997) un ko dēvē par “Syncytial Tissue Triad”. Principi, kas regulē ķermeņa gludās muskulatūras atbildes reakciju koordinēšanu, pastāv trīs līmeņos: 1), signāls, pirmās vēstneses tiešā daļa no ķermeņa gludo muskulatūras šūnu daļas; ti, neirotransmiteri, neirohumori vai hormoni utt .; 2) signāla izplatīšanās, elektrotona strāvas izplatīšanās un attiecīgo otrā kurjera molekulu / jonu starpšūnu difūzija caur spraugas; un 3) signāla transdukcija, intracelulārā signāla transdukcija ķermeņa gludās muskulatūras šūnās, ko mediē G-olbaltumvielu, ti, otrā un trešā kurjera, utt.Kristus un citi, 1993; Kristus, 1997).
D. Izsaucējkontakta savienojums
1. Jonu izplatīšana.
Jonu kanāla funkcijas izpratnei ir būtiska jonu izplatība ķermeņa gludās muskulatūras šūnu membrānā. Saistībā ar ķermeņa gludās muskulatūras šūnu membrānas potenciālu šis sadalījums galu galā nosaka jonu plūsmas virzienu jebkura konkrēta jonu kanāla atvēršanas laikā. Šie jonu gradienti tiek uzturēti ar virkni aktīvo membrānu jonu sūkņu un transportieru, un tie ir absolūti izšķiroši ķermeņa gludās muskulatūras šūnas normālai darbībai.
2. K+ Kanāli.
Vismaz četras atšķirīgas K+ strāvas ir aprakstītas cilvēka ķermeņa gludajā muskulī (Kristus, 2000): 1) kalcija jutīgs maxi-K (ti, KCa) kanāls; 2) metaboliski regulēts K kanāls (ti, KATP); 3) aizkavēta taisngrieža K kanāls (ti, KDR); un 4) “A” tipa K strāvu. KCa kanālu un KATP kanāls (skat Baukrowitz un Fakler, 2000) ir visvairāk labi raksturotas un, iespējams, visvairāk fizioloģiski nozīmīgas.
K sadalījums+ visā ķermeņa gludās muskulatūras šūnu membrānā nodrošina, ka kālija kanālu atvēršana novedīs pie K izplūdes+ no gludās muskulatūras šūnas, uz leju to elektroķīmisko gradientu. Pozitīva lādiņa kustība no šūnas izraisa hiperpolarizāciju un inhibējošu ietekmi uz transmembrānu Ca2+ plūsmu caur sprieguma atkarīgiem kalcija kanāliem.
a. KCa Kanāls.
Kalcija jutīgais K kanāls ir labi raksturots gan cilvēka, gan žurku ķermeņa gludajā muskulī (Wang et al., 2000). KCa kanālu mRNS un olbaltumvielas ir konstatētas gan svaigi izolētos cilvēka ķermeņa audos, gan kultivētās ķermeņa gludās muskulatūras šūnās (Kristus un citi, 1999). Atbilstoši šādiem novērojumiem, viena kanāla vadītspēja (N180 pS), pilnas šūnas ārējās strāvas un K sprieguma un kalcija jutība.Ca kanāls ir ļoti līdzīgs, salīdzinot datus, kas savākti ar plāksteru skavu paņēmieniem uz svaigi izolētiem ķermeņa gludajiem muskuļu miocītiem, salīdzinot ar līdzīgiem eksperimentiem ar īstermiņa explant kultivētām ķermeņa gludām muskulatūras šūnām (skatīt Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).
KCa Šķiet, ka kanāls ir svarīgs konverģences punkts, lai modulētu ķermeņa gludās muskulatūras kontrakcijas pakāpi. Šī kanāla aktivitāte palielinās pēc cAMP ceļa aktivācijas ar 8-Br-cAMP vai PGE.1 (Lee et al., 1999a) vai 8-Br-cGMP cGMP ceļš (Wang et al., 2000). Šķiet skaidrs, ka divi fizioloģiski nozīmīgākie endogēno otrā kurjera ceļi darbojas, lai modulētu ķermeņa gludo muskuļu tonusu (ti, atvieglotu relaksāciju) vismaz daļēji, aktivizējot K.Ca kanāla apakštips. Rezultātā iegūtā hiperpolarizācija savukārt ir saistīta ar samazinātu kalcija plūsmu caur membrānu caur L tipa sprieguma atkarīgiem kalcija kanāliem (skatīt tālāk) un, visbeidzot, gludo muskuļu relaksāciju.
b. KATP Kanāls.
Rietumu bloti uz izolētām audu sloksnēm un kultivētu ķermeņa gludo muskulatūras šūnu imunocitokemija, izmantojot antivielas pret KATPkanāls, ir dokumentējis K klātbūtniATPkanālu proteīns (Kristus un citi, 1999). Atbilstoši šiem novērojumiem vairākos pētījumos ir dokumentēts, ka K kanāla modulatori, K iespējamie aktivatoriATPkanāla apakštipa, izdalīt izolētu cilvēka ķermeņa gludo muskulatūru koncentrācijas atkarīgā \ tAndersson un Wagner, 1995). Jaunākie eksperimenti ar svaigi izolētām ķermeņa gludām muskulatūras šūnām ir dokumentējuši divu atšķirīgu ATP jutīgu K klātbūtni+ strāvas kultivētās un svaigi sadalītās cilvēka ķermeņa gludās muskulatūras šūnās (\ tLee et al., 1999a). Saskaņā ar novērojumiem vienā kanāla līmenī, visu šūnu plākstera skavu pētījumi dokumentēja ievērojamu glibenklamīda jutīgu pieaugumu visā šūnā K+ strāvas K kanāla modulatora levcromakalim klātbūtnē (sk. \ t Lee et al., 1999a). Šie dati, sākot no molekulārās, caur šūnu un veselu audu līmeni, skaidri dokumentē K \ tATP kanāla apakštipa (-us), lai modulētu cilvēka ķermeņa gludo muskuļu tonusu.
3. L tipa sprieguma atkarīgie kalcija kanāli.
Kalcija jonu sadalījums virs ķermeņa gludās muskulatūras šūnu membrānas nodrošina, ka kalcija kanālu atvēršana novedīs pie kalcija jonu pieplūduma ķermeņa gludās muskulatūras šūnā, nosakot to elektrochemisko gradientu. Pozitīva lādiņa kustībai gludās muskulatūras šūnā ir pretējs K kustības efekts+ no šūnas, un tādējādi izraisīs depolarizāciju. Vairāki pētījumi ir apliecinājuši, cik svarīgi ir nepārtrauktā kalcija caurplūde caur L-tipa spriegumu atkarīgiem kalcija kanāliem, lai ilgstoši samazinātu cilvēka ķermeņa gludo muskulatūru (Fovaeus et al., 1987; Kristus un citi, 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Šķiet, ka ir tikai viens publicēts ziņojums par iekšējo Ca2+ strāvas gludās muskulatūras muskulī, izmantojot tiešas plākstera skavu metodes (\ tNoack un Noack, 1997). Tomēr liela daļa no pārliecinošākajiem mehānisma datiem par kalcija kanālu lomu cilvēka ķermeņa gludās muskulatūras tonusa modulēšanā ir noteikta, izmantojot Fura-2 iekrautās kultivētās ķermeņa gludās muskulatūras šūnas digitālo attēlu mikroskopu. Šie pētījumi ir snieguši pamatotus pierādījumus par to, ka kalcija plūsma caur L-tipa sprieguma atkarīgo kalcija kanālu ir transmembrāna plūsmā un ir fizioloģiski nozīmīga, reaģējot uz šūnu aktivāciju ar ET-1 (ETA / Bapakštips) un fenilefrīns (α1-adrenerģiskā receptoru apakštipa (Kristus un citi, 1992b; Zhao un Kristus, 1995; Staerman et al., 1997).
4. Hlorīda kanāli.
Hlorīda kanālu / strāvu ietekme uz cilvēka ķermeņa gludās muskulatūras tonusu modulāciju ir mazāk saprotama nekā citu jonu kanālu modulācija. Kaut arī stingra Cl analīze- kanālus bloķē patiesi selektīvu kanālu blokatoru trūkums, joprojām pastāv spēcīgi pierādījumi par vismaz divu Cl apakštipu klātbūtni.- kanāli uz ķermeņa miocītiem (Kristus un citi, 1993), viena kalcija jutīga un viena stiepes jutīga. Kalcija jutīgais Cl- kanālam ir ļoti maza atvērta varbūtība, padarot tās potenciālās fizioloģiskās nozīmības novērtēšanu sarežģītu uzdevumu. Stiepes jutīgais Cl- kanāls var būt svarīgs servomehānisms ķermeņa gludās muskulatūras šūnu garuma uzturēšanai diferenciālo hidrostatisko slīpumu gadījumā vai arī strauju ķermeņa spiediena izmaiņu laikā, kas rodas asins plūsmas izmaiņu laikā dzimumlocekļa laikā un no tā. normāla dzimumlocekļa erekcija un detumscence (Fan et al., 1999).
5. Līgumlīdzekļi.
a. Kontrakcija.
Sarkoplazmas Ca izmaiņas2+koncentrācija un līdz ar to gludās muskulatūras šūnu kontrakcijas stāvoklis var rasties ar membrānas potenciāla izmaiņām vai bez tām.Somlyo un Somlyo, 1994; Stief et al., 1997). Darbības potenciāls vai ilgstošas izmaiņas membrānā depolarizē membrānas potenciālu, tādējādi atverot sprieguma devu L tipa Ca2+ kanāli (Kuriyama et al., 1998). Tādējādi, Ca2+ iekļūst sarkoplazmā, ko izraisa koncentrācijas gradients, un izraisa kontrakciju. Membrānas potenciāla izmaiņas var izraisīt arī citi membrānas kanāli, izņemot Ca2+ kanāliem. K atvēršana+ kanāli (skat. iepriekš) var radīt šūnu membrānas hiperpolarizāciju. Šī hiperpolarizācija inaktivē L tipa kalcija kanālus, kā rezultātā samazinās Ca2+ pieplūdums un turpmāka gluda muskuļu relaksācija.
Galvenie mehānismi, kas saistīti ar gludo muskuļu kontrakcijām, kas nav saistīti ar membrānas potenciāla izmaiņām, ir IP atbrīvošana3 un Ca regulēšana2+ jutīgums. Abi mehānismi var būt svarīgi, lai aktivizētu ķermeņa gludo muskuli. Attiecībā uz fizioloģiski svarīgo fosfatidilinozitola kaskādi daudziem agonistiem (piemēram, α1-AR agonisti, ACh, angiotenzīni, vazopresīns) saistās ar specifiskiem ar membrānu saistītiem receptoriem, kas ir savienoti ar fosfonozidīdu specifisku fosfolipāzes C caur GTP saistošiem proteīniem. Fosfolipāze C pēc tam hidrolizē fosfatidilinozitolu 4,5-bifosfātu uz 1,2-diacilglicerīnu (tas aktivizē proteīna kināzi C) un IP3. Ūdenī šķīstošais IP3 saistās ar tās specifisko receptoru (Berridge un Irvine, 1984; Ferris un Snyder, 1992) par sarkoplazmas retikulāta membrānu (Ca intracelulārais nodalījums)2+ uzglabāšana), tādējādi atverot šo Ca2+ kanālu. Kopš Ca2+ koncentrācija sarkoplazmas retikulā ir aptuveni 1 mM, Ca2+ tādējādi koncentrāciju gradienta ietekmē sarkoplazmā, izraisot gludo muskuļu kontrakciju. Šis sarkoplazmas Ca pieaugums2+koncentrācija var aktivizēt atšķirīgu Ca2+sarkoplazmas retikulāta atbrīvošanas kanāls (ti, kanāls ar rianodīna receptoriem), kā rezultātā Ca \ t2+ sarkoplazmas muskuļa koncentrācija (Somlyo un Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997).
Tāpat kā šķērsgriezumā, intracelulārā brīvā Ca daudzums2+ ir galvenais, lai regulētu gludo muskuļu tonusu. Atpūtas stāvoklī sarkoplazmas brīvais Ca līmenis2+ ir aptuveni ≈100 nM, bet ekstracelulārajā šķidrumā Ca līmenis2+ ir 1.5 un 2 mM diapazonā. Šo 10,000 reizes slīpumu saglabā Ca-membrāna2+ sūknis un Na+/ Ca2+ siltummainis. Salīdzinoši neliels brīvā sarkoplazmas Ca līmeņa pieaugums2+ 3 līdz 5 - 550 līdz 700 nM izraisa miozīna fosforilāciju (skatīt tālāk) un sekojošo gludo muskuļu kontrakciju.
Gludās muskulatūras šūnā Ca2+ saistās ar kalmodulīnu, kas ir pretrunā ar muskuļiem, kur Ca ir2+i saistās ar plāno pavedienu saistīto proteīna troponīnu (Chacko un Longhurst, 1994;Karaki et al., 1997). Kalcija-kalmodulīna komplekss aktivizē miozīna vieglās ķēdes kināzi (MLCK), saistot to ar fermenta katalītisko apakšvienību. Aktīvā MLCK katalizē miozīna regulējošo vieglo ķēžu apakšvienību (MLC) fosforilāciju20). Fosforilēts MLC20 aktivizē miozīna ATPāzi, tādējādi izraisot miozīna galvu (krustu tiltu) cikliskumu pa aktīna pavedieniem, kā rezultātā rodas gludās muskulatūras kontrakcija. Ca intracelulārā līmeņa samazināšanās2+ izraisa kalcija-kalmodulīna MLCK kompleksa disociāciju, kā rezultātā rodas MLC defosforilācija20 vieglās mikosīna fosfatāzes un gludās muskulatūras relaksācijas laikā.Somlyo un Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997). Konkrēts ilgstošs kontrakcijas stāvoklis ar samazinātu riteņbraukšanas frekvenci un zemu enerģijas patēriņu (ATP) tiek saukts par a aizbīdņa stāvoklis. Šī augstā spēka un zemas enerģijas patēriņa stāvoklis nav zināms.
Korpusa muskulatūras muskulī, kas atšķirībā no vairuma gludo muskuļu iztērē lielāko daļu sava laika līgumā, tika konstatēts vispārējs miozīna izoforma sastāvs, kas bija starp starp aortu un urīnpūšļa gludajiem muskuļiem, kas parasti izpaužas toniski un fāziski. (Di Santo et al., 1998).
Gludajā muskulī spēks / Ca2+ attiecība ir mainīga un daļēji atkarīga no konkrētiem aktivizēšanas mehānismiem. Piemēram, α-AR agonisti izraisa lielāku spēku / Ca2+ proporcionāli depolarizācijas izraisītajam pieaugumam (ti, KCl) intracelulārajā Ca2+, kas liecina par agonistu “kalcija sensibilizējošu” efektu. Turklāt ir pierādīts, ka pie konstantas sarkoplazmas Ca2+ līmenis, spēka samazināšanās (“kalcija desensibilizācija”). Kalcija sensibilizējošu agonistu iedarbību mediē GTP saistoši proteīni, kas rada proteīnkināzi C vai arahidonskābi kā otrā kurjera (Karaki et al., 1997; Kuriyama et al., 1998). Galvenais Ca mehānisms2+ gludās muskulatūras kontrakcijas sensibilizācija ir gluda muskuļa fosfatāzes inhibēšana, tādējādi palielinot MLC20 fosforilēšana ar MLCK bazālo aktivitāti. Rezultātā iegūtā miosīna fosforilācija un turpmākā gludās muskulatūras kontrakcija rodas bez sarkoplazmas Ca pārmaiņām2+ koncentrācija. Ca2+ sensibilizācija ar Rho-A / Rho-kināzes ceļu veicina gludās muskulatūras agonistu izraisītās kontrakcijas tonizējošo fāzi, un nenormāli palielināta miozīna aktivācija ar šo mehānismu var būt nozīmīga noteiktām slimībām (Somlyo un Somlyo, 2000). Šim kalcija sensibilizējošam Rho-A / Rho-kināzes ceļam var būt arī sinerģiska loma dobumainā vazokonstrikcijā, lai uzturētu dzimumlocekļa flakiditāti. Ir zināms, ka Rho-kināze inhibē miozīna vieglās ķēdes fosfatāzi un tieši fosforilē vieglo ķēdi, kas izraisa mikozīnu, kā rezultātā tiek palielināts aktivētā miozīna neto pieaugums un veicināta šūnu kontrakcija. Lai gan dobo audu laikā ir konstatēti Rho-kināzes proteīni un mRNS, Rho-kināzes loma dobo tonusu regulēšanā nav zināma. Izmantojot Rho-kināzes antagonistu Y-27632, Chitaley et al. (2001) pārbaudīja Rho-kināzes lomu dobumainā tonī, balstoties uz hipotēzi, ka Rho-kināzes antagonisms palielina korpusa dobuma spiedienu, izraisot erekcijas reakciju neatkarīgi no NO. Viņi konstatēja, ka Rho-kināzes antagonisms stimulēja žurka dzimumlocekļa erekciju neatkarīgi no NO un ierosināja, ka šis princips varētu būt potenciāls alternatīvs veids ED ārstēšanai.Chitaley et al., 2001).
b. Relaksācija.
Tāpat kā citos gludajos muskuļos, ķermeņa gludo muskuļu relaksāciju veic caur intracelulārām cikliskām nukleotīdu / proteīnu kināzes sistēmām. Ar specifiskiem receptoriem, piemēram, β-AR, agonisti aktivizē membrānu saistītu adenililciklāzi, kas ģenerē cAMP. cAMP tad aktivizē proteīnkināzi A (vai cAK) un mazākā mērā proteīna kināzi G (vai cGK). Atrialālais natriurētiskais faktors (ANF) iedarbojas caur membrānu saistīto GC (Lucas et al. 2000), bet NO stimulē šķīstošo GC formu (skatīt iepriekš); abi ģenerē cGMP, kas aktivizē cGKI un mazākā mērā cAK. Aktivētais cGKI un cAK fosforilē fosfolambans, proteīns, kas parasti inhibē Ca2+ sūknis sarkoplazmas retikulāta membrānā. Ca2+ tad sūknis tiek aktivizēts un līdz ar to brīvā citoplazmas Ca līmenis2+samazinās, izraisot vienmērīgu muskuļu relaksāciju. Līdzīgi proteīna kināzes aktivizē šūnu membrānu Ca2+samazinās sarkoplazmas Ca2+koncentrāciju un turpmāku relaksāciju (Somlyo un Somlyo, 1994;Karaki et al., 1997).
IV. Pašreizējo un turpmāko terapiju farmakoloģija
A. Erekcijas disfunkcija - riska faktori
ED bieži iedala četros dažādos veidos: psihogēnos, vaskulogēnos vai organiskos, neiroloģiskos un endokrinoloģiskos. Tas var būt arī iatrogēns un izraisīt dažādu farmakoloģisku ārstēšanas blakusparādību. Ilgu laiku tika uzskatīts, ka dominē psihogēni faktori. Tomēr, lai gan ir grūti atdalīt psihogēnos faktorus no bioloģiskās slimības, tika konstatēts, ka asinsvadus izraisošie ED veido aptuveni 75% ED pacientu (Nacionālie veselības konsensa paziņojumi, 1993).
ED var būt saistīts ar dzimumlocekļa gludās muskulatūras nespēju atpūsties. Šai nespējai var būt vairāki cēloņi, tostarp nervu bojājumi, endotēlija bojājumi, receptora ekspresijas / funkcijas izmaiņas vai transdukcijas ceļi, kas ir saistīti ar gludās muskulatūras šūnas relaksāciju un kontrakciju. Parasti pacienti ar ED reaģē uz farmakoloģisko ārstēšanu, kas pašlaik ir pieejama. Tiem, kas nereaģē uz farmakoloģisko ārstēšanu (10 uz 15% pacientu ar ED), var būt aizdomas par strukturālām izmaiņām erekcijas mehānisma sastāvdaļās. Dažādas slimības, kas parasti saistītas ar impotenci, var mainīt mehānismus, kas kontrolē dzimumlocekļa gludo muskuļu tonusu. Bieži vien maināsl-arginīns / NO / cGMP sistēma.
Novecošana ir svarīgs ED riska faktors, un ir aprēķināts, ka 55% vīriešu 75 vecumā ir neiespējami (Kaiser, 1991; Melmans un Gingels, 1999; Johannet et al., 2000). Garban et al. (1995) konstatēja, ka šķīstošā NOS aktivitāte ievērojami samazinājās dzimumlocekļa audos no vecāka gadagājuma žurkām. Zemākas NOS mRNS ekspresijas tika konstatētas vecākām žurkām nekā jaunākiem žurkām (\ tDahiya et al., 1997). Citā žurka novecošanās modelī ievērojami samazinājās NOS saturošo nervu šķiedru skaits dzimumloceklī un mazinājās erekcijas reakcija gan uz centrālo, gan perifēro stimulāciju.Carrier et al., 1997). Novecojošā trušā endotēlija atkarīgais korpusa cavernosum relaksācija tika mazināta; tomēr eNOS tika regulēts gan asinsvadu endotēlijā, gan ķermeņa gludajā muskulī (Haas et al., 1998).
Diabēts bieži ir saistīts ar ED (\ tSaenz de Tejada un Goldstein, 1988; Melmans un Gingels, 1999; Johannes et al., 2000) un ar NOS atkarīgiem erekcijas mehānismiem. Cukura diabēta pacientu ar impotenci izolētā korpusa cavernosumā tika traucēta gan neirogēna, gan endotēlija atkarīga relaksācija (Saenz de Tejada et al., 1989), un tas tika konstatēts arī trušiem, kur diabētu izraisīja aloksāns (\ tAzadzoi un Saenz de Tejada, 1992). Penīna NOS aktivitāte un dzimumlocekļa NOS saturs tika samazināts gan I tipa, gan II tipa diabēta žurkām ar ED (\ tVernet et al., 1995). Tomēr, streptozotocīnu izraisītās diabēta žurkām, NOS saistīšanās palielinājās (\ tSullivan et al., 1996) un NOS aktivitāte dzimumlocekļa audos bija ievērojami augstāka nekā kontroles grupās, neraugoties uz būtisku pārošanās uzvedības pasliktināšanos un pazīmju par defektu erektilās iedarbības pazīmēm (Elabbady et al., 1995). Cilvēkiem tika ieteikts, ka cukura diabēts ED ir saistīts ar progresējošu glikācijas gala produktu ietekmi uz NO veidošanos (Seftel et al., 1997).
Atherosclerosis un hiperholesterinēmija ir nozīmīgi riska faktori, kas saistīti ar vaskulogēnu ED attīstību. Tika konstatēts, ka hiperholesterinēmija traucē endotēlija mediēto trušu muskulatūras mīkstuma relaksāciju (Azadzoi un Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hiperholesterinēmija neietekmēja NOS aktivitāti, bet pasliktināja no endotēlija atkarīgo, bet ne neirogēnu, trušu korpusa zobu audu relaksāciju. Tā kā pēc ārstēšanas ar endotēlija atkarīgo relaksāciju uzlabojāsl-arginīns, tika spekulēts, ka trūkst NO veidošanās trūkuma dēļ l-arginīns hiperholesterolēmijas dzīvniekiem.
Atherosclerotic ED truša modelī (Azadzoi un Goldstein, 1992;Azadzoi et al., 1997), tika pierādīts, ka hroniska dobumainā išēmija pasliktina ne tikai no endotēlija atkarīgo, bet arī neirogēnās korpusa cavernosum relaksācijas un NOS aktivitātes (Azadzoi et al., 1998). Pastiprinājās arī konstruktora eikozanoīdu izejas daudzums korpusā. l-Arginīna ievadīšana neuzlaboja korpusa cavernosum relaksāciju, kas tika ierosināta NOS aktivitātes pasliktināšanās un NO veidošanās samazināšanās dēļ.
Smēķēšana ir galvenais riska faktors impotences attīstībā (Mannino et al., 1994). Žurkām pasīva hroniska smēķēšana izraisīja vecuma neatkarīgu mērenu sistēmisku hipertensiju un izteiktu dzimumlocekļa NOS aktivitātes un nNOS satura samazināšanos (Xie et al., 1997). Tas neatspoguļojās erektilās atbildes reakcijas mazināšanā pret elektrisko nervu stimulāciju vai dzimumlocekļa eNOS samazināšanos.
B. Zāles erekcijas disfunkcijas ārstēšanai
ED ārstēšanai ir izmantotas dažādas zāles. Liels progress ir panākts, izprotot zāļu darbības mehānismus un dzimumlocekļa erekcijas mehānismus, un šobrīd, šķiet, ir racionāls pamats šobrīd lietoto zāļu terapeitiskajai klasifikācijai. Šādu noderīgu klasifikāciju ierosinājaHeaton et al. (1997), kurā ED ārstēšana tika sadalīta piecās galvenajās klasēs pēc to darbības veida: I) centrālie ierosinātāji; II) perifērijas ierosinātāji; III) centrālie kondicionieri; IV) perifērijas kondicionieri; un V) citi. Zāles var sīkāk iedalīt, piemēram, ar ievadīšanas ceļiem.
C. Narkotikas intracavernozai lietošanai
Starp daudzajām pārbaudītajām zālēm (Jünemann un Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet un Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua et al., 2000; Levy et al., 2000; Lue et al .; 2000) tikai trīs, ko lieto atsevišķi vai kombinācijā, ir kļuvuši plaši atzīti un ilgstoši ieviesti, proti, papaverīns, fentolamīns un PGE.1 (alprostadils). Eksperimentālā un klīniskā pieredze ar vairākām citām zālēm, kas izmantotas ārstēšanai un aplūkotas turpmāk, ir ierobežota.
1. Papaverīns.
Papaverīns bieži tiek klasificēts kā fosfodiesterāzes inhibitors, bet narkotikām ir ļoti sarežģīts darbības veids, un to var uzskatīt par „daudzlīmeņu iedarbību”.Andersson, 1994). Ir grūti noteikt, kurš no vairākiem iespējamiem darbības mehānismiem ir tāds, kas dominē augstās koncentrācijās, kuras var sagaidīt, ja zāles tiek ievadītas intracavernous. In vitro ir pierādīts, ka papaverīns atslābina dzimumlocekļa artērijas, dobās sinusoīdus un dzimumlocekļa vēnas (Kirkeby et al., 1990). Suņiem, Juenemann et al. (1986) pierādīja, ka papaverīnam ir divkārša hemodinamiskā iedarbība, samazinot rezistenci pret artēriju ieplūdi un palielinot rezistenci pret venozo aizplūšanu. Pēdējais efekts, kas ir pierādīts arī cilvēkam (Delcour et al., 1987), var būt saistīta ar papaverīna aktivēšanu no veno-okluzīva mehānisma.
Tā kā papaverīna galvenais darbības mehānisms ir neselektīvs PDE inhibīcija, un galvenās PDE aktivitātes cilvēka korpusa cavernosumā šķiet PDE3 un PDE5, injicējami PDE inhibitori, kas iedarbojas uz šiem izoenzīmiem, bet kuriem trūkst papaverīna „nespecifisko” blakusparādību , būtu interesanta alternatīva.
2. α-adrenoreceptoru antagonisti.
a. Fentolamīns.
Fentolamīns ir konkurētspējīgs α-AR antagonists ar līdzīgu afinitāti pret α1- un α2-AR, un tas ir tā galvenais darbības mehānisms. Tomēr zāles var bloķēt 5-HT receptorus un izraisīt histamīna izdalīšanos no masta šūnām. Šķiet, ka fentolamīnam ir arī cita darbība, iespējams, iesaistot NOS aktivizēšanu (Traish et al., 1998). Tā kā fentolamīns neelektroniski bloķē α-AR, var sagaidīt, ka, bloķējot α-AR2-AR, tas palielinātu NA izdalīšanos no adrenerģiskajiem nerviem, tādējādi novēršot savu postjunkcionālo α1-AR bloķēšanas darbības. Nav zināms, vai šāda darbība veicina intrakavernozi ievadītas fentolamīna ierobežoto efektivitāti erekcijas radīšanā.
Suņiem fenolamīns, piemēram, papaverīns, samazināja rezistenci pret artēriju ieplūdi dzimumloceklī. Tomēr papaverīns, bet ne fentolamīns, palielināja rezistenci pret vēnu aizplūšanu (\ tJuenemann et al., 1986). Cilvēkam ir pierādīta arī efekta ietekme uz vēnu aizplūšanu ar intrakavernozo fentolamīnu.Wespes et al., 1989).
Kopumā trūkst informācijas par fentolamīna farmakokinētiku. Zāles efektivitāte ir pazemināta, ja to lieto perorāli, iespējams, sakarā ar plašu pirmās caurlaides metabolismu. Ir pierādīta atšķirība starp plazmas pusperiodu (30 min) un iedarbības ilgumu (2.5 – 4 h).Imhof et al., 1975); nav zināms, vai to var attiecināt uz aktīviem metabolītiem. Kad zāles tiek ievadītas intracavernozi, fentolamīna koncentrācija serumā sasniegs maksimumu 20 laikā līdz 30 min un tad strauji samazināsies līdz nenosakāmam līmenim (Hakenberg et al., 1990).
Fentolamīna biežākās blakusparādības pēc intravenozas ievadīšanas ir ortostatiska hipotensija un tahikardija. Ir ziņots par sirds aritmijām un miokarda infarktu, bet tie ir ļoti reti. Teorētiski šādas sekas var rasties arī pēc intrakorporālas ievadīšanas, taču līdz šim tas nešķiet. Tā kā viena intrakavernoza fentolamīna injekcija vairumā gadījumu nerada apmierinošu erekcijas reakciju, zāles plaši lieto kombinācijā ar papaverīnu (Zorgniotti un Lefleur, 1985; Jünemann un Alken, 1989) vai VIP (Gerstenberg et al., 1992).
b. Thymoxamine.
Toksoksamīnam (moxisylyte) ir konkurētspējīga un relatīvi selektīva bloķējoša iedarbība uz α1-AR. Turklāt tam var būt antihistamīna iedarbība. In vitro moxisylyte atviegloti NA kontrabandas preparāti cilvēka ķermenim (Imagawa et al., 1989), bet bija mazāk spēcīgs nekā prazosīns un fentolamīns.
Nav zināms par tās farmakokinētiku, bet pēc sistēmiskas ievadīšanas tā ilgums ir 3 līdz 4 h. Moxisylyte ir prodrug, kas strauji pārvēršas aktīvā metabolītā plazmā (deacetilmoxisylyte). Aktīvā metabolīta eliminācija notiek pēcN-demetilēšana, sulfo- un glikurokonjugācija. TheN-metilēts metabolīts ir tikai sulfokonjugēts. Urīns ir galvenais izvadīšanas veids.Marquer un Bressole, 1998).
Pierādīts, ka Moxisylyte rada erekciju, ievadot intracavernous (Brindley, 1986) un dubultaklā šķērsošanas pētījumā, Buvat et al. (1989) parādīja, ka tā ir aktīvāka nekā sālsūdens, bet mazāk aktīva nekā papaverīns. Buvat et al. (1989) ziņots par intrakavernozām moxisylyte injekcijām 170 pacientiem ar impotenci un norādīja, ka zāles neizraisīja, bet veicināja erekciju, izraisot ilgstošu tūsku. Viņi arī uzsvēra, ka narkotiku galvenā priekšrocība bija tās drošība. Tikai diviem no injicētajiem 170 pacientiem bija ilgstoša erekcija. Buvat et al. (1991)salīdzinot papaverīnu un moxisylyte, arī konstatēja, ka moxisylyte bija mazāk tendence radīt ķermeņa fibrozi nekā papaverīns (1.3 pret 32%). Pozitīvie drošības aspekti tika uzsvērti Arvis et al. (1996), kas ziņoja, ka 104 vīriešiem nav novērotas nopietnas blakusparādības 11 mēnešu laikā un 7507 pašpārvaldes laikā.
Salīdzinošā pētījumā starp moxisylyte un PGE1, Buvat et al. (1996) parādīja, ka PGE1 bija ievērojami efektīvāks par moksiciklītu (71 pret 50%), īpaši pacientiem ar arteriģisku disfunkciju (96 pret 46%). Tomēr moxisylyte bija ievērojami labāk panesams nekā PGE1 izraisa mazāk ilgstošu erekciju un mazāk sāpīgu reakciju.
Kā atvieglojoša viela moxisylyte var būt saprātīga alternatīva ED ārstēšanai. Interesants notikums ir nitrozilēts moksicilts, kas var darboties kā kombinēts NO donors un α1-AR antagonists (de Tejada et al., 1999). Klīnisko pētījumu pieredze ar šo narkotiku līdz šim nav pietiekama.
3. Prostaglandīns E1 (Alprostadils).
PGE1injicēts intrakavernāli vai ievadīts intrauretrāli, pašlaik ir viens no visbiežāk lietotajiem medikamentiem ED ārstēšanai.Linet un Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom et al., 1996; Padma-Nathan et al., 1997), un ir pārskatīti vairāki tās ietekmes un klīniskās lietošanas aspekti.Linet un Ogrinc, 1996; Porst, 1996). Klīniskajos pētījumos 40 līdz 70% pacientu ar ED reaģēja uz PGE intrakavernozo injekciju1. Iemesls, kāpēc ievērojams skaits pacientu nereaģē, nav zināms. Angulo et al. (2000) raksturo atbildes uz PGE1cilvēka trabekulārajās gludās muskulatūras un dzimumlocekļa rezistences artērijās, kas abiem uzrādīja lielu atšķirību, reaģējot uz PGE1. Viņi konstatēja, ka in vitro atbildes reakcija ir saistīta ar klīnisko erektilās atbildes reakciju, un ierosināja, ka to rezultāti var izskaidrot, kāpēc daži pacienti reaģē, bet citi neietekmē intracavernozu PGE.1.
PGE1 dzimumlocekļa audos metabolizējas uz PHE0 (Hatzinger et al., 1995), kas ir bioloģiski aktīvs un var veicināt PGE iedarbību1 (Traish et al., 1997a). PGE1 daļēji var kavēt NA izlaišanu (Molderings et al., 1992), bet PGE galvenā darbība1 un PGE0 iespējams, palielina cAMP intracelulāro koncentrāciju korpusa cavernosum gludās muskulatūras šūnās, izmantojot EP receptoru stimulāciju (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995; Cahn et al., 1996; Traish et al., 1997a).
PGE1 ir zināms, ka tam ir dažādas farmakoloģiskas iedarbības. Piemēram, tas rada sistēmisku vazodilatāciju, novērš trombocītu agregāciju un stimulē zarnu darbību. Sistēmiski ievadīts zāļu klīniskais pielietojums ir ierobežots. Ir maz zināms par tā farmakokinētiku, bet tam ir īss darbības ilgums, un tas tiek plaši metabolizēts. Ciktāl 70% var metabolizēties vienā plaukā (Gloub et al., 1975), kas daļēji var izskaidrot, kāpēc, ievadot intracavernous, reti rodas asinsrites blakusparādības.
Angulo et al. (2000) pierādīja, ka PGE kombinācija1 ar S-nitrosoglutationa (SNO-Glu) konsekventi atvieglota dzimumlocekļa gluda muskulatūra, neatkarīgi no tā, vai tas ir atvieglots PGE1. Viņi ierosināja, ka klīniskā atbilde uz PGE1 dažiem pacientiem var būt ierobežota dzimumlocekļa gludās muskulatūras specifiskā reakcija uz PGE1 saglabājot spēju atpūsties, reaģējot uz līdzekļiem, kas aktivizē alternatīvus relaksantus ceļus. PGE kombinācija1 un SNO-Glu bija sinerģiska mijiedarbība, lai atvieglotu dzimumlocekļa trabekulāro gludo muskuli, un tika uzskatīts, ka šādai kombinācijai var būt nozīmīgas terapeitiskas priekšrocības vīriešu ED ārstēšanā.
4. Vasoaktīvais zarnu polipeptīds.
Kā jau iepriekš minēts, VIP kā neirotransmitera un / vai neiromodulatora loma dzimumloceklī ir apgalvojusi vairāki pētnieki, bet tās nozīme dzimumlocekļa erekcijā nav noteikta (Andersson un Wagner, 1995; Andersson un Stief, 1997). Tomēr VIP nespēja radīt erekciju, ja to injicē intracavernous spēcīgā veidā.Wagner un Gerstenberg, 1988) vai impotenti vīrieši (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) norāda, ka tas nevar būt galvenais NANC mediators dzimumlocekļa erekcijas audu relaksācijai.
Ir pierādīts, ka VIP rada plašu efektu spektru. Tas ir spēcīgs vazodilatators, inhibē kontrakcijas aktivitāti daudzos gludās muskulatūras veidos, stimulē sirds kontraktilitāti un daudz eksokrīnu sekrēciju. Tas stimulē adenilāta ciklāzi un ciklisku AMP veidošanos (Fahrenkrug, 1993).
Wagner un Gerstenberg (1988) konstatēja, ka pat lielās devās (60 ug), VIP nespēja izraisīt erekciju uz intrakavernozas injekcijas spēcīgos vīriešos. No otras puses, ja to lieto kopā ar vizuālo vai vibrācijas stimulāciju, intracavernozs VIP veicināja normālu erekciju.Kiely et al. (1989) injicēts VIP, papaverīns un šo zāļu kombinācija ar fentolamīnu intracorporāli divpadsmit vīriešiem ar dažāda etioloģijas impotenci. Viņi apstiprināja, ka VIP ir vājš cilvēka dzimumlocekļa erekcijas izraisīšanā. Tomēr, kombinācijā ar papaverīnu, VIP radīja dzimumlocekļa stingrību, līdzīgu tam, kas iegūts ar papaverīnu un fentolamīnu. Gerstenberg et al. (1992) ievadīja VIP kopā ar fentolamīnu intrakavernāli 52 pacientiem ar erekcijas traucējumiem. Četrdesmit procenti pacientu iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar papaverīnu atsevišķi vai ar papaverīnu un fentolamīnu. Pēc seksuālās stimulācijas visi pacienti ieguva erekciju, kas bija pietiekama iekļūšanai. Tie pacienti, kuri iepriekš tika ārstēti ar papaverīnu vai papaverīnu / fentolamīnu, norādīja, ka VIP kombinācijas iedarbība ir vairāk līdzīga normālam cikliskajam ciklam. Nevienam pacientam neizdevās priapisms, ķermeņa fibroze vai citas nopietnas komplikācijas (Gerstenberg et al., 1992). Šie pozitīvie rezultāti ir apstiprināti ar citiem pētniekiem (McMahon, 1996; Dinsmore un Alderdice, 1998; Sandhu et al., 1999). Tādējādi, Sandhu et al. (1999) konstatēja, ka, lietojot jaunu automātisku injektoru dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā ar 304 pacientiem ar psihogēniem ED, vairāk nekā 81% pacientu un 76% partneru ziņoja par uzlabotu dzīves kvalitāti.
Intravenozi ievadīts VIP var izraisīt hipotensiju, tahikardiju un pietvīkumu (Palmer et al., 1986; Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Tomēr peptīda plazmas pusperiods ir īss, kas var veicināt to, ka sistēmiskas blakusparādības ir reti sastopamas intrakavernozi (McMahon, 1996; Sandhu et al., 1999). Galvenais nevēlamais notikums bija pārejošs sejas pietvīkums.
Šķiet, ka intracavernozi ievadīts VIP ar fentolamīnu var būt alternatīva noteiktām ārstēšanas metodēm ar papaverīnu / fentolamīnu vai PGE.1, bet ir vajadzīga lielāka pieredze, lai godīgi novērtētu šīs kombinācijas priekšrocības un trūkumus.
5. Kalcitonīna gēnu saistīts peptīds.
Stief et al. (1990)parādīja CGRP cilvēka corpus cavernosum nervos un ieteica to lietot ED. Cilvēka asinsvados no dažādiem reģioniem ir zināms, ka CGRP ir spēcīgs vazodilatators. Tās iedarbība var būt atkarīga no asinsvadu endotēlija vai no tās atkarīga (\ tCrossman et al., 1987;Persson et al., 1991). Peptīds atviegloja liellopu dzimumlocekļa artēriju ar tiešu iedarbību uz gludās muskulatūras šūnām (Alaranta et al., 1991), kas liecina, ka tas var būtiski ietekmēt dzimumlocekļa asinsvadu.
Pacientiem CGRP intrakavernozā injekcija izraisīja ar devu saistītu dzimumlocekļa artēriju ieplūdes palielināšanos, mīksto gludo muskuļu relaksāciju, dobuma izplūdes oklūziju un erekcijas reakciju. CGRP un PGE kombinācija1 var būt efektīvāka nekā PGE1 vienatnē (Stief et al., 1991b;Djamilian et al., 1993; Truss et al., 1994b).
Kā erekcijas ierosinātājs, CGRP var būt noderīgs terapeitiskiem nolūkiem, un to nevar izslēgt kā atvieglojošu narkotiku, atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm, bet, lai novērtētu tā potenciālu, ir nepieciešama lielāka pieredze.
6. Linsidomīna hlorhidrāts.
Ir pamatoti pieņemt, ka zāles, kas iedarbojas caur NO, var būt noderīgas ED ārstēšanai. Tiek uzskatīts, ka linsidomīns, kas ir antianinālā medikamenta molsidomīna aktīvais metabolīts, iedarbojas NON neimimātiskā veidā (\ tFeelisch, 1992; Rosenkranz et al., 1996), kas, stimulējot šķīstošo GC, palielina cikliskās GMP saturu gludās muskulatūras šūnās un rada relaksāciju. Linsidomīns inhibē arī trombocītu agregāciju (Reden 1990), un dažās valstīs tas ir reģistrēts koronārās asinsspazmas un koronārās angiogrāfijas ārstēšanai. Ziņots, ka zāļu pusperiods plazmā ir aptuveni 1 līdz 2 h (Wildgrube et al., 1986;Rosenkranz et al., 1996).
Tika konstatēts, ka linsidomīns efektīvi atslābina truša un cilvēka corpus cavernosum preparātus, kas ir atkarīgi no NA vai ET-1 koncentrācijas atkarīgā veidā (Holmquist et al., 1992a). Sākotnējos pētījumos Stief et al. (1991a, 1992), Un Truss et al. (1994a)pētīja linsidomīna iedarbību, kas injicēta intrakorporāli, impotentiem pacientiem, un konstatēja, ka zāles izraisīja erekcijas reakciju, palielinot artēriju ieplūdi un relaksējošu mīksto gludo muskuli. Netika novērotas sistēmiskas vai lokālas blakusparādības, un nevienam pacientam nebija ilgstošas erekcijas. Šos daudzsološos rezultātus nav apstiprinājuši citi pētnieki (Porst, 1993; Wegner et al., 1994). Jāveic placebo kontrolēti randomizēti klīniskie pētījumi, lai pārliecinātos, vai linsidomīns ir noderīga terapeitiska alternatīva esošajām zālēm, kas pieejamas intracorporālai injekcijai.
Vēl viens NO donors, nātrija nitropussīds (SNP), tika ievadīts intracorporāli ED ārstēšanai, bet ir pierādīts, ka tas nav efektīvs (Martinez-Pineiro et al., 1995; Tarhan et al., 1996, 1998) un izraisīja dziļu hipotensiju. Šie diezgan atturošie rezultāti ar NO donoriem neizslēdz iespēju, ka zāles, kas darbojas caurl-arginīns / NO / GC / cGMP ceļš var būt efektīvs ED ārstēšanai (skatīt tālāk).
D. Narkotiku lietošana neārstējošai administrācijai
Zāles, ko var ievadīt citos veidos nekā intrakavernozi, var būt vairākas priekšrocības ED ārstēšanā.Morales et al., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Parasti nav augsta placebo atbildes reakcija (30 līdz 50%) neinterracavernāli ievadītām zālēm. Tādēļ, lai pienācīgi novērtētu ietekmi, ir obligāti jāveic placebo kontrolēti pētījumi un derīgi instrumenti, ko izmanto reakcijas mērīšanai.
1. Organiskie nitrāti.
Tiek uzskatīts, ka nitroglicerīns un citi organiskie nitrāti izraisa gludo muskuļu relaksāciju, stimulējot šķīstošo GC, veicot NO enzīmu atbrīvošanu (Feelisch, 1992). Tika konstatēts, ka gan nitroglicerīns, gan izosorbīda nitrāts atslābina izolētas cilvēka korpusa \ tHeaton, 1989).
Stenokardijas ārstēšanā labi konstatēta nitroglicerīna transdermālā ievadīšana. Novērojums, ka nitroglicerīna lokāla lietošana dzimumloceklim var izraisīt erekciju, kas ir piemērota dzimumakta laikā (Talley un Crawley, 1985) ir veicinājusi vairākus pētījumus par šī iespējamā ED ārstēšanas režīma efektivitāti.
Owen et al. (1989) veica placebo kontrolētu dubultmaskētu pētījumu par nitroglicerīna ziedes ietekmi uz 26 impotenta pacientu dzimumlocekli ar organiskas, psihogēnas vai jauktas impotences diagnozi. Attiecībā uz placebo, nitroglicerīns palielināja dzimumlocekļa apkārtmēru 18 pacientiem 26, un 7 pacientiem 20 palielināja asins plūsmu dobumos artērijās. Vienam pacientam tika novērota hipotensija un galvassāpes. Dubultaklā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā \ t Claes un Bart (1989) 26 vīriešiem ar nitroglicerīna plāksteriem. Viņi novēroja pozitīvu reakciju uz nitroglicerīnu, atjaunojot 12 (46%) pacientu apmierinošu seksuālo funkciju un dažus erektilus uzlabojumus 9 (35%). Tikai 1 no 26 ziņoja par potenciāla atjaunošanu ar placebo plāksteriem. Divpadsmit no pacientiem ziņoja par vieglu vai mērenu galvassāpes nitroglicerīna terapijas laikā.
Dzimumloceklim piemērotā nitroglicerīna apmetuma iedarbība tika pētīta arī 10 impotentiem pacientiem Meyhoff et al. (1992). Viņi konstatēja, ka, pārbaudot laboratorijā, visi pacienti sasniedza erekcijas reakciju. Kad apmetums bija pašnodarbināts, četros gadījumos tika atjaunota iedarbība, divos gadījumos nepietiekama dzimumakta pusvadība, trijās daļās un vienā iedarbībā. Septiņi pacienti sūdzējās par galvassāpēm. 5 pacientiem ar muguras smadzeņu traumu (17) konstatēja pietiekamu erekcijas reakciju uz to pašu nitroglicerīna apmetumu (Sønksen un Biering-Sørensen, 1992).
Salīdzinot transdermālo nitroglicerīnu un intravenozo papaverīna injekciju 28 pacientiem ar muguras smadzeņu bojājumiem un ED, \ t Renganathan et al. (1997) konstatēja, ka 61% reaģēja uz nitroglicerīnu un 93% papaverīnam. Deviņiem pacientiem bija komplikācijas ar papaverīnu, bet vienīgā transdermālā nitroglicerīna blakusparādība bija vieglas galvassāpes (21%). Pat ja efektivitāte ir ierobežota un galvassāpes šķiet bieži sastopama blakusparādība, transdermālais nitroglicerīns var būt efektīva ārstēšana atsevišķiem pacientiem.
2. Fosfodiesterāzes inhibitori.
Jūsu darbs IR Klientu apkalpošanal-arginīns / NO / GC / cGMP ceļš, šķiet, ir vissvarīgākais dzimumlocekļa erekcijai dažās sugās (skatīt iepriekš), un jaunākie rezultāti, kas saistīti ar sildenafilu, kas ir selektīvs cGMP specifiska PDE5 inhibitors, vēl vairāk apstiprina viedokli, ka tas var būt lieta arī cilvēkiem (Boolell et al., 1996a,b). Sildenafils ir 4000 reizes selektīvāks par PDE5 nekā PDE3, 70 reizes selektīvāks par PDE5 nekā PDE4, bet tikai 10 reizes selektīvāks PDE5 nekā PDE6 (Ballards et al., 1998; Moreland et al., 1998, 1999a). Pēc iekšķīgas lietošanas sildenafils ātri uzsūcas (biopieejamība 41%) un 3 plazmas pusperiods ir 5 h.
Liels skaits placebo kontrolētu, randomizētu, dubultmaskētu pētījumu ir pierādījuši, ka sildenafils var uzlabot erekciju vīriešiem ar ED, neatkarīgi no tā, vai cēlonis ir psihogēnas, organiskas vai jauktu faktoru dēļ.Vadītāji, 1999; Levy et al., 2000). Tā kā PDE5 neaprobežojas tikai ar dzimumlocekli, bet to var atrast arī citos audos, var attīstīties blakusparādības, piemēram, deguna sastrēgumi, dispepsija, galvassāpes, sejas un krūšu kurpes un caureja. Drošības diskusijās dominēja iespējamās kardiovaskulārās un vizuālās blakusparādības. Absolūta kontrindikācija sildenafilam ir nitrātu lietošana, un vairāki, bet ne visi nāves gadījumi, kas saistīti ar sildenafila lietošanu, ir saistīti ar vienlaicīgu nitrātu lietošanu. Tomēr, pamatojoties uz līdzšinējo pieredzi, sildenafils ir jāuzskata par drošu narkotiku (Conti et al., 1999;Vadītāji, 1999; Zusman et al., 1999).
Sildenafils, šķiet, ir viens no daudzsološākajiem perorāli aktīviem līdzekļiem ED ārstēšanai. Augsta atbildes reakcijas pakāpe un laba tolerance padara to par pievilcīgu pirmo alternatīvu pacientiem, kuri iepriekš būtu uzskatīti par injekcijas terapijas kandidātiem.
Kā minēts iepriekš, vairāki citi selektīvi PDE5 inhibitori attīstās (Meuleman et al., 1999; Giuliano et al., 2000c; Noto et al., 2000; Oh et al., 2000; Rotella et al., 2000; Stark et al., 2000), bet novērtēšanai pieejamo klīnisko datu apjoms ir ierobežots.
3. Prostaglandīns E1.
Vasoaktīvos līdzekļus var ievadīt lokāli urīnizvadkanāla gļotādai un, iespējams, var uzsūkties korpusa spongiozumā un pārnest uz korpusa cavernosa. PGE1 (alprostadils) un PGE1/ Prazosīna kombinācija vairumā pacientu ar hronisku bioloģisko ED (eroziju) rada erekciju.Peterson et al., 1998). Prognozējamā, daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 68 pacientiem ar ilgstošu ED galvenokārt organisku izcelsmi (Hellstrom et al., 1996), transuretrāli ievadīts alprostadils izraisīja pilnīgu dzimumlocekļa palielināšanos 75.4%, un 63.6% pacientu ziņoja par dzimumaktu. Visbiežāk novērotā blakusparādība bija dzimumlocekļa sāpes, ko 9.1 novēroja 18.3% pacientu, kas saņēma alprostadilu. Priapisma epizodes nebija. Citā dubultmaskētā, placebo kontrolētā 1511 vīrieša ar hronisku ED izraisītu dažādu organisku iemeslu dēļ 64.9% veiksmīgi lietoja transurethral alprostadilu, salīdzinot ar 18.6%, lietojot placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Atkal visbiežāk novērotā blakusparādība bija viegla dzimumlocekļa sāpes (10.8%). Pozitīva pieredze tika ziņota arī Guay et al. (2000) pārskatot 270 pacientus. Vīriešiem, kas atrada intracavernālas injekcijas, ir problemātiska viegluma intravenoza ievadīšana alprostadilam. Pūšļa sāpes daudziem pacientiem joprojām ir problēma.
4. K+ Kanālu atvērēji.
Vairāki K+ ir pierādīts, ka kanālu atvērēji (pinacidils, cromakalim, lemakalim un nikandandils) efektīvi izraisa gan dzīvnieku, gan cilvēka izolētu dobo audu relaksāciju un rada erekciju, ievadot intracavernous pērtiķiem un cilvēkiem (Andersson, 1992; Benevides et al., 1999). Tomēr, šķiet, ka cilvēks ir izmēģinājis tikai minoksidilu - arteriolāru vazodilatatoru, ko lieto kā antihipertensīvus līdzekļus pacientiem ar smagu hipertensiju. Minoksidils ir prodrug, kas nav aktīvs in vitro, bet metabolizējas aknās uz aktīvo molekulu, minoksidils NO sulfāts (McCall et al., 1983). Ir pierādīts, ka minoksidila sulfātam piemīt K īpašības+ kanāla atvērējs. Minoksidils labi uzsūcas gan no kuņģa-zarnu trakta, gan transdermāli, bet cilvēka biotransformācija uz aktīvo metabolītu nav novērtēta. Zāles pusperiods 3 plazmā ir 4 h, bet tā asinsvadu efekta ilgums ir 24 h vai pat ilgāks.
Dubultaklā pētījumā minoksidils tika lietots 33 pacientiem ar neirogēnu un / vai arteriālu impotenci un salīdzināts ar placebo (eļļošanas gelu) un nitroglicerīnu (2.5 g 10% ziede). Minoksidils tika uzklāts uz glans dzimumlocekļa kā 1 ml 2% šķīduma. Minoksidils bija augstāks par placebo un nitroglicerīnu, palielinot dzimumlocekļa stingrību, un tika ierosināts, ka zāles varētu apsvērt ilgstošai organiskās impotences ārstēšanai (Cavallini, 1991, 1994).
Galvenās zāļu blakusparādības, ja tās lieto hipertensijas ārstēšanā, ir šķidruma un sāls aizture, kardiovaskulāras sekas, kas ir sekundāras baroreflex aktivācijas un hipertrichozes dēļ. Blakusparādības nav ziņotas, kad zāles tiek lietotas ED ārstēšanai, bet pieredze ir ierobežota.
K princips+ kanālu atvēršana ir interesanta, un provizoriskās pieredzes ar minoksidilu izskatās daudzsološas, bet ir nepieciešami vairāk kontrolēti klīniskie pētījumi, lai apstiprinātu un novērtētu zāļu efektivitāti un blakusparādības pacientiem ar ED.
5. α-adrenoreceptoru antagonisti.
a. Fentolamīns.
Agrīnie pētījumi ar perorālu fentolamīnu izrādījās zināmi panākumi pacientiem ar nespecifisku erekcijas deficītu (\ tGwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti un Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) uzskata, ka fentolamīna lietošana ir neparasta, “pēc pieprasījuma” daudzsološa pieeja impotences ārstēšanai. Becker et al. (1998) veicot dubultmaskētu placebo kontrolētu pētījumu ar perorālu fentolamīnu 20, 40 un 60 mg pacientiem ar ED un lielu organogēnās etioloģijas iespējamību un konstatēja, ka zāles ir noderīgas. Nebija nopietnu komplikāciju, taču pēc 60 mg novēroja dažas asinsrites blakusparādības.
Saskaņā ar mācību grāmatām (Hoffman un Lefkowitz, 1996), fentolamīna lietošana var būt saistīta ar ievērojamu sirds risku, izraisot hipotensiju, tahikardiju, sirds aritmijas un išēmiskus sirdsdarbības traucējumus. Tomēr šīs darbības attiecas uz zāļu intravenozo lietošanu. Šķiet, ka perorālajam fentolamīnam, lietojot līdz 150 mg, ir vidēji labs hemodinamikas īstermiņa efekts pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (Gould un Reddy, 1979; Schreiber et al., 1979). Erektilās atbildes reakcijas (20 – 40 mg) pastiprināšanai nepieciešamajās devās novērota neliela kardiovaskulāra ietekme (\ tGoldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).
Goldstein (2000) un Goldstein et al. (2001) pārskatīja pieredzi ar perorālu fentolamīnu ED un ziņoja par lieliem daudzcentru placebo kontrolētiem pivotāliem III fāzes klīniskajiem pētījumiem. Vidējās erektilās funkcijas izmaiņas, kas novērtētas pēc erekcijas funkciju rādītājiem, pēc aktīvās narkotikas lietošanas (40 mg un 80 mg), salīdzinot ar placebo, bija ievērojami augstākas. Trīs līdz četras reizes vairāk pacientu, kas saņēma fentolamīnu, bija apmierināti vai ļoti apmierināti, salīdzinot ar tiem, kas saņēma placebo. 40 un 80 mg devās, lietojot 55 un 59%, vīrieši varēja sasniegt vaginālo iekļūšanu ar 51 un 53%, panākot iekļūšanu 75% no mēģinājumiem. EDN korekciju vai mazāk smagas disfunkcijas kategorijas uzlabojumus novēroja 53% vīriešu ar 80 mg devu un 40% ar 40 mg devu fentolamīnu. Visas atbildes reakcijas tendences bija vienādas neatkarīgi no vienlaicīgas zāļu lietošanas. Smagas blakusparādības netika novērotas. Visbiežāk novērotās blakusparādības bija deguna sastrēgumi (10%), galvassāpes (3%), reibonis (3%) un tahikardija (3%). Goldstein (2000) unGoldstein et al. (2000) secināja, ka fentolamīns ir drošs, labi panesams un efektīvs ED ārstēšanai. Salīdzinošajos klīniskajos pētījumos ir jāparāda, vai fentolamīns ir konkurētspējīga alternatīva citiem perorāliem ED līdzekļiem.
b. Yimbimbine.
Yimbimbine ir farmakoloģiski labi raksturots α2-AR antagonists, kas vairāk nekā gadsimtu lietots ED ārstēšanā (\ tMorales, 2000b). Zāles ir relatīvi selektīvas α2-AR, un pat tad, ja ir pierādītas citas darbības (Goldbergs un Robertsons, 1983), tos var pierādīt tikai koncentrācijās, ko visticamāk nevar iegūt cilvēks. Yimbimbine kā pro-erekcijas līdzekļa iedarbības vieta, iespējams, nav perifēra, jo dominējošais α-AR apakštips dzimumlocekļa erekcijas audos ir α.1-tips (Andersson, 1993) un citas spēcīgākas α intrakavernozas injekcijas2-AR antagonists, idazoksāns, nerada dzimumlocekļa erekciju cilvēkam (Brindley, 1986). Veseliem brīvprātīgajiem Danjou et al. (1988) konstatēja, ka intravenozai yoimbine infūzijai nebija erektogēnas iedarbības, kas neizslēdz iespēju, ka perorāli ievadītais yohimbine var būt efektīvs. Ir konstatēts, ka yoimbine eliminācijas pusperiods plazmā ir 0.6 h (Owen et al., 1987), bet narkotiku plazmas NA palielinošā iedarbība ilga 12 h (Galitzky et al., 1990). Šo neatbilstību var izskaidrot ar aktīva metabolīta klātbūtni (\ tOwen et al., 1987).
Yimbimbine iedarbība ir pētīta kontrolētos pētījumos ar pacientiem ar bioloģisko \ tMorales et al., 1987), psihogēns (Reid et al., 1987) un jaukti (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989) etioloģija to impotencei. Bioloģiski nespējīgiem pacientiem tika pierādīta zāļu blakusparādība, ti, 43% atbildēja (pilnīga vai daļēja atbildes reakcija) pret yoimbine un 28% placebo grupā (atšķirība nav nozīmīga).Morales et al., 1987). Pētījumos ar tādu pašu dizainu tika iegūti līdzīgi rādītāji pacientiem ar psihogēnu impotenci, lai gan šoreiz atšķirība starp aktīvo terapiju un placebo bija nozīmīga (Morales et al., 1987; Reid et al., 1987). Pozitīva atbildes reakcija pacientiem ar jaukto etioloģiju impotenci tika ziņots aptuveni vienā trešdaļā gadījumu (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989).
Salīdzinoši dubultmaskēts pētījums ar 62 pacientiem ar impotenci, kur lokāli ievadīts yoimbine ziedes efektivitāte, salīdzinot ar placebo, liecina par pozitīviem rezultātiem pacientu apakšgrupā (Turchi et al., 1992), bet kopējā populācijā nozīmīgas sekas netika konstatētas.
Tika konstatēts, ka lielas yohimbine devas (36 mg dienā) pozitīvi neietekmēja perspektīvā, randomizētā, kontrolētā dubultmaskētā, 29 pacientu ar ED tipa kombināciju pētījumā.Kunelius et al., 1997). Vēl viens dubultmaskēts placebo kontrolēts pētījums ar 86 pacientiem bez skaidri nosakāmiem organiskiem vai psiholoģiskiem cēloņiem (Vogts et al., 1997) atklāja, ka yohimbine atbildes reakcijas rādītāja ziņā bija ievērojami efektīvāks par placebo (71 pret 45%).
Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā \ t Montorsi et al. (1994) konstatēts, ka psihogēnās impotences ārstēšanai kombinācija ar yoimbine un trazodonu bija efektīvāka par placebo. Meta-analīzes ir pierādījušas, ka ārstēšana ar EDP ir augstāka par placebo.Carey un Johnson, 1996;Ernst un Pittler, 1998).
Jacobsen (1992) izmēģinājuma pētījumā konstatēts, ka astoņi no deviņiem pacientiem ar impotenci, kas saistīta ar antidepresīvo ārstēšanu ar serotonīna atpakaļsaistes bloķētāju, fluoksetīnu, pozitīvi reaģēja uz perorālo yoimbine. Pierādīts, ka opioīdu receptoru antagonista naltreksona iedarbība pastiprina yoimbine iedarbību.Charney un Heninger, 1986).
Ziņotās blakusparādības yohimbine, lietojot citiem mērķiem, nevis ED, ietver sirdsdarbības ātruma un asinsspiediena paaugstināšanos, ortostatisko hipotensiju, trauksmi, uzbudinājumu un mānijas reakcijas (Charney et al., 1982, 1983; Price et al., 1984). Blakusparādības, kas novērotas pacientiem ar ED, parasti ir vieglas (\ tMorales, 2000b).
Nevar izslēgt, ka perorāli ievadītais yohimbine var labvēlīgi ietekmēt dažus pacientus ar ED. Pieejamie pretrunīgie rezultāti var būt saistīti ar atšķirībām zāļu izstrādē, pacientu atlasē un pozitīvās atbildes definīcijās. Tomēr kopumā pieejamie ārstēšanas rezultāti nav iespaidīgi (Morales, 2000b).
6. Opioīdu receptoru antagonisti.
Ir labi dokumentēts, ka hroniska opioīdu injekcija var izraisīt libido un impotences samazināšanos (Parr, 1976; Crowley un Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000), iespējams, hipogonadotropas hipogonadisma dēļ (\ tMirin et al., 1980; Abs et al., 2000). Pieņemot, ka endogēni opioīdi var būt iesaistīti seksuālās disfunkcijas apstākļos, ir ierosināts, ka opioīdu antagonisti ir efektīvi kā ārstēšana (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Anestēzētiem kaķiem naloksons izraisīja erekciju (Domer et al. (1988)un tika ierosināts, ka erekcija varētu būt saistīta ar mainītu hormonu līmeni, kas izdalās no centrālās nervu sistēmas, vai uz refleksu slāpējošā tona noņemšanu muguras smadzenēs vai sakraliskajā parazimātiskajā ganglijā. Interesanti, ka naloksons var pastiprināt apomorfīna erektilās sekas žurkām (\ tBerendsen un Gower, 1986).
Šķita, ka naloksons intravenozi neietekmē uztraukumu normālos indivīdos (\ tGoldstein un Hansteen, 1977). Naltreksona iedarbība ir līdzīga naloksona iedarbībai, bet to var ievadīt perorāli un tai ir lielāka iedarbība un ilgāks darbības ilgums (24 – 72 h) nekā naloksons. Tas labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, bet tiek pakļauts plaša pirmās caurlaidības metabolismam, kas metabolizējas aknās un tiek pārstrādāts ar enterohepatisko cirkulāciju. Galvenajam naltreksona, 6-β-naltreksona, metabolītam piemīt arī opioīdu receptoru antagonista aktivitāte un, iespējams, veicina naltreksona iedarbību.
Atklātā izmēģinājuma pētījumā, Goldstein (1986) konstatēja, ka naltreksons (25 – 50 mg / dienā) atjaunoja erekcijas funkciju sešos no septiņiem vīriešiem ar “idiopātisku” ED. Vienā aklā randomizētā pētījumā, \ t Fabbri et al. (1989) salīdzināja naltreksonu ar placebo 30 vīriešiem ar idiopātisku erektilu impotenci. Tika konstatēts, ka 11 ar 15 ārstētiem pacientiem ar seksuālo sniegumu uzlabojās, bet placebo nebija nozīmīgas ietekmes; libido nebija ietekmēta, un blakusparādības nebija. Kopumā naltreksona nelabvēlīgā iedarbība ir pārejoša un viegla, bet hepatocelulāro traumu var izraisīt lielas devas.
Randomizētā, placebo kontrolētā, dubultmaskētā izmēģinājumā ar 20 pacientiem ar idiopātisku, neinvaskulāru, neirogēnu ED, \ t van Ahlen et al. (1995) nav konstatēta būtiska ietekme uz dzimumtieksmi vai dzimumakta biežumu, bet agrīnā rīta erekcija ievērojami palielinājās.
Palielinātu opioīdu peptīdu inhibīciju nevar izslēgt kā neorganiskas erekcijas neveiksmes veicinošu faktoru un ka šādos gadījumos naltreksona terapija var būt noderīgs terapeitiskais līdzeklis. Tomēr trūkst labi kontrolētu pētījumu, kas to apstiprina.
7. Dopamīna receptoru agonisti.
Ir pierādīts, ka dopamīnerģiskie mehānismi var būt iesaistīti vīriešu seksuālās uzvedības regulēšanā dzīvniekiem (Bitran un Hull, 1987; Foreman un Hall, 1987). Kā minēts iepriekš, apomorfīns, dopamīna receptoru agonists, kas stimulē gan dopamīnu D1 un D2 ir pierādīts, ka žurkām izraisa dzimumlocekļa erekciju (\ tMogilnicka un Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979), kā arī normālos apstākļos (Lal et al., 1984) un impotents (Lal et al., 1987, 1989) vīrieši. l-Dopa var stimulēt erekciju arī pacientiem ar Parkinsona slimību (Vogel un Schiffter, 1983). Ir ierosināts, ka dopamīns D2 receptoru stimulācija var izraisīt dzimumlocekļa erekciju žurkām, bet D aktivācija1 receptoriem ir pretējs efekts (Zarrindast et al., 1992). Rēzus pērtiķiem, hinelorāns, dopamīns D2 receptoru agonists, radīja dzimumlocekļa erekciju (Pomerantz, 1991), dodot priekšroku D viedoklim2Šai reakcijai ir svarīga receptoru stimulācija. Tas var notikt arī cilvēkam (Lal et al., 1989). Tomēr klīniskie pētījumi ar selektīvo D2 receptoru agonistu, hinelorānu, pirms terapijas efektivitātes novērtēšanas tika pārtraukta priekšlaicīgi.
a. Injicēts apomorfīns.
Lal et al. (1984) placebo kontrolētā dubultmaskētā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, ka subkutāni injicēts apomorfīns (0.25 – 0.75 mg) varēja izraisīt erekciju. To apstiprināja Danjou et al. (1988), parādot, ka apomorfīns izraisīja erekciju un pastiprināja erekciju, ko izraisa vizuālā erotiska stimulācija. Libido nepalielinājās, kas atbilst iepriekšējiem novērojumiem.Julien un Over, 1984). 28 pacientiem ar impotenci, Lal et al. (1989) konstatēja, ka 17 reaģēja ar erekciju pēc subkutānas apomorfīna (0.25 – 1.0 g); pēc placebo nebija erekcijas. Segraves et al. (1991) arī apomorfīnu subkutāni (0.25 – 1.0 g) 12 vīriešiem ar psihogēnu impotenci dubultaklā un placebo kontrolētā pētījumā. Viņi konstatēja, ka maksimālais dzimumlocekļa apkārtmērs palielinās no devas. 1 pacientiem tika iegūta erekcija, kas pārsniedz 11 cm.
Nevar izslēgt, ka impotentu pacientu apakšgrupai var būt centrālo dopamīnerģisko funkciju traucējumi un ka dopamīna receptoru stimulācijas principu var izmantot ne tikai diagnostiski, bet arī terapeitiski. Subkutānas apomorfīna terapeitiskais potenciāls tomēr šķiet ierobežots galvenokārt bieži sastopamo blakusparādību dēļ. Lielas devas (ti, līdz 5 – 6 mg pieaugušiem pacientiem) var izraisīt elpošanas nomākumu un zemas devas (0.25 – 0.75 mg), kur var pierādīt dzimumlocekļa erekciju, vemšanu, žāvēšanos, miegainību, pārejošu sliktu dūšu, plīsumi, pietvīkums un reibonis (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Turklāt apomorfīns nav iedarbīgs mutiski un tam ir īss darbības ilgums. Lal et al. (1987) novērots, ka blakusparādības, bet ne reaģētāji, novēroja blakusparādības. Tomēr šķiet, ka apomorfīnam, ko ievada subkutāni, nav pieņemama iedarbības / blakusparādības attiecība.
b. Mutisks apomorfīns.
Heaton un kolēģi (1995) ziņots, ka apomorfīns, kas uzsūcas caur mutes gļotādu, darbosies kā erektogēns. 12 impotentiem pacientiem ar pierādītu erekcijas potenciālu, bet bez dokumentējamas bioloģiskās slimības, 3 vai 4 mg apomorfīna sublingvālā kontrolētā atbrīvošanas formā radīja ievērojami izturīgu erekciju 67% bez nevēlamas ietekmes.
Šie rezultāti lielā mērā apstiprināti randomizētos dubultmaskētos pētījumos (\ tPadma-Nathan et al., 1999; Dula et al., 2000). PētījumāPadma-Nathan et al. (1999)2, 4, 5 un 6 mg devas tika pētītas ar optimālu efektu (vislabāko efektu un mazāk blakusparādības), kas iegūtas, lietojot 4 mg (apomorfīns 58.1% pret placebo 36.6%). Slikta dūša (ne smaga) rašanās 4 mg bija 21.4%. Līdzīgi rezultāti tika iegūti divos randomizētos dubultmaskētos pētījumos, ieskaitot 977 pacientus ar hipertensiju (\ tLewis et al., 1999).
Plaša klīniskā pieredze ar sublingvālu apomorfīnu 2 un 3 mg nesen ir novedusi pie klīniskās lietošanas apstiprināšanas vairākās valstīs. Pieejamā informācija (Heaton, 2000) liek domāt, ka zemūdens apomorfīns ir efektīva un saprātīga alternatīva pacientiem ar ED.
8. Trazodons.
Trazodons ir „netipisks” antidepresīvs līdzeklis, kas ķīmiski un farmakoloģiski atšķiras no citiem pašlaik pieejamajiem antidepresantiem (Haria et al., 1994). Zāles selektīvi inhibē centrālo 5-HT uzņemšanu un palielina smadzeņu dopamīna apgrozījumu, bet neizslēdz NA perifērisko atkārtotu uzņemšanu (Georgotas et al., 1982). Ir pierādīts, ka trazodons bloķē 5-HT un dopamīna receptorus, savukārt tā galvenajam metabolītam m-CCP ir 5-HT agonistu darbība.2C receptori (Monsma et al., 1993). Šis metabolīts žurkām izraisa erekciju un selektīvi palielina spontāno deguna nervu degšanas ātrumu (Vadītāji un dežūra, 1989). Trazodona darbības veids depresijā nav pilnībā saprotams; tai ir izteikta nomierinoša iedarbība. Trazodonam eliminācijas pusperiods serumā ir aptuveni 6 h, un tas tiek plaši metabolizēts (\ tHaria et al., 1994).
Tika pierādīts, ka trazodons un tā galvenais metabolīts α-AR bloķējošu efektu izolētos cilvēka dobos audos (Blanco un Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991b). Krege et al. (2000) parādīja trazodonu ar augstu vai mērenu afinitāti pret cilvēka α1- un α2-AR, un ka zāles nav diskriminējušas α apakštipus1- un α2-AR. Šķita, ka aktīvajam metabolītam m-CCP nav būtisku perifēro efektu.
Perorāli ievadīts trazodons ir saistīts ar priapismu spēcīgos vīriešos (Azadzoi et al., 1990) un ar paaugstinātu nakts erekcijas aktivitāti veseliem brīvprātīgajiem (\ tSaenz de Tejada et al., 1991b). Ja trazodons tiek ievadīts intracavernozi pacientiem ar impotenci, tas izraisīja tūsku, bet ne pilnīgu erekciju (Azadzoi et al., 1990). Intrakavernozā trazodons darbojās kā α-AR antagonists, bet tas nebija tik efektīvs kā papaverīns vai papaverīna un fentolamīna kombinācija (Azadzoi et al., 1990). Ir ziņots par pozitīvu klīnisko pieredzi ar šo zāļu lietošanu (Lance et al., 1995). Tomēr dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kuriem ir atšķirīga ED etioloģija, trazodona (150 – 200 mg / dienā) iedarbību nevarēja pierādīt (Meinhardts et al., 1997; Enzlin et al., 2000).
Pat ja informācija no randomizētiem kontrolētiem klīniskiem pētījumiem neatbalsta viedokli, ka trazodons ir efektīva ārstēšana vairumam vīriešu ar ED, zāles var būt alternatīva dažiem nemierīgiem vai nomāktiem vīriešiem.
9. Melanokortīna receptoru agonisti.
Melanotan II ir cikliska neselektīva melanokortīna receptoru agonista un injicē subkutāni, ir konstatēts, ka tas ir spēcīgs dzimumlocekļa erekcijas ierosinātājs vīriešiem ar neorganiskiem ED (Wessels et al., 1998, 2000). Tomēr žāvēšana / stiepšanās un dažos gadījumos smaga slikta dūša un vemšana ierobežoja tā lietošanu. Tomēr melanokortīna receptoru agonisma princips ar selektīvo narkotiku apakštipu ir jauna un, iespējams, noderīga terapeitiskā iespēja.
V. Secinājumi
Tiek atzīta centrālās nervu sistēmas nozīme erektilā mehānismā. Erektilā procesa mugurkaula un supraspinālais regulējums ietver vairākus raidītājus, tostarp dopamīnu, serotonīnu, noradrenalīnu, slāpekļa oksīdu un peptīdus, piemēram, oksitocīnu un ACTH / α-MSH, bet joprojām ir tikai zināms. Detalizētas zināšanas par šīm sistēmām būs svarīgas jaunu farmakoloģisko līdzekļu atklāšanā ED ārstēšanai. Pat ja pētījumi ir vērsti galvenokārt uz erekcijas perifērijas ceļiem un ir noveduši pie galvenokārt organiskā pamata atpazīšanas ED, dažādiem soļiem, kas saistīti ar neirotransmisiju, impulsu izplatību un nervu signālu intracelulāro transdukciju dzimumlocekļa gludajos muskuļos, ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana. Pastāvīgi pētījumi par dažādu raidītāju / modulatoru mijiedarbību var būt pamats jaunām kombinētajām terapijām. Lielākas zināšanas par ED dzimumlocekļa audu izmaiņām var veicināt izpratni par patogenētiskajiem mehānismiem un traucējumu novēršanu.
Pateicības
Šo pētījumu atbalstīja Zviedrijas Medicīnas pētījumu padome (Grant 6837) un Lundas Universitātes Medicīnas fakultāte.
Zemsvītras piezīmes
↵1 Adrese sarakstei: K.-E. Andersson, Lundas Universitātes slimnīcas Klīniskās farmakoloģijas katedra, S-22185 Lund, Zviedrija. E-pasts: [e-pasts aizsargāts]
- Saīsinājumi:
- ED
- erektilā disfunkcija
- ACTH
- adrenokortikotropo hormonu
- α-MSH
- α-melanocītu stimulējošais hormons
- AR
- adrenoceptors
- cGK
- cikliska GMP atkarīga proteīnu kināze
- CGRP
- kalcitonīna gēnu saistītu peptīdu
- NĒ
- Slāpekļa oksīds
- NOS
- slāpekļa oksīda sintāzes
- eNOS
- endotēlija NOS
- iNOS
- inducējamas NOS
- nNOS
- neironu NOS
- ET
- endotelīns
- GABA
- γ-aminoskābe
- GC
- guanililciklāze
- HO
- hemoksimetāze
- 5-HT
- 5-hidroksitriptamīns, serotonīns
- IP3
- inozīts 1,4,5-trisfosfāts
- KATP
- adenozīna trifosfāta atkarīgais K kanāls
- KCa
- kalcija atkarīgais K kanāls
- MLC20
- miozīna regulējošā vieglā ķēdes apakšvienība
- MLCK
- mikozīna vieglās ķēdes kināze
- MPOA
- mediālā preoptiskā zona
- NA
- noradrenalīns
- NANC
- nonadrenerģisks, noncholinergic
- l-NAME
- NG-nitro-l-arginīna metilesteris
- m-CPP
- 1- (3-hlorfenil) -piperazīns
- NMDA
- N-metil-d-parartāts
- PDE
- fosfodiesterāze
- PVN
- paraventrikulārais kodols
- PG
- prostaglandīns
- PHM
- histidīna metionīns
- sGC
- šķīstošs guanililciklāze
- SNO-Glu
- S-nitrosoglutationa
- TFMPP
- N-trifluormetilfenil-piperazīns
- TX
- tromboksāns
- VIP
- vazoaktīvo zarnu polipeptīdu
- YC-1
- 3- (5'-hidroksimetil-2'-furil) -1-benzilindazols
Atsauces
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
;
