Eur Urol. Autora manuskripts; pieejams PMC 2008 oktobrī 7.
Eur Urol. 2007 jūlijs; 52 (1): 54 – 70.
Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c un Noel N. Kimb
Anotācija
Mērķi
Androgēni ir būtiski dzimumlocekļa attīstībai un augšanai, un tie regulē erekcijas fizioloģiju ar vairākiem mehānismiem. Mūsu mērķis ir sniegt īsu pārskatu par pamatpētījumiem un to, kā šīs zināšanas var pārvērst jaunā klīniskā paradigmā pacientu vadībai. Turklāt šī jaunā paradigma var kalpot par pamatu konstruktīvu diskusiju veicināšanai par testosterona lietošanu vīriešiem un jaunu, novatorisku fundamentālu un klīnisku pētījumu veicināšanu, lai vēl vairāk izprastu androgēnu darbības mehānismus erekcijas fizioloģijas atjaunošanā.
Metodes
Literatūras apskats tika veikts, izmantojot ASV Nacionālās medicīnas bibliotēkas PubMed datu bāzi.
rezultāti
Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti no laboratorijas dzīvnieku pētījumiem un klīniskiem datiem, mēs apgalvojam, ka androgēnu nepietiekamība traucē šūnu signalizācijas ceļiem un rada patoloģiskas izmaiņas dzimumlocekļa audos, izraisot erekcijas disfunkciju. Šajā pārskatā mēs apspriežam androgēnu atkarīgos šūnu, molekulāros un fizioloģiskos mehānismus, kas modulē erektilās funkcijas dzīvnieku modelī, un šo zināšanu ietekmi uz testosterona lietošanu klīniskajā vidē, lai ārstētu erekcijas disfunkciju. Jaunā klīniskā paradigma ietver daudzus saskaņotos viedokļus, kas apspriesti tradicionālos saskaņotos algoritmos, kas paredzēti tikai androgēnu nepietiekamības vīriešiem. Tomēr ar šo jauno klīnisko paradigmu pastāv jaunas un novatoriskas atšķirības. Šī paradigma ir jauns darbs, lai nodrošinātu obligātas un neobligātas vadības stratēģijas vīriešiem, kuriem ir gan androgēnu nepietiekamība, gan erekcijas disfunkcija.
secinājumi
Jaunā klīniskā paradigma ir balstīta uz pierādījumiem un ir viens no pirmajiem mēģinājumiem risināt loģisku pārvaldības plānu vīriešiem, kuriem vienlaikus ir bažas par hormonālo un seksuālo veselību.
1. Ievads
Dzimumlocekļa asinsvadu un perineal un ischiocavernosus muskuļu veselība, kas atbalsta tuvāko dzimumlocekli, ir būtiska normālai erekcijas funkcijai [1-4]. Androgēnu loma erektilās fizioloģijas regulēšanā cilvēkiem ir ļoti svarīga un ir jāturpina izmeklēšana. Literatūra ir piepildīta ar rakstiem un anekdotēm, kas liek domāt, ka androgēniem ir maz vai pasīva loma erekcijas funkcijā. Turpretī nozīmīgs un uzkrājošs zināšanu kopums liecina, ka androgēniem ir svarīga loma erekcijas fizioloģijā cilvēkiem. Šīs pretrunas var būt saistītas ar to, ka liela daļa literatūras balstās uz klīniskiem pētījumiem ar dažādām metodēm un pacientu grupām. Turklāt ģenētiskie, veselības un kultūras faktori parasti netiek ņemti vērā. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem ir devuši pamatus mūsu izpratnei par erekcijas fizioloģiju un androgēnu lomu šajā procesā. Šajā pārskatā mēs apspriežam zināšanas, kas iegūtas pētījumos ar dzīvniekiem, lai sniegtu īsu androgēnu šūnu, molekulāro un fizioloģisko mehānismu analīzi erekcijas fizioloģijā, un kā šādas zināšanas var pārvērst jaunā klīniskā paradigmā pacientu ar androgēnu ārstēšanai. deficīts un erekcijas disfunkcija (ED). Mūsu mērķis ir iesaistīt lasītājus konstruktīvā un stimulējošā diskusijā par testosterona lietošanu vīriešiem un veicināt jaunus, inovatīvus fundamentālus un klīniskus pētījumus, lai vēl vairāk izprastu šūnu un molekulāros androgēnu darbības mehānismus erekcijas fizioloģijas atjaunošanā.
2. Erekcijas fizioloģijas modulēšana ar androgēniem: šūnu, molekulāro un fizioloģisko mehānismu
2.1. Testosterons regulē nervu struktūru un funkcijas
Meusburger un Keast pētījumi [5] un Keast et al [6] ir sniegušas elegantas demonstrācijas par androgēnu potenciālo lomu daudzu iegurņa ganglionu neironu struktūras un funkcijas saglabāšanā. Tie liek domāt, ka testosterons ir izšķirošs terminālā axona blīvuma un neiropeptīdu ekspresijas nobriešanai un saglabāšanai asinsvados. Giuliano et al [7] norādīja, ka testosterons, kas perifēriski iedarbojas uz muguras smadzenēm, uzlabo dobuma nerva erekcijas reakciju. Rogers et al [8] parādīja, ka kastrācija mainīja dorsālo nervu ultrastruktūru žurkām vienlaikus ar erekcijas funkcijas zudumu. Autori arī parādīja, ka kastrētu dzīvnieku testosterona terapija atjaunoja nervu šķiedru un mielīna apvalka struktūru, līdzīgu tam, kas novērots fiktīvajā (kontroles) grupā. Baba et al [9,10] ziņoja, ka NADPH diaforāzes krāsoto nervu šķiedru integritāte žurku korpusa un muguras nervā ir atkarīga no androgēniem. Nesen mēs pētījām kastrācijas ietekmi uz dobuma nerva strukturālo integritāti un funkciju (Traish et al, nepublicēti novērojumi). Mēs atzīmējām, ka kastrētiem dzīvniekiem bija izteiktas strukturālas pārmaiņas, kas saistītas ar dobuma nervu, salīdzinot ar kontrolētiem dzīvniekiem vai kastrētiem dzīvniekiem, kas ārstēti ar androgēniem (Fig. 1). Šīs strukturālās izmaiņas daļēji var būt saistītas ar izteiktu intrakavernozā spiediena (vājinātas asins plūsmas) samazināšanos, kas novērota izmēģinājumu dzīvniekiem [11]. Turklāt nesen veiktie pētījumi ir parādījuši, ka dzimumlocekļa erekcija žurkām, ko izraisa mediālās preoptiskās zonas stimulācija, ir atkarīgs no testosterona [12]. Tādējādi testosterons var regulēt dzimumlocekļa erekcijas centrālos mehānismus, kā arī perifēros nervu mehānismus. Ir skaidrs, ka padziļināta izpēte ir nepieciešama, lai noteiktu precīzu androgēnu lomu dzimumlocekļa nervu tīklā un noteiktu, kā androgēni modulē dzimumlocekļa reakciju uz seksuālo stimulāciju.
2.2. Testosterons regulē slāpekļa oksīda sintāzes izpausmi un aktivitāti
Slāpekļa oksīda sintāzes / cikliskā guanozīna monofosfāta (NOS / cGMP) ceļš tika uzskatīts par būtisku erekcijas funkcijai [13]. Slāpekļa oksīds (NO) veicina corpus cavernosum un trabekulāro rezistences artēriju asinsvadu gludās muskulatūras relaksāciju, lai atvieglotu dzimumlocekļa erekciju. Pierādījumu pārsvars atbalsta androgēnu lomu NOS izoformu izpausmes un aktivitātes regulēšanā korpusa cavernosumā dzīvnieku modeļos [14-25]. Kastrētiem dzīvniekiem testosterona vai 5α-dihidrotestosterona (DHT) lietošana atjaunoja erekcijas reakciju un NOS ekspresiju dzimumloceklī [9-11,16,18,19,21,23,24]. Interesanti, ka ļoti maz pētījumu izpaudās ārpus šiem sākotnējiem novērojumiem, kas pierāda testosterona ietekmi uz NOS izteiksmi. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu NOS gēnu androgēnu receptoru aktivācijas molekulāro pamatu un faktorus, kas modulē androgēnu receptoru aktivitāti dzimumlocekļa audos. Lai gan uzmanība uz NOS / cGMP ceļu bija stimuls, lai izprastu erekcijas fizioloģiju, daudzi citi ceļi ir saņēmuši maz uzmanības. Piemēram, vēl nav pilnībā jāizpēta prostanoidu / eikozanoīdu un augšanas faktoru loma erektilās fizioloģijas regulēšanā. Ir nepieciešams atkārtoti novērtēt dažādos ceļus, kas iesaistīti šajā ļoti kritiskajā fizioloģiskajā funkcijā.
2.3. Testosterons regulē fosfodiesterāzes (tipa) 5
Fosfodiesterāze (tips) 5 (PDE5) cGMP hidrolizē asinsvadu un trabekulārās gludās muskulī GMP. PDE5 aktivācija izbeidz NO inducētu, cGMP-mediētu gludo muskuļu relaksāciju, kā rezultātā atjaunojas bazālā gluda muskuļu kontraktilitāte un dzimumlocekļa uzliesmojums. Dzimumlocekļa audos līdzsvaru starp cGMP un GMP intracelulāro līmeni galvenokārt regulē NOS un PDE5 aktivitātes. Tādējādi ir iespējams, ka jebkurš šo fermentu ekspresijas vai aktivitātes traucējums radīs patofizioloģiju. Ir pierādīts, ka kastrācija samazina PDE5 ekspresiju un aktivitāti trušiem un žurkām [11,27,28un ir pierādīts, ka androgēnu papildināšana regulē PDE5 izpausmi un aktivitāti [11,26-28]. Turklāt tikai PDE inhibitora lietošana medicīniski vai ķirurģiski kastrētiem dzīvniekiem maz ietekmē intrakavernozo spiedienu, reaģējot uz iegurņa nervu stimulāciju [27,29], kas liecina, ka androgēni ir būtiski ne tikai NOS aktivitātes regulēšanai, bet arī PDE5 aktivitātes modulēšanai. Lai gan šīs darbības var uzskatīt par paradoksu, tā kā androgēni regulē gan signālu ierosinātājus (NOS), gan signālu termināļus (PDE5), mēs to interpretējam kā homeostatisku mehānismu, kas uztur relatīvi nemainīgu kritisko enzīmu attiecību šim ceļam (Fig. 2). Mēs apgalvojam, ka PDE5 izteiksmi var kontrolēt ar NO. NOS regulēšana ar androgēniem var izraisīt paaugstinātu NO sintēzi, kas pēc tam palielina PDE5 ekspresiju un aktivitāti. Un otrādi, NOS pazemināšana ar androgēnu atņemšanu izraisa PDE5 izteiksmes un aktivitātes pazemināšanos. Tiek veikti pētījumi, lai noteiktu šo delikātu un izšķirošu androgēnu darbības mehānismu.
2.4. Testosterons regulē šūnu augšanu un diferenciāciju
Androgēnu atņemšana ar ķirurģisku vai medicīnisku kastrāciju būtiski samazina trabekulāro gludo muskuļu saturu un ievērojami palielina saistaudu uzkrāšanos [26,29]. Šīs strukturālās izmaiņas ir saistītas arī ar erekcijas funkcijas zudumu. Izmantojot transmisijas elektronu mikroskopu, kastrētiem dzīvniekiem sastopamais gludais muskulatūras mīkstums ir neorganizēts ar lielu skaitu citoplazmas vakuolu, turpretim neskartos dzīvniekos gludās muskulatūras šūnas ir normālas morfoloģijas un ir sakārtotas klasteros [1,8]. Shen et al [30] ir pierādījuši, ka tunikas albuginea struktūru žurkām ietekmē arī androgēni. Četras nedēļas pēc kastrācijas tunika bija plānāka ar mazāk elastīgām šķiedrām, un kolagēns parādījās vairāk neorganizēts. Elastīgo šķiedru izzušana un aizvietojošā fibroze tika novērota arī ar veseliem žurkām, kas tika ārstētas ar finasterīdu, lai gan tunikas biezums neatšķīrās no neskartajām kontrolēm. Kopumā šie rezultāti liecina, ka androgēniem ir dziļa ietekme uz šūnu struktūru un struktūru, un ka šīs izmaiņas var veicināt erekcijas funkcijas zudumu. Šādi pētījumi nav veikti cilvēka dzimumlocekļa audos.
Papildus gludo muskulatūras un saistaudu pārmaiņām ir novērotas tauku saturošas šūnas dzimumlocekļa audu sekciju subtuniskajā reģionā no oriektomizētiem dzīvniekiem [31]. Cavernosa audu sastāva un struktūras izmaiņas bija saistītas ar samazinātu erekcijas reakciju pret iegurņa nervu stimulāciju [11,31]. Interesanti spekulēt, ka tauku šūnu klātbūtne corpus cavernosum subtuniskajā apgabalā var veicināt venozo noplūdi dzīvniekam, kas ir orhektomizēts vai ir nepietiekams. Nenormālas tauku saturošu šūnu nogulsnes un samazināta relaksācijas atbildes reakcija uz nitroprussīdu un acetilholīnu ir novērotas arī dzimumlocekļos, kuros ir veseli truši, kuriem tika ievadīti endokrīnās sistēmas traucētāji bisfenols A un tetrachlorodibenzodioxin (TCDD) [32,33]. Konkrētāk, ir pierādīts, ka bisfenols A paātrina 3T3L1 fibroblastu terminālu diferenciāciju adipocītos caur PI.3 kinse ceļš [34]. Interesanti, ka attīstības pētījumos Goyal et al [35-38] ir pierādījuši, ka estradiola valerāta vai estrogēnu receptoru agonista dietilstilbestrola ievadīšana 2 dienas vecām žurkām izraisīja neauglīgus nobriedušus dzīvniekus (120 d) un tauku saturošu šūnu uzkrāšanos dzimumlocekļa korpusā. Turpretī dzīvniekiem, kas tika ārstēti ar nesēju, nebija tauku saturošu šūnu un palika auglīgi. Autori pierādīja, ka estrogēnu terapija bija saistīta ar zemu testosterona līmeni plazmā, kas varēja veicināt dzimumlocekļa anatomijas un morfoloģijas, neauglības un ED izmaiņas. Tā kā zināms, ka estrogēni dažos audos darbojas kā antiandrogēni [39-41], šie pētījumi norāda uz androgēnu potenciālo nozīmi dzimumlocekļa korpusa cavernosum struktūras saglabāšanā.
Ir atjaunota interese izprast mehānismus, ar kuriem androgēni regulē asinsvadu gludo muskuļu šūnu augšanu un diferenciāciju. Bhasin et al [42] un Singh et al [43,44] hipotēze, ka androgēni veicina pluripotentu cilmes šūnu iesaistīšanos muskuļu līnijā un kavē to diferenciāciju adipocītu līnijā. Kopējais cirkulējošo asinsvadu cilmes šūnu skaits var būt atkarīgs arī no testosterona līmeņa [45]. Iepriekšējo šūnu diferenciācijas regulēšana ir sarežģīts process, kas ir atkarīgs no daudziem hormoniem, augšanas faktoriem un specifiskas gēnu ekspresijas kaskādes aktivācijas [42,46-51Kritiskie regulatori adipocītu diferenciācijai ietver C / EBPα (CCAAT / pastiprinātāja saistošs proteīns), PPARγ2 (peroksisomu proliferatora aktivētais receptors) un LPL (lipoproteīna lipāze) [47,48,52-57]. Alternatīvi var rasties gludo muskulatūras šūnu transdifferenci citos fenotipos [58-61]. 5α-reduktāzes aktivitātes inhibīcija inducē stromas remodelāciju un gludo muskuļu dedifferenciāciju prostatos, kas liek domāt, ka 5α-DHT deficīts veicina vienmērīgu muskuļu diferenciāciju [62]. Lai gan šie prekursoru šūnu diferenciācijas vai gludās muskulatūras transdifferencēšanas mehānismi vēl ir jāpārbauda dzimumlocekļa audos, nākotnes pētījumi, kuros izmanto bioķīmisko marķieru ekspresiju, kā arī izmaiņas ultrastruktūrā ir nepieciešamas, lai pārbaudītu šīs hipotēzes korpusa vidē dažādos androgēnu atņemšanas apstākļos un papildinājums. Tādējādi dzimumloceklis ir unikāla modeļa sistēma, kas satur vairākus audu tipus ar atšķirīgām androgēnu atbildēm. Mēs postulējam, ka dzimumlocekļa korpusa dobumā, androgēni ir kritiski svarīgi, lai veicinātu un saglabātu miogēnās līnijas (Fig. 3).
2.5. Testosterons atjauno erekcijas funkciju diabēta dzīvniekiem
Zhang et al [63] ir pierādījuši, ka aloksāna izraisītais cukura diabēts ar trušiem un streptozotocīnu izraisītu diabētu žurkām izraisīja plazmas testosterona un androgēnu atkarīgo piederumu atrofiju samazināšanos. Papildinājums ar testosteronu cukura diabēta žurkām palielināja erekcijas reakciju un PDE5, kā arī endoteliālās un neirālās NO sintēzes ekspresiju. Orgānu vannās palielinājās atslābinājums acetilholīnam audu sloksnēs, kas radušās no diabēta dzīvniekiem, kuri tika ārstēti ar testosteronu. Autori secināja, ka plazmas testosterona normalizēšana diabēta dzīvniekiem atjauno NOS un PDE5, un atjauno jutīgumu pret relaksējošiem stimuliem un reaģētspēju pret sildenafilu in vivo.
2.6. Erekcijas funkcija ir atkarīga no testosterona sliekšņa devas
Armagan et al [11] ir pierādījuši, ka erekcijas funkcija žurkām tiek uzturēta ar plašu sistēmisko testosterona līmeni, kas ir tikpat zems kā 10 – 12% no normālās fizioloģiskās plazmas koncentrācijas. Tomēr zem šīs koncentrācijas erekcijas funkcija ir ievērojami vājināta, un šis vājinājums ir pozitīvi korelēts ar testosterona koncentrāciju plazmā. Testosterona līmenis 10% diapazonā no normālās fizioloģiskās plazmas koncentrācijas var būt robežvērtība, zem kuras erekcijas funkcija samazinās atkarībā no devas. Šo sliekšņa vērtības koncepciju atbalsta nesenie klīniskie pētījumi [64]. Interesanti, ka žurkām prostatas audu masa pozitīvi korelēja ar testosterona līmeni plazmā visā pārbaudīto testosterona koncentrāciju diapazonā. Turklāt korelācijas starp plazmas testosterona un ar androgēnu atkarīgo audu augšanu (svars) nozīmīgums bija mainīgs, un sēklas pūslīšiem bija visnozīmīgākā korelācija. Šie dati liecina, ka dažādiem androgēnu atkarīgajiem audiem ir dažādas jutības pret cirkulējošiem testosterona līmeņiem, kas var izpausties gan ar trofiskām, gan funkcionālām reakcijām.
3. Klīniskā paradigma androgēnu nepietiekamības un ED kombinācijai
Androgēni ir izmantoti seksuālo problēmu ārstēšanai [65], kā arī pastiprināt vazodilatāciju [66-69] pacientiem ar stenokardiju un claudication vairāk nekā sešus gadu desmitus. Ņemot vērā vēsturisko androgēnu saikni ar seksuālās funkcijas veicināšanu un vazodilatējošo funkciju, nav pārsteigums, ka mūsdienu novecojošo vīriešu vadība un viņu seksuālās veselības problēmas ietver biežu PDE5 inhibitoru izmantošanu un androgēnu lietošanu ārpus marķējuma [70-76]. Šie klīniskie pielietojumi daļēji balstās uz neseno fundamentālo zinātņu un klīnisko datu sprādzienu par androgēniem un erekcijas fizioloģiju [1,3,77-83]. Šādi fundamentāli zinātnes un klīnisko pētījumu dati pamato uz pierādījumiem balstītu diagnostikas un ārstēšanas paradigmu vīriešiem, kam ir gan androgēnu nepietiekamība, gan ED. Ir ziņots par androgēnu nepietiekamības un ED izplatības rādītājiem novecojošiem vīriešiem no 1.7% [84] uz 35% [85], kas pārvērš miljoniem vīriešu, kas cieš no abiem traucējumiem. Nākamajā sadaļā mēs izklāstām integrētu pieeju vīriešu vadībai gan ar androgēnu nepietiekamību, gan ED, ieskaitot soli aprūpes stratēģijas, kas ietver hormonālo un seksuālo problēmu identificēšanu, pacientu un partneru izglītību, atgriezenisku cēloņu modifikāciju, hormonālas un neormonālas terapijas. un citas procedūras (Fig. 4). Pārējās šīs pārskatīšanas sadaļas ietver informāciju no vadlīnijām, ko sniedz Eiropas Uroloģijas asociācija, Starptautiskā Androloģijas biedrība (ISA), un Starptautiskā novecošanas vīriešu izpētes biedrība (ISSAM) [86]. Turklāt mēs piedāvājam jaunu klīnisko paradigmu pacientu vadībai, pamatojoties uz zināšanām, kas iegūtas no fundamentāliem zinātnes pētījumiem. Jaunā klīniskā paradigma ietver daudzus saskaņotos viedokļus, kas apspriesti tradicionālos saskaņotos algoritmos, kas paredzēti tikai androgēnu nepietiekamības vīriešiem. Tomēr pastāv jaunas un novatoriskas atšķirības, kas ir jaunas pūles, lai nodrošinātu obligātas un neobligātas pārvaldības stratēģijas novecojošiem vīriešiem ar ne tikai androgēnu nepietiekamību, bet arī vīriešiem, kuriem ir gan androgēnu nepietiekamība, gan ED.
3.1. Step Step 1: androgēnu nepietiekamības un ED identifikācija
Androgēnu nepietiekamība [82,83] tiek uzskatīts par sindromu, kurā ir (1) nespecifiskas pazīmes un simptomi, piemēram, zema seksuālā interese, muskuļu vājums, skumjas un melanholija vai nepietiekama erekcijas reakcija pret PDE5 inhibitoriem cilvēkam ar ED un ( 2) bioķīmisko asins analīžu vērtības, kas ir aizdomīgas attiecībā uz zemu fizioloģiski nozīmīgu androgēnu līmeni. ED ir pastāvīga vai konsekventa nespēja iegūt un / vai uzturēt pietiekamu erekciju apmierinošai seksuālai darbībai [87]. Simptomi parādās vairākos citos sindromos un ir ļoti atšķirīgi. Tādējādi ir nepieciešama detalizēta medicīniskā sagatavošana [4].
3.1.1. Seksuālā, psihosociālā un medikamentu vēsture
Androgēnu nepietiekamības seksuālie simptomi ir dažādi un ietver samazinātu seksuālo interesi; samazināta erekcijas kvalitāte, īpaši nakts erekcijas gadījumā; klusinātas, aizkavētas vai nav orgasmu; samazināta dzimumorgānu sajūta; un samazināts seksuālais baudījums [82,83,86,88-90]. Turklāt seksuālā disfunkcija var ietekmēt pacienta pašvērtējumu, spēju tikt galā, kā arī profesionālās un sociālās lomas [4]. Androgēnu nepietiekamība ir saistīta ar garastāvokļa maiņu, mazinātu labsajūtu, neskaidru motivāciju, telpiskās orientācijas izmaiņām, samazinātu intelektuālo spēju, nogurumu, depresiju un dusmu / aizkaitināmību [82,83,86,88-90].
Nespēja reaģēt uz maksimālo perorālo PDE5 devu ar maksimālu erekcijas cietību var būt pirmā androgēnu nepietiekamības pazīme [70-76]. Šī perspektīva ir balstīta uz novērojumu, ka androgēni var tieši kontrolēt NOS ekspresiju un aktivitāti cilvēka ķermenī [91-94]. Šķiet, ka PDE5 inhibitoru klīniskā reakcija ir cieši saistīta ar NOS aktivitāti asinsvadu audos [70-76].
3.1.2. Pārbaudes anketas
Skrīninga anketas var izmantot, lai palīdzētu androgēnu nepietiekamības klīniskajā diagnostikā. Androgēnu deficīta novecošanās vīrietis (ADAM) ir noderīgs, lai noteiktu androgēnu nepietiekamības simptomu klātbūtni vai neesamību [95,96], bet tam ir vāja specifika novecojošiem vīriešiem. Vecāka gadagājuma vīriešu skala (AMS) ir plašāks, apstiprināts instruments [97]. Smith un kolēģu zemais testosterona skrējējs [98] ir arī noderīga, lai droši noteiktu androgēnu nepietiekamību. Līdzīgi ANDROTEST ir strukturēta intervija androgēnu nepietiekamības pārbaudei vīriešiem ar seksuālu disfunkciju [99]. Tomēr jāatzīmē, ka apstiprinātās anketas nevar aizstāt detalizētu vēsturi un fizisko pārbaudi [4,82,83]. Anketas ir atsevišķi un unikāli jaunās klīniskās paradigmas “identifikācijas” aspekti. Dažas anketas ir psihometriski apstiprinātas un atšķirīgas, un tās tiek izmantotas rezultātu novērtēšanai.
3.1.3. Fiziskā pārbaude
Katram pacientam jāveic mērķtiecīga fiziska pārbaude, tostarp endokrinoloģiskā izmeklēšana, īpaši, ja atbildes reakcija uz PDE5 inhibitoru nav stabila. Androgēnu nepietiekamība ir saistīta ar maziem, mazāk stingriem sēkliniekiem; samazinājies bārdas un ķermeņa matu augšana; ādas retināšana; liesās ķermeņa masas samazināšanās; ķermeņa tauku pieaugums un muskuļu masas un spēka samazināšanās; un krūts audu attīstība [82,83]. Mazie, mazāk stingrie sēklinieki atbilst hipergonadotropajam hipogonādismam (primāra sēklinieku mazspēja). Tomēr hipogonadotropo hipogonadisma gadījumā šī īpašība var nebūt.
3.1.4. Obligātās laboratorijas pārbaudes
Šajā jaunajā klīniskajā paradigmā laboratorijas testi ir iedalīti obligātos un izvēles gadījumos vīriešiem ar androgēnu nepietiekamību un ED. Šajā sadaļā mēs aprakstām obligātos laboratorijas testus (Fig. 4).
3.1.4.1. Testosterons
Androgēnu nepietiekamības diagnoze vīriešiem pamatojas uz klīnisku attēlu un androgēnu deficīta bioķīmisko demonstrējumu. Nenormālas kopējās testosterona vērtības [82,83] vien nav pietiekams iemesls terapijas uzsākšanai. Vīriešiem ar minimāliem simptomiem un ievērojami pazeminātām testosterona vērtībām (piemēram, <200 ng / dl) ar pacientu jānotiek diskusijai par terapijas riskiem un ieguvumiem. Jāatzīmē, ka dažādi laboratorijas diapazoni, kurus pašlaik uzskata par normāliem vīriešiem paredzētiem androgēniem, ne vienmēr ir uzticami [82,83] un labākajā gadījumā ir androgēnu statusa tuvināšana. Tajos nav ņemts vērā lokalizēts un specifisks androgēnu metabolisms bioaktīvos metabolītos (intracrīna mehānismos) vai androgēnu jutības atšķirības, kad mērķa orgānu atbildes reakcija uz konkrētu androgēnu koncentrāciju atšķiras dažādos indivīdos [82,83].
Nav vispārēji atzīta kopējā testosterona robežvērtība, kas nepārprotami nosaka androgēnu nepietiekamības stāvokli [64,86,100,101]. Tā kā kopējais testosterona līmenis samazinās līdz ar vecumu un pārmaiņām ar diennakts ritmu, ideāls laiks klīniski izmērīt kopējo testosteronu ir agri no rīta. Sakarā ar pulsējošu hipotalāmu funkciju zudumu ar novecošanu, sākot no vecuma 40 [100] asins analīzes var noteikt jebkurā laikā vecākiem vīriešiem [82,83,102].
Kopējie testosterona mērījumi var būt maldinoši, jo tikai nesaistītais testosterons var darboties šūnās, lai regulētu gēnu ekspresiju. Parastiem vīriešiem 2% testosterona ir brīvs (nesaistīts), 30-60% ir saistīts ar dzimumhormonu saistošu globulīnu (SHBG) ar augstu afinitāti, un pārējā daļa ir saistīta ar daudz zemāku aviditāti pret albumīnu un citiem proteīniem [103]. SHBG ir lielāka afinitāte pret testosteronu nekā estradiolam, un SHBG izmaiņas samazina vai pastiprina hormonālo vidi. Tādējādi SHBG daļēji regulē androgēnu funkciju, un tas ir klīniski nozīmīgs katram pacientam, kam ir aizdomas par androgēnu nepietiekamību, lai apzinātu SHBG vērtību. Augstas SHBG vērtības pazeminās nesaistīto fizioloģiski pieejamo testosteronu [82,83].
Veselības aprūpes sniedzējam ir jānovērtē brīvais testosterons visiem pacientiem. Tomēr jāuzsver, ka dažādas pārbaudes metodes var dot dažādus mērījumus. Antivielu, brīvu testosterona testu, izmantojot testosterona analogu, uzskata par neuzticamiem. Līdzsvara dialīze, zelta standarts, parasti ir sarežģīta un laikietilpīga, un tāpēc to klīniski plaši neizmanto [104]. Biopieejamie testosterons mēra testosterona brīvās un albumīnam piesaistītās frakcijas un ir ticams un pieejams. Biopieejamie testosterona rādītāji samazinās, pieaugot vecumam, jo īpaši, ja kopējais testosterona līmenis samazinās un SHBG vērtības palielinās [82,83].
Mūsdienu veselības aprūpes pakalpojumu sniedzēja vadības stratēģija ir noteikt kopējo testosterona līmeni (ng / dl), SHBG (nmol / l) un albumīna (g / dl) koncentrāciju. Pēc tam šīs vērtības var izmantot, lai noteiktu brīvu testosteronu ar kalkulatoru [82,83,86], kas ir pieejama ISSAM tīmekļa vietnē (www.issam.ch/freetesto.htm). Šī kalkulatora izmantošana ir bez maksas, un tās rezultātā vērtības, kas labi korelē ar brīvo testosteronu, ko nosaka līdzsvara dialīze. Vairumā “veselīgu” vīriešu albumīna vērtību var pieņemt par 4.3 g / dl. Tomēr, veicot klīniskos pētījumus vai gados vecākiem vīriešiem ar hroniskiem traucējumiem, ieteicams noteikt indivīda faktisko albumīna vērtību. Aprēķinātā brīvā testosterona vērtība, kas mazāka par 5 ng / dl, tiek uzskatīta par patoloģisku. Kad kopējā testosterona vērtība ir robeža, aprēķinātās brīvās testosterona vērtības ir noderīgas, lai palīdzētu apstiprināt androgēnu nepietiekamību [105]. Pētījumos, kuros izmanto šo pieeju, 17.6% vīriešu ar ED bija kritēriji androgēnu nepietiekamībai [106]. Turklāt hipertensija, novecošanās, nakts erekcijas trūkums un zems erekcijas funkcijas rādītāji bija saistīti ar zemu aprēķināto brīvo testosterona līmeni [106].
3.1.4.2. Prostatas specifisks antigēns
Androgēnu ievadīšana ir absolūti kontrindicēta vīriešiem, kuriem ir vai ir aizdomas par prostatas vēzi [82,83,86]. Proteāzes specifiskā antigēna antigēna noteikšana ((PSA) [107,108] un digitālā taisnās zarnas izmeklēšana (DRE) ir obligāta kā priekšdziedzera veselības sākotnējais mērījums pirms terapijas ar androgēniem. Daudzi veselības aprūpes pakalpojumu sniedzēji tagad uzskata, ka 0 – 2.5 ng / ml PSA ir zema un lielākas par 2.6 līdz 10 ng / ml kā paaugstināts. Gan PSA, gan DRE eksāmeni jāatkārto katram 3-6 mo pirmajam 12 mo un katru gadu pēc tam. Prostatas transrektālā biopsija ir norādīta, ja DRE vai PSA ir patoloģiski vai ja PSA palielina 0.75 ng / ml vienā kalendārajā gadā [107-110]. Ja PSA palielinās androgēnu terapijas laikā un biopsija ir negatīva prostatas vēža gadījumā, androgēnu terapija var turpināties ar atkārtotu PSA testēšanu un DRE katru 3 – 6 mo. Lai gan nav pierādījumu, ka androgēnu terapija izraisa prostatas vēzi, tā var paātrināt esošo prostatas vēzi [107-110].
3.1.5. Papildu laboratorijas testēšana
3.1.5.1. Dihidrotestosterons
Seruma dihidrotestosterona (DHT) noteikšana var būt vērtīga, jo dažām no androgēnu atkarīgām funkcijām testosterons ir perifēriski pārvērsts par DHT ar 5-alfa reduktāzes enzīmu. Pēc vietējā testosterona gela ievadīšanas, kas saistīts ar pinnes un galvas ādas matu izkrišanu, var novērot DHT suprafizioloģiskos līmeņus [111]. Paredzamais mehānisms ir saistīts ar 5-alfa reduktāzes enzīma augsto koncentrāciju klātbūtni ādā un testosterona lietojuma daudz lielāko ādas virsmas laukumu, izmantojot gēlus, salīdzinot ar plāksteri. Veiksmīgu blakusparādību ārstēšanu var panākt, lietojot mazas 5-alfa reduktāzes fermentu inhibitoru devas.
DHT subfizioloģiskie līmeņi var rasties, ārstējot apakšējo urīnceļu simptomus (LUTS), kas ietver 5-alfa reduktāzes inhibitoru klīnisko izmantošanu un pazemina DHT cirkulējošo līmeni līdz pat 80% [112]. Ir ziņots, ka 5-alfa reduktāzes inhibitori finasterīds un dutasterīds ir saistīti ar lielāku ED, ejakulācijas disfunkcijas risku un libido samazināšanos, salīdzinot ar placebo [113,114]. Pētījumos ar dzīvniekiem finasterīda terapija izraisīja ievērojami zemāku DHT līmeni un daudzkārtējas ultraskaņas izmaiņas tunikas albuginea un dzimumlocekļa erekcijas audos [30]. Ir pierādīts, ka DHT ir neatkarīgs hormonālo prognožu pieaugums orgasmu biežumam vīriešiem [115].
3.1.5.2. Prolaktīns
Hiperprolaktinēmija ir neparasts androgēnu nepietiekamības cēlonis un ED [82,83]. Tomēr, ja pacientam ir pazeminātas seksuālās intereses pazīmes un simptomi un ginekomastija, un tam ir bioķīmiski pierādījumi par androgēnu nepietiekamību, ieteicams noteikt prolaktīna līmeni serumā [116]. Tika ierosināta prolaktīna tiešā loma vīriešu libidos [117]. Lai gan reti, paaugstināts prolaktīna līmenis serumā ir saistīts ar potenciāli augstām saslimstības slimībām un hipofīzes audzējiem.
3.1.5.3. Estradiols
Vīriešiem, kuriem tiek veikta ārējā testosterona terapija, estradiola noteikšana serumā var būt vērtīga. Estradiols tiek sintezēts vīriešiem perifēros orgānos, testosterona metabolismam izmantojot aromatāzes fermentu. Gados veciem un aptaukošanās vīriešiem estradiola vērtības laika gaitā palielinās [118]. Basar un kolēģi [119] pētīja saistību starp novecojošo vīriešu simptomu skaitu un seruma dzimuma steroīdu līmeni un konstatēja, ka estradiola līmenis vīriešiem ar novecošanās simptomiem bija lielāks. Tā kā androgēni ir estrogēnu prekursori, eksogēno testosterona lietošana izraisīs estradiola vērtību iespējamu palielināšanos. Laba medicīniskā prakse ir reģistrēt periodiskas sekojošas estradiola vērtības vīriešiem uz ārējo testosterona terapiju. Ir pierādīts, ka estrads inhibē luteinizējošā hormona (LH) sekrēciju vīriešiem (samazinot endogēno testosterona sintēzi) un palielinot SHBG aknu sintēzi (samazinot brīvu nesaistītu fizioloģiski pieejamu testosteronu) [82,83]. Augstas estradiola vērtības tiek uzskatītas par kaitīgām vīriešu seksuālajai funkcijai. Ir konstatēts, ka ED pacientiem ar venozu noplūdi ir ievērojami augstāki estradiola rādītāji nekā kontrolē, apstiprinot hipotēzi, ka estradiola līmenis var negatīvi ietekmēt dzimumlocekļa gludo muskuļu darbību [120].
3.1.5.4. Dehidroepiandrosterons
Dehidroepiandrosterona (DHEA) un DHEA sulfāta (DHEA-S) fizioloģiskā loma nav labi izpētīta. DHEA var būt iesaistīta kognitīvās, atmiņas, vielmaiņas, imūnās un seksuālās funkcijās [121]. DHEA ir androgēnu prekursors, ko ražo virsnieru dziedzeri, kas iedarbojas, pārejot uz testosteronu un estradiolu [122]. Ir ziņots, ka DHEA trūkumi vīriešiem ir saistīti ar dažādām zālēm, kā arī endokrīniem, neormonāliem un ar vecumu saistītiem traucējumiem (DHEA nepārtraukti samazinās no 40 vecuma). DHEA-S līmenis bija ievērojami zemāks vīriešiem ar seksuālu disfunkciju, kā noteikts Starptautiskajā erekcijas funkcijas indeksā (IIEF) [119]. Pacientiem ar ED un 1 diabētu bija zemāks DHEA un DHEA-S līmenis, salīdzinot ar diabēta pacientiem bez ED [123]. Arī zemais DHEA un DHEA-S līmenis, bet ne brīvs vai kopējais testosterons, bija stipri saistīts ar ED. Neviens labi izstrādāts klīniskais pētījums nav pilnīgi pamatojis DHEA lomu šajās funkcijās cilvēkiem vai pat DHEA terapijas drošumu un efektivitāti [124]. Mazā pētījumā Reiter un kolēģi [125] izvērtēja DHEA aizvietošanas efektivitāti ED ārstēšanā un konstatēja, ka tas ir saistīts ar augstākiem vidējiem rādītājiem visiem pieciem IIEF domēniem, neietekmējot vidējo PSA vai testosterona līmeni serumā.
3.1.5.5. Vairogdziedzera stimulējošais hormons
Ir pierādīts, ka gan hipertireoze, gan hipotireoze negatīvi ietekmē seksuālo funkciju [126,127]. Ir iespējams, ka androgēnu terapija nebūs veiksmīga, kamēr vairogdziedzera funkcija nav normalizēta. Pārbaudot pacientu klīniskos un hormonālos profilus, skrīnings tiek veikts, iegūstot vairogdziedzera stimulējošā hormona (TSH) vērtību primārajai hipotireozei. Ja ir aizdomas par centrālo hipotireozi, par labāko indikatoru uzskata tiroksīnu (T4) bez seruma [128]. Vīriešiem, kas iesnieguši sākotnējo ED terapiju un terapiju, 4.0% palielināja TSH [129].
3.1.5.6. Folikulu stimulējošais hormons un LH
Seruma LH un folikulu stimulējošā hormona (FSH) noteikšana var būt vērtīga arī vīriešiem ar ED un androgēnu nepietiekamību. Zinot šīs gonadotropīna vērtības, tiks noteikts, vai androgēnu nepietiekamība ir saistīta ar hipogonadotropisko hipogonādismu pret hipergonadotropisko hipogonādismu [82,83].
3.2. Step aprūpe 2: pacientu un partneru izglītība
Partnera seksuālo veselību var ietekmēt pacienta seksuālā disfunkcija [130-134]. Tādējādi būtiska sastāvdaļa androgēnu nepietiekamības pārvaldībā un ED ir pacientu un partneru izglītība, kas ir unikāli pielāgota individuālajām vajadzībām [4]. Izglītības priekšmeti ietver attiecīgās anatomijas un fizioloģijas, attiecīgās patofizioloģijas pārskatu, pilnīgu risku un ieguvumu atklāšanu un atbilstošu cerību apspriešanu ar ārstēšanu. Tiek mēģināts tulkošanas vēstures, fizisko izmeklējumu un laboratorisko testu rezultātus pārvērst saprotamās vadības stratēģijās pacienta un partnera klātbūtnē, ja iespējams, ievērojot un ņemot vērā pacienta un partnera vēlmes pārvaldībai [4].
3.3. Step aprūpe 3: mainīt atgriezeniskos cēloņus
Gan androgēnu nepietiekamība, gan ED ir potenciāli atgriezeniskas, ja var novērst specifiskus potenciāli atgriezeniskus etioloģiskus faktorus. Piemēram, ir pierādīts, ka svara zudums uzlabo testosterona līmeni, samazinot tauku masu un estrogēnu līmeni [135,136]. Izmaiņas var attiekties uz recepšu vai bezrecepšu narkotiku lietošanas maiņu un / vai psihosociālo faktoru maiņu [4].
3.4. Pakāpeniska aprūpe 4: Hormonāla un neormonāla farmakoloģiska ārstēšana
Ir pieejami droši un efektīvi valdības apstiprināti farmakoloģiskie līdzekļi, lai ārstētu androgēnu nepietiekamību un ED atsevišķi. Farmakoloģiskā ārstēšana ir noteikta, ņemot vērā izmaksas un lietošanas ērtumu. Ja jāveic hormonālas asins analīzes pēc izvēles un tiek konstatētas aizdomas par nenormālām hormonālām asins analīzēm, ar pacientu jāapspriež hormonālās terapijas apsvērumi. Hormonālie aģenti [82,83] ietver testosteronu, DHEA, klomifēna citrātu, aromatāzes inhibitorus, 5-alfa reduktāzes inhibitorus, dopamīna agonistus un vairogdziedzera terapijas [82,83]. Androgēnu nepietiekamības gadījumā androgēnu ievadīšanas sistēmas, kas uzskaitītas hronoloģiski, ietver iekšķīgi lietojamo testosteronu [137], intramuskulāras depo injekcijas [138], skruberu transdermālās plāksteru sistēmas [139], nongenital ādas transdermālās plāksteru sistēmas [140], hidroalkoholiskie testosterona gēli, [141,142], lipīgās tabletes [143], un nesen, ilgstošas darbības intramuskulāras depo injekcijas [144]. Nehormonāla ārstēšana ietver vazodilatatorus, piemēram, PDE5 inhibitorus un intrakavernozos / intrauretrālos līdzekļus [145]. Pirms apsvērt androgēnu nepietiekamības ārstēšanu, pacientam jāparādās androgēnu nepietiekamības, PSA un DRE, kas neatbilst prostatas vēzim vai negatīvai prostatas biopsijai, pazīmēm un simptomiem, kā arī krūts vēža anamnēzē.82,83]. Pacientam jāatbilst arī ED definīcijai.4].
3.4.1. Testosterons
Isidori un kolēģi [146] noteica, ka eksogēnais testosterons uzlaboja nakts erekcijas un veiksmīgu starpkultūru skaitu, seksuālās domas, erekcijas funkcijas rādītājus un vispārējo seksuālo apmierinātību vīriešiem ar zemu testosterona līmeni, bet neietekmēja eugonadal vīriešus. Viņi secināja, ka testosterona iedarbība laika gaitā samazinājās un pakāpeniski samazinājās, palielinoties T līmeņa sākotnējam līmenim, un ka nebija pieejami ilgtermiņa dati par drošību [146]. Relatīvās kontrindikācijas, kas jāapsver, ir paaugstināts hematokrīts, aknu darbības traucējumi, LUTS un miega apnoja. Retas blakusparādības ir prostatas lieluma palielināšanās, ko var novērst, lietojot finasterīdu [147,148]. Ir arī ierosināts, ka liels skaits vīriešu ar zemu līdz zemu normālu testosterona līmeni varētu būt noderīgi testosterona skrīningam, ja tie tiek vērtēti ED un ka testosterona terapija var uzlabot PDE5 inhibitoru reakciju [70,71,73].
3.4.2. Dehidroepiandrosterons
Daudzi vīrieši DHEA lieto bez ārsta uzraudzības, jo tas tiek pārdots pāri letei. Saad un kolēģi [122] atzīmēja, ka DHEA papildināšanai bija pozitīva ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, ķermeņa sastāvu, kaulu minerālu blīvumu, ādu, centrālo nervu sistēmu, imūnsistēmu un seksuālo funkciju. DHEA lietošana var būt pamatota novecojošiem vīriešiem ar periodiskiem novērtējumiem, lai saglabātu seruma koncentrāciju fizioloģiskajā diapazonā [149]. Nesenie pierādījumi liecina, ka DHEA ir fizioloģiska loma, mijiedarbojoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz endotēlija [150].
3.4.3. Klomifēna citrāts
Eksogēnais testosterons var būt kaitīgs vīriešiem ar relatīvu neauglību, jo tas nomāc gonadotropīnus [82,83]. Alternatīvi, klomifēna citrāts palielina gonadotropīnus [133] un var būt izdevīga, ja androgēnu nepietiekamība ir saistīta ar hipogonadotropo hipogonadismu. Guay et al [152] un Shabsigh et al [153] lietoja ārpus etiķetes klomifēna citrātu vīriešiem ar hipogonadotropisku hipogonadismu un konstatēja ievērojamu LH un brīvā testosterona palielināšanos un uzlaboja seksuālo funkciju. Erekcijas uzlabošanās bija zemāka vīriešiem ar novecošanos, diabētu, hipertensiju, koronāro artēriju slimību un vairāku zāļu lietošanu. Citā pētījumā ED pacientiem, kas lietoja klomifēnu ierobežotos parametros, uzlabojās seksuālā funkcija jaunākos un veselīgākos ED vīriešos [154].
3.4.4. Aromatāzes inhibitori
Eksogēnā testosterona lietošana palielinās estradiola vērtības aromatizējot. Anastrozols ir spēcīgs, ļoti selektīvs aromatāzes inhibitors, kam nav būtiskas steroīdu hormona agonista vai antagonistu darbības [155]. Nesenā pētījumā anastrozola lietošana palielināja biopieejamā un kopējā testosterona līmeni vecākiem vīriešiem ar vieglu hipogonādismu, kamēr estradiola līmenis saglabājās normāls [156]. Aromatāzes inhibitora terapijas seksuālie ieguvumi tika ziņoti gadījuma ziņojumā, kurā aromatāzes inhibitora lietošana normalizēja testosterona līmeni un uzlaboja seksuālo darbību, iespējams, ar centrālo testosterona / estrogēnu attiecības izmaiņu [157].
3.4.5. 5-alfa reduktāzes inhibitori
Bieži sastopamas androgēnu terapijas blakusparādības ir hirsutisms un pinnes [158]. Efektīvākā farmakoloģiskā terapija, lai samazinātu DHT, ir 5-alfa reduktāzes inhibēšana. Ir pieejamas arī mehāniskās terapijas hirsutismam un aktuālas un sistēmiskas pinnes terapijas.
3.4.6. Dopamīna agonisti
Ir ziņots, ka dopamīna agonisti uzlabo seksuālo funkciju [159] pamatojoties uz pētījumiem, kas liecina, ka seksuālo motivāciju modulē vairākas centrālās nervu sistēmas neirotransmitera un receptoru izmaiņas, ko daļēji izraisa dzimuma steroīdu darbība un centrālais neirotransmitera dopamīns. Dopamīna neirotransmiteru sistēmām var būt izšķiroša nozīme seksuālās uzbudinājuma un uzbudinājuma, garastāvokļa un seksuālās uzvedības centrālajā regulēšanā, jo īpaši motivējošās reakcijās uz nosacītiem ārējiem stimuliem [160-164]. Lai gan to lietošana ir pretrunīga, ir nepieciešams vairāk pētījumu ar dopamīna agonistiem vīriešiem ar androgēnu nepietiekamību un ED.
3.4.7. Vairogdziedzera hormoni
Ja pacientam ar androgēnu nepietiekamību un ED ir vienlaicīga vairogdziedzera anomālija, ir iespējams, ka androgēnu terapija nebūs veiksmīga, kamēr vairogdziedzera stāvoklis nav normalizēts. Vīriešiem, kam diagnosticēta anomālija gan vairogdziedzera funkcijā, gan seksuālajā funkcijā (samazināta dzimumtieksme, ED, priekšlaicīga vai aizkavēta ejakulācija), terapija ar metimazolu (hipertireozei) vai tiroksīnam (hipotireozei), lietojot 8 wk bez terapijas, uzlaboja terapiju. seksuālajā funkcijā [126]. Pētījumos ar dzīvniekiem hipotireoze izraisīja autonomu neiropātiju un endoteliālo disfunkciju, kas negatīvi ietekmēja NO izdalīšanos vai sintēzi no nitrergēniem un endotēlija [127].
3.4.8. Fosfodiesterāzes inhibitori
Perorālie PDE5 inhibitori ir apstiprināti pēc pieprasījuma, un tie ir efektīvi, veicinot un veicinot erekciju pēc seksuālās stimulācijas [145]. Nesenā pārskatā [165], tika parādīta sinerģiska iedarbība uz testosterona terapiju un PDE5 inhibitoru terapijas efektivitāti vīriešiem ar androgēnu nepietiekamību un ED. Pacientiem ar androgēnu nepietiekamību, kad ārstēšana ar testosterona lietošanu vien nespēja, kombinēta ārstēšana ar PDE5 inhibitoru un testosterona gelu uzlabojās erekcijas funkcija [72]. Tāpat vecākiem vīriešiem ar androgēnu nepietiekamību, kuriem neizdevās ārstēt perorālu PDE5 inhibitoru, un kuriem androgēni nebija kontrindicēti, bija uzlabojusies erekcijas funkcija un dzīves kvalitāte, ārstējot to ar testosterona un PDE5 inhibitoru kombināciju [74-76]. Šie rezultāti sniedz klīnisku atbalstu eksperimentālām zināšanām par androgēnu nozīmi gludās muskulatūras funkcijas regulēšanā. Interesanti, ka ilgstoša seksuālās funkcijas uzlabošanās pēc PDE12 inhibitora lietošanas 5 mo ir saistīta ar paaugstinātu testosterona un estradiola attiecību, galvenokārt saistībā ar estradiola līmeņa samazināšanos [166].
3.4.9. Turpmākās stratēģijas
Pacientiem, kuriem tiek veikta hormonu terapija androgēnu mazspējas gadījumā, un ED regulāri jāpārvērtē, lai nodrošinātu optimālu pacienta un ārsta saziņu, lai novērtētu terapijas gaitu un pacienta un partnera seksuālo, vispārējo medicīnisko un psihosociālo statusu [4]. Kopējais testosterons, SHBG, albumīns (ja nepieciešams), PSA un DRE jāveic katru 3 – 6 mo, līdz vērtības ir stabilas un piemērotā diapazonā. Hematokritu un hemoglobulīnu, aknu funkcionālo testu un kaulu blīvuma un lipīdu profila novērtējumus katru gadu jākontrolē. Turpmākie pasākumi nodrošina arī kritisku tālākizglītību, pievēršoties jebkurām attiecīgām pacientu bažām par ārstēšanu, tostarp devu titrēšanu vai medikamentu maiņu. Jākontrolē rūpīgi jānovēro nelabvēlīgas zāļu reakcijas vai zāļu mijiedarbība82,83].
3.5. Step aprūpe 5: Citas procedūras
Vīrieši ar androgēnu nepietiekamību un ED var nereaģēt uz iepriekš apspriestajām intervencēm un, iespējams, būs jāapsver tādas iespējas kā vakuuma erekcijas ierīce, intrauretrāla vai intrakavernozāla alprostadila vai citu vazoaktīvo līdzekļu ievadīšana, vai ķirurģiska iejaukšanās ar dzimumlocekļa protēzēm vai rekonstruktīvo ķirurģiju, piemēram, dzimumloceklis. revaskularizācija [4].
4. Kopsavilkums, secinājumi un nākotnes virzieni
Androgēnu atkarīgie mehānismi, kas regulē dzimumorgānu audu atjaunošanos pieaugušajiem, ir slikti definēti. Molekulāro un šūnu mehānismu raksturojums, ar kuriem androgēni regulē dzimumorgānu audu struktūru un funkciju, sniegtu ievērojamu labumu svarīgu patogēnu procesu zināšanā un izpratnē. Šie mehānismi ir jāizpēta, izmantojot labi izstrādātas eksperimentālas pieejas, lai novērtētu dzimumlocekļa hemodinamikas, audu struktūras un šūnu specifisko biomarkeru izmaiņas. Šādos pētījumos ar dzīvnieku modeļiem tiktu uzsākta jauna dzimumorgānu fizioloģijas izpēte, un tas var sniegt papildu zinātnisku pamatojumu androgēnu saprātīgai lietošanai vīriešu ED ārstēšanā vīriešiem ar androgēnu nepietiekamību. Ņemot vērā sistēmiskās un dzimumlocekļa asinsvadu slimības līdzību un adipogeneses lomu vielmaiņas sindromā, šī pētījuma līnija var arī veicināt turpmāko darbu ar androgēnu lomu sistēmiskā metabolisma un asinsvadu slimībās. Kaut arī NO / cGMP ceļam ir būtiska loma erekcijas fizioloģijā, mūsu zināšanas par lejupējiem notikumiem, kas regulē gēnu ekspresiju dzimumloceklī, labākajā gadījumā ir rudimentāri. Ir vajadzīga jauna pieeja, lai attīstītu labāku izpratni par PDE5 izpausmes un NO / cGMP ceļa aktivācijas mijiedarbību. Androgēnu iedarbība uz dobo un muguras nervu arī ir pelnījusi turpmāku izmeklēšanu, un androgēnu ietekmes noteikšana uz neirotransmitera sintēzi un atbrīvošanu būtu zinātniski un klīniski vērtīga. Visbeidzot, audu remodelēšana pie asinsvadu, trabekulārā un tunikas albuginea līmeņa ir ārkārtīgi svarīga, lai saprastu attiecības starp androgēnu deficītu un venozo noplūdi un tās atjaunošanu ar androgēnu ārstēšanu.
Abi androgēnu nepietiekamības un ED apstākļi ir ļoti izplatīti medicīniski traucējumi gados vecākiem vīriešiem, kam ir saistīti vairāki riska faktori. Laba klīniskā prakse prasa izmantot atbilstošas soli aprūpes stratēģijas pacientu un mērķa vadībai. Nākotnē, visticamāk, tiks veikti jauni fundamentālie zinātnes pētījumi, kas novedīs pie jaunu ārstēšanas stratēģiju. Šādā veidā vairākumam cietušo pacientu (un partneru) vadība var tikt nodrošināta drošāk un efektīvāk. Ir gandarīts, ka ir daži, kas apgalvo, ka androgēnu loma ED pārvaldībā ir maza vai vispār nav. Patiešām, veselīgs skepticisms ir pamatots, bet ir jāuztur atklāts prāts un jāizvērtē pierādījumi, pieņemot šādu svarīgu zinātnisku spriedumu. Klīnisko datu parādīšanās no labi izstrādātiem pētījumiem ir pamats pierādījumiem balstītai medicīnai. Mums ir jāatzīst, ka cilvēkiem ir vairāki androgēnu radīšanas ceļi, ne tikai endokrīno dziedzeru, bet arī perifērijā. Jāatzīmē, ka ziņots, ka „aizmugures durvju” biosintētiskais ceļš 5α-DHT no progesterona ražošanai tika ziņots tikai nesen [167]. Galu galā gan ārstu, gan zinātnieku kopīgais un saistošais mērķis ir attīstīt labāku izpratni par androgēnu un erekcijas funkciju nozīmi cilvēka veselībā un spēt nodrošināt vislabākās ārstēšanas stratēģijas pacientiem, kuriem ir androgēnu deficīts, un ED.
Uzņemiet mājās ziņojumu
Abi androgēnu nepietiekamības un ED stāvokļi ir ļoti izplatīti medicīniski traucējumi vecāka gadagājuma vīriešiem ar saistītiem vairākiem riska faktoriem. Laba klīniskā prakse prasa izmantot atbilstošas soli aprūpes stratēģijas pacientu un mērķa vadībai. Nākotnē, visticamāk, tiks veikti jauni fundamentālie zinātnes pētījumi, kas novedīs pie jaunām, drošām un efektīvām ārstēšanas stratēģijām. Klīnisko datu parādīšanās no labi izstrādātiem pētījumiem ir pamats pierādījumiem balstītai medicīnai. Mums ir jāatzīst, ka cilvēkiem ir vairāki androgēnu radīšanas ceļi, ne tikai endokrīno dziedzeru, bet arī perifērijā. Galu galā gan ārstu, gan zinātnieku kopīgie un saistoši mērķi ir labāk izprast androgēnu lomu cilvēka veselībā un nodrošināt vislabākās ārstēšanas stratēģijas pacientiem, kuriem ir androgēnu deficīts.
Zemsvītras piezīmes
Atklāšana
Šo darbu atbalstīja Nacionālie veselības institūti. Autori nav atklājuši.
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
;
