Smadzeņu norepinefrīns atkārtoti atklāts atkarības pētījumos (2008)

Jau sen ir aizdomas, ka smadzeņu norepinefrīns (NE) spēlē nozīmīgu lomu atkarībā, bet pēdējo gadu laikā šo viedokli lielā mērā aizēnoja ievērojama uzmanība citām smadzeņu sistēmām, kas saistītas ar atkarību, piemēram, dopamīns un glutamāts, un vēl nesen, oreksīns (1, 2). Tomēr jaunie pētījumi ir sākuši mainīt šo tendenci, sniedzot pārliecinošus pierādījumus par NE nozīmi atkarībā, kā to liecina 2 raksti pašreizējā jautājumā (Schank et al., Zachariou et al.).

Agrīnās NE un atkarības pētījumi bija vērsti uz opiātiem un opiātu izdalīšanos. Opiāti stipri inhibē NE locus coeruleus (LC) neironu impulsa aktivitāti, un opiātu izdalīšanās spēcīgi aktivizē šīs šūnas, kā rezultātā tiek uzskatīts, ka LC ir svarīga loma opiātu ļaunprātīgā izmantošanā. Tomēr LC bojājumi vai to projekcijas neietekmē fiziskas vai averīvas akūtas opiātu izdalīšanās pazīmes (\ t3, 4). Protams, ļoti paaugstināta LC neironu aktivitāte izstāšanās laikā ietekmē uzvedību, bet šīs sekas ir neskaidras.

Nesenie pētījumi liecina, ka NE neironi, izņemot LC, ir svarīgi opiātu ļaunprātīgas izmantošanas gadījumā. Tādējādi beta adrenoreceptoru stimulācija stria terminalis (BNST) gultnes kodolā ir būtiska opiātu izdalīšanās aversivitātei; šī NE galvenokārt rodas no A1 un A2 NE šūnām, nevis LC (4). Tika konstatēts, ka tas pats NE ievads un receptors BNST ir būtisks stresa izraisītas trauksmes (5), kas liecina, ka opiātu izdalīšanās aversivitāte var būt saistīta ar atcelšanu izraisītu trauksmi (skatīt. \ t Skaitlis 1 ilustrē NE ievadi BNST).

 

Skaitlis 1

Shēma, kas ilustrē NE projekcijas uz BNST žurku smadzenēs un turpmākās izejas no BNST uz citiem limbiskās sistēmas reģioniem. Opioīdu atsaukšanas gadījumā NE neironu aktivācija NTS un A1 šūnu grupās uzlabo NE izdalīšanos ...

Mazāk pētījumi ir pētījuši smadzeņu NE iesaistīšanos stimulantu ļaunprātīgā izmantošanā. Viens no šī raksta pantiem paplašina NE analīzi un atkarību psihostimulantu ļaunprātīgā izmantošanā, un dažas no tām pašām tēmām parādās kā opiātu ļaunprātīgas izmantošanas gadījumā. Neraugoties uz labi zināmo atalgojuma / pastiprinošo iedarbību, akūta kokaīna iedarbība ir arī spēcīgs anksiogēnisks līdzeklis (6). Schank et al. (pg * no šī jautājuma) izmanto elegantu, nesen izstrādātu dopamīna-beta-hidroksilāzes (DBH) knock-out peli, lai parādītu, ka centrālā NE ir nepieciešama šādai kokaīna izraisītai trauksmei. Šim dzīvnieku modelim trūkst DBH enzīmu, kas ir būtisks NE iegūšanai no dopamīna. Izmantojot standarta trauksmes testu (paaugstinātu plus labirints), pētnieki konstatēja, ka DBH izspiešana nerada trauksmes reakciju uz akūtu kokaīna injekciju, bet savvaļas tipa pelēm. Svarīgi, ka šo DBH izjaukšanas trauksmi varētu izglābt, lietojot DOPS, savienojumu, ko var pārvērst NE bez DBH nepieciešamības un nemainot dopamīna līmeni. Neparastā, bet spēcīgā izlaušanas pētījuma posmā pētnieki apstiprināja iepriekš minētos rezultātus ar farmakoloģiskām manipulācijām savvaļas tipa pelēm, parādot, ka DBH inhibitora disulfirāms vai beta adrenoceptoru antagonists propranolols, bet ne alfa1 vai alfa2 adrenoceptoru antagonisti, radīja līdzīgs uzvedības rezultāts. Tādējādi šie pētījumi liecina, ka kokaīna anksiogēnā iedarbība vismaz daļēji ir saistīta ar NE iedarbību uz beta adrenoreceptoriem. Šie rezultāti atbilst daudziem iepriekšējiem konstatējumiem, kas saista paaugstinātu smadzeņu NE un trauksmi. Svarīgi, ka šie rezultāti arī atgādina konstatējumus, ka paaugstināta trauksme, pārtraucot opiātu vai kokaīnu, ir atkarīga no beta receptoru stimulācijas (7). Kā norāda autori, šī atcelšanas izraisīta trauksme var būt vieta, kur viņu konstatējumi ir visbūtiskākie klīniskajai ārstēšanai. Tā kā atsaukšanas novēršana ir dzinējspēks recidīvam abstinences laikā, ārstēšana, kas ierobežo NE saistīto trauksmi, var pagarināt abstinenci un samazināt recidīvu. Šis secinājums saskan ar iepriekšējiem konstatējumiem, ka stresa izraisīta kokaīna atjaunošanas atjaunošana tiek bloķēta arī beta adrenoreceptoru antagonistu terapijas rezultātā (8).

Šī saikne starp akūtas kokaīna un kokaīna lietošanas pārtraukuma trauksmi sākumā ir paradoksāli - kāpēc akūtam kokaīnam būtu reakcija, kas atgādina reakciju uz kokaīna lietošanu? Šādu noradrenerģiju izraisītu trauksmes reakciju šūnu substrātu noteikšana būs svarīgs darbs nākotnē. Neatkarīgi no šūnu mehānisma, kas ir šo trauksmes reakciju pamatā, tās ir nozīmīgas, jo tās ilustrē vēl vienu paradoksālu problēmu, kas var sniegt ieskatu svarīgos kokaīna lietojuma aspektos. Tas nozīmē, ka papildus tās hedoniskajām un pastiprinošajām darbībām akūtais kokaīns rada trauksmi, ti, atsaukšanu līdzīgu reakciju. Vēlme izvairīties no atteikuma izraisītas trauksmes var novest pie kokaīna tieksmes un uzņemšanas, radot papildu trauksmi un atkal saistot to ar vēlēšanos. Tādējādi līdzīgas bažas, ko rada akūta kokaīna un kokaīna lietošana, var radīt pozitīvu atgriezenisko saiti, kas var būt pamatā dažiem viltīgākiem un klīniski nozīmīgākajiem kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas aspektiem. Tas liek domāt, ka ārstēšana ar NE izraisītu trauksmi, kas saistīta ar akūtu kokaīnu un kokaīna lietošanu, var būt klīniski izdevīga.

Viens neatrisināts jautājums šajā pētījumā ir tas, kur NE darbojas, lai vadītu nemieru vai stresu saistītu reakciju uz kokaīnu. Iepriekšējais darbs liecina, ka paplašinātā amygdala ir laba iespēja, īpaši BNST. Delfs et al.4) parādīja, ka beta adrenoktoru stimulācija BNST ir būtiska akūtu opiātu izdalīšanās aversiskumam, un saistītais NE avots ir medulāri A1 un A2 neironi. Turpmākie pētījumi parādīja, ka šis pats ceļš ir nepieciešams, lai atjaunotu kokainu vai opiātu meklēšanu (9). Kā minēts iepriekš, tas pats ceļš arī ir cieši saistīts ar stresa izraisītu trauksmes reakciju (5). Tādējādi medulārās NE projekcijas paplašinātajā amygdalā ir nozīmīgi iesaistītas šajās trauksmes / stresa reakcijās, kas saistītas ar narkotiku recidīvu. Viens svarīgs Schank et al pētījuma pagarinājums būtu noteikt, vai šis ceļš ir iesaistīts arī akūtas kokaīna anksiogēnajā iedarbībā; šāds konstatējums vēl vairāk nostiprinātu saikni starp trauksmi, kas saistīta ar akūtu kokaīnu un izņemšanu, un koncentrēt pētījumus par šo trauksmes reakciju mehānismu un ārstēšanas turpmāku noskaidrošanu.

Kā minēts iepriekš, viens svarīgs neatrisināts jautājums ir tas, kā kokaīns un opioīdi rada izmaiņas NE neironiem, lai mainītu saistītās uzvedības reakcijas uz stresu un nemieru. Stresam un trauksmei ir precīzi definēta un plaša saikne ar narkomāniju, sākot no recidīviem līdz atkarībai no neaizsargātības. Tāpēc izpratne par atkarību izraisošo medikamentu radītajām molekulārajām adaptācijām NE neironiem var atklāt molekulārus mērķus, lai attīstītu atkarības kontroles terapijas. Šajā apjomā Zachariou et al (*) dokuments ir svarīgs solis šajā virzienā. Pamatojoties uz labi konstatēto saistību starp adenililciklāzes (AC) aktivitātes izmaiņām, NE neironu aktivitāti un hronisku morfīna izraisītu atcelšanas sindromu, šie autori izmantoja peles ar ģenētiskām izdalēm divos no trim AC izoformas, kuras aktivizē kalcija / kalmodulīns, AC1 un AC8. Turklāt tika pārbaudīta pele, kas saglabā AC1 un AC8 dubultu dzēšanu. Lai gan konstatējumi ar AC1 + AC8 izsitošajām pelēm (KO) daļēji sajaucās ar kompensējošām izmaiņām, katra izozīma viena dzēšana radīja konsekventu fenotipu, kas bija relatīvi rezistents pret hroniskas morfīna iedarbību, ieskaitot samazinātu naloksona nogulsnēšanos un samazinātu potenciju. bazālo šaušanas ātrumu un forskolīna inducēto LC NE neironu šaušanu. Turklāt AC neironu un AC1 KO pelēm tika samazināta tolerance LC neironiem, ko inhibē mu opioīdi. Svarīgi ir tas, ka morfīna akūtā pretsāpju iedarbība un tolerances attīstība pret morfīna izraisītu pretsāpju iedarbību bija neskarta visos trīs KO genotipos. Šie dati ļoti labi apstiprina AC lomu morfīna izraisīta atcelšanas sindroma regulēšanā un saistību starp AC aktivitāti un morfīna izdalīšanos.

Varbūt vissvarīgākais Zachariou et al. ir pirmais mēģinājums ekrāna gēnu ekspresijas modeļus ekstrahēt ar morfīna izdalīšanās iespējamām korelācijām. Tas ir grūts uzdevums daudzu iemeslu dēļ, tostarp audu un individuālās uzvedības neviendabības dēļ. Tomēr, salīdzinot morfīna izraisīto gēnu ekspresijas izmaiņu profilu starp genotipiem, kas uzrāda atšķirīgas fenotipiskas uzvedības un elektrofizioloģiskas atbildes uz hronisku morfīnu, varētu noteikt morfīna izraisītas izmaiņas, kas saistītas ar atcelšanu. Diemžēl, lai gan šis pirmais drosmīgais mēģinājums šādu plašu ģenētisko profilu noteikšanai, atklāja interesantus atšķirības starp genotipiem, no kuriem daudzi bija saskaņā ar cerībām, kas balstās uz iepriekšējiem pētījumiem, tomēr tas neatklāja nelielu skaitu skaidru kandidātu, kas bija vērsti uz nākotni pētījumi. Retrospektīvi, iespējams, ir pārāk optimistiski sagaidīt, ka pat šajā ziņojumā radītā iespaidīgā datu bāze satur pietiekamu informāciju, lai identificētu kritiskos kopējos faktorus, kas regulē sarežģītu uzvedību, piemēram, opiātu izņemšanu; īpaši ņemot vērā, ka izmantotais ģenētiskais modelis bija AC izozīmu kodējoša gēna konstitūcijas dzēšana un ka dzēšana bija visā smadzenēs un nebija specifiska LC. Protams, risinājums ir tas, ka šis ziņojums ir svarīgs pirmais solis turpmākajos pētījumos, izmantojot papildu ģenētiskās pieejas, lai tālāk izolētu un novērtētu genoma komponentus, kas var spēcīgi regulēt hronisku opioīdu izraisīto atsaukšanas fenotipu.

Zemsvītras piezīmes

Atsauces