Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLOS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 absolventu programma neirobioloģijā un uzvedībā, Vašingtonas Universitāte, Sietla, Vašingtona, Amerikas Savienotās Valstis,
2 Biochemijas un Howard Hughes medicīnas institūts, Vašingtonas Universitāte, Sietla, Vašingtona, Amerikas Savienotās Valstis
Neiromediatoru dopamīns (DA) ir būtisks, lai mācītos Pavlovijas bailēs paradigma, kas pazīstama kā bailes pastiprināts pārsteigums (FPS). Peles, kurām nav spēju sintezēt DA, nespēj uzzināt par saistību starp kondicionēto stimulu un baiļu izraisošo kājām. Agrāk mēs pierādījām, ka DA sintēzes atjaunošana ventrālās tegmentālās zonas (VTA) neironiem bija pietiekama, lai atjaunotu FPS. Šeit mēs izmantojām mērķa selektīvu vīrusu atjaunošanas pieeju, lai noteiktu, kuras mezokortikolimbiskās smadzeņu reģioni, kas saņem DA signālu no VTA, pieprasa DA FPS. Mēs pierādām, ka DA sintēzes atjaunošana gan basolaterālajai amigdaļai (BLA), gan kodolam accumbens (NAc) ir nepieciešama FPS ilgtermiņa atmiņai. Šie dati sniedz būtisku ieskatu no dopamīna atkarīgajām shēmām, kas iesaistītas ar bailēm saistītās atmiņas veidošanā.
Ievads
DA sintezē neironi diskrētās kodolās smadzenēs, ieskaitot hipotalāmu, ožas spuldzi un vēdera vidus smadzenes [1]. DA neironiem ventrālā vidus smadzeņu projekta VTA ietvaros, limbiskajās smadzeņu zonās, kas ir svarīgas bailēm, piemēram, prefrontāla garoza, hipokamps, amygdala un NAc [1], [2], [3]. Atbilstoši DA lomai bailes kondicionēšanā DA neironu šaušanas ātrumu maina bailes izraisošie stimuli, kā arī norādes, kas paredz vidusmēra rezultātus [4], [5], [6]. Turklāt, reaģējot uz bailīgajiem stimuliem vai stresa situācijām, DA līmenis palielinās vairākos limbiskajos smadzeņu reģionos [7], [8], [9], [10] un DA funkcijas farmakoloģiskās un ģenētiskās manipulācijas var traucēt mācīšanos bailes kondicionēšanas paradigmās [11], [12], [13], [14].
Pavlovijas bailēs kondicionējot neitrālu kondicionētu stimulu, piemēram, gaismu, savieno pārsteidzošs bez nosacījumiem, piemēram, kājām. Pēc apmācības vien nosacītā stimulatora prezentācija izraisa bailes atbildes [3]. FPS ir vispārpieņemts Pavlovijas bailes kondicionēšanas paradigma, kurā mācīšanās tiek vērtēta ar akustisku pārsteidzošu atbildes reakciju [15]. Mēs iepriekš esam pierādījuši, ka DA neironi VTA ir pietiekami, lai mācītos FPS paradigmā [12]. Turklāt mēs pierādījām, ka DA BLA ir pietiekams, lai radītu īstermiņa atmiņu (STM), bet ne ilgstošu atmiņu (LTM) no cue-shock asociācijas. No atlikušajiem VTA DA neironu mērķiem NAc saņem lielāko inervāciju un tāpēc bija galvenā kandidātu vietne LTM veidošanai FPS [2].
Plaša literatūra atbalsta DA lomu NAc asociācijas mācību procesos atalgojuma paradigmās [16]. Pašlaik nav skaidrs, vai DA ir NAc ir svarīga arī mācībām Pavlovijas bailēs. Tomēr pētījumi ir parādījuši, ka DA līmenis palielinās NAc, reaģējot uz briesmīgajiem stimuliem un prognozējošām norādēm [10]. Turklāt NAc ir stipri innervēta ar BLA [16], [17], kodolu, kas ir būtisks bailes kondicionēšanai, un DA atvieglo neironu funkciju gan NAc, gan BLA [18], [19], [20], [21] ]. Tāpēc ir iespējams, ka savienojums starp BLA un NAc, un DA signālierīcēm abos šajos reģionos ir nepieciešams, lai Pavlovijas bailes kondicionētu.
Lai noskaidrotu, vai DA ir nepieciešams NAc un BLA LTM Pavlovijas bailes kondicionēšanā, mēs izmantojām dopamīna deficīta (DD) peles modeli, kam trūkst spējas sintezēt DA sakarā ar loxP sānu transkripcijas / translācijas apstāšanās ievietošanu kasetne tirozīna hidroksilāzes (Thfs) gēnā [22]. Cre rekombināzes klātbūtnē DA signalizāciju var selektīvi atjaunot uz noteiktiem mērķa reģioniem, reaktivējot Thfs aleli, noņemot apturēšanas kaseti. Mēs izmantojām retrogradiāli tirgotu vīrusu, kas ekspresēja Cre rekombināzi, lai selektīvi atjaunotu DA vai nu tikai NAc, vai gan NAc, gan BLA. Mūsu rezultāti liecina, ka DA ir NA un BLA pietiek, lai izveidotu LTP FPS.
rezultāti
TH atjaunošana virāli glābtās DD pelēm
Lai noteiktu, kur smadzenēs DA ir nepieciešama LTM veidošanai FPS, DA funkcija tika atjaunota DD pelēm, injicējot CAV2-Cre rekombināzi. Šis vīruss selektīvi inficē neironus un tiek retrogradi transportēts no injekcijas vietas [23]. Ja DD pelēm tiek injicēts DA neironu mērķa kodols, šis vīruss tiks pārdots atpakaļ uz ventrālā vidus smadzeņu DA neironiem, kur tas izgaismo fleksēto apturēšanas kaseti, tādējādi atkal aktivizējot Th gēnu, atjaunojot TH ražošanu un ļaujot DA ražošanai izmantot tikai DA. atlasītie mērķi [22]. Šo metodi mēs izmantojām divās atsevišķās peles grupās. Tā kā NAc ir lielākais VTA [2] DA neironu mērķis, mēs pieņēmām, ka šis kodols var būt būtisks LTM veidošanai FPS; tādēļ CAV2-Cre divpusējas injekcijas tika veiktas vienā valstī. Mēs arī pārbaudījām hipotēzi, ka DA var būt nepieciešama vairākos VTA mērķos LTM. Lai to pārbaudītu, tika veiktas divpusējas injekcijas gan DD, gan DD pelēm.
Imūnhistoķīmija tika izmantota, lai apstiprinātu TH funkcijas atjaunošanu ar vīrusu injicētām DD pelēm (1 attēls). Kā gaidīts, kontroles pelēm NAc bija spēcīgs signāls TH, kas bija lokalizēts ar DA transporteri (DAT) (1A – D attēls). TH tika konstatēts arī kontroles peles BLA (1E attēls); tomēr DAT imunoreaktivitāte BLA bija ļoti zema un tāpēc nav parādīta. Imūnhistoķīmija tika veikta arī uz smadzeņu audiem no neinjicētām DD pelēm (1 attēls F – J). Nav konstatējams TH signāls NAc (1F, G attēls), tomēr DAT iekrāsošanās bija (1H attēls, I). DD pelēm BLA bija arī lielā mērā bez TH krāsošanas (1J attēls).
Skaitlis 1
TH selektīva atjaunošana virāli glābtās DD pelēm.
Imūnhistoķīmija no NAc injicētajām DD pelēm parādīja, ka TH lielā mērā tika atjaunota NAc (1K – N attēls). Nav konstatējama THC ar NAc injicēto DD pelēm (1O attēls). Dubultā glābšana NAc un BLA izraisīja spēcīgu signālu TH NAc (attēls 1P – S) un spēcīgu TH signālu BLA (1T attēls). Šie dati liecina, ka CAV2-Cre vīrusu injekcija bija ļoti efektīva, lai atjaunotu TH ekspresiju, kas raksturīga injicētajiem smadzeņu reģioniem.
Lai apstiprinātu, ka TH vīrusu glābšana noveda pie DA atjaunošanas injicētajās DD pelēm, mēs noteicām DA, DA metabolītus un norepinefrīnu, izmantojot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju (HPLC; 1 tabula). Šajā eksperimentā mēs veicām glābšanu vai nu NAc, vai amygdala, lai arī noteiktu, vai TH glābšana vienā DA projekcijas mērķī ietekmētu DA līmeni citā, neinjicētā reģionā. Mēs noskaidrojām, ka dopamīna deficīta DD pelēm bija 0.51% kontroles DA līmeņos NAc un 1.39% no kontroles līmeņiem amygdalā. NAc izglābtām DD pelēm bija DA līmenis, kas bija 34.0% no kontroles NAc; tomēr DA līmenis amygdalā bija tāds pats kā neinjicētiem DD līmeņiem (1.57%). Amygdala izglābtām DD pelēm bija DA līmenis amygdalā, kas bija 38.4% no kontroles, tomēr DA līmeņi NAc bija tādi paši kā neizglābtie DD līmeņi (0.46%). Šie rezultāti parāda, ka vīrusa mediēta TH glābšana izraisa paaugstinātu DA līmeni DD peles injicētajos mērķa reģionos.
Turklāt vīrusa injicēšana vai nu NAc, vai amygdala neizraisīja DA līmeņa paaugstināšanos otrajā mērķī. Visbeidzot, tā kā TH izpaužas DD peles [24], [25] noradrenerģiskajos neironos, mēs noteicām nelielu TH, kas redzams BLA IHC, DD pelēm, lai noradrenerģiskos aksonus. Norepinefrīna klātbūtne ne glābto DD peles BLA tika apstiprināta ar HPLC (1 tabula).
Tabula 1
HPLC, DA, NE un DA metabolītu kvantitatīva noteikšana.
Dopamīns ir nepieciešams NAc un BLA ilgtermiņa atmiņai
Baiļu izraisīts pārsteigums ir Pavlovijas kondicionēšanas veids, kurā nosacīts stimuls izraisa akustiskās pārsteiguma reakcijas palielināšanos [15]. Lai nodrošinātu, ka selektīva DA atjaunošana tikai uz NAc vai tikai uz NAc un BLA nepasliktina pašu akustisko pārsteiguma reakciju, kontroles un izglābtajām DD pelēm tika ģenerētas pārsteiguma reakcijas līknes (2.A attēls). Divvirzienu atkārtotu mērījumu dispersijas analīze (RM ANOVA) atklāja būtisku skaņas intensitātes ietekmi (F(4,172) = 37.1, p<0.01), bet ne grupu pēc ārstēšanas mijiedarbības. DA funkcijas traucējumi var izraisīt arī atšķirības sensoru motoru vārtos, kas var pasliktināt FPS [15], [26]. Lai analizētu sensoromotoru slēgšanu, visas peles tika pārbaudītas vairākos līmeņos pirmspulsa kavēšanas (PPI) paradigmā (2.B attēls). Nozīmīga ietekme bija pirmspulsa intensitātei (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), bet nebija grupu pēc ārstēšanas mijiedarbības. Šie rezultāti parāda, ka mūsu eksperimentālo manipulāciju izraisītā DA signalizācijas selektīva glābšana uz NAC jeb NAc un BLA nemainīja akustisko satriecošo reakciju vai sensoromotoru slēgšanu. 2. attēls. LTM pietiek ar DA atjaunošanu gan NAc, gan BLA. par FPS. Peles tika pakļautas baiļu kondicionēšanas paradigmai (2.C attēls). Apmācības laikā pelēm tika veikti 30 izmēģinājumi, kuros 10 sekunžu gaismas signāls tika savienots pārī ar vieglu pēdas triecienu (0.5 s, 0.2 mA). Īstermiņa atmiņa (STM) tika pārbaudīta 10 minūtes pēc treniņa un LTM tika pārbaudīta 24 stundas vēlāk. Pirms kondicionēšanas starp grupām nebija būtisku atšķirību. Pēc apmācības STM tika pilnībā atjaunots DD pelēm, atjaunojot NAc un BLA. STM ar NAc injicētām DD pelēm bija traucēta, tomēr šis efekts nesasniedza nozīmīgumu; tomēr tām bija ievērojami mazāk LTM nekā kontroles pelēm (p<0.05; Bonferroni pēctests). LTM tika pilnībā atjaunots līdz kontroles līmenim DD pelēm, kuras abpusēji injicētas gan NAc, gan BLA. Nebija būtisku atšķirību starp grupām uzvedības reakcijā uz pēdas triecienu (2.D attēls). Šie dati parāda, ka DA NAc un BLA ir pietiekama, lai atvieglotu LTM FPS.
diskusija
Domājams, ka DA veicina konsolidāciju un LTM veidošanos galvenajos limbiskajos smadzeņu reģionos, piemēram, amygdala, NAc un hipokampā [27], [28], [29], un iepriekšējie pētījumi liecina par DA lomu Pavlovijas bailēs, 13]. Agrāk mēs pierādījām, ka DA ir būtiska, lai stabilizētu atmiņas izsekojamību FPS paradigmā [12]. Turklāt DA funkcijas atjaunošana uz mezokortikolimbisko ķēdi, kas izriet no VTA, bija pietiekama, lai atjaunotu STM un LTM FPS, taču atjaunošana tikai BLA tikai atjaunoja STM [12]. Tomēr DA darbības vietas, kas nepieciešamas LTM veidošanai šāda veida mācībās, nebija zināmas. Šeit mēs parādām, ka DA sintēzes atjaunošana NAc un BLA ir pietiekama LTM attiecībā uz FPS. Mēs arī konstatējam, ka TH līdz DA neironiem, kas projicē uz NAc, nebija tik efektīvi, lai glābtu STM kā BLA atjaunošanu [12] vai atjaunotu gan BLA, gan NAc. Tas liecina, ka NAC varētu būt svarīgāka LTM veidošanai nekā STM.
Viens no potenciālajiem brīdinājumiem vīrusu atjaunošanas pieejai ir tāds, ka DA neironi varētu nosūtīt nodrošinājuma projekcijas vairāk nekā vienam mērķim. Tādējādi vīrusa injicēšana NAc varētu atjaunot TH, un līdz ar to DA, BLA. Mūsu imūnhistoķīmijas rezultāti liecina, ka DA neironi, kas innervē NAc, ir atšķirīga populācija no tiem, kas inervē BLA, jo vīrusa injicēšana vienā smadzeņu reģionā uzlaboja TH krāsošanu tikai šajā reģionā. HPLC rezultāti nostiprina šo argumentu, jo DA līmeņi ir paaugstināti NAc glābto DD peles NAc, nevis amygdalā. Šie konstatējumi atbilst daudziem pētījumiem, kuros ir izpētīta DA neironu heterogenitāte, pamatojoties uz projekcijas mērķi [30], [31], [32], [33].
Risinājumi un mehānismi, kas pamato DA nepieciešamību gan NAc, gan BLA par Pavlovijas bailēm, paliek neatrisināti. Interesanti, ka BLA nosūta projekcijas uz NAc [16], [34], un šīs sinapses var pakļaut ilglaicīgai potencēšanai, būtiskai mācīšanās un atmiņas šūnu korelācijai [35]. Turklāt DA atvieglo LTP BLA un NAc [18], [21]. Tādējādi Pavlovijas bailes kondicionēšanas laikā ir iespējams, ka DA BLA atvieglo glutamatergisko piramīdo šūnu aktivitāti [19], [20], [36], ieskaitot tās šūnas, kas projektē NAc [34], bet DA NAC veicina BLA LTP uz NAc sinapsēm, tādējādi veicinot LTM veidošanos. Precīzas DA atkarīgo notikumu laika noteikšana BLA un NAc FPS uzlabos mūsu izpratni par šo procesu.
Materiāli un metodes
Ētikas paziņojums
Visas peles tika ārstētas saskaņā ar Valsts Veselības institūtu noteiktajām vadlīnijām un procedūras ar pelēm apstiprināja Vašingtonas Universitātes Institucionālā dzīvnieku kopšanas un lietošanas komiteja (2183-02).
Dzīvnieki un ārstēšana
DD peles tika radītas, kā aprakstīts [22]. Īsumā, DD (Thfs / fs; DbhTh / +) pelēm ir divas inaktivētas tirozīna hidroksilāzes (Th) alēles, kuras var nosacīti atjaunot ar Cre rekombināzi. DD pelēm ir viens neskarts dopamīna β-hidroksilāzes (Dbh) alēle un viena Dbh alēle ar mērķa Th gēna ievietošanu, lai varētu normāli ražot norepinefrīnu [24], [25]. Kontroles dzīvniekiem ir vismaz viens neskarts Th alēle un viens neskarts Dbh alēle. Vīriešu un sieviešu pelēm tika veikta izturēšanās pārbaude 2 – 6 mēnešu vecumā. Visas peles tika novietotas zem 12 12 (gaismas: tumšā) cikla temperatūras kontrolētā vidē ar pārtiku (5LJ5; PMI barotnes, St Louis, MO) un ūdeni, kas pieejama ad libitum. Visi uzvedības eksperimenti tika veikti gaismas cikla laikā. Tā kā DD pelēm ir stipra hipofagiska iedarbība, 3 mg / kg 4 mg / kg devā 50 µl / g tilpumā ievadīja katru dienu (intraperitoneāli) 33, 10-dihidroksi-L-fenilalanīnu (L-Dopa), sākot no aptuveni pēcdzemdību dienas. 25 [XNUMX]. Pēc vīrusu injekcijas DD pelēm tika veikta ikdienas L-Dopa injekcija, līdz tās varēja pienācīgi ēst bez papildu L-Dopa terapijas.
Vīrusu injekcijas
Isoflurāns (1.5 – 5%) - anestēzētas peles tika ievietotas stereotaksiskajā instrumentā (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Lai atjaunotu Th gēnu funkciju tikai kodolkrūmos, rekombinants CAV2-Cre vīruss (titrēts ar 2.1 × 1012 daļiņām / ml) tika injicēts divpusēji (koordinātas mm: 1.7 priekšpusē Bregma, 0.75 sānu līdz viduslīnijai, 4.75 ventrālai pret Bregmu; 0.5 µl / puslode) DD un kontroles pelēm. Divkāršai DA atjaunošanai uz NAc un BLA CAV2-Cre vīruss tika ievadīts divpusēji NAc, kā minēts iepriekš, un BLA (koordinātas mm: 1.5 aizmugurē Bregma, 3.25 sānu līdz viduslīnijai, 5 ventrālai pret Bregma; 0.5 µl / puslode) DD un kontroles pelēm. Ir publicēts sīks šīs vīrusa vektora apraksts [22]. Vīrusi tika injicēti 10 minūšu laikā, izmantojot 32 gabarīta šļirces adatu (Hamilton, Reno, NV), kas piestiprināta pie mikroinfūzijas sūkņa (WPI, Sarasota, FL). Kontroles peles no NAc un dubultās glābšanas kohortas tika apkopotas vienā grupā un neatšķīrās nevienā uzvedības parametrā.
Aparatūra
Lai novērtētu prepulsijas inhibīciju, pārsteidzošu reakciju un bailes pastiprinātu pārsteigumu, tika izmantotas skaņu mazinošas pārsteiguma kameras (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA), kā aprakstīts [12]. Atbildes maksimālā amplitūda tika izmantota, lai aprēķinātu prepulsijas inhibīciju, atbildes reakcijas pret bailēm, bailes potenciālu pārsteigumu un šoka reaktivitāti. Skaņas līmeņi tika pārbaudīti, izmantojot skaņas līmeņa lasītāju (RadioShack, Fort Worth, TX). Kalibrēšanas vienība tika izmantota, lai nodrošinātu nevainojamu reakciju rādījumu integritāti (San Diego Instruments, San Diego, CA). 8 vatu spuldze tika uzstādīta uz aizmugurējās sienas aizmugurējās sienas, lai to izmantotu kā cue.
Sākuma reakcijas līknes
Pēc 5-min pieradināšanas perioda dzīvniekiem tika piedāvātas 10 pētījumu sērijas ar pieaugošiem skaņas impulsu līmeņiem: no nulles, kurā nebija skaņas, līdz 105 dB, ar 30 sekunžu ITI. Visi skaņas impulsi bija 40 msec.
Pirms impulsa inhibēšana
PPI tika mērīts, kā aprakstīts [12]. Īsumā, pēc pieradināšanas perioda, pelēm tika prezentēti 5, 40-msec, 120-dB, pulsējoši pētījumi. Pēc tam pelēm tika iesniegti pētījumi ar 50 vai nu ar pēkšņu pulsu testu, vienu no trim iepriekšējiem pētījumiem (5, 10 un 15-dB virs fona), vai nulles izmēģinājumu, kurā nebija akustiskā stimula. Prepulsa inhibīcija tika aprēķināta katram iepriekšējas koncentrācijas līmenim, izmantojot šādu formulu:% inhibīcija = [(vidēja atbildes reakcija uz priekšlaicīgas izmeklēšanas / vidējas atbildes reakcijas uz pulsa vienīgo izmēģinājumu) × 100].
Bailes-pastiprināts pārsteigums
Visas peles tika pārbaudītas, izmantojot 3 dienas FPS paradigmu, kā aprakstīts [12]. Īsumā, sākumā, pelēm tika dota pseido-nejauši sakārtota 20 pētījumu sērija, vienmērīgi sadalot cue un no cue apstākļus. 2 dienā 30 sekunžu gaismas 2 pāris (10 min vidējais ITI) tika saņemts ar 0.2-mA, 0.5-sec footshock. Pēc tam peles tika ievietotas savās mājas būros 10 min pirms testēšanas īstermiņa atmiņai. 3 dienā tika novērtēts LTM. Lai aprēķinātu bailes-potenciizēto pārsteigumu, izmantoja šādu formulu:% potencialitāte = [(vidējais atbildes uz cue izmēģinājumiem / vidējo atbilžu skaitu bez-cue pētījumos -1) × 100].
Imūnhistoķīmija
Peles smadzeņu audi tika sagatavoti histoloģiskai analīzei, izmantojot standarta metodes, kā aprakstīts [12]. Brīvi peldošas koronālās sekcijas (30 µm) tika imunizētas ar truša anti-TH (1 2000, Millipore) un žurku anti-DAT (1 1000, Millipore) antivielām. Sekundārās antivielas bija vai nu Cy2 vai Cy3 konjugētas (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotogrāfijas tika uzņemtas ar vertikālu lauka mikroskopu (Nikon).
Augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfija
Peles tika eutanizētas ar Beutāziju (250 mg / kg), un pēc tam smadzenes tika noņemtas un novietotas uz ledus aukstās marmora plāksnes. Izmantojot peles smadzeņu matricu (Activational Systems, Warrren, MI), 1-mm biezas šķēles tika ņemtas caur NAc vai amygdala. Tad tika ņemti audu perforatori (diametrs 1-mm), ievietoti mikrocentrifūgas mēģenēs 1.7 mL un ātri sasaldēti šķidrā slāpeklī. Paraugi tika uzglabāti –80 ° C temperatūrā, līdz tie tika nosūtīti uz Dry Ice uz Neurochemistry Core Lab (Venderbilt Universitātes Molekulārās neiroloģijas pētījumu centrs) analīzei.
Statistiskā analīze
Statistiskā analīze tika veikta, izmantojot GraphPad Prism programmatūru (La Jolla, Kalifornija).
Pateicības
Mēs pateicamies Larry Zweifel par noderīgiem komentāriem par manuskriptu, Glenda Froelick un Albert Quintana par palīdzību histoloģijā, un Valerie Wall par peles koloniju uzturēšanu. Mēs arī pateicamies Dr. Miguel Chillon (CBATEG Vector ražošanas vienība Barselonas Universitat Autonoma) par CAV2.
Zemsvītras piezīmes
Konkurējošās intereses: Autori ir paziņojuši, ka nav konkurējošu interešu.
Finansējums: Šo izmeklēšanu daļēji atbalstīja Hovarda Hjūza medicīnas institūts, Sabiedrības veselības dienests, Nacionālā pētniecības dienesta balva, T32 GM07270, no Nacionālā Vispārējo medicīnas zinātņu institūta un NIH Nacionālo vispārējo medicīnas zinātņu institūtu 4. dotācija R25 GM 058501- 05. Finansētājiem nebija nozīmes pētījumu plānošanā, datu vākšanā un analīzē, lēmumos par publicēšanu vai rokraksta sagatavošanā.
Atsauces
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamīna neironu sistēmas smadzenēs: atjauninājums. Tendences Neurosci. 2007: 30: 194 – 202. [PubMed]
2. Lauki HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Ventral tegmental area neironi, kas mācās apetīti un pozitīvi pastiprināti. Annu Rev Neurosci. 2007: 30: 289 – 316. [PubMed]
3. Maren S. Pavlovijas bailes neirobioloģija. Annu Rev Neurosci. 2001: 24: 897 – 931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Dopamīna neironu faziskais ierosinājums vēdera VTA laikā ar kaitīgiem stimuliem. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 4894 – 4899. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Ventrālo tegmentālo zonu dopamīnerģisko neironu elektrofizioloģiskā raksturojums diferenciālās pavlovijas bailēs kondicionējot nomodā trušā. Behav Brain Res. 1999: 99: 169 – 179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopamīnerģiskie neironi un striatāla kolinergiskie interneuroni kodē atšķirību starp atalgojuma un aversīvajiem notikumiem dažādās varbūtības klasisko kondicionēšanas izmēģinājumu epochās. J Neurosci. 2008: 28: 11673 – 11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Stresa diferenciālā ietekme uz in vivo dopamīna izdalīšanos striatumā, kodolos un mediālajā priekšējā garozā. J Neurochem. 1989: 52: 1655 – 1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Amigdala dopamīnerģiskā inervācija ir ļoti atsaucīga pret stresu. J Neurochem. 1999: 72: 1088 – 1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Dopamīna pārneses selektīva aktivācija kodola korpusā saspiež stresu. Brain Res. 1995: 675: 325 – 328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektīva kodola un čaumala dopamīna reakcija uz kodoliem, lai apgrūtinātu konteksta un diskrētu stimulus. Neirozinātne. 2001: 108: 91 – 102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamīna D2 receptoru mehānismi kondicionētas bailes izpausmē. Pharmacol Biochem Behav. 2006: 84: 102 – 111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamīns ir nepieciešams cue atkarīgas bailes kondicionēšanai. J Neurosci. 2009: 29: 11089 – 11097. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopamīnerģiskie ceļi bailēs. Prog Neurobiol. 2004: 74: 301 – 320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. D2 līdzīgu dopamīna receptoru sistēmiska bloķēšana veicina kondicionēto bailes izzušanu pelēm. Uzziniet Mem. 2005: 12: 399 – 406. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
15. Koch M. Nejaušības neirobioloģija. Prog Neurobiol. 1999: 59: 107 – 128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia atalgojuma tīkls: mikroprocesors. Neiropsihofarmakoloģija. 2010: 35: 27 – 47. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
17. McGaugh JL. Amygdala modulē emocionāli uzbudinošās pieredzes atmiņu konsolidāciju. Annu Rev Neurosci. 2004: 27: 1 – 28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamīna vārti LTP inducējas sānu amygdalā, nomācot feedforward inhibīciju. Nat Neurosci. 2003: 6: 587 – 592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamīns modulē bazolaterālo amygdala neironu uzbudināmību in vitro. J Neurophysiol. 2005: 93: 1598 – 1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Specializētais interneuronu apakškategorija veicina amopdala funkcijas dopamīnerģisko atvieglošanu. Neirons. 2005: 48: 1025 – 1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psihomotorie stimulatori un neironu plastiskums. Neirofarmakoloģija. 2004; 47 (Suppl 1): 61 – 79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Nigrostriatāla dopamīna rekombināzes mediēta medikamenta atjaunošana dopamīna deficīta pelēm maina hipofagiju un bradikinēziju. Proc Natl Acad Sci US A. 2006, 103: 8858 – 8863. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Neironu preferenciālā transdukcija ar suņu adenovīrusu vektoriem un to efektīva retrogrādēšana in vivo. FASEB J. 2001, 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Barošanās uzvedība dopamīna deficītu pelēm. Proc Natl Acad Sci US A. 1999, 96: 12138 – 12143. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Dopamīna deficīta pelēm ir smaga hipoaktīva, adipiska un afagiska. Šūna. 1995: 83: 1197 – 1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Nepietiekamu sensoru devēju gating dzīvnieku modeļi: ko mēs zinām, ko mēs domājam, ko mēs zinām, un to, ko mēs ceram, ka tuvākajā laikā mēs zinām. Behav Pharmacol. 2000: 11: 185 – 204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Atmiņas konsolidācijas modulācija ar basolaterālo amygdalu vai kodolskābes apvalku prasa vienlaicīgu dopamīna receptoru aktivāciju abos smadzeņu reģionos. Uzziniet Mem. 2005: 12: 296 – 301. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Dopamīna receptoru apakštipu, D1 līdzīgu un D2 līdzīgu lomu kodola accumbens apakšreģionos, kodolā un čaulā, atmiņas konsolidācijai vienas izmēģinājuma inhibēšanas novēršanā uzdevums. Uzziniet Mem. 2009: 16: 46 – 52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamīns kontrolē ilgstošas atmiņas uzglabāšanu. Zinātne. 2009: 325: 1017 – 1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Mesoprefrontālo neironu unikālās īpašības divkāršā mezokortikolimbiskā dopamīna sistēmā. Neirons. 2008: 57: 760 – 773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Mesolimbisko dopamīna neironu īpašības un opioīdu inhibīcija atšķiras atkarībā no mērķa atrašanās vietas. J Neurosci. 2006: 26: 2788 – 2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Kappa opioīdi selektīvi kontrolē dopamīnerģiskos neironus, kas izvirzās uz prefrontālās garozas. Proc Natl Acad Sci US A. 2006, 103: 2938 – 2942. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, lauki HL. Vidējā smadzeņu dopamīna neironi: projekcijas mērķis nosaka darbības potenciāla ilgumu un dopamīna D (2) receptoru inhibīciju. J Neurosci. 2008: 28: 8908 – 8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Atmiņas konsolidācijas amygdala modulācija: mijiedarbība ar citām smadzeņu sistēmām. Neurobiol Learn Mem. 2002: 78: 539 – 552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA atkarīga kortikostriatāla plastiskuma veicināšana ar amygdalu. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 341 – 346. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamīna izraisītā smaržu izraisīto amygdala potenciālu modulācija pavlovijas kondicionēšanas laikā. Daba. 2002: 417: 282 – 287. [PubMed]
;