Prefrontal / accumbal katekolamīna sistēma apstrādā augstu motivācijas pakāpi (2012)

Front Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 jūnijs 27.

atslēgvārdi: motivācija, emocijas, lojalitāte, norepinefrīns, dopamīns, prefrontālais garozs, mezoakumbens

Stimulējoša motivācija un mezoakumulāti

Pēdējās divās desmitgadēs motivācijas teorija ir sasniegusi ārkārtīgi svarīgus sasniegumus psiholoģijā un neirozinātnē. Stimulējošās motivācijas teorija bija izšķirošs krustceļš ceļā, kas noveda pie tik nozīmīgas attīstības. Stimulējošās motivācijas koncepcijas pieauga 1960, kad vairākas jaunas izpratnes par smadzenēm un motivāciju daudziem psihologiem un uzvedības neirozinātniekiem lika noraidīt vienkāršas piedziņas un piedziņas samazināšanas teorijas. Stimulējošu motivācijas teoriju veidā tika izstrādātas īpašas alternatīvas teorijas (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Krupji, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge 2001). Trīs biopsihologi deva būtisku ieguldījumu tā attīstībā. Bolles (1972) ierosināja, ka cilvēkus motivē gaidāmie stimuli, nevis piedziņa vai piedziņas samazināšana. Stimulējošās prognozes, kuras Bolles sauca par S – S^* asociācijas, būtībā bija apgūtas cerības uz hedonisku atlīdzību, kas neatšķiras no izziņas prognozēm. Attiecīgi jutīgo neitrālo stimulu (S), piemēram, gaismu vai skaņu, saistīja atkārtots savienojums pārī ar hedonisko atalgojumu, kas sekoja (S)^*), piemēram, garšīgs ēdiens. S izraisīja S gaidāmību^*. S bija Pavlovijas mācīšanās procesu ziņā nosacīts stimuls (CS vai CS +) un S^* beznosacījumu stimuls (UCS).

Bindra (1974, 1978) atzina, ka cerības varētu būt svarīgas izziņas stratēģijās, lai iegūtu atlīdzību, bet ieteica, ka CS par atlīdzību faktiski rada tādu pašu stimulējošu motivācijas stāvokli, kādu parasti rada pati atlīdzība, kā klasiskās kondicionēšanas sekas. Apgūtā asociācija nerada tikai cerības uz atlīdzību. Tas arī liek indivīdam uztvert KS kā hedonisku atlīdzību un ļauj CS izraisīt stimulu motivāciju tāpat kā sākotnējais hedoniskais atalgojums. Tas nozīmē, ka CS uzņemas īpašas motivācijas īpašības, kuras parasti pieder S^* pati par sevi, un šīs motivējošās īpašības ir īpaši stimulējošas īpašības. Ņemiet vērā, ka tas attiecās ne tikai uz atlīdzību S^*, bet arī sāpīgajam S^* motivācija, kuras pamatā būtu bailes vai soda īpašības. Krupji (1986) modificēja Bolles – Bindra uzskatus, norādot, ka fizioloģiskās noplicināšanās stāvokļi varētu palielināt viņu mērķa stimulu stimulējošo vērtību. Tas noved pie multiplikatīvās mijiedarbības starp fizioloģisko deficītu un ārējo stimulu, kas noteica stimula stimulējošo vērtību. Tomēr fizioloģiskā deficīta signāli tieši neveicina motivētu uzvedību, bet tie spēj palielināt faktiskās atlīdzības hedonisko ietekmi un stimulējošo vērtību (S^*), kā arī predikatīvo stimulu hedoniskā / stimulējošā vērtība (CS). Ap 1990 tika ierosināts stimulējošās tendences modelis (Berridge et al., 1989; Beridža un Valenšteina, 1991), kas sekoja Bindra – Toates noteikumiem par stimulēšanas nosacījumu noteikšanu, bet identificē atdalāmus smadzeņu substrātus, lai “iepatiktos” atlīdzībai, nevis “vēlētos” tādu pašu atlīdzību. “Patīk” būtībā ir hedoniska ietekme - smadzeņu reakcija, kas ir sensoro prieka pamatā, ko izraisa tūlītēja atalgojuma saņemšana, piemēram, salda garša (beznosacījuma “patika”).

“Vēlas” vai stimulējoša interese ir vienas un tās pašas atlīdzības motivējošā stimulējošā vērtība (Berridžs un Robinsons, 1998), stimulēšanas motivējošā vērtība, nevis tā hedoniskā ietekme. Svarīgi ir tas, ka “patika” un “gribēšana” parasti notiek kopā, taču noteiktos apstākļos tos var sadalīt, it īpaši veicot noteiktas smadzeņu manipulācijas. Var ražot “patīk” bez “gribēšanas”, un tas pats var arī “gribēt” bez “patika”.

Motivāciju var konceptuāli raksturot kā turpinājumu, pa kuru stimuli var vai nu pastiprināt, vai sodīt reakciju uz citiem stimuliem. Uzvedībā stimulējošos stimulus sauc par atalgojošajiem, un stimulējošos stimulus (Skinner, 1953). Atalgojums un nepatika apraksta stimula ietekmi uz uzvedību un motivējošo īpašību nodrošināšanu, tādējādi spējot izraisīt motivācijas pievilcību.

Stimulējošā jutīguma modelī tika uzsvērta dopamīna (DA) funkcijas galvenā loma motivācijas procesu smadzenēs. DA apspiešana patiešām atstāj indivīdus gandrīz bez motivācijas patīkamiem stimuliem: pārtikai, seksam, narkotikām utt. (Ikemoto un Panksepp, 1999; Naranjo et al., 2001; Berridge 2004; Salamone et al., 2005). Tādējādi mezolimbisko DA sistēmu izjaukšana, izmantojot DA ceļa neiroķīmiskos bojājumus, kas nonāk līdz kodola uzkrāšanās procesam (NAc), vai ar receptoru bloķējošām zālēm, dramatiski samazina stimulējošo sajūtu vai “vēlmi” ēst garšīgu atlīdzību, bet nesamazina afektīvās sejas izteiksmes “patika” par tādu pašu atalgojumu (Pecina et al., 1997; Beridžs un Robinsons, 1998).

DA ir būtiska loma motivācijas kontrolē. Viena veida DA neirons kodē motivācijas vērtību, to satrauc atalgojoši notikumi un kavē aversīvi vai stresa gadījumi (Bromberg-Martin et al. 2010; Cabib un Puglisi-Allegra, 2012, pārskatiem). Šie neironi atbalsta smadzeņu sistēmas mērķu sasniegšanai, rezultātu novērtēšanai un vērtību apguvei. Patiešām, lielāko daļu DA neironu aktivizē atalgojuma stimulēšanas stimuli un koda divvirzienu atlīdzības prognozēšanas kļūdas (ti, labākas, nekā gaidīts / sliktāks, nekā paredzēts) cilvēkiem, pērtiķiem un žurkām (Ikemoto un Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Kaut arī atsevišķi diskriminējoši stimuli, piemēram, gaisa uzpūšanās, hipertonisks fizioloģiskais šķīdums un elektriskās strāvas trieciens, nelielā skaitā DA neironu izraisa nomodā dzīvniekus (Guarraci un Kapp, 1999; Džošua u.c. 2008; Matsumoto un Hikosaka, 2009), lielāko daļu DA neironu nomāc nepatīkami stimuli (Ungless et al., 2004; Jhou et al., 2009). Šī reakcijas mainība norāda, ka reģistrētās šūnas ir dažādu neatkarīgu shēmu daļa (Margolis et al. 2006; Ikemoto, 2007; Brombergs-Martins et al., 2010). Otra veida DA neirons kodē motivējošu izpausmi, to satrauc gan atalgojoši, gan satraucoši notikumi (Bromberg-Martin et al. 2010).

Pierādījumi liecina, ka dažādas DA neironu grupas rada motivācijas signālus atšķirīgā veidā (Matsumoto un Hikosaka, 2009) un mezokortikolimfiskā DA sistēma var sastāvēt no atšķirīgām shēmām, kuras katra ir modificēta ar atšķirīgiem motivācijas ziņā nozīmīgu stimulu aspektiem, balstoties uz DA projekcijām uz NAc mediālo apvalku, kas pastarpina pozitīvos stimulus, uz DA projekcijām uz mpFC, ko ietekmē aversīvi stimuli, un uz NAc sānu projekcijām. apvalks, kuru ietekmē gan atalgojoši, gan nepatīkami stimuli, iespējams, atspoguļojot sāļumu (Lammel et al., 2011). Ir parādīts, kā VTA DA neironi var izmantot konverģento kodēšanas stratēģiju gan pozitīvas, gan negatīvas pieredzes apstrādei, cieši integrējoties ar norādēm un vides kontekstā (Wang un Tsien, 2011).

Mezolimboliskā dopamīnerģiskā sistēma, kas no ventrālā tegmentālā apgabala (VTA) neironu šūnu ķermeņiem izplūst uz NAc, ir galvenā saite atalgojuma ceļā (Wise, 1996, 2004). Tomēr DA atbrīvošana nav nepieciešama visiem atalgojuma apguves veidiem, un to ne vienmēr var “patikt” izpriecu radīšanas nozīmē, bet ir kritiski svarīgi, lai mērķi kļūtu “gribēti” motivējošu darbību nozīmē to sasniegšanai ( Robinsons un Berridžs, 1993, 2003; Beridžs un Robinsons, 1998; Palmiter, 2008).

Pierādījumu līnija, kas apstiprina DA lomu stimulu motivējošajās īpašībās, nāk no vietas kondicionēšanas paradigmas (Mucha un Iversen, 1984; van der Koijs, 1987; Carr et al., 1989). Šajā paradigmā laika pavadīšanas pieaugums vidē, kas ir savienots pārī ar UCS (vai nu narkotikām, vai dabiskiem stiprinājumiem), tiek uzskatīts par stimula atlīdzības īpašību indeksu. Turpretī, ja dzīvnieki atkārtoti tiek pakļauti videi, kas savienota ar pretēju stimulu, viņi izvairīsies no vides. Pirmajā gadījumā mēs runājam par nosacītas vietas izvēli (CPP), otrajā - nosacītas vietas nepatiku (CPA). DA antagonisti, kas ievadīti pirms katras kondicionēšanas sesijas ar amfetamīnu, bloķē ar amfetamīnu saistītās vietas izvēli (Nader et al., 1997 pārskatīšanai). Šie rezultāti nav interpretējami vispārējā mācīšanās deficīta ziņā, jo ir pierādīts, ka dzīvnieki spēj veidot normālas CS-ASV asociācijas, lai pielāgotos citiem ASV (Shippenberg un Herz, 1988). Šie atklājumi liecina, ka normāla DA pārnešana ir nepieciešama stimulu atalgojošo īpašību parādīšanai.

Ja dopamīnerģiskais ceļš no VTA līdz NAc ir galvenā saite ceļos, kas pastāsta par stimulu motivējošajām īpašībām (Tsai et al. 2009; Adamantidis et al., 2011), tad DA neatkarīgas atlīdzības piemēriem nevajadzētu būt. Tomēr ir virkne stimulu piemēru, kuriem piemīt stiprinošas īpašības neatkarīgi no DA. Tādējādi uzvedības farmakoloģiskie eksperimenti norāda, ka, lai arī pieaugošajai mezolimbiskajai DA izplatībai ir liela nozīme ļaunprātīgi izmantoto vielu pastiprinošajā iedarbībā, pastāv arī no DA neatkarīgi procesi, kas ievērojami veicina šo savienojumu pastiprinošo iedarbību (Joseph et al., 2003; Pīrss un Kumaresana, 2006 pārskatīšanai). Piemēram, ziņots, ka NAc antagonistu iepriekšēja apstrāde vai NAN 6-OHDA bojājumi neietekmē morfīna vai heroīna pašpārvaldi (Ettenberg et al. 1982; Pettit et al., 1984; Dworkin et al., 1988) un par pašievadīšanu etanolā (Rassnick et al., 1993). Trūkst dopamīnerģiskas līdzdalības kokaīna izvēles izvēlē (Spyraki et al. 1982; Makijs un van der Kūjs, 1985) ir ziņots pēc sistēmiskas vai intrabērbenes ievadīšanas (Koob un Bloom, 1988; Hembijs et al., 1992; Kaina un Koba, 1993). Dažos apstākļos ir pierādītas no DA neatkarīgas opiātu vietas izvēles (Mackey and van der Kooy, 1985; Bechara et al., 1992; Nader et al., 1994). Turklāt pelēm ar DA deficītu īpašos eksperimentālos apstākļos ir spēcīga kondicionēta morfīna vietas izvēle (Hnasko et al., 2005), un DA nav iesaistīta naidīgā opiātu stāvoklī (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perezs un citi, 2009). Parādīts no DA neatkarīgs atlīdzības mehānisms par kofeīnu (Sturgess et al. 2010).

Ar dopamīna D2 receptoru nokaušanas mutācijām C57BL / 6 pelēm neizdevās bloķēt vietas, kas saistītas ar etanola lietošanu, pelēm, kas atkarīgas no etanola un izņemtām pelēm (Ting-A-Kee et al., 2009). Naturālistiskākos apstākļos D1 vai D2 receptoru antagonisti neietekmēja peļu sieviešu tēviņu ķīmijas signāla iedarbinātu vietas kondicionēšanu (Agustin-Pavon et al. 2007). Ir vērts atzīmēt, ka ir pierādīts pozitīvs pastiprinājums no VTA starpniecības, bet no DA neatkarīgs (Fields et al. 2007).

Šie no DA neatkarīgās motivētās uzvedības piemēri nopietni apšauba sākotnējo DA hipotēzi, kas ierosināja, ka DA ir pēdējais kopīgais ceļš pastiprināšanas starpniecības procesos.

Prefrontālā-akumulārā kateholamīna sistēma

Apmēram pirms pāris desmit gadiem pētījumos tika norādīts uz mezokumbenu DA pārnešanas prefrontālā kateholamīna (CA) regulēšanu, reaģējot uz patīkamiem vai aversīviem stimuliem (Le Moal and Simon, 1991). Jo īpaši DA pārnešanu subkortikālās struktūrās, piemēram, NAc, šķiet, ka DA mezokortikālā sistēma ir modificēta kavējoši (Ventura et al., 2004, pārskatīšanai), tādējādi stingri liekot domāt, ka mezoakumbenu DA reakcija ir apgriezti saistīta ar mezokortikālās DA reakciju.

Mesoaccumbens DA transmisiju ir ierosināts regulēt ar prefrontālu transmisiju caur glutamatergiskām projekcijām (Carr and Sesack, 2000, pārskatīšanai), aktivizējot uzbudinošo prefrontalkortikālo projekciju uz VTA (Sesack and Pickel, 1990) un / vai aktivizējot kortikoakumbenu glutamāterģisko projekciju (Tabers un Fibigers, 1995). Tādējādi papildus iespējamai tiešai kortiko-akumulācijas ķēdei ir arī kortico- (VTA) - akumulārais DA tīkls, kas ietver dažādas smadzeņu zonas, piemēram, amigdala (Džeksons un Moghaddama, 2001; Mālers un Beridžs, 2011), ir ierosināts ieņemt nozīmīgu lomu uzkrājošās DA modulācijā.

Deviņdesmito gadu beigās veikts franču pētījums (Darracq et al. 1998) parādīja, ka prefrontālajam kortikālajam norepinefrīnam (NE) bija galvenā loma pastiprinātā DA uzkrāšanās izdalījumos, ko izraisīja sistēmiska amfetamīna ievadīšana. Līdz tam brīdim smadzeņu noradrenerģiskās sistēmas iesaistīšana uzvedības kontrolē galvenokārt bija vērsta uz Locus Coeruleus (LC) funkcijām (Aston-Jones et al., 1999) vai emocionālās atmiņas regulēšanu ar amigdālu (McGaugh, 2006). Darracq un kolēģu pionieru darbs netieši norādīja, ka DA pārnešanu NAc var kontrolēt un tieši saistīt ar NE mediālajā prefrontālajā garozā (mpFC). Šis uzskats kopā ar prefrontālā DA kavēto lomu dopamīnerģiskajai aktivitātei akumulējumos ierosināja iespējamu pretēju divu amīnu darbību prefrontālajā garozā subkortikālā DA pārnešanā.

Šīs hipotēzes pamatā bija eksperimentāli pierādījumi, kas iegūti no laboratorijas C57BL / 6 (C57) un DBA / 2 (DBA) pelēm. Salīdzinošie neirotransmiteru aktivitātes un uzvedības pētījumi dažādos ģenētiskos apstākļos padara pieejamu galveno stratēģiju, lai izpētītu zāļu iedarbību, kas saistīta ar individuālām atšķirībām, neirālo bāzi. Ir pierādīts, ka DBA fona peles slikti reaģē uz pastiprinošo ārpusšūnu DA, ko izraisa NAc (apvalkā) esošais psihostimulators, kā arī uz amfetamīna stimulējošo / pastiprinošo iedarbību, kas ir atkarīga no palielinātas uzkrāšanās DA izdalīšanās. C57 fona pelēm, kas ir pierādītas kā ļoti reaģējošas uz amfetamīna stimulējošo / pastiprinošo iedarbību, ir pretēji, par ko liecina palielināta lokomotoro aktivitāte vai amfetamīna izraisītais CPP (Zocchi et al. 1998; Kabibs un citi, 2000). C57 modelī amfetanīns rada zemu mpFC DA un augstu DAc NAc, pretēji notiek DBA pelēm, kurām ir zemāka lokomotoriskā aktivitāte nekā C57 un nav CPP vai pat CPA. Turklāt selektīvs DA izsīkums DBA pelēm mpFC padara šo celmu līdzīgu ļoti reaģējošām C57 pelēm, izraisot lielu DA aizplūšanu NAc un hipermobilitāti. Neskatoties uz to, nav ziņots par atšķirībām DA transportētāja struktūrā vai izteiksmē NAc starp C57 un DBA celmiem (Womer et al. 1994). Šie rezultāti parādīja, ka amfetamīna atšķirīgā ietekme uz uzkrāto DA aizplūšanu divos fonos nav atkarīga no atšķirībām DAT saistītajos mehānismos. Tomēr mikrodialīzes eksperimenti parādīja, ka amfetamīns citādā veidā palielināja NE un DA izplūdi C57 un DBA peļu mpFC. Kamēr C57 uzrādīja lielāku NE pieaugumu nekā DA, DBA pelēm bija pretējs modelis, tādējādi norādot, ka amfetamīna izraisītā NE / DA attiecība ir augstāka C57 salīdzinājumā ar DBA. Tā kā DA inhibē DA NAc, savukārt tika ieteikts, ka NE to atļauj (Darracq et al. 1998), mēs izvirzījām hipotēzi, ka nelīdzsvarots NE / DA mpFC kontrolētā DA NAc un ar to saistītajos uzvedības rezultātos, padarot C57 celmu atsaucīgāku nekā DBA. Šādu hipotēzi apstiprināja turpmāki eksperimenti, kas parādīja, ka selektīvs prefrontāls garozas NE samazinājums novērš amfetamīna iedarbību uz DA uzkrāšanās uzkrājumos un CPP C57 pelēm (Ventura et al. 2003), savukārt selektīvs prefrontālais DA izsīkums (saudzējošs NE) izraisīja DA aizplūšanu NAc un uzvedības iznākumu DBA pelēm, kas bija pilnīgi līdzīgas C57 izpausmēm (Ventura et al., 2004, 2005).

Šie dati stingri norāda, ka DA DA NAc kontrolē prefrontāls garozas NE, kas to ļauj, un DA, kas to kavē. Turklāt mūsu dati liecināja, ka prefrontāla NE pārnešana ir kritiska motivācijas pievilcības noteikšanai, par ko liecina amfetamīna izraisītā CPP pasliktināšanās mpFC NE, kas noārda C57 peles (Ventura et al., 2003).

Tomēr pierādījumi literatūrā (Ventura et al. 2002 pārskatīšanai) un rezultāti par stresu, kas iegūti mūsu laboratorijā ar C57 un DBA pelēm, parādīja, ka tas attiecas arī uz nelabvēlīgu pieredzi (savaldīšana, piespiedu peldēšana), vismaz attiecībā uz prefrontālo DA kontroli pār DA NAc. Patiešām, mēs atklājām, ka ierobežojošais stress rada mezoakumbenu DA izdalīšanās kavēšanu, kam pievienota ļoti ātra un spēcīga mezokortikālā DA metabolisma aktivizēšana C57 pelēm, un pretēji DBA celma pelēm, parādot ģenētisko kontroli pār mezokortikālo un mezoakumbendu līdzsvaru. DA reakcija uz stresu (Ventura et al., 2001). Turklāt C57 pelēm, bet ne DBA celma pelēm, tika parādīts ārkārtīgi augsts nekustīguma līmenis viņu pirmajā pieredzē ar piespiedu peldēšanas testu (FST), kā arī tūlītēja un spēcīga mezokortikālā DA metabolisma aktivizēšana un mezoakumbenu DA metabolisma un izdalīšanās kavēšana. Turklāt C57 pelēm uzvedības un mezoakumbenu DA reakcijas uz FST tika samazinātas un mainītas attiecīgi ar selektīvu dopamīna DA daudzuma samazināšanos mpFC (Ventura et al. 2002).

Bija zināms, ka prefrontālā NE transmisija spēlē kritisku lomu daudzu garozas funkciju regulēšanā, ieskaitot uzbudinājumu, uzmanību, motivāciju, mācīšanos, atmiņu un uzvedības elastību (Sāra un Segala, 1991; Tassina, 1998; Feenstra et al., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Boureta un Sāra, 2004; Dalley et al., 2004; Mingote et al., 2004; Tronel et al., 2004; Eston-Džounss un Koens, 2005; Rosetti un Karboni, 2005; Lapiza un Morilaka, 2006; van der Meulen et al., 2007; Robbins un Arnsten, 2009). Turklāt ir pierādīts, ka gan atalgojošie / pastiprinošie, gan aversīvie stimuli palielina NE izdalīšanos pFC (Finlay et al., 1995; Dalley et al., 1996; Goldstein et al., 1996; Jedema et al., 1999; Kawahara et al., 1999; McQuade et al., 1999; Feenstra et al., 2000; Lapa un Lucki, 2002; Morilak et al., 2005; Feenstra, 2007). Šīs liecības liecināja, ka CA prefrontālā transmisija varētu kontrolēt DA uzkrāšanos arī stresa apstākļos - hipotēze, kuru bija vērts novērtēt. To veica divas neatkarīgas laboratorijas un publicēja 2007. Šie pētījumi parādīja, ka jauna stresa pieredze veicina DA izdalīšanos NAc, aktivizējot prefrontālās garozas alfa-1 adrenerģiskos receptorus (AR) ar paaugstinātu izdalītā NE līmeni (Nicniocaill un Gratton, 2007; Pascucci et al. 2007). Patiešām, pieredze ar jaunu stresoru veicina strauju, masīvu un īslaicīgu NE izdalīšanās palielināšanos mpFC ietvaros, kas ir paralēla mezoakumbenu DA izdalīšanās pastiprināšanai (Pascucci et al. 2007). Prefrontālā garozas NE selektīva samazināšanās novērš gan garozas NE reakciju, gan uzkrājošās DA palielināšanos, atstājot neietekmētu stresa izraisītu prefrontālās garozas DA izdalīšanos, kā arī bazālo CA līmeni (Pascucci et al. 2007). Turklāt alfa-1 AR selektīvā antagonista benoxathian lietošana mpFC nomāc stresa izraisītu DA izdalīšanos NAc no devas atkarīgs (Nicniocaill un Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) arī apstiprināja, ka stresa izraisīta pastiprināta NAc DA izdalīšanās ir ierobežota, aktivizējot mpFC DA. Patiešām, vai nu DA samazināšanās (Deutch et al., 1990; Doherty un Gratton, 1996; King et al., 1997; Pascucci et al. 2007) vai D1 receptoru bloķēšana, infūzējot selektīvu antagonistu mpFC (Doherty and Gratton, 1996) pastiprina stresa izraisītu DA izdalīšanos NAc. Ir zināms, ka DA mpFC ietekmē nomāc DA izdalīšanos NAc, un mezokortikālā DA samazināšanās atvieglo stresa izraisītu mezoakumbenu DA izdalīšanās aktivizēšanos (Deutch et al. 1990; Doherty un Gratton, 1996; King et al., 1997). Tomēr mūsu rezultāti parādīja, ka jaunas stresa pieredzes laikā mpFC nosaka mezoakumbenu DA reakciju, izmantojot NE un DA pretējās ietekmes. Mūsu dati varētu izskaidrot, kāpēc stress var būt saistīts ar dažādiem patoloģiskiem stāvokļiem. Patiešām, divu CA līdzsvarota darbība mpFC var būt nepieciešama veselīgai pārdzīvošanai, turpretī nesabalansēta rīcība var veicināt mezoakumbenu DA hiperreakciju vai hipotensiju, izraisot atšķirīgus un pat pretējus uzvedības traucējumus.

Pretējā mpFC NE un DA ietekme uz DA transmisiju NAc stresa laikā norāda uz iespējamu pretēju frontālās garozas glutamāta (GLU) modulāciju, ko veic abas CA. Kopš mpFC alfa-1 AR vai D1 receptoru bloķēšana ir pretēja ietekme uz stresa izraisītu GLU palielināšanos (Lupinsky et al. 2010), iespējams, ka frontālais garozas NE un DA rada pretēju efektu mpFC izvadē, iespējams, izmantojot GABA interneuronu glutamērģisko stimulāciju mpFC (Del Arco un Mora, 1999; Homayoun un Moghaddam, 2007).

Alfa1-AR iesaistīšana NA prefrontālā NE kontroles kontrolē NAc stresa laikā ir saskaņā ar pierādījumiem, ka ilgstošs prefrontālā garozas NE (kā stresa izraisīts) pieaugums spēj aktivizēt šos zemas afinitātes receptoru apakštipus, lai gan neliels palielinājums spēj aktivizēt augstas afinitātes alpha2 vai beta1-AR (Ramoss un Arnstens, 2007). Tomēr alfa1-AR galvenā loma mezoakumbenu DA aktivācijā stresa vai amfetamīna ietekmē (Darracq et al. 1998; Ventura et al. 2003; Nicniocaill un Gratton, 2007), kā arī prefrontālā NE izšķirošā loma ar amfetamīnu saistītu stimulu motivācijas pievilcības attiecināšanā, kā parādīts CPP pētījumā ar pelēm (Ventura et al., 2003), norāda uz šo receptoru galveno lomu motivētā uzvedībā un pārvarēšanā. mpFC un NAc saņem DA afferentes no dažādām VTA DA šūnu populācijām, un tās kontrolē dažādas shēmas (Džoels un Veiners, 1997; Kārs un Sesaks, 2000; Luiss un O'Donels, 2000; Margolis et al., 2006; Lammel et al., 2008; Tierney et al., 2008). VTA arī saņem afferentes no amigdala centrālā kodola (CeA); CeA inhibīcija un līdz ar to tās inhibējošā ievadīšana VTA izraisa NAc DA palielināšanos (Ahn un Phillips, 2003; Phillips et al. 2003a), kas liek domāt, ka šī informācija ir daļa no dubultās kavēšanas mehānisma (Fudge and Haber, 2000; Ahn un Phillips, 2002; Floresco et al., 2003; Izdomājums un Emiliano, 2003). NE afferenti mpFC rodas no relatīvi mazas LC šūnu grupas (Aston-Jones et al. 1999; Valentīno un van Bockstaele, 2001; Berridge and Waterhouse, 2003). LC saņem spēcīgas saplūstošas ​​projekcijas no orbito-frontālās un cingulārās garozas, kurām ir ierosināts virzīt pārejas starp fāzveida un tonizējošiem režīmiem NE neironos, lai izturēšanās / izziņas stāvokļus pielāgotu vides apstākļiem (Aston-Jones un Cohen, 2005). LC aktivitāti arī modulē CeA (Curtis et al., 2002) inervējot perioerulāro reģionu (Berridge and Waterhouse, 2003) un caur ierosinošo kortikotropīnu atbrīvojošo hormonu (Van Bockstaele et al., 2001; Boureta et al., 2003; Jedema un Grace, 2004). NE ir atšķirīga ietekme uz mērķa garozas apgabaliem atkarībā no tā koncentrācijas un alfa1 un alpha2 receptoru izplatības (Briand et al. 2007; Arnsten, 2009). Patiešām, dažādi tonizējoša neiromodulatora izdalīšanās līmeņi ietekmē receptorus, kas atrodas atšķirīgi starp garozas slāņiem, tāpēc neiromodulators var atšķirīgi ietekmēt mērķa apakšreģionus atkarībā no receptoriem, kurus tas aktivizē.

Līdz šim apskatītie pierādījumi norāda, ka prefrontālā CA sistēma kontrolē DA izdalīšanos NAc - subkortikālajā apgabalā, kas, kā zināms, ir iesaistīts visā motivētajā uzvedībā neatkarīgi no stimulu vai pieredzes valences. Tādējādi ir pierādīts līdzīgs prefrontāli-akumulārais regulējums apbalvojošajiem (amfetamīna) vai aversīvajiem (stresa) stimuliem. Turpmākie pētījumi sniedza būtisku atbalstu šim viedoklim, izmantojot eksperimentālas liecības, ka prefrontālā garozas NE ir izšķiroša citu atkarību izraisošo zāļu, garšīga ēdiena un aversīvu farmakoloģisko vai fizisko stimulu ietekmē. Turklāt viņi parādīja, ka prefrontālais NE, izmantojot savu darbību uz NAc DA, ir būtisks motivācijas piešķīrums īpašos apstākļos, kā tas tiks parādīts nākamajā rindkopā.

Prefrontālais NE- akumulārais DA motivācijas pievilcībā gan ar apetīti, gan ar nepatiku saistītajiem stimuliem

Citas atkarību izraisošas zāles, papildus amfetamīnam, palielina DA izdalīšanos NAc caur prefrontālo NE, kā parādīja eksperimenti, kuru pamatā bija intracerebrālā mikrodialīze pelē un selektīvs NE samazināšanās mpFC. Selektīvo NE samazināšanos veica neirotoksīns 6-hidroksidopamīns un pirmapstrāde ar selektīvo DA transportētāja blokatoru GBR-12909, kas izraisīja apmēram 90% NE afferentu iznīcināšanu, un tam nebija būtiskas ietekmes uz DA. Lai izvairītos no būtiskām izmaiņām receptoru regulācijā, neiroķīmiskās un uzvedības pārbaudes tika veiktas vienas nedēļas laikā pēc operācijas. Morfīns (Ventura et al., 2005), Kokaīns (Ventura et al., 2007), etanolu (Ventura et al., 2006(sagatavošanā) ir pierādīts, ka tas izraisa no devas atkarīgu NE palielināšanos mpFC un paralēlu DA palielināšanos NAc. Selektīvs prefrontālais NE samazinājums atcēla gan prefrontālā NE, gan DA aizplūšanas palielināšanos NAc, tādējādi apstiprinot NE būtisko lomu mpFC mijiedarbībā DA akumulācijā, ko ierosinājušas dažādas ļaunprātīgas narkotiku klases. Ir vērts atzīmēt, ka visas novērtētās zāles palielināja DA aizplūšanu mpFC, ko neietekmēja NE samazināšanās. Tomēr var izvirzīt hipotēzi, ka, balstoties uz zināmo prefrontālā DA nomācošo lomu DA izdalīšanā NAc, kas novērota dzīvniekiem, kuri saņem zāles (piemēram, amfetamīnu), vai stresu, NE mpFC noplicinātu personu, kas saņem zāles, DA palielināšanās NAc neveiksmē bija saistīts ar prefrontālā DA dominējošo inhibējošo darbību NE neesamības gadījumā. Šāds uzskats apstiprinātu prefrontālā NE izšķirošo “veicinošo” lomu akumulatīvajā DA, tomēr norādot uz DA papildinošo lomu mpFC, kas pildītu inhibējošu lomu, kas noved pie akumulācijas DA “nomelnošanas”, ja kortikālā NE ir izsmelta. Šī iespēja tika izslēgta ar papildu eksperimentiem, kas parādīja, ka vienlaicīga NE un DA samazināšanās mpFC nemaina traucēto DA uzkrāšanos DA pelēm, kas saņem AMPH, salīdzinot ar dzīvniekiem, kuriem tika veikts selektīvs NE samazinājums. Pierādījumu kopums liecina, ka DA prefrontālajā garozā tiek novadīta kopā ar NE noradrenerģiskajiem galiem (Devoto et al. 2001, 2002). Turklāt ir ziņots, ka DA šajā smadzeņu zonā parasti tiek notīrīta NE transportētāja (Tanda et al. 1997; Morons et al., 2002). Dažāds datu kopums, kas iegūts gan pelēm, gan žurkām, parādīja NE samazināšanās ietekmes uz ārpusšūnu DA līmeni, kas liek domāt, ka DA, kas izdalās no iznīcinātiem noradrenerģiskiem galiem, iespējamo samazinājumu kompensē palielināta DA pieejamība, jo tā mazāka uzņemšana no šie termināļi (Ventura et al., 2005; Pascucci et al. 2007). Tomēr pelēm, kurām trūkst NE, morfīna izraisītā DA izdalīšanās palielināšanās bija līdzīga tai, ko uzrādīja Sham dzīvnieki, tādējādi liekot domāt, ka prefrontālās noradrenerģiskās un dopamīnerģiskās projekcijas ir funkcionāli saistītas. Saskaņā ar šo novērojumu selektīvs prefrontālais NE samazinājums žurkām neietekmēja stresa izraisītu DA izdalīšanos, un selektīvs DA samazināšanās neietekmēja stresa izraisītu NE izdalīšanos. Kopumā šie dati norāda, ka gan pastiprinošos (morfīna injekcija), gan nelabvēlīgos (stresa apstākļos) apstākļos NE un DA izdalīšanās mpFC ir neatkarīgas.

Šie pierādījumi liecina, ka NE ir parasts regulējošs elements, kas reaģē uz dažādu stimulu klasi, lai izraisītu DA aktivizāciju NAc, neatkarīgi no stimulu īpašajām farmakoloģiskajām vai fizioloģiskajām īpašībām. Iespējamie tīkla elementi ir minēti jau iepriekš, un tie tiks tālāk izskatīti. Šeit ir vērts norādīt, ka dažādas patīkamu stimulu klases, kā arī aversīva pieredze, piemēram, stress, iespējams, aktivizē kopēju prefrontālo garozas-subkortikālo tīklu.

Mezokumbenu DA sistēmas loma motivācijā ir vispāratzīta. Tomēr, vai arī sistēmai, kas ietver prefrontālo NE un akumulāro DA, ir nozīme, ir nepieciešams eksperimentāls atbalsts. Lai izpētītu stimulējošu mācīšanos un motivējošu motivāciju, vietu kondicionēšanu parasti izmanto žurkām un pelēm, taču pēdējā suga ir izplatīta, jo operatīvās procedūras, kuras lielākoties tiek izmantotas zāļu pašpārvaldes pētījumiem žurkām, pelēm rada vairākas grūtības. Jebkurā gadījumā šī metode ļauj piedēvēt motivējošu stimulu stimuliem, kas saistīti gan ar patīkamiem (ēstgribas), gan ar nelabvēlīgiem stimuliem (ASV). Pirmajā gadījumā saikne starp stimuliem un vidi (CS) noved pie vietas izvēles (CPP), bet otrajā rada nepatiku pret vietu (CPA). Motivējošas ievirzes piešķiršanas procesu mēra ar izvēli (vai nepatiku), kas parādīta, kad subjektam jāizvēlas starp vidi, kas iepriekš savienota pārī ar ASV, un neitrālu vidi (Tzschentke, 1998; Muellers un Stjuarts, 2000). Šī metode ir noderīga arī, lai novērtētu recidīvu pret iepriekšējo izvēli (vai nepatiku) pēc izmiršanas, un tā ir izvēles metode atkarības modelēšanai (Lu et al., 2003; Shaham et al., 2003). Patiešām, iepriekš minēts pētījums parādīja, ka selektīvs prefrontālā garozas NE samazināšanās, ne tikai samazinot amfetamīna izraisīto DA aizplūšanu, palielina NAc, bet pasliktina CPP, ko ierosina stimulants. Šīs sekas nebija saistītas ar motorikas traucējumiem vai mācīšanās traucējumiem, jo ​​noplicinātie dzīvnieki neatšķīrās no fiktīvajām kontrolēm motoriskajā uzvedībā, un, pats svarīgākais, bija spējīgi asociatīvi mācīties, kā parādīja izvairīšanās tests (Ventura et al., 2003).

Turklāt šie rezultāti norāda, ka neskarts prefrontāls garozas NE ir nepieciešams morfīna, kokaīna vai etanola ierosinātajam CPP, kā arī nodzēsta morfīna ierosinātā CPP atjaunošanai (recidīvam) un etanola uzņemšanai izvēles testā. Tādējādi viņi pierāda, ka prefrontālais NE ir izšķirošs DA atbrīvošanai NAc, ko izraisa atkarību izraisošās zāles, un motivācijas ievirzes piešķiršanai stimuliem, kas saistīti ar narkotikām.

Rezultāti, kas saistīti ar nepatīkamu pieredzi, parāda, ka uzkrājošās DA aktivizācijas noradrenerģiskā kontrole ir acīmredzama arī stresa gadījumā, kas liecina par kopēju tīklu, kas iesaistīts gan patīkamu (atalgojošu), gan aversīvu stimulu apstrādē. Lai novērtētu šo hipotēzi, mēs plānojām divus eksperimentus. Pirmajā mēs novērojām, ka farmakoloģiski aversīvs stimuls, piemēram, pelēm, ko sistemātiski ievada, izraisīja skaidru NE palielināšanos mpFC un DA uzkrāšanās uzkrājumos, ko atcēla selektīvs prefrontālais NE samazināšanās. Turklāt litijs inducēja CPA, kuru atcēla ar prefrontālu NE samazināšanos, tādējādi apstiprinot, ka prefrontālais NE ir izšķirošs, lai motivējošu jutīgumu attiecinātu uz stimuliem, kas saistīti ar aversīvu pieredzi (Ventura et al., Ventura et al. 2007).

Nākamo soli ieteica iegūtie provizoriskie rezultāti, kad mēs nolēmām novērtēt prefrontāli-akumulācijas CA sistēmas lomu dabisko nefarmakoloģisko stimulu motivācijas pievilcības attiecināšanā. Iepriekšējie literatūras dati ļāva izvirzīt hipotēzi, ka apetīti izraisoši vai aversīvi stimuli rada prefrontālas noradrenerģiskās transmisijas pakāpenisku aktivizāciju, tādējādi izteiktāks ir stimuls, jo spēcīgāks būs prefrontālais NE atbrīvojums (Feenstra et al. 2000; Ventura et al. 2008 pārskatīšanai). Ja tas tā būtu, tad prefrontālo NE atbrīvošanos varētu uzskatīt par stimulu jutīguma indeksu. Lai turpinātu atbalstīt to, ka prefrontālā NE-akumulārā DA sistēma ir būtiska motivācijas izpausmes attiecināšanai arī uz aversīviem stimuliem, kurus mēs izmantojām kā aversīvu nefarmakoloģisko pieredzi, stresoru (intermitējošas gaismas), kuru varētu klasificēt, lai nodrošinātu paralēlu efektu patīkamajiem ( apbalvot) stimulus, piemēram, garšīgu ēdienu, pirms aprakstīts. Vietējos kondicionēšanas sākotnējos testos, kuros tika salīdzināti divi stresa faktori, mēs novērojām, ka tie atšķiras kondicionētajā aversīvajā iedarbībā, jo pulsējošie intermitējošie lukturi ir vairāk pretimnākoši nekā periodiski nepulsējoši. Šis rezultāts sakrita ar divu aversīvo apstākļu ietekmi uz prefrontālo garozas NE izdalīšanos. Abi apgaismojuma apstākļi palielināja NE prefrontālo izdalīšanos, bet pulsējošais apgaismojums radīja izteiktāku pieaugumu nekā pulsējošais apgaismojums. Turklāt noradrenerģiskā reakcija mpFC bija paralēla ar DA pakāpes palielināšanos NAc (Ventura et al., Sagatavošanā).

Pēc tam mēs novērtējām, vai apetītiskiem nefarmakoloģiskiem stimuliem, ko izmanto kā ASV kondicionēšanā, ir nepieciešama neskarta prefrontāla NE-uzkrāšanās DA funkcionēšana, lai piedēvētu motivāciju. Mēs esam novērojuši, ka peles brīvās izvēles testā priekšroku deva baltajai šokolādei (WCh), nevis pienam (MCh) -šokolādei, un šī preference tika apstiprināta CPP paradigmā, kurā peles izvēlējās vidi, kas bija sapārota ar WCh, salīdzinot ar to, kas bija pārī ar MCh-šokolādi. . Konsekventi intracerebrālā mikrodialīze parādīja, ka iedarbība uz WCh uzņemšanu rada lielāku NE izdalīšanos mpFC nekā MCh (Ventura et al., 2008, sagatavošanā), kam pievienota noturīgāka DA aizplūšana NAc. Šie rezultāti parāda, ka prefrontālais NE un uzkrātais DA reaģē uz dažādiem izteiktiem stimuliem, gan patīkamiem, gan aversīviem, diferencētā veidā.

Stimulējošās motivācijas teorija ir norādījusi uz organisma motivācijas stāvokļa (izsalkuša, izslāpis, noguris, modrs utt.) Galveno lomu, saskaroties ar stimulu vai pieredzi. Stresam ir pievērsta liela uzmanība ar motivāciju saistītos pētījumos, īpaši tajos, kas attiecas uz atkarības modeļiem, lai veiktu neiro-adaptāciju, ko tas var radīt smadzeņu sistēmās, kas iesaistītas reakcijā uz zāļu sagatavošanu, stimulējošiem mācību procesiem un recidīviem. Mēs domājām, vai stresa pārdzīvojuma iepriekšēja iedarbība varētu ietekmēt stimula “uztverto” jutīgumu un prefrontāli-akumulācijas CA sistēmas reakciju, un vai šādas izmaiņas varētu ietekmēt motivējošas izpausmes piešķiršanu mūsu eksperimentālajos apstākļos. Mēs izmantojām pārtikas ierobežošanas režīmu kā hronisku stresu, kas arī parādīja, ka tas maina uzvedības reakciju uz amfetamīnu un ietekmē pelēm motivējošu jutīgumu (Cabib et al., 2000; Guarnieri et al., 2011). Pārtikas ierobežojums (FR) izraisīja lielāku NE izdalīšanos mpFC un lielāku DA izdalīšanos NAc salīdzinājumā ar kontroles pelēm. Šis pieaugums bija līdzīgs tam, ko uzrādīja pelēm, kas barotas ar brīvu barību (bez FR), kas pakļautas WCh, tādējādi parādot, ka organisma stāvoklis, kā paredzēts, ietekmēja reakciju uz apetītes stimuliem. Šo efektu acīmredzami var saistīt ar pārtikas trūkumu, kas to padarītu gaumīgāku. Tomēr mūsu dati norāda, ka FR režīms ir vides apstāklis, kas ietekmē uztverto veselību, neatkarīgi no mehānisma, kas saistīts ar pārtiku. Patiešām, mēs novērojām, ka FR padarīja mazāk pamanāmā stresa izraisītāja (periodiskas gaismas) izraisītus efektus līdzīgus efektiem, ko pelēm, kuras nesatur FR, rada vairāk pamanāms spriegotājs (pulsējoša periodiska gaisma). Tas nozīmē, ka FR spēj palielināt gan patīkamu (apbalvojošu; ēdienu), gan aversīvu (stresa apgaismojumu) stimulu pievilcību neatkarīgi no bada radītajiem mehānismiem. Ņemiet vērā, ka papildu eksperimentos pelēm, kas novājinājušas, ar niecīgu un NE noārdītām pelēm, kas pakļautas atšķirīgai hroniska stresa pieredzei (ar sociālo izolāciju), kas nav saistīta ar pārtiku (sociālā izolācija), bija līdzīga ietekme kā FR dzīvniekiem, tādējādi norādot, ka prefrontālā NE samazināšanās ietekmi uz MCh izraisīto CPP nevar kas raksturīgs homeostatiskajai reakcijai uz uztura ierobežošanu (Ventura et al., 2008). Pārtikas ierobežojumus var arī uzskatīt par tādiem, kas rada vispārēju dziņas efektu (Niv et al., 2006; Phillips et al. 2007), kas “aktivizētu” motivāciju. Šķiet, ka šis mehānisms ir atkarīgs no atņemšanas stāvokļiem. Tomēr mūsu rezultāti norāda, ka vispārējs uztura ierobežošanas režīma radītais efekts pirms specifisku stimulu iedarbības ietekmē ne tikai ēstgribas stimulējošus stimulus, bet arī aversīvus stimulus. Faktiski pārtrauktās gaismas negatīvā ietekme ir spēcīgāka ierobežotā barībā nekā pelēm, kas barotas ar brīvu barību. Tādējādi vispārinātam piedziņas efektam jāietver kopīgi neironu mehānismi, kas regulē gan ēstgribu, gan aversīvu pieredzi.

Kopumā šie rezultāti parāda, ka prefrontāli-uzkrāšanās CA reakcija ir atšķirīgi izteiktu stimulu emocionālās / motivācijas ietekmes indekss atkarībā no stimulu īpašībām vai organisma stāvokļa. Prefrontālā NE novērtētā reakcija saskanēja ar iepriekšējiem rezultātiem un ieteica mums noskaidrot prefrontāli-akumulācijas CA sistēmas nozīmi motivācijas pievilcības attiecināšanā uz atšķirīgi izteiktiem stimuliem. Izmantojot citu pētījumu eksperimentālās paradigmas par tām pašām tēmām, mēs novērtējām selektīvās prefrontālās NE samazināšanās ietekmi uz CA reakciju un motivācijas pievilcības piešķiršanu, ko mēra ar vietas kondicionēšanu. Pārsteidzoši, ka mēs novērojām, ka NE noārdīšanās novērš prefrontālā garozas NE izdalīšanās un uzkrāšanās DA palielināšanos, atbilstoši iepriekšējiem eksperimentiem. Tomēr tas neļāva dot priekšroku dzīvniekiem, kuri pakļauti WCh iedarbībai, un dzīvniekiem ar ierobežotu pārtikas daudzumu (FR), kuriem pakļauta piena šokolāde (MCh; abi apstākļi ir ļoti labi), bet ne dzīvniekiem, kas nav FR (brīvi baroti) MCh (zema pievilcība). Turklāt tas neļāva novērot nepatiku pret vietām (CPA) dzīvniekiem, kas pakļauti periodiski pulsējošai gaismai (IPL), un FR dzīvniekiem, kas pakļauti periodiskai gaismai (IL; liela izpausme), bet ne tiem, kas nav FR dzīvnieki, kuri ir pakļauti IL (zema pievilcība; attēls). Attēls11).

 

Skaitlis 1

Prefrontālā garozas norepinefrīna izsīkuma ietekme uz kondicionētu vietas izvēli (CPP), ko izraisa šokolāde (piena šokolāde kontrolē, MCh; piena šokolāde pārtikā ierobežota MCh + FR; baltā šokolāde kontrolē, WCh), un kondicionēta vietas nepatika ...

Šie rezultāti parāda, ka pFC NE samazināšanās ietekmē motivējošās koncentrācijas piešķiršanu tikai tad, ja UCS uzsvars ir pietiekami augsts, lai izraisītu ilgstošu CA aktivizāciju, tādējādi norādot, ka prefrontāli-uzkrājošā CA sistēma ir iesaistīta motivācijas veicināšanas piedevas selektīvā apstrādē, kad ir intensīva motivācijas koncentrācija. apstrādāts. Izcilība attiecas uz stimulu spēju izraisīt (Horvitz, 2000). Izteikti stimuli izraisa pieejamo izziņas resursu pārdalīšanu, lai panāktu uzmanības vai uzvedības maiņu (Zink et al., 2006). Jo izteiktāks stimuls, jo lielāka iespējamība, ka tas izraisīs uzmanības vai uzvedības maiņu. Jaunākie ziņojumi par cilvēkiem ir parādījuši, ka striatum ir liela loma, pamudinot resursus pārdalīt ievērojamiem stimuliem (Zink et al., 2003, 2006). Tomēr prefrontālajam garozam, pateicoties tā “uzraudzības” funkcijām, ir neapšaubāma centrālā loma galveno stimulu uzmanības un motivācijas apstrādē.

Turklāt dati liecina, ka ventrālais striatums (vai NAc) un prefrontālais garozs ir kopīgs substrāts gan atalgojošo, gan aversīvo stimulu apstrādei (Berridge un Robinson, 1998; Darracq et al., 1998; Becerra et al., 2001; Jensen et al., 2003; Kensingers un Škaters, 2006; Borsook et al., 2007), un neiroizveidošanas pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka dažādas prefrontālās garozas zonas (O'Doherty et al., 2001; Mazs et al., 2001; Killgore et al., 2003; Wang et al., 2004) un striatum (Jensen et al., 2003; Cinka et al., 2006; Borsook et al., 2007) tiek aktivizēti ar dabiskiem pozitīviem vai negatīviem stimuliem. Atkal mēs jau iepriekš parādījām, ka neskarta NE prefrontāla pārnešana ir nepieciešama, lai motivētu pievilcību gan dabiskiem (dzīvniekiem ar ierobežotu uzturu), gan ar farmakoloģisko atlīdzību saistītajiem stimuliem, kā arī ar farmakoloģisko nepatiku saistītajiem stimuliem, modulējot DA NAc (Ventura et al. , 2007). Tāpēc iespējams, ka prefrontālā NE samazināšanās ietekme uz CPP un CPA dzīvniekiem, kuri pakļauti izteikti stimulējošiem stimuliem, ir atkarīga no pasliktinātās prefrontāli-akumulācijas CA sistēmas reakcijas, kuras aktivizēšana ar bezierunu apbalvošanu un aversīviem ļoti saistošiem stimuliem ir motivācijas substrāts. sveiciens. Tomēr, visticamāk, tiks iesaistīti citi smadzeņu apgabali un neirotransmiteri. Tā kā amigdala ir iesaistīta emocionālu reakciju kondicionēšanā pavlovianā un tai ir īpaša loma atmiņas modulēšanā, lai izraisītu pārdzīvojumus (Balleine, 2005; Balleine un Killcross, 2006; McGaugh, 2006) un ņemot vērā sarežģītos anatomiskos un funkcionālos savienojumus starp šo smadzeņu zonu un prefrontālo garozu (Cardinal et al., 2002; Holande un Gallaghers, 2004; Roozendaal et al., 2004) jāapsver prefrontālās garozas un amygdala sistēmas loma šeit aprakstīto izteikti izteikto stimulu ietekmē (Belova et al., 2007).

secinājumi

Motivējošas uzmanības piešķīrums ir saistīts ar UCS labvēlīgumu (Dallman et al., 2003; Pecina et al. 2006). Tādējādi, jo saistošāks ir UCS, jo ticamāks, ka ar to tiks saistīts neitrāls (kondicionējams) stimuls, piešķirot motivāciju. Iepriekšēja pieredze ir galvenā noteiktā stimula motivācijas ietekmes noteicēja (Borsook et al., 2007) un motivējošu stimulu izraisīta emocionāla uzbudinājums palielina uzmanību stimuliem, kas ietekmē gan sākotnējo uztveres kodējumu, gan konsolidācijas procesu (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Mēs sniedzām pierādījumus tam, ka prefrontāli-uzkrāšanās CA pārnešana ir nepieciešama, lai motivējoši piesaistītu gan ar atalgojumu, gan ar nepatiku saistītus stimulus tikai tādos apstākļos, kas spēj izraisīt spēcīgāku CA izplūdes palielināšanos, reaģējot uz ļoti saistošiem beznosacījuma dabiskiem stimuliem, neatkarīgi no valences.

Tādējādi selektīvs prefrontālais NE samazinājums atcēla vietas kondicionēšanu, ko izraisīja ļoti saistoši stimuli (ti, WCh un IPL) kontroles dzīvniekiem un viegli saistoši stimuli (ti, MCh un IL) stresa grupās, bet tai nebija nozīmīgas ietekmes kontroldzīvniekiem līdz viegliem izteiktiem stimuliem. Šie rezultāti parāda, ka pirmsfrontāli-akumulācijas CA pārnešana ir nepieciešama, lai iegūtu kondicionētās īpašības stimuliem, kas ir savienoti pārī ar īpaši izteiktiem dabiskiem atalgojuma vai nelabvēlīgiem notikumiem vietas kondicionēšanas procedūrā. Motivētā uzvedībā galvenā loma ir daudziem dažādiem faktoriem, tai skaitā organisma iekšējiem mainīgajiem (ti, motivācijas stāvoklis, stresa reakcija) un stimulējošajām īpašībām (ti, veselībai vai intensitātei), un tie abi ietekmē motivācijas veicināšanas procesus (Berridge un Robinson). , 1998; Ričards un Beridžs, 2011). Nesen tika ierosināts, ka apetītes izraisošās un aversīvās smadzeņu sistēmas darbojas “konsekventi” procesiem, kas ir jutīgi pret afektīvo intensitāti (spilgtumu), bet nevis valenci ”(Belova et al., 2007), tādējādi liekot domāt, ka stimulu jutīguma apstrādē, neatkarīgi no valences, varētu būt iesaistīta kopīga neironu sistēma. Turklāt, lai uzlabotu uzmanību un atmiņas veidošanos pa kopīgu, uz valenci nejūtīgu ceļu, tiek ierosināti rosinoši patīkami vai satraucoši stimuli, kas izsauc reakcijas uz valenci (Belova et al., 2007) un prefrontālais garozs ir iesaistīts gan atalgojošo, gan aversīvo stimulu apstrādē (Rolls, 2000; O'Doherty et al., 2001; Killgore et al., 2003; Ventura et al. 2007).

Dopamīnerģiskā pārnešana NAc ietvaros tiek uzskatīta par starpnieku atalgojuma hedoniskajai ietekmei vai dažiem atlīdzības apguves aspektiem (Everitt and Robbins, 2005 pārskatīšanai). Mūsu rezultāti, vienojoties par atšķirīgu viedokli (Berridge un Robinson, 1998), parādīt, ka DA pārnešanai NAc ir nozīme gan pozitīvi, gan aversīvi motivētā uzvedībā; vissvarīgākais, tomēr, viņi parāda, ka šo motivācijas procesu pārvalda prefrontālais garozas NE.

Norepinefrīns mpFC var aktivizēt mezoakumbenu DA izdalīšanos, ierosinot prefrontālo garozas projekciju uz VTA DA šūnām (Sesack un Pickel, 1992; Ši et al., 2000) un / vai ar kortikoakumbalu glutamaterģiskām projekcijām (Darracq et al., 2001). Turklāt var paredzēt mpFC projekciju nozīmi LC uzbudinošas ietekmes radīšanā, jo ir pierādīts, ka šis kodols aktivizē VTA DA neironus (Grenhoff et al. 1993; Jodo et al., 1998; Liprando et al., 2004), kas varētu izraisīt palielinātu DA izdalīšanos NAc. Tomēr, tā kā amigdala ir iesaistīta Pavlovian emocionālo reakciju kondicionēšanā un tai ir īpaša loma atmiņas modulēšanā, lai izraisītu pārdzīvojumus (Balleine un Killcross, 2006; McGaugh, 2006) un ņemot vērā sarežģītos anatomiskos un funkcionālos savienojumus starp šo smadzeņu zonu un prefrontālo garozu (Cardinal et al., 2002; Roozendaal et al., 2004), jāapsver prefrontālās garozas un amygdala sistēmas loma šeit aprakstīto izteikti izteikto stimulu ietekmē (Belova et al., 2007; Mālers un Beridžs, 2011).

Ņemiet vērā, ka tiek uzskatīts, ka NAc un dopamīnerģiskajai transmisijai ir liela loma motivācijas procesos papildus tam, kāda DA ir citos stimulējošās motivācijas un instrumentālās mācīšanās aspektos (Salamone et al. 2005). Patiešām, balstoties uz uzskatu, ka ir apšaubāms, ka uzkrājošais DA veic tikai vienu funkciju, pamatoti pierādījumi apstiprina hipotēzi, ka DA ir iesaistīta piepūles vai ar piepūli saistītu lēmumu pieņemšanā (Salamone et al., 2007; Bardgett et al., 2009), kas nav nesavienojams ar šīs sistēmas iesaisti instrumentālajā mācībā, stimulējošā motivācijā vai pavlovian-instrumentālā pārnešanā. Šķiet, ka pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem sakrīt, jo kopā ar pētījumiem ar dzīvniekiem, kas vērsti uz uzkrāto DA funkciju, kas saistīta ar piepūli, klīniskie atklājumi saskan ar hipotēzi, ka DA sistēmas ir iesaistītas uzvedības aktivizēšanā, norādot uz pārsteidzošu līdzību starp smadzeņu sistēmām, kas saistītas ar ar piepūli saistīti procesi dzīvniekiem un cilvēkiem, kas iesaistīti enerģijas disfunkcijās (Salamone et al., 2007). Saskaņā ar šo viedokli NAc darbība kopā ar prefrontālo garozu un amigdalu ir jāuzskata par smadzeņu shēmas sastāvdaļu, kas regulē ar piepūli saistītās funkcijas. Šajā kontekstā mūsu iecerētā prefrontālā / uzkrājošā CA sistēma, iespējams, varētu būt daļa no kompleksa tīkla, kurā ietilpst kortikālās un subkortikālās smadzeņu zonas, kas iesaistītas ar piepūli saistīto funkciju regulēšanā, kontrolējot motivācijas iznākumu, un, iespējams, sasaistot redzamības intensitāti ar piepūles intensitāti. Mūsuprāt, ievērojamo stimulu ietekmei ir izšķiroša nozīme procesos, kuru rezultātā tiek piedēvēta motivējoša izpausme, pateicoties uztvertajai izveicībai. Tas nozīmē, ka stimulu ietekme rada emocionālu reakciju, kas noregulē asociācijas procesus, kas noved pie motivācijas iznākuma, tādējādi norādot uz emocionālās izjūtas pamata lomu, kad indivīds ir pakļauts UCS. Prefrontālā / uzkrājošā sistēma, kuru mēs piedāvājam kontrolēt motivējošos izdalīšanās procesus atkarībā no to intensitātes, būtu jāiekļauj iekļaušanā sarežģītos tīklos, kas regulē uztvertās emocijas (Phillips et al., 2003b). Emociju uztvere saskaņā ar novērtēšanas teorijām (Arnolds, 1960; Lācars, 1991) ir ierosināts veikt trīs procesos: stimula emocionālās nozīmības noteikšana, afektīvā stāvokļa veidošanās, reaģējot uz stimulu, un afektīvā stāvokļa regulēšana. Kā rāda literatūra cilvēkiem un dzīvniekiem (Phillips et al. 2003b pārskatīšanai), šie procesi ir atkarīgi no dažādām smadzeņu emocionālajām sistēmām, kurās iesaistīti smadzeņu apgabali, ieskaitot mezencefālijas, garozas un subkortikālās, piemēram, amigdala, insula, ventrālā striatum, ventrālā un dorsālā priekšējā cingulate gyrus, septo-hipokampu sistēma, prefrontālais garozs, tos visus raksturo savstarpējas funkcionālās attiecības (Zalcmans un Fusi, 2010). Septo-hipokampu sistēma tiek uzskatīta par vispārējas nozīmes salīdzinājumu, un tai ir galvenā loma konflikta pakāpes noteikšanā starp dažādu uz mērķi vērstu uzvedību (Greja un Maknaudona, 2000). Amigdala ir labi zināma loma emocijās un atmiņas nostiprināšanas procesos atkarībā no emocionālās uzbudinājuma. Nesen šai jomai ir paredzēta loma lēmumu pieņemšanā. Patiešām, amigdala var izraisīt kondicionētas reakcijas, kas var ietekmēt dominējošo izvēli, un uztvertās emocionālās vērtības Pavlovijas kondicionēšanā izmanto instrumentālie (uz ieradumiem balstītie un uz mērķi orientētie) mācību mehānismi, izmantojot savienojumu ar citiem smadzeņu reģioniem, piemēram, striatum un prefrontālās garozas (Seimūrs un Dolans, 2008).

Ir vērts atzīmēt, ka “vērtības” ietekmē stresa hormonu, piemēram, glikokortikoīdu, iedarbība uz amigdala, un šie efekti kontrolē atmiņas nostiprināšanos, norādot uz saikni starp emocionālo izpausmi un atmiņu spēku (Roozendaal, 2000; Setlow et al., 2000; McGaugh, 2005). Turklāt ir pierādīts, ka glikokortikoīdi ir ieguvumu bioloģiskais substrāts (Piazza un Le Moal, 1997) un būtiskas liecības rāda, ka tām ir nozīme gan apetītes, gan aversīvo emocionālo atmiņu modulācijā, kas norāda, ka apetītes un aversīvas diskrētas norādes modulēšanu var mazināt ar kopīgu mehānismu (Zorawski un Killcross, 2002).

Mēs esam iesnieguši pierādījumus tam, ka prefrontālā-akumulārā CA sistēma ir iesaistīta motivējošās uzmanības piešķīruma selektīvā apstrādē, kad tiek apstrādāta intensīva motivācijas izpausme, tādējādi norādot uz it kā atšķirīgo neironu sistēmu, kas iesaistīta motivācijas pasivitātes attiecināšanā uz viegli iespaidīgiem stimuliem. Mūsu rezultāti saskan ar tiem, kas parādīja, ka DA pārnešana ne vienmēr ir iesaistīta motivācijā (Nader et al., 1997, pārskatīšanai). Pretstatā DA hipotēzei, kas balstās uz vienas sistēmas atlīdzības modeli, deviņdesmito gadu beigās tika ierosināts neatņemts / atņemts modelis, kurā apgalvots, ka divas atsevišķas neirobioloģiskās atalgojuma sistēmas var tikt divreiz atdalītas, no kurām katra veido būtisks ieguldījums motivētā uzvedībā atkarībā no atņemšanas stāvokļa. Ņemiet vērā, ka modeli atbalsta eksperimenti, kuros dzīvnieki, kas agrāk nebija saņēmuši narkotikas, tiek uzskatīti par līdzīgiem ar pārtikas pārtiku (ti, bez trūkumiem), atšķirīgi no dzīvniekiem, kas atkarīgi no narkotikām, vai pārtikai paredzētie dzīvnieki, kuri tiek uzskatīti par trūkumiem (Nader et al., 1997; Laviolette et al., 2004). Modelim ir divas svarīgas sekas. Pirmkārt, attiecības starp abām sistēmām šķiet savstarpēji izslēdzošas. Trūkuma stāvoklis kavē neatņemto sistēmu [iesaistot peduncolo-pontine kodolu (TPP)]. Tādējādi abu sistēmu diferenciālā aktivizācija tiek īpaši noteikta atkarībā no tā, vai dzīvnieki, piemēram, atrodas izdalīšanās stāvoklī vai nē (Nader et al., 1997). Otrais secinājums ir tāds, ka atņemšanas stāvoklī tiek iesaistīta otra neirobioloģiski atšķirīga motivācijas sistēma, kuras sastāvdaļa ir DA.

Acīmredzams jautājums, kas rodas no šī modeļa, ir, vai visu motivēto uzvedību var uzskatīt par neatņemtu un atņemtu sastāvdaļu. Kā to apšaubīja atbalstītāji (Nader et al., 1997, pārskatīšanai): “Vai daži stimuli darbojas tikai caur vienu no abām sistēmām?” Lai gan šī diskusija neatbilst mūsu pašreizējā darba mērķim, mēs nevaram palīdzēt atzīmēt paralēli starp mūsu secinājumiem par prefrontal-accumbal CA sistēmu un nenodrošinātu / atņemtu sistēmu, jo mūsu sistēmai ir izšķiroša nozīme motivējošās attieksmes piešķiršanā kad stimulu uzmanība ir augsta un to raksturo augsta emocionālā ietekme (pozitīva vai negatīva). Šajā gadījumā tiek kavēta vai “bezsaistē” cita sistēma, kas iesaistīta zemas apstrādes procesā, un šī sistēma, kas ir tiešsaistē, kad tiek apstrādāta zema uzmanība (un kuru mēs vēl nebijām paredzējuši), paralēli darbojas arī nenodrošinātai sistēmai, ko raksturo zema emocionālā ietekme. Mūsu rezultāti arī ļoti liek domāt, ka, tāpat kā ieteikts nenodrošinātam / atņemtam modelim, sistēma, kas apstrādā lielu uzmanību (prefrontal-accumbal CA sistēma), un domājamā, kas iesaistīta zemā uzmanības centrā, ir savstarpēji izslēdzošas. Runājot par neironu dinamiku, kas saistīta ar šo sistēmu selektīvo un ekskluzīvo iesaistīšanos, mēs provizoriski varam uzskatīt, ka NE izplūdes pakāpeniska palielināšanās mpFC atkarībā no zema vai augsta stimulu pamanāmības var ietvert dažādus AR apakštipus, kas savukārt , atkarībā no noteiktā izdalītā NE sliekšņa līmeņa, iesaistīs dažādas ķēdes un, ja ir liela uzmanība, DA iekļauj NAc. Tas ir notiekošo eksperimentu mērķis, kas, iespējams, izskaidros šo kritisko jautājumu.

Pateicības

Atsauces